Менеджмент дислипидемий у пациентов высокого
advertisement
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Менеджмент дислипидемий у пациентов высокого кардиометаболического риска. Консенсус ADA и ACC (2008) В июне 2008 г. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) и Американское общество кардиологов (American College of Cardiology, ACC) опубликовали консенсусное соглашение по ведению дис липидемий у пациентов высокого кардиометаболического риска [1]. В создании консенсуса участвовали специалис ты различных областей медицины: кардиологи, эндокри нологи, эпидемиологи, организаторы здравоохранения. Наиболее существенным нововведением данного кон сенсуса стали новые целевые уровни основных липопро теинов для пациентов высокого риска, что отображает тен денцию последних лет к ужесточению подходов к оценке риска и усилению агрессивности липидоснижающей тера пии. Кроме того, авторы обращают внимание на более пер спективные критерии оценки атерогенности липидного профиля, указывая на недостаточность ориентирования на такой общепринятый критерий, как уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Проблема кардиометаболического риска и липидный профиль крови Факторы риска сахарного диабета (СД) 2 типа и сер дечнососудистых заболеваний во многом совпадают. К та ким факторам риска относятся абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипопротеин емия, артериальная гипертензия (АГ). Они достаточно тес но взаимосвязаны патофизиологически, в связи с чем ред ко встречаются в изолированном виде; как правило, при ходится иметь дело с пациентом, имеющим все или мно гие эти нарушения одновременно. При выраженной гиподинамии и курении неблагоприятное влияние этих фак торов на организм резко усиливается, что увеличивает со вокупный риск как для СД, так и для кардиоваскулярной 14 патологии. Таким образом, важное клиническое значение имеет концепция кардиометаболического риска в целом. Кардиометаболический риск зависит от множества раз личных факторов. Кроме уже перечисленных (абдоминаль ное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипопротеинемия, АГ, низкая физическая активность, курение), на этот риск влияют пол, возраст, раса, наслед ственность и др. При ряде клинических ситуаций (СД 2 ти па, первичные дислипидемии, синдром поликистозных яичников) этот риск резко возрастает. Активная борьба с мо дифицируемыми составляющими совокупного кардиоме таболического риска позволяет уменьшить заболеваемость и смертность пациентов. Одним из наиболее существенных модифицируемых факторов риска является нарушение липидного обмена, которое может проявляться повышенным уровнем три глицеридов, холестерина ЛПНП, общего холестерина, снижением содержания холестерина липопротеинов высо кой плотности (ЛПВП). Многочисленные клинические ис следования неоднократно демонстрировали, что липидосни жающая терапия (прежде всего – статины) благоприятно влияет на липидный профиль и тем самым существенно уменьшает кардиометаболический риск. Открытие роли ста тинов в уменьшении сердечнососудистой заболеваемости и смертности стало одним из наиболее важных достижений медицинской науки последних десятилетий. Для эффектив ного использования такого лечения необходимо четко оп ределить его преимущества как для сердечнососудистой си стемы, так и для обмена веществ, изучить важнейшие ню ансы практики корригирования липидного профиля, в том числе у здорового человека, но с повышенным кардиоме таболическим риском. Этим вопросам и посвящен представ ленный консенсус ADA и ACC (2008) [1]. Хотя проблема дислипопротеинемии в последние годы активно изучается, особенно в контексте сердечнососу дистого риска, остаются неизвестными или недостаточно четко сформулированными многие аспекты, касающиеся этой патологии. Основной целью представленного консен суса было максимально прояснить следующие вопросы: 1. В какой мере уровень липопротеинов в крови отра жает сердечнососудистый риск? 2. Какие параметры липидного профиля в крови явля ются клинически значимыми? 3. Какие дополнительные факторы следует учитывать при оценке и коррекции дислипопротеинемии? 4. Каковы принципы и задачи лечения дислипопроте инемии? www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 5. Какие новые доказательные данные могли бы улуч шить менеджмент дислипопротеинемии? Согласно этим пунктам представляем обзор основных положений, рассматривавшихся в консенсусе. В какой мере уровень липопротеинов в крови отражает сердечно,сосудистый риск? Основой ведущих причин кардиоваскулярной заболева емости и смертности (ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной патологии, облитерирующего атеро склероза нижних конечностей) являются атеросклеротиче ские процессы, выраженность и скорость прогрессирования которых в значительной степени зависит от содержания и баланса липидов в организме. Липопротеины представляют собой частицы, транспор тирующие к различным тканям холестерин и триглицери ды – важнейшие участники метаболизма и «строительный материал» для клеток. Кроме холестерина и триглицери дов, липопротеины включают белки (аполипопротеины) и фосфолипиды. В зависимости от разновидности аполи попротеинов, а также от соотношения других компонентов классы липопротеинов различаются между собой, что оп ределяет их разные функции и роль в норме и патологии. Для клинической практики наиболее значимы следую щие основные классы липопротеинов: хиломикроны, пре беталипопротеины (липопротеины очень низкой плотно сти, ЛПОНП), беталипопротеины (ЛПНП), альфалипо протеины (ЛПВП). Хиломикроны, ЛПОНП и ЛПНП содержат аполипопро теин вида apoB. Хиломикроны продуцируются после еды и являются результатом всасывания липидов в кишечни ке; соответственно, их основной функцией является пе ренос триглицеридов от пищеварительного тракта к пече ни. ЛПОНП синтезируются печенью и выполняют функ цию доставки свободных жирных кислот к тканям, а так же являются основными переносчиками циркулирующих в плазме триглицеридов. ЛПНП – результат метаболизма ЛПОНП; в норме ЛПНП являются основным переносчи ком циркулирующего в плазме холестерина. В отличие от этих трех классов липопротеинов ЛПВП содержат аполи попротеины вида apoА (apoAI и apoAII). ЛПВП синтези руются в печени и осуществляют транспорт холестерина от периферических органов и тканей (в том числе из ко ронарных и церебральных сосудов) в печень, где холесте рин превращается в желчные кислоты и выводится из организма. Вклад разных липопротеинов в атеросклеротический процесс отличается. До 50% объема атеросклеротической бляшки составляют именно ЛПНП, и чем выше их содер жание в организме, тем выше кардиометаболический риск. В то же время повышение содержания ЛПВП, наоборот, отражает благоприятные изменения липидного профиля, уменьшает риск атеросклероза сосудов и способствует сни жению совокупного риска. В связи с этим ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеинами, в то время как ЛПВП – антиатерогенными. Medicine Review №3(03) Таким образом, для развития атеросклероза имеют зна чение не только гиперлипидемия и, в частности, гиперхо лестеринемия, но и соотношение между различными липо протеинами плазмы крови. Уже давно подмечено, что зави симость между гиперхолестеринемией и повышенной сер дечнососудистой заболеваемостью хотя и отчетливая, но нелинейная. Повышенный уровень холестерина непрямым образом указывает на возросший кардиометаболический риск, в то время как высокая концентрация холестерина в составе ЛПНП гораздо отчетливее свидетельствует о та ком риске. В большинстве случаев именно значительное содержание холестерина ЛПНП – наиболее значимый кри терий дислипопротеинемии, ведущей к атеросклеротичес кому процессу и обусловленным им сердечнососудистым заболеваниям, несмотря на то что другие apoBлипопро теины также следует расценивать как атерогенные. При повышенной концентрации ЛПНП в плазме крови возрастает их транспорт внутрь интимы артериальной стен ки, где липопротеины связываются с протеогликанами. Это делает ЛПНП чувствительными к различным биохимичес ким влияниям, в том числе окислению, ферментированию, неферментному гликированию, агрегации, формированию иммунных комплексов. Появление и накопление в сосуди стой стенке таких модифицированных продуктов привле кает макрофаги, что запускает каскад воспалительных ре акций и других повреждений артериальной стенки, являю щихся основой патогенеза атеросклероза. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтверждают: при повышенном содержании ЛПНП в крови атеросклеротическое поражение сосудов раз вивается у большинства лиц, манифестируя чаще всего ИБС, периферическим атеросклерозом, цереброваскулярной па тологией. Если же возрастание концентрации ЛПНП обус ловлено мутацией ЛПНПрецепторов, регулирующих плаз менный уровень этих липопротеинов, то содержание ЛПНП и скорость развития атеросклеротического процесса зави сят от того, какая эта мутация – гетеро или гомозигот ная. При гетерозиготной мутации этих рецепторов уровень ЛПНП уже с момента рождения примерно в 2 раза выше нормы и ИБС манифестирует в возрасте до 50 лет; при го мозиготной мутации уровень ЛПНП у новорожденных в 10 раз выше нормы и ИБС, как правило, развивается уже в первом десятилетии жизни (M.S. Brown, J.L. Goldstein, 1986). Напротив, гиполипидемическая терапия (диета, ме дикаментозное лечение), направленная на снижение уров ня ЛПНП в крови, способствует стабилизации и даже ре грессу атеросклеротического процесса в сосудах, причем пропорционально эффективности терапии. Эти данные четко указывают на центральную роль определения содер жания ЛПНП в оценке риска развития атеросклероза. Изменения липидного профиля, затрагивающие другие липопротеины, также имеют определенное значение в раз витии атеросклеротического процесса. Так, инсулинорези стентность обычно сопровождается особой разновиднос тью дислипидемии, при которой не отмечается увеличе ния содержания ЛПНП, однако повышен уровень ЛПОНП, 15 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ снижен уровень ЛПВП и нарушено соотношение между раз личными частицами всех липопротеинов (увеличивается ко личество частиц ЛПОНП крупного и среднего размеров). Но на сегодняшний день не известно, отражаются ли та кие нарушения на стимулировании атеросклеротического процесса непосредственно или же просто являются мар кером возросшей атерогенности, особенно учитывая то, что чем больше размер частиц ЛПОНП, тем меньше у них шан сов проникнуть в сосудистую стенку. Например, дислипо протеинемия, которая отличается повышенным уровнем триглицеридов и крупными размерами частиц ЛПОНП, счи тается доброкачественной, поскольку не сопровождается увеличением риска сердечнососудистой патологии. С дру гой стороны, так называемые липопротеины промежуточ ной плотности (ЛППП), которые являются продуктом ка таболизма ЛПОНП, могут проникать в субэндотелиальное пространство интимы и непосредственно участвовать в па тогенезе атеросклеротического процесса. Что касается ЛПВП, то низкий уровень этих «защит ных» липопротеинов неизменно ассоциируется с возраста нием кардиометаболического риска. ЛПВП не только спо собствуют обратному движению холестерина из сосудистой стенки в печень для переработки и выведения из организ ма, но и обладают определенными противовоспалительны ми свойствами, а также могут защищать ЛПНП от окис ления. Многочисленные экспериментальные, клинические и популяционные исследования демонстрируют четкую взаимосвязь между повышением уровня ЛПВП в плазме крови и снижением кардиометаболического риска (и на оборот). Какие параметры липидного профиля в крови являются клинически значимыми? Очень важно внедрить в практическую медицину про стой и надежный алгоритм определения критериев, соглас но которым можно принять решение о необходимости на чала гиполипидемической терапии, оценить ее эффектив ность, особенно в плане первичной и вторичной профи лактики сердечнососудистых заболеваний. Основываясь на результатах изучения значения отдель ных липопротеинов в атерогенезе, можно определить, ка кие липопротеины могут играть роль параметров, наибо лее значимых для диагностики и оценки эффективности профилактики и лечения атеросклероза. Это позволит сде лать оценку липидного профиля максимально доступной, точной, применимой в рутинной клинической практике. Основным таким параметром на сегодняшний день считается уровень холестерина ЛПНП. Большое количест во различных исследований, от молекулярных до популя ционных, указывают на то, что повышенное содержание холестерина ЛПНП следует расценивать как ключевой пре диктор сердечнососудистой патологии, в том числе у лиц с кардиометаболическим риском или СД. Так, в исследо вании UKPDS [2] уровень холестерина ЛПНП оказался са мым сильным предиктором кардиоваскулярного риска у па циентов с СД 2 типа. Кроме того, у лиц с СД и инсулино резистентностью, а также у пациентов пожилого возраста прогностическое значение этого параметра возрастает, как свидетельствуют данные соответствующих исследований. 16 Однако следует помнить, говорится в консенсусе, что сред ние уровни холестерина ЛПНП могут несколько отличать ся в разных популяциях, что обусловлено как генетичес кими особенностями, так и влиянием окружающей среды. Соответственно, снижение уровня холестерина ЛПНП у лиц с СД или кардиоваскулярным риском является важ ной составляющей первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых событий. Однако для широкого использования этого показате ля в клинической практике существуют определенные ог раничения. Метод относительного определения холесте рина ЛПНП достаточно сложный и дорогостоящий. Оцен ка по формулам Friedewald достаточно распространена, но при повышенном уровне триглицеридов есть риск не дооценить уровень холестерина ЛПНП. Прямые методы определения этого показателя к настоящему времени не стандартизованы должным образом. Кроме того, содер жание холестерина в частицах ЛПНП зависит от индиви дуальных особенностей и может отличаться при различ ных метаболических нарушениях, например при инсули норезистентности или гипергликемии, поэтому этот по казатель не всегда точно отражает истинное положение дел в отношении атерогенности липидного профиля. Та ким образом, определение холестерина ЛПНП может не всегда корректно указывать на действительную атероген ность, особенно при изменениях липидного состава кро ви, типичных для пациентов с высоким кардиометаболи ческим риском и включающих, как правило, сниженный уровень холестерина ЛПВП, повышенное содержание триглицеридов, значительное количество частиц ЛПНП малого размера. Поэтому авторы консенсуса [1] считают, что более пер спективным способом оценки атерогенности липидного профиля может быть определение количества частиц ЛПНП с помощью ядерномагнитного резонанса (ЯМР). Приво дятся доказательные данные, которые свидетельствуют о более корректных результатах такого подхода к оценке риска, чем посредством определения содержания холесте рина ЛПНП (например, результаты исследований MESA, 2007; L.H. Kuller et al., 2002; PLACI, 2002; G.J. Blake et al., 2002; J.D. Otvos et al., 2006; EPIC Norfolk, 2007). Кроме того, можно измерять размеры частиц ЛПНП, учи тывая, что о повышенной атерогенности свидетельствует увеличение количества частиц малых размеров. Количест во и размеры частиц ЛПНП являются очень важными пре дикторами сердечнососудистых заболеваний. Однако по ка не известно, насколько принципиально измерять оба этих показателя; возможно, достаточно лишь определения количества частиц ЛПНП. Кроме того, необходимость ис пользования ЯМР снижает доступность этих методик для рутинной клинической практики. Существенно коррелирует с сердечнососудистой за болеваемостью и такой показатель, как уровень липопро теина (а). Это еще один apoBлипопротеин, который схож по своей структуре и с ЛПНП, и с плазминогеном, по этому увеличение содержания липопротеина (а) указыва ет на высокий риск как атерогенных процессов, так и про тромботических реакций. В отличие от ЛПНП содержание липопротеина (а) не зависит от уровня глюкозы в крови, www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ наличия инсулинорезистентности и других факторов. Од нако клиническую ценность определения его содержания в крови еще предстоит определить. Интересным представляется и такой показатель, как содержание неЛПВП холестерина, то есть общий холес терин минус холестерин ЛПВП. Существуют доказатель ства того, что уровень неЛПВП холестерина может рас сматриваться как более сильный предиктор сердечносо судистых заболеваний, чем уровень холестерина ЛПНП (W. Lu et al., 2003; J. Liu et al., 2005; T. Pischon et al., 2005), особенно у пациентов, которые принимают статины (AFCAPS/TexCAPS, 2000). Дополнительным преимущест вом использования этого показателя в практике являет ся отсутствие необходимости прибегать к какимто доба вочным затратам: содержание неЛПВП холестерина рас считывается на основе результатов стандартной оценки липидного профиля. Возможно также определение содержания аполипопро теина вида apoB – благодаря этому показателю можно оце нить уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, липопротеина (а), хиломикронов), со держащих apoB. В ряде исследований (B. Lamarche et al., 1996; AMORIS, 2001) было показано, что определение со держания apoB также позволяет лучше оценить кардио васкулярный риск, чем стандартный метод определения уровня холестерина ЛПНП. Хотя доказательные данные несколько противоречивы, есть основания полагать, что существуют дополнительные преимущества этого метода у пациентов высокого кардиометаболического риска. Осо бенно показан такой метод исследования для оценки ос таточного сердечнососудистого риска у пациентов, ко торые уже принимают гиполипидемическую терапию и от реагировали на нее значительным снижением содержания холестерина ЛПНП. Любопытным представляется авторам консенсуса и подход, основанный на измерении уровня липопротеи нов, содержащих триглицериды. У здорового человека на тощак триглицериды плазмы крови находятся преимуще ственно в ЛПОНП, поэтому определение уровня тригли церидов в крови, взятой натощак, является суррогатным методом для оценки содержания ЛПОНП. Однако, хотя количество триглицеридов в крови можно рассматривать как предиктор сердечнососудистой патологии, этот по казатель не является независимым фактором риска и мо жет варьировать в зависимости от самых разных факто ров (как биологических, так и лабораторных). То же са мое касается метода определения триглицеридов хиломи кронов, который к тому же практически недоступен в стандартных лабораториях. Наконец, одним из наиболее сильных предикторов сер дечнососудистых событий является уровень холестерина ЛПВП. Это справедливо в том числе и для пациентов с на рушениями метаболизма, включая СД (ARIC, 2001; I.M. Singh et al., 2007). Подходы к изучению влияния этого показателя на кардиометаболический риск, а также его оп тимальной оценке и терапевтической коррекции авторы консенсуса считают весьма перспективными, хотя призна ют, что в настоящее время в этом отношении имеется не мало противоречивых данных. Medicine Review №3(03) Какие дополнительные факторы следует учитывать при оценке и коррекции дислипопротеинемии? Необходимо понимать, что дислипопротеинемия, как правило, существует наряду с другими факторами риска, которые, в соответствии с самой концепцией комплексной (интегральной) оценки и коррекции кардиометаболическо го риска, следует преодолевать комплексно. Соответствен но, чем выше совокупный риск, тем более агрессивными должны быть подходы к коррекции тех факторов, на кото рые можно повлиять, в том числе дислипопротеинемии. В кардиологии принят следующий подход к оценке ри ска. Когда риск развития серьезных коронарных событий (таких как фатальный или нефатальный инфаркт миокар да) в течение 10 лет достигает 20% и выше, такому паци енту требуется агрессивная коррекция модифицируемых факторов риска. Если же такой риск менее 20%, то актив ность терапевтических вмешательств должна зависеть от количества и выраженности имеющихся факторов риска. Однако при таком подходе существует вероятность недо оценки риска, особенно у молодых лиц и у женщин. Кро ме того, оценить риск серьезных сердечнососудистых со бытий в течение 10 лет недостаточно, считают авторы кон сенсуса [1], практическому врачу необходим инструмент оценки риска на более продолжительный срок. ADA пред лагает оценивать риск по модели, которая предполагает про гнозирование вероятности сердечнососудистых событий на ближайшие 30 лет, хотя в отношении такого подхода кардиологам и эндокринологам еще предстоит прийти к консенсусному решению. Обследование пациента должно подразумевать, вопер вых, выявление уже манифестировавших сердечнососуди стых заболеваний, вовторых, признаков субклинического поражения органов/тканеймишеней, втретьих, дополни тельных факторов кардиометаболического риска и сопут ствующих заболеваний. В контексте проблемы дислипопротеинемии очень важ но оценить наличие признаков субклинического атероскле роза (авторы консенсуса предлагают использовать с этой целью оценку кальцификации и толщины интимымедиа сонных артерий либо определение лодыжечноплечевого индекса). Пациенты с документированным субклиничес ким атеросклерозом должны расцениваться как лица с по вышенным кардиоваскулярным риском и рассматривать ся как кандидаты для более агрессивной липидоснижаю щей терапии [35]. Среди модифицируемых факторов риска, наличие ко торых следует учитывать наряду с дислипопротеинемией, важнейшими являются повышенное артериальное давле ние, курение, гипергликемия, избыточная масса тела, не рациональное питание, гиподинамия. Соответственно, от каз от курения, антигипертензивная и гипогликемическая терапия, изменение образа жизни и питания, снижение массы тела, повышение физической активности – все это необходимые составляющие первичной и вторичной про филактики сердечнососудистых заболеваний. Наиболее сильное влияние на снижение совокупного кардиометабо лического риска, согласно обширной доказательной базе, имеют отказ от курения, эффективный контроль АГ и ги полипидемическая терапия. Чем более агрессивен подход 17 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Консенсус ADA/ACC (2008): прибегать к фарма котерапии пациентов с умеренным сердечносо судистым риском (два и более фактора кардио метаболического риска и 10летний риск ин фаркта >10%) следует, если рекомендации по модификации образа жизни и питания оказа лись недостаточно эффективными на протяже нии нескольких месяцев. к коррекции таких факторов риска, как дислипидемия, АГ и курение, тем больше клинических преимуществ для про гноза пациента. К немодифицируемым факторам риска относятся воз раст, пол, расовоэтническая принадлежность, отягощен ный семейный анамнез. Из сопутствующей патологии од ним из наиболее неблагоприятных для кардиометаболиче ского риска являются заболевания почек. Прогностическая ценность определения специальных биомаркеров (например, Среактивного протеина, фибри ногена, гомоцистеина) пока не известна, как и перспекти вы практического применения таких тестов. Наличие уже манифестировавших сердечнососудистых заболеваний автоматически повышает кардиоваскулярный риск и, соответственно, требования к коррекции модифи цируемых факторов риска. Кроме того, в совокупный риск необходимо включать также ряд критериев поражения мио карда. Ишемия миокарда, дисфункция левого желудочка, желудочковые аритмии являются мощными предикторами инфаркта. Лечение липидоснижающими препаратами (прежде всего статинами), аспирином, βблокаторами, ин гибиторами АПФ является одним из необходимых подхо дов ко вторичной профилактике сердечнососудистых ос ложнений, согласно существующей доказательной базе, не считая мероприятий, о которых говорилось выше в кон тексте первичной профилактики (контроль АГ, отказ от ку рения, увеличение физической активности, снижение мас сы тела и др.). Каковы принципы и задачи лечения дислипопротеинемии? Терапия дислипопротеинемии должна подразумевать снижение содержания в крови атерогенных липопротеи нов (прежде всего ЛПНП) и увеличение концентрации ЛПВП. Согласно общепринятым стандартам, у пациентов с повышенным кардиометаболическим риском основным параметром, который необходимо корригировать для сни жения риска сердечнососудистых событий, является уро вень холестерина ЛПНП [5, 6]. Авторы консенсуса [1] за даются следующими вопросами: 1) при какой концентра ции холестерина ЛПНП следует инициировать терапию? 2) какие механизмы могут позволить уменьшить содержа ние холестерина ЛПНП? 3) является ли этот показатель наилучшим критерием для оценки ответа на терапию? 4) каковы цели лечения? На сегодня принято считать, что гиполипидемическая терапия должна быть инициирована при уровне холесте рина ЛПНП >100 мг/дл. При этом начинать лечение 18 необходимо с рекомендаций по коррекции питания и об раза жизни. В рационе пациента должно содержаться как можно меньше насыщенных и гидрогенизированных не насыщенных жиров (<7% общей калорийности рациона), а также холестерина (<200 мг/сут); кроме того, рекомен дуется увеличить потребление клетчатки. Пациентам с ожи рением необходимо рекомендовать низкокалорийную ди ету, физическую нагрузку и другие мероприятия, направ ленные на борьбу с избыточной массой тела. Всем без ис ключения пациентам следует настойчиво рекомендовать достаточную и регулярную (желательно ежедневную) фи зическую активность. В зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП и степени кардиоваскулярного риска медикаментозная терапия может быть введена одновремен но или присоединена к модификации питания и образа жиз ни впоследствии, при необходимости [5]. Авторы консенсуса [1] рекомендуют прибегать к фарма котерапии пациентов с умеренным сердечнососудистым ри ском (два и более фактора кардиометаболического риска и 10летний риск инфаркта >10%), если рекомендации по модификации образа жизни и питания оказались недоста точно эффективными на протяжении нескольких месяцев. Наилучшей доказательной базой в отношении гипо липидемического эффекта обладают препараты группы статинов. Учитывая выраженное благоприятное влияние статинов на сердечнососудистый риск, эти препараты ре комендуются в качестве приоритетных как для первич ной, так и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии, в том числе у пациентов высокого кардиоме таболического риска. Действие статинов направлено прежде всего на снижение уровня холестерина ЛПНП (именно за счет этого и происходит существенное улуч шение прогноза пациента), хотя эти препараты благопри ятно воздействуют на содержание ЛПВП и других липо протеинов, а также, скорее всего, обладают некоторыми плейотропными эффектами, на что указывают данные ря да исследований. Пациенты, которые не переносят статины или у кото рых терапия статинами недостаточно эффективна, могут использовать другие липидоснижающие препараты, такие как эзетимиб, секвестранты желчных кислот, ниацин. В ка честве монотерапии эти препараты обычно менее эффек тивны, чем статины, однако в комбинации со статинами повышают результативность лечения. Если на фоне лече ния статинами в максимальных дозах целевые уровни липопротеинов все же не достигаются, особенно если ос тается повышенным содержание apoBлипопротеинов, ре комендована комбинированная терапия. Предпочтение следует отдавать никотиновой кислоте (ниацин), посколь ку имеется ряд доказательств того, что этот препарат (как в качестве монотерапии, так и в комбинации со статина ми) лучше, чем фибраты, снижает сердечнососудистую за болеваемость и смертность, способствуя стабилизации и регрессу атеросклеротического процесса (например, по результатам Coronary Drug Project, 1975; исследований P.L. Canner et al., 1986; B.G. Brown et al., 1990; B.G. Brown et al., 2001; ARBITER2, 2004; D.H. Blankenhorn et al., 1987). Фибраты также демонстрировали ряд существенных пре имуществ в некоторых исследованиях (FIELD, 2005; www.medreview.com.ua КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Helsinki Heart Study, 1987; VAHIT, 1999; BIP, 2000), по этому при непереносимости никотиновой кислоты (а она встречается довольно часто) именно фибраты следует ис пользовать для комбинирования со статинами. Возможно также применение других липидоснижающих препаратов, хотя доказательные данные относительно их благоприят ного влияния на сердечнососудистый риск скудны и не столь убедительны. Следует также напомнить, что у диабетиков усиление контроля гликемии само по себе приводит к улучшению липидного профиля, особенно к снижению триглицериде мии. Кроме того, некоторые сахароснижающие препараты обладают целенаправленным метаболическим действием (метформин способствует уменьшению концентрации три глицеридов в крови, агонисты PPARγ увеличивают раз мер частиц ЛПНП, пиоглитазон повышает содержание хо лестерина ЛПВП и снижает уровень триглицеридов, а так же уменьшает количество частиц ЛПНП). Что касается оценки эффективности терапии, то в боль шинстве случаев достаточно ориентироваться на уровень хо лестерина ЛПНП. Однако рекомендации по диагностике, оценке и лечению дислипидемии у взрослых пациентов На циональной образовательной программы США по холесте рину III пересмотра (NCEP ATP III) [5] указывают на то, что при наличии гипертриглицеридемии или метаболического синдрома в качестве второго необходимого критерия следу ет учитывать также содержание неЛПВП холестерина. Ес ли у таких пациентов ориентироваться только на уровень хо лестерина ЛПНП, то атерогенность липидного профиля можно недооценить. А в случае сложной семейной гиперли пидемии, которая отличается повышенными уровнями триг лицеридов и холестерина ЛПНП, содержание неЛПВП хо лестерина вообще является более предпочтительным крите рием оценки риска, чем уровень холестерина ЛПНП. Если существует такая возможность, то лучше исполь зовать в качестве критериев для оценки риска такие по казатели, как содержание apoBлипопротеинов или ко личество частиц ЛПНП. Они, как было показано выше, более точно, чем уровни холестерина ЛПНП и неЛПВП холестерина, отражают атерогенность липидного профи ля и требуют более агрессивной терапии. Особенно ак туально это для пациентов с ожирением, СД, инсулино резистентностью и другими факторами кардиометаболи ческого риска. Таким образом, авторы консенсуса [1] считают, что оп тимальным критерием для оценки риска и определения эффективности терапии в рутинной практике является уро вень неЛПВП холестерина. Этот показатель более точ но, чем содержание холестерина ЛПНП, указывает на сте пень атерогенности липидного профиля, а его определе ние доступно и проводится в рамках стандартного анали за на липидный профиль. Но это не обозначает, подчеркивается в документе, что уровень холестерина ЛПНП не должен использоваться с этой же целью. Этот показатель вошел в рутинную практику много лет назад и сыграл большое значение в профилактике и лечении дислипопротеинемии, поэтому было бы ошибкой отка зываться от него. С другой стороны, авторы консенсуса призывают как можно шире использовать уровень не ЛПВП холестерина, включать этот показатель во все стан дартные лабораторные тесты по определению липидного профиля. Особенно важно учитывать содержание неЛПВП холестерина в случае, когда уровень холестерина ЛПНП низкий или умеренный; значительный уровень неЛПВП холестерина при этом будет точнее указывать на более вы сокий риск, чем можно было бы судить только по одно му показателю. При необходимости еще более точной оценки риска следует прибегнуть к определению уровня apoBлипопротеинов или количества частиц ЛПНП; это может быть полезным для выявления остаточного риска у пациентов, которые уже принимают липидоснижающую терапию и отреагировали на нее достаточным снижени ем холестерина ЛПНП. Обнаруженное в таких случаях бо лее высокое содержание apoBлипопротеинов может быть поводом для некоторой оптимизации терапии. Определе ние количества частиц ЛПНП по своей информативнос ти примерно равно тесту на уровень apoBлипопротеи нов, поэтому достаточно использовать какойнибудь один из этих анализов. Кроме того, в консенсусе приводятся предлагаемые це левые уровни липопротеинов для пациентов высокого кардиометаболического риска (таблица). Среди них ав торы консенсуса выделяют подгруппу «самого высокого риска». К таким пациентам относятся лица с уже имею щейся сердечнососудистой патологией, а также лица без сердечнососудистых заболеваний, но с СД и хотя бы од ним фактором риска, помимо дислипидемии. Для таких больных рекомендуются самые строгие целевые уровни Таблица. Рекомендуемые целевые уровни основных липопротеинов у пациентов высокого и очень высокого кардиометаболического риска [1] Группы пациентов Пациенты самого высокого риска, в том числе лица с уже имеющейся сердечнососудистой патологией и без сердечно сосудистых заболеваний, но с СД и хотя бы одним фактором риска, помимо дислипидемии Пациенты высокого риска, в том числе те, у которых нет ни СД, ни сердечнососудистых заболеваний, однако имеются два и более серьезных фактора риска (такие как курение, АГ, ИБС в семейном анамнезе), а также диабетики без других факторов кардиометаболического риска Medicine Review №3(03) холестерина ЛПНП (мг/дл) Целевые уровни неЛПВП холестерина (мг/дл) apoBлипопротеинов (мг/дл) <70 <100 <80 <100 <130 <90 19 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ и, соответственно, самая агрессивная липидоснижающая терапия. Остальные пациенты высокого (но не самого вы сокого) кардиометаболического риска – это либо те, у ко торых нет ни СД, ни сердечнососудистых заболеваний, од нако имеются два и более серьезных фактора риска (такие как курение, АГ, ИБС в семейном анамнезе), либо диабе тики без других факторов кардиометаболического риска. Для таких больных целевые уровни ключевых липопроте инов чуть менее жесткие. Следует обратить внимание, что согласно NCEP ATP III [5] целевым уровнем у пациентов высокого риска счи талось содержание холестерина ЛПНП <100 мг/дл, а сни жение этого показателя до «оптимальных» цифр (<70 мг/дл) могло быть по усмотрению врача. В новом консенсусе ADA и ACC [1], как показывает таблица, определены более строгие критерии, по которым следует ориентироваться на необходимый целевой уровень холестерина ЛПНП. Какие новые доказательные данные могли бы улучшить менеджмент дислипопротеинемии? Авторы консенсуса обозначают несколько наиболее пер спективных с их точки зрения направлений, работа над ко торыми позволит улучшить контроль атерогенности липид ного профиля крови. К таким направлениям они относят следующие. • Проблема остаточного риска после успешного лече ния статинами. Этот небольшой остаточный риск не ото бражается уровнем холестерина ЛПНП, на который обыч но ориентируются для оценки эффективности липидо снижающей терапии, поэтому он должен оцениваться по другим критериям (повышение уровня холестерина ЛПВП, уменьшение количества частиц ЛПНП малого раз мера, снижение содержания apoBлипопротеинов или другим). Наличие даже небольшого остаточного риска должно быть поводом для дополнительной оптимизации схемы лечения. • Изучение роли триглицеридов. На сегодняшний день не ясно, следует ли рассматривать гипертриглицеридемию как независимый фактор риска и критерий для оценки эф фективности терапии, а также требует ли повышенный уро вень триглицеридов специального внимания при разработ ке схемы лечения. • Значение уровня холестерина ЛПВП. Известно, что этот показатель является одним из наиболее существенных факторов риска и его низкое содержание даже при отсут ствии повышения уровня холестерина ЛПНП четко ука зывает на возросшую вероятность сердечнососудистых со бытий. В то же время исследование P.J. Barter et al. (2007), в котором была предпринята попытка целенаправленно воздействовать на этот показатель, не продемонстриро вало какихлибо преимуществ увеличения уровня холес терина ЛПВП. Тем не менее, авторы консенсуса считают, 20 что стратегии лечения, направленные на безопасное и эф фективное увеличение этого показателя, имеют большие перспективы и заслуживают самого пристального внима ния. • Множество пробелов остается и по вопросам преиму ществ комбинированной терапии различных липидосни жающих средств. • Необходимо также уделить внимание отдельным под группам пациентов высокого риска и особенностям ме неджмента дислипидемии у них. Это касается прежде всего таких сложных клинических ситуаций, как наличие хронического заболевания почек, дислипидемия у пожи лых пациентов, а также у молодых лиц с высоким кардио метаболическим риском. • Наконец, интересным направлением для дальнейше го изучения проблемы дислипидемии представляется воз можность использования биомаркеров в качестве клини ческих инструментов. Например, в настоящее время про ходит исследование JUPITER, посвященное изучению ро ли Среактивного протеина у больных высокого риска, принимающих статины. Литература 1. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008; 31: 811822. 2. Turner R.C., Millns H., Neil H.A. et al.: Risk factors for coronary artery disease in noninsulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ 316: 823828, 1998. 3. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P. et al., the Writing Group III: Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the highrisk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden. Circulation 101: E16E22, 2000. 4. Taylor A.J., Merz C.N., Udelson J.E.: 34th Bethesda Conference: Executive summary – can atherosclerosis imaging techniques improve the detection of patients at risk for ischemic heart disease? J Am Coll Cardiol 41: 18601862, 2003. 5. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: 24862497, 2001. 6. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S12S54. 7. Repas T.B. Think Beyond the Numbers, Don’t Forget the Patient. JAOA 2008; 108 (5), Suppl. 3, 14. 8. Toth P.P. Subclinical atherosclerosis: what it is, what it means and what we can do about it. International Journal of Clinical Practice 2008; 62 (8), 12461254. 9. Williams K.J., Feig J.E., Fisher E.A. Rapid Regression of Atherosclerosis: Insights From the Clinical and Experimental Literature. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 2008; 5 (2): 91102. Автор обзора Анна Карташова www.medreview.com.ua
