ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ © И. И. Тюряева - Цитология
advertisement
2008 ÖÈÒÎËÎÃÈß Ò î ì 50, ¹ 3 ÎÏÓÕÎËÅÂÛÅ ÀÍÒÈÃÅÍÛ È. È. Òþðÿåâà © È. È. Òþðÿåâà Îïóõîëåâûå àíòèãåíû Èíñòèòóò öèòîëîãèè ÐÀÍ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã; ýëåêòðîííûé àäðåñ: tii@mail.cytspb.rssi.ru Àíòèãåííûå îòëè÷èÿ çëîêà÷åñòâåííî òðàíñôîðìèðîâàííîé êëåòêè îò íîðìàëüíîé — êëþ÷åâîé âîïðîñ èììóíîëîãèè îïóõîëåé. Èññëåäîâàíèÿ â ýòîì íàïðàâëåíèè íå òîëüêî ïîçâîëÿþò âûÿñíÿòü ìåõàíèçìû ìàëèãíèçàöèè êëåòêè, ïðîãðåññèè îïóõîëè è óñêîëüçàíèÿ åå îò èììóííîãî íàäçîðà îðãàíèçìà, íî è âíîñÿò ñóùåñòâåííûé âêëàä â êëèíè÷åñêóþ îíêîèììóíîëîãèþ è èììóíîòåðàïèþ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â ìèðå íàêîïëåí ãðîìàäíûé ôàêòè÷åñêèé ìàòåðèàë îá àíòèãåíàõ îïóõîëåâûõ êëåòîê.  ïðåäñòàâëåííîì îáçîðå äàíû êëàññèôèêàöèÿ è îïèñàíèå îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ. Îïóõîëåàññîöèèðîâàííûå àíòèãåíû, ñâîéñòâåííûå íîðìàëüíûì òêàíÿì, íå ãîìîëîãè÷íûì îïóõîëè, ïðåäëàãàåòñÿ îáúåäèíèòü â ãðóïïó ãåòåðîîðãàííûõ àíòèãåíîâ.  ýòó ãðóïïó, ñîãëàñíî îïðåäåëåíèþ, âêëþ÷åíû òàêèå èçâåñòíûå àíòèãåíû, êàê ðàêîâî-òåñòèêóëÿðíûå è îíêîíåâðàëüíûå. Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à: îïóõîëåâûå àíòèãåíû, ìóòàíòíûå àíòèãåíû, âèðóñíûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû, äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû, îíêîíåâðàëüíûå àíòèãåíû, ðàêîâî-òåñòèêóëÿðíûå àíòèãåíû. Àíòèãåííûå ïåðåñòðîéêè îïóõîëåâûõ êëåòîê è ìåòîäû èõ âûÿâëåíèÿ Ïðè íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè â êëåòêå ïðîèñõîäÿò çíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ, ïîçâîëÿþùèå åé ïðèîáðåñòè òàêèå ñâîéñòâà, êîòîðûå ïðåäîïðåäåëÿþò åå âîçìîæíîñòü îáðàçîâàòü çëîêà÷åñòâåííóþ îïóõîëü. Ýòè ñîáûòèÿ âûðàæàþòñÿ â ñòàíîâëåíèè íîâûõ àíòèãåííûõ ñâîéñòâ ìàëèãíèçèðîâàííûõ êëåòîê, êîòîðûå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îïðåäåëÿþòñÿ àíòèãåíàìè êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè. Èññëåäîâàíèÿ, íàïðàâëåííûå íà âûÿâëåíèå îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ è èõ èäåíòèôèêàöèþ, íå òîëüêî ïðèâîäÿò ê ïîíèìàíèþ êëåòî÷íûõ è ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè, ïðîãðåññèè îïóõîëè è ìåõàíèçìîâ èçáåæàíèÿ îïóõîëüþ èììóííîãî îòâåòà, íî è ÿâëÿþòñÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ íàïðàâëåíèé â îíêîèììóíîëîãèè. Ïðåæäå âñåãî ðå÷ü èäåò îá èììóíîäèàãíîñòèêå îïóõîëåé, óæå ñòàâøåé ïðèâû÷íîé ïðàêòèêîé â êëèíèêå. Êðîìå òîãî, àêòèâíî ðàçâèâàþòñÿ åùå äâå îáëàñòè îíêîëîãèè — èììóíîïðîôèëàêòèêà íåêîòîðûõ îïóõîëåé âèðóñíîé ýòèîëîãèè è èììóíîòåðàïèÿ, íà êîòîðóþ âîçëàãàþòñÿ áîëüøèå íàäåæäû; íåêîòîðûå ïðîòèâîîïóõîëåâûå âàêöèíû óæå ïðîõîäÿò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ. Ïðîãðåññ èììóíîòåðàïèè îïóõîëåé ñâÿçàí ïðåæäå âñåãî ñ óâåëè÷åíèåì ÷èñëà èäåíòèôèöèðîâàííûõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, à òàêæå ñ ñîçäàíèåì èõ áîëåå èììóíîãåííûõ ôîðì.  íàñòîÿùåì îáçîðå ïðåäïðèíÿòà ïîïûòêà îñâåòèòü ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå íàó÷íûõ çíàíèé îòíîñèòåëüíî îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, ÷òî, íàâåðíîå, áûëî áû íåâîçìîæíî áåç èñòîðè÷åñêîé ðåòðîñïåêòèâû äàííîãî âîïðîñà, êîòîðàÿ òîæå ïðåäñòàâëåíà â íåêîòîðûõ ãëàâàõ. Íå ïðåòåíäóÿ íà àáñîëþòíóþ ïîëíîòó ñâåäåíèé è ïåðå÷èñëåíèÿ âñåõ èäåíòèôèöèðîâàííûõ ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, äàííûé îáçîð îõâàòûâàåò òåì íå ìåíåå âñå àñïåêòû ïðîáëåìû.  ÷èñëå ïåðâûõ èññëåäîâàòåëåé â ìèðå, ðàçðàáîòàâøèõ èììóíîëîãè÷åñêèå ìåòîäû âûÿâëåíèÿ îïóõîëåàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ è ïðåäñòàâèâøèõ äîêàçàòåëüñòâà ñóùåñòâîâàíèÿ àíòèãåííûõ îòëè÷èé îïóõîëåâûõ êëåòîê îò íîðìàëüíûõ, áûëè Ë. À. Çèëüáåð è åãî ñîòðóäíèêè (Çèëüáåð, Àáåëåâ, 1962). Èíòåíñèâíàÿ ðàáîòà â ýòîé îáëàñòè óæå ê 1965 ã. ïîçâîëèëà îáîáùèòü òèïè÷íûå èçìåíåíèÿ íîðìàëüíûõ êëåòî÷íûõ àíòèãåíîâ, ñâÿçàííûå ñ îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèåé (Day, 1965). Îíè âûðàæàþòñÿ â àíòèãåííîì óïðîùåíèè îïóõîëåâûõ êëåòîê â ðåçóëüòàòå óòðàòû èëè çíà÷èòåëüíîãî ñíèæåíèÿ ñèíòåçà íåêîòîðûõ íîðìàëüíûõ êëåòî÷íûõ àíòèãåíîâ; â àíòèãåííîé ðåâåðñèè, ò. å. ðåñèíòåçå ýìáðèîñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ, õàðàêòåðíûõ äëÿ ýìáðèîíàëüíîãî ýòàïà ðàçâèòèÿ äàííîé òêàíè; â àíòèãåííîé äèâåðåãåíöèè — ïîÿâëåíèè àíòèãåíîâ, ñâîéñòâåííûõ íîðìàëüíûì òêàíÿì, íå ãîìîëîãè÷íûì îïóõîëåâîé. Äëÿ òàêèõ àíòèãåíîâ áûë ïðåäëîæåí òåðìèí «ãåòåðîîðãàííûå àíòèãåíû» (Ôåëü, Øâåìáåðãåð, 1968). Ìåòîäè÷åñêèå ïîäõîäû âûÿâëåíèÿ àíòèãåííûõ îòëè÷èé îïóõîëåâûõ êëåòîê îò íîðìàëüíûõ ýâîëþöèîíèðîâàëè ñ ðàçâèòèåì íàóêè è òåõíè÷åñêèõ âîçìîæíîñòåé. Èììóíîëîãè÷åñêèé ïîäõîä ñ èñïîëüçîâàíèåì àíòèòåë — ýòî íàèáîëåå ðàííèé è îñòàþùèéñÿ äî ñèõ ïîð ñàìûì ïðîñòûì è óáåäèòåëüíûì ñïîñîá èäåíòèôèêàöèè îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ. Ñàìûì ïåðâûì è íå óòðàòèâøèì ñâîþ àêòóàëüíîñòü ïî ñåé äåíü áûë ìåòîä ïîëó÷åíèÿ àíòèòåë ê îïóõîëåâûì àíòèãåíàì ïóòåì èììóíèçàöèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ îïóõîëåâûì ìàòåðèàëîì ñ ïîñëåäóþùèì óäàëåíèåì àíòèòåë, ðåàãèðóþùèõ ñ àíòèãåíàìè íîðìàëüíîé òêàíè (àáñîðáöèÿ, èñòîùåíèå). Ïðèìåíåíèå ýòîãî ìåòîäà ïîçâîëèëî èäåíòèôèöèðîâàòü, íàïðèìåð, òàêèå àíòèãåíû, êàê á-ôåòîïðîòåèí — ñûâîðîòî÷íûé ìàðêåð êàðöè189 190 È. È. Òþðÿåâà íîìû ïå÷åíè è òåðàòîáëàñòîì (Abelev et al., 1963) è ðàêîâî-ýìáðèîíàëüíûé àíòèãåí (ÑÅÀ) — ìàðêåð îïóõîëåé òîëñòîé è ïðÿìîé êèøîê è íåêîòîðûõ äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëåé (Ðîãàëüñêèé, 1964; Gold, Freedman, 1965). Ïîÿâëåíèå ãèáðèäîìíûõ òåõíîëîãèé ïîçâîëèëî èäåíòèôèöèðîâàòü íîâûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ. Íåêîòîðûå èç ýòèõ àíòèãåíîâ, âûÿâëåííûå ìîíîêëîíàëüíûìè àíòèòåëàìè, îêàçàëèñü ñïåöèôè÷íûìè îïóõîëåâûìè ìàðêåðàìè: ÑÀ-125 — ìàðêåð ðàêà ÿè÷íèêîâ (Bast et al., 1983), ÑÀ19-9 — ìàðêåð ðàêà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ÷åëîâåêà (Masson et al., 1990), MGAgs — ìàðêåð ðàêà æåëóäêà (Li et al., 1994). Ñåêâåíèðîâàíèå ÷åëîâå÷åñêîãî ãåíîìà îòêðûëî íîâûå âîçìîæíîñòè è ñóùåñòâåííî îáëåã÷èëî îáíàðóæåíèå è èäåíòèôèêàöèþ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ áëàãîäàðÿ ðàñøèðÿþùåéñÿ áàçå äàííûõ èçâåñòíûõ è åùå íåèçâåñòíûõ áåëêîâ — ïðîäóêòîâ îïðåäåëåííûõ ãåíîâ. Èììóííàÿ ñèñòåìà ÿâëÿåòñÿ ÷óâñòâèòåëüíûì áèîäåòåêòîðîì è ìîæåò îòðàæàòü ñòðóêòóðíûå è ðåãóëÿòîðíûå èçìåíåíèÿ. Íà ýòîì ñâîéñòâå èììóííîé ñèñòåìû îñíîâàíû äâå ñîâðåìåííûå ñòðàòåãèè âûÿâëåíèÿ èììóíîãåííûõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, ò. å. òåõ àíòèãåíîâ, íà êîòîðûå â îðãàíèçìå îíêîëîãè÷åñêîãî áîëüíîãî âûçûâàåòñÿ ãóìîðàëüíûé è (èëè) Ò-êëåòî÷íûé îòâåò (ïîñëåäíèé ðåãèñòðèðóåòñÿ â îñíîâíîì ïðè òàêèõ îòíîñèòåëüíî èììóíîãåííûõ òèïàõ ðàêà, êàê ìåëàíîìà, ðàê ïî÷êè, çëîêà÷åñòâåííûå íîâîîáðàçîâàíèÿ, àññîöèèðîâàííûå ñ âèðóñîì Ýïøòåéíà—Áàðð, è íåêîòîðûõ äðóãèõ). Ïåðâàÿ ñòðàòåãèÿ, èñïîëüçóþùàÿ ðåïåðòóàð àíòèòåë ïàöèåíòà äëÿ ìîëåêóëÿðíîãî îïðåäåëåíèÿ àíòèãåíîâ, áûëà íàçâàíà SEREX — «serological identification of antigens by recombinant expression cloning» (Sahin et al., 1995). Ýòîò ïîäõîä óæå ïîçâîëèë îáíàðóæèòü áîëåå 2500 îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ ðàçëè÷íûõ òèïîâ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé. Âòîðàÿ ñòðàòåãèÿ îñíîâàíà íà ìîëåêóëÿðíîì êëîíèðîâàíèè ýïèòîïîâ äëÿ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ ïàöèåíòà (cDNA expression cloning with tumor reactive T cells) ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ìèøåíåé êëåòî÷íîãî èììóííîãî îòâåòà äàííîãî èíäèâèäóóìà. Ñîâîêóïíîñòü ìåòîäè÷åñêèõ ïîäõîäîâ, ñî÷åòàíèå âûÿâëåííûõ àíòèãåíîâ è ðåàêöèé íà íèõ èììóííîé ñèñòåìû óæå ñåé÷àñ ìîãóò äàòü ïðîãíîç è òåì ñàìûì îïðåäåëèòü âûáîð ëå÷åíèÿ îíêîëîãè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ âñå âûÿâëåííûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü ñëåäóþùèì îáðàçîì. Î ï ó õ î ë å ñ ï å ö è ô è ÷ å ñ ê è å à í ò è ã å í û. Ê íèì îòíîñÿòñÿ óíèêàëüíûå è îáùèå ìóòàíòíûå àíòèãåíû, ñèíòåçèðóþùèåñÿ òîëüêî â íåîïëàñòè÷åñêèõ êëåòêàõ è ïðîèñõîäÿùèå èç-çà èçìåíåíèÿ ñîáñòâåííîãî íîðìàëüíîãî áåëêà â ðåçóëüòàòå ãåííûõ ìóòàöèé, òðàíñëîêàöèé, òðàíñêðèïöèé ñî ñäâèãîì ðàìêè ñ÷èòûâàíèÿ, èëè àëüòåðíàòèâíûõ ðàìîê ñ÷èòûâàíèÿ, èëè ïîñòòðàíñëÿöèîííûõ íàðóøåíèé, òàêèõ êàê íàðóøåíèÿ ñïëàéñèíãà, à òàêæå âèðóñíûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû, ïîÿâëåíèå êîòîðûõ ñâÿçàíî ñ èíôèöèðîâàíèåì âèðóñàìè, ñïîñîáñòâîâàâøèìè âîçíèêíîâåíèþ îïóõîëè. Î ï ó õ î ë å à ñ ñ î ö è è ð î â à í í û å à í ò è ã å í û ìîæíî ðàçäåëèòü íà òðè ãðóïïû. Ïåðâàÿ ãðóïïà — ýòî äèôôåðåíöèðîâî÷íûå (òêàíåñïåöèôè÷åñêèå) àíòèãåíû, ò. å. àíòèãåíû ñîîòâåòñòâóþùåé íîðìàëüíîé òêàíè, õàðàêòåðíûå äëÿ îïðåäåëåííîãî ýòàïà åå ðàçâèòèÿ, ýêñïðåññèÿ êîòîðûõ îáû÷íî ïîâûøàåòñÿ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ. Ê ýòîìó òèïó îòíîñÿò è ýìáðèîñïåöèôè÷åñêèå èëè îíêîôåòàëüíûå àíòèãåíû, â íîðìå õàðàêòåðíûå äëÿ ýìáðèîíàëüíîãî ïåðèîäà ðàçâèòèÿ. Âòîðàÿ ãðóïïà — ýòî ãåòåðîîðãàííûå àíòèãå- íû, ò. å. íîðìàëüíûå êëåòî÷íûå àíòèãåíû, ÿâëÿþùèåñÿ ñïåöèôè÷íûìè äëÿ äðóãèõ òêàíåé, íå ãîìîëîãè÷íûõ îïóõîëåâîé. Òàêèå àíòèãåíû âîçíèêàþò â ðåçóëüòàòå àêòèâàöèè ãåíîâ, «ìîë÷àùèõ» â íîðìàëüíûõ êëåòêàõ. Òðåòüþ ãðóïïó ñîñòàâëÿþò àìïëèôèöèðîâàííûå/ãèïåðýêñïðåññèðóåìûå ãåííûå ïðîäóêòû è óíèâåðñàëüíûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû; ýêñïðåññèÿ ãåíîâ ïîñëåäíèõ íàáëþäàåòñÿ â áîëüøèíñòâå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé è ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìîé äëÿ îíêîãåííîãî ïðîöåññà. Êàêîâû ïðè÷èíû è ðîëü ïîäîáíîãî ñïåêòðà àíòèãåííûõ èçìåíåíèé â îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè êëåòêè è ïðîãðåññèè îïóõîëè? Ñëó÷àéíû ëè òàêèå ïðîÿâëåíèÿ èëè ÿâëÿþòñÿ íåîáõîäèìûì óñëîâèåì ñòàíîâëåíèÿ îïóõîëè? Äëÿ ðåøåíèÿ ýòèõ âîïðîñîâ íåîáõîäèìî äåòàëüíåå îñòàíîâèòüñÿ íà õàðàêòåðèñòèêå ãðóïï àíòèãåíîâ, à äëÿ ïîíèìàíèÿ ñóòè ïðîèñõîäÿùèõ ïðîöåññîâ áóäåò öåëåñîîáðàçíî ïðåäâàðèòü ýòî îïèñàíèåì ñîâðåìåííûõ ïðåäñòàâëåíèé î áàçîâûõ ìåõàíèçìàõ êàíöåðîãåíåçà. Ìåõàíèçì ïðåâðàùåíèÿ íîðìàëüíîé êëåòêè â îïóõîëåâóþ Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè ñôîðìóëèðîâàíà óíèôèöèðîâàííàÿ òåîðèÿ, ñîãëàñíî êîòîðîé òðàíñôîðìàöèÿ êëåòîê ñ ïîñëåäóþùèì ôîðìèðîâàíèåì îïóõîëåâîãî ôåíîòèïà âîçíèêàåò â ðåçóëüòàòå èçìåíåíèé ñòðóêòóðíûõ êîìïîíåíòîâ ãåíîìà êëåòêè (Òàòîñÿí, 2004). Ê ýòèì êîìïîíåíòàì îòíîñÿò ïðîòîîíêîãåíû, ãåíû-ñóïðåññîðû è ìóòàòîðíûå ãåíû. Ïðîòîîíêîãåíû — ýòî íîðìàëüíûå êëåòî÷íûå ãåíû, óñèëåíèå èëè ìîäèôèêàöèÿ ôóíêöèè êîòîðûõ ïðåâðàùàåò èõ â îíêîãåíû (ïðîöåññ íàçûâàåòñÿ àêòèâàöèåé). Ïðîòîîíêîãåíû ó÷àñòâóþò â êëþ÷åâûõ ïðîöåññàõ æèçíåäåÿòåëüíîñòè êëåòêè: ðåãóëÿöèÿ òðàíñêðèïöèè, ïðîëèôåðàöèè, êëåòî÷íîãî öèêëà, ïåðåäà÷è ñèãíàëà è ò. ä.  ðåçóëüòàòå èõ àêòèâàöèè (ïðè÷èíàìè êîòîðîé ìîãóò ñòàòü ìóòàöèè ïðîòîîíêîãåíà, åãî àìïëèôèêàöèÿ èëè õðîìîñîìíûå òðàíñëîêàöèè, çàòðîíóâøèå ñòðóêòóðó ïðîòîîíêîãåíà) íàðóøàåòñÿ êîíòðîëü íîðìàëüíîãî êëåòî÷íîãî ðîñòà è äèôôåðåíöèðîâêè, ÷òî ïðèâîäèò ê òðàíñôîðìàöèè êëåòêè. Îíêîãåíû ìîãóò áûòü ýíäîãåííîãî è ýêçîãåííîãî (ïðèâíåñåííûå â êëåòêó âèðóñîì) ïðîèñõîæäåíèÿ. Îïóõîëåâûå ñóïðåññîðû (àíòèîíêîãåíû, ðåöåññèâíûå îïóõîëåâûå ãåíû) — êëåòî÷íûå ãåíû, èíàêòèâàöèÿ êîòîðûõ ðåçêî óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ íîâîîáðàçîâàíèé, à âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèè, íàîáîðîò, ìîæåò ïîäàâèòü ðîñò îïóõîëåâûõ êëåòîê. Áîëüøèíñòâî èç íèõ ó÷àñòâóþò â ðåãóëÿöèè êëåòî÷íîãî öèêëà, àïîïòîçà èëè ðåïàðàöèè ÄÍÊ è òåì ñàìûì ïðåäîòâðàùàþò íàêîïëåíèå â îðãàíèçìå êëåòîê ñ ãåíåòè÷åñêèìè è íåêîòîðûìè èíûìè àíîìàëèÿìè. ×àñòü îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ êîíòðîëèðóåò ìîðôîãåíåòè÷åñêèå ðåàêöèè êëåòîê è àíãèîãåíåç (Êîïíèí, 2004). Ìóòàòîðíûå ãåíû — êëåòî÷íûå ãåíû, íàðóøåíèå ôóíêöèè êîòîðûõ óñêîðÿåò òåìï âîçíèêíîâåíèÿ ìóòàöèé è (èëè) äðóãèõ ãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé, è ýòî íàñòîëüêî óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü ðàçëè÷íûõ îíêîãåííûõ ìóòàöèé, ÷òî îáðàçîâàíèå îïóõîëè ñòàíîâèòñÿ ëèøü äåëîì âðåìåíè (Êîïíèí, 2000). Ìíîãèå èç îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ ÿâëÿþòñÿ îäíîâðåìåííî è ìóòàòîðíûìè ãåíàìè. Íåêîòîðûå âðîæäåííûå àíîìàëèè ñèñòåì ãåíåòè÷åñêîãî êîíòðîëÿ ÿâëÿþòñÿ ôàêòîðîì, ïðåäîïðåäåëÿþùèì íåèçáåæíîå âîçíèêíîâåíèå íîâîîáðàçîâàíèÿ. Êîíöåïöèÿ îíêîãåíîâ è îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ ïîçâîëèëà îáúåäèíèòü âñå íàïðàâëåíèÿ èññëåäîâàíèé êàí- Îïóõîëåâûå àíòèãåíû öåðîãåíåçà. Âûÿâëåííûå ðàíåå êàíöåðîãåííûå ôàêòîðû — õèìè÷åñêèå, ôèçè÷åñêèå, âèðóñíûå è íàñëåäñòâåííûå — â êîíå÷íîì èòîãå ïðèâîäÿò ê èçìåíåíèþ ïðîòîîíêîãåíîâ, ãåíîâ-ñóïðåññîðîâ è èõ ôóíêöèé. Íàäî îòìåòèòü, ÷òî ýòè èçìåíåíèÿ ìîãóò áûòü êàê ãåíåòè÷åñêèìè, òàê è ýïèãåíîìíûìè (ò. å. íå çàòðàãèâàþùèìè ñòðóêòóðó ãåíà), âëèÿþùèìè íà ýêñïðåññèþ êëþ÷åâûõ äëÿ êàíöåðîãåíåçà ãåíîâ. Íåêîòîðûå ýïèãåíîìíûå èçìåíåíèÿ (íàïðèìåð, íàðóøåíèÿ ìåòèëèðîâàíèÿ ÄÍÊ) ìîãóò ïðèâîäèòü ê ãåíåòè÷åñêèì ïîâðåæäåíèÿì. Íàïðàâëåííîñòü ýòèõ èçìåíåíèé äîëæíà áûòü òàêîâà, ÷òîáû îáåñïå÷èòü òðàíñôîðìèðîâàííóþ êëåòêó îïðåäåëåííîé ñîâîêóïíîñòüþ ñâîéñòâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè, òàêèõ êàê ñàìîäîñòàòî÷íîñòü â ïðîëèôåðàòèâíûõ ñèãíàëàõ, íå÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ðîñòñóïðåññèðóþùèì ñèãíàëàì, îòñóòñòâèå ðåïëèêàòèâíîãî ñòàðåíèÿ (èììîðòàëèçàöèÿ), îñëàáëåíèå èíäóêöèè àïîïòîçà, áëîêèðîâàíèå êëåòî÷íîé äèôôåðåíöèðîâêè, ãåíåòè÷åñêàÿ íåñòàáèëüíîñòü, èçìåíåíèÿ ìîðôîëîãèè è ëîêîìîöèè, ñòèìóëÿöèè íåîàíãèîãåíåçà. Òàêèì îáðàçîì, ïðîöåññ êàíöåðîãåíåçà — ýòî ïðîöåññ íàêîïëåíèÿ ìóòàöèé è äðóãèõ ãåíåòè÷åñêèõ è ýïèãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé, ïðèâîäÿùèõ âíà÷àëå ê ïðèîáðåòåíèþ òàêèõ ñâîéñòâ êëåòêè, êîòîðûå ïðåäîïðåäåëÿþò åå ñïîñîáíîñòü îáðàçîâûâàòü çëîêà÷åñòâåííóþ îïóõîëü, à çàòåì â ñèëó âûñîêîé ãåíåòè÷åñêîé èçìåí÷èâîñòè è ñåëåêöèè, ïðîèñõîäÿùåé ïîä äàâëåíèåì ñî ñòîðîíû îðãàíèçìà, ê âîçíèêíîâåíèþ è îòáîðó âñå áîëåå è áîëåå àâòîíîìíûõ è àãðåññèâíûõ ñóáêëîíîâ. Ýòè ñîáûòèÿ ïðèâîäÿò â ñâîþ î÷åðåäü ê èçìåíåíèþ àíòèãåííûõ ñâîéñòâ êëåòîê, êîòîðûå âûðàæàþòñÿ â ïîÿâëåíèè îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ è îïóõîëåàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ. Îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû 1. Ìóòàíòíûå àíòèãåíû. Åùå â êîíöå XIX—íà÷àëå XX â. áûëè âûäâèíóòû ïðåäïîëîæåíèÿ î òîì, ÷òî â îïóõîëÿõ èìåþòñÿ àíòèãåíû, ðàñïîçíàâàåìûå îðãàíèçìîì êàê «÷óæèå», à óñïåõè ìèêðîáèîëîãèè òîãî âðåìåíè âûçûâàëè íàäåæäó íà ñîçäàíèå «âàêöèíû» ïðîòèâ îïóõîëåé. Ïàóëü Ýðëèõ, â ÷àñòíîñòè, âûäâèãàë ãèïîòåçó, ñîãëàñíî êîòîðîé îïóõîëåâûå êëåòêè ýêñïðåññèðóþò àíòèãåíû, îòñóòñòâóþùèå â íîðìàëüíûõ êëåòêàõ, è àíòèîïóõîëåâûå àíòèòåëà ê íèì ìîãëè áû ñòàòü òåìè «âîëøåáíûìè ïóëÿìè», êîòîðûå óíè÷òîæèëè áû îïóõîëü, íå ïîâðåæäàÿ íîðìàëüíûå òêàíè (Himmelweit, 1957). Ðåçóëüòàòû èììóíèçàöèè áåñïîðîäíûõ êðûñ è ìûøåé ïðîòèâ ñïîíòàííûõ îïóõîëåé íàòèâíûìè îïóõîëåâûìè êëåòêàìè ïîíà÷àëó îêðûëèëè ýêñïåðèìåíòàòîðîâ, ïîêà íå îáíàðóæèëîñü, ÷òî èììóíèçàöèÿ íîðìàëüíûìè êëåòêàìè òîæå âûçûâàåò îòòîðæåíèå ïîñëåäóþùåé ïðèâèâêè îïóõîëè. Ïîñëå îòêðûòèÿ àíòèãåíîâ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè è ñîçäàíèÿ íà ýòîé îñíîâå èíáðåäíûõ ëèíèé ìûøåé (Gorer, 1956) áûëè ñíîâà ïðåäïðèíÿòû ïîïûòêè èììóíèçàöèè ïðîòèâ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Èñïîëüçîâàíèå õèìè÷åñêè èíäóöèðîâàííûõ îïóõîëåé ïîçâîëèëî ñîçäàòü èììóíèòåò ê îïóõîëåâûì êëåòêàì ó ñèíãåííûõ ìûøåé, ò. å. ïðè èíîêóëÿöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê ó ïðåäâàðèòåëüíî èììóíèçèðîâàííûõ ïðîòèâ ýòîé îïóõîëè æèâîòíûõ îïóõîëåâûå êëåòêè îòòîðãàëèñü, òîãäà êàê íîðìàëüíûå òêàíè îò îïóõîëåâîãî äîíîðà — íåò. Ïîñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ïîäîáíûå âàêöèíû áûëè ýôôåêòèâíû èñêëþ÷èòåëüíî äëÿ òîé æå ñàìîé îïóõîëè, êîòîðîé èììóíèçèðîâàëè. Êëåòêè æå, âçÿòûå îò äðóãîé îïóõîëè, èíäóöèðîâàííîé òåì æå 191 êàíöåðîãåíîì, îäíîãî è òîãî æå ãèñòîëîãè÷åñêîãî òèïà, òîé æå ñàìîé ëèíèè ìûøåé, òàêèìè ïðîòåêòèâíûìè ñâîéñòâàìè íå îáëàäàëè (Basombrio, 1970; Basombrio, Prehn, 1972). Òàêèì îáðàçîì, áûë ñäåëàí âûâîä î òîì, ÷òî ýêñïåðèìåíòàëüíî èíäóöèðîâàííûå îïóõîëè ñèíòåçèðóþò ñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû, êîòîðûå áûëè íàçâàíû (ïî àíàëîãèè ñ òðàíñïëàíòàöèîííûìè àíòèãåíàìè ãèñòîñîâìåñòèìîñòè) ñïåöèôè÷åñêèìè òðàíñïëàíòàöèîííûìè îïóõîëåâûìè àíòèãåíàìè (ÑÒÎÀ). Ïîäîáíûå ÑÒÎÀ áûëè âûÿâëåíû è â îïóõîëÿõ, èíäóöèðîâàííûõ ÓÔ-îáëó÷åíèåì (Klipke, 1974). Ýòè àíòèãåíû ñ÷èòàþòñÿ óíèêàëüíûìè äëÿ êàæäîé îïóõîëè, ðàñïîçíàþòñÿ öèòîòîêñè÷åñêèìè Ò-ëèìôîöèòàìè è ÿâëÿþòñÿ îòâåòñòâåííûìè çà ðàçâèòèå ñïåöèôè÷åñêîãî ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà. Íàäî îòìåòèòü, ÷òî àíòèãåíû, ïîäîáíûå ÑÒÎÀ, áûëè îáíàðóæåíû è â îïóõîëÿõ, èíäóöèðîâàííûõ ÄÍÊ- è ÐÍÊ-ñîäåðæàùèìè îíêîãåííûìè âèðóñàìè. Îäíàêî â îòëè÷èå îò ÑÒÎÀ îïóõîëåé, âûçâàííûõ õèìè÷åñêèìè êàíöåðîãåíàìè èëè ÓÔ-îáëó÷åíèåì, ýòè àíòèãåíû ÿâëÿþòñÿ îáùèìè äëÿ âñåõ îïóõîëåé, âûçâàííûõ äàííûì êîíêðåòíûì âèðóñîì, è ïîýòîìó ìû èõ âûäåëèëè â îòäåëüíûé òèï àíòèãåíîâ è áóäåì îáñóæäàòü íèæå. Ãåíåòè÷åñêîå ïðîèñõîæäåíèå íåêîòîðûõ óíèêàëüíûõ àíòèãåíîâ áûëî èäåíòèôèöèðîâàíî — âñå îíè îêàçàëèñü ñëåäñòâèåì ñîìàòè÷åñêèõ ìóòàöèé, ò. å. ÑÒÎÀ ìîæíî îõàðàêòåðèçîâàòü êàê ìóòàíòíûå îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû. Èìåííî ïîýòîìó ýïèòîïû, ñîäåðæàùèå «íåïðàâèëüíûå» ìóòèðîâàííûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè, ðàñïîçíàþòñÿ êàê «÷óæèå» è ñïîñîáíû ñòèìóëèðîâàòü èììóííûé îòâåò. Ïåðâûì âûäåëåííûì àíòèãåíîì, äëÿ êîòîðîãî áûëè ïîëó÷åíû ïðÿìûå äîêàçàòåëüñòâà òîãî, ÷òî ýòî óíèêàëüíûé ðàñïîçíàâàåìûé Ò-êëåòêàìè ÑÒÎÀ ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå ñîìàòè÷åñêîé ìóòàöèè, ñòàë ìóòàíòíûé àíòèãåí L9 èç îïóõîëè 6132A-PRO ìûøè, èíäóöèðîâàííîé ÓÔ-îáëó÷åíèåì (Monsch et al., 1995). Àíòèãåííûé ïåïòèä ïîëó÷èëñÿ â ðåçóëüòàòå òî÷å÷íîé ìóòàöèè ãåíà ðèáîñîìíîãî áåëêà L9. Äðóãîé îïóõîëåâûé àíòèãåí áûë èçîëèðîâàí èç ìûøèíîé êëåòî÷íîé ëèíèè ñïîíòàííîé êàðöèíîìû ëåãêîãî 3LL, è åãî íàëè÷èå ÿâëÿëîñü ðåçóëüòàòîì òî÷å÷íîé ìóòàöèè ãåíà êîííåêñèíà 37 (Mandelboim et al., 1994). Îäíàêî ïðèíàäëåæíîñòü ýòîãî àíòèãåíà ê ÑÒÎÀ íå ìîãëà áûòü óñòàíîâëåíà, òàê êàê íîðìàëüíûå ñîìàòè÷åñêèå êëåòêè ìûøè, íîñèòåëÿ èñõîäíîé îïóõîëè, áûëè íåäîñòóïíû. Îäíàêî ñðåäè ñïîíòàííûõ îïóõîëåé æèâîòíûõ (à ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî îïóõîëåé ÷åëîâåêà îòíîñèòñÿ èìåííî ê èõ ÷èñëó) ÑÒÎÀ ïî÷òè íèêîãäà íå âûÿâëÿëèñü. Ñïîíòàííûå îïóõîëè â îòëè÷èå îò âèðóñíûõ èëè âûçâàííûõ õèìè÷åñêèìè êàíöåðîãåíàìè îêàçàëèñü ëèáî íèçêîèììóíîãåííûìè, ëèáî âîâñå íå èíäóöèðóþùèìè èììóíèòåòà. Òàêèå îïóõîëè íàçâàëè «áåçàíòèãåííûìè». Öèòîòîêñè÷åñêèå òåñòû in vitro â àóòîëîãè÷íîé ñèñòåìå ïîçâîëÿþò îáíàðóæèâàòü îïóõîëåâûå àíòèãåíû, íî íå ïîçâîëÿþò èäåíòèôèöèðîâàòü èõ â êà÷åñòâå ÑÒÎÀ (Äåé÷ìàí, 2004). Âåäü äëÿ òîãî ÷òîáû ïðè÷èñëèòü âûÿâëåííûé îïóõîëåâûé àíòèãåí ê ÑÒÎÀ, äîëæíà áûòü óäîâëåòâîðåíà ñîâîêóïíîñòü ñòðîãèõ êðèòåðèåâ: 1) îïóõîëü äîëæíà õîðîøî ïðèâèâàòüñÿ íà íåèììóíèçèðîâàííûõ æèâîòíûõ è æèâîòíûõ, èììóíèçèðîâàííûõ íîðìàëüíîé òêàíüþ äîíîðà îïóõîëè, è çíà÷èòåëüíî õóæå ïðèâèâàòüñÿ íà æèâîòíûõ, èììóíèçèðîâàííûõ îïóõîëåâûìè êëåòêàìè; 2) íåîáõîäèì êîíòðîëü ñèíãåííîñòè æèâîòíûõ (êîæíûé ëîñêóò äîíîðà, íîñèòåëÿ îïóõîëè, íå äîëæåí îòòîðãàòüñÿ íåèììóíèçèðîâàííûìè è èììóíèçèðîâàííûìè æèâîòíûìè-ðåöèïèåíòàì); 3) ïîñêîëüêó â îïóõîëÿõ íåâèðóñíîãî 192 È. È. Òþðÿåâà ïðîèñõîæäåíèÿ ÑÒÎÀ ïîÿâëÿþòñÿ â ðåçóëüòàòå ìóòàöèè ãåíîâ, íåîáõîäèì àíàëèç äðóãèõ íîðìàëüíûõ ñîìàòè÷åñêèõ êëåòîê äîíîðà îïóõîëè, ÷òîáû èñêëþ÷èòü ãåðìèíàëüíóþ (ò. å. íàñëåäóåìóþ â ïîêîëåíèÿõ) ìóòàöèþ; 4) äîëæíû áûòü ïðîâåäåíû òåñòû íà ñïåöèôè÷íîñòü îáíàðóæåííîãî ÑÒÎÀ — àíàëèç íàëè÷èÿ ïîäîáíîãî àíòèãåíà ó ðÿäà äðóãèõ îïóõîëåé (Äåé÷ìàí, 2000). Ïîíÿòíî, ÷òî ïðèìåíåíèå ýòîé ñõåìû íå âñåãäà âîçìîæíî, òåì áîëåå èñêëþ÷åíî â îòíîøåíèè ÷åëîâåêà. Íî, ê ñîæàëåíèþ, âî ìíîæåñòâå îïóáëèêîâàííûõ ñòàòåé è îáçîðîâ óïîòðåáëÿþò òåðìèí «òðàíñïëàíòàöèîííûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû» èëè «tumor rejection antigen» áåç äîêàçàòåëüñòâ òîãî, ÷òî îïèñûâàåìûå àíòèãåíû ïðèâîäÿò ê îòòîðæåíèþ îïóõîëè. Ýòèì òåðìèíîì ÷àñòî íàçûâàþò îïóõîëåâûé àíòèãåí, óçíàâàåìûé öèòîëîãè÷åñêèìè Ò-ëèìôîöèòàìè in vitro. Ïîýòîìó, ãîâîðÿ î ñïåöèôè÷åñêèõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíàõ ÷åëîâåêà, êîððåêòíî óïîòðåáëÿòü òåðìèí «îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû» èëè «ìóòàíòíûå îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû» (Mumberg et al., 1996). Ìîæíî ëèøü ïðåäïîëàãàòü, ÷òî àíòèãåíû, ïîäîáíûå ÑÒÎÀ, ìîãóò ýêñïðåññèðîâàòüñÿ â îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà, âûçâàííûõ ÓÔ-îáëó÷åíèåì, îíêîãåííûìè âèðóñàìè èëè õèìè÷åñêèìè êàíöåðîãåíàìè ïðè íåêîòîðûõ âèäàõ ïðîôåññèîíàëüíîãî ðàêà. Óíèêàëüíîñòü íåêîòîðûõ ìóòàíòíûõ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ èìååò îòíîñèòåëüíûé õàðàêòåð. Áóêâàëüíî, îïóõîëåâûé àíòèãåí ìîæåò íàçûâàòüñÿ óíèêàëüíûì, åñëè îí íèêîãäà íå áûë îáíàðóæåí â äðóãèõ îïóõîëÿõ, õîòÿ íà ïðàêòèêå ýòîò òåðìèí ïðèìåíÿþò ê àíòèãåíàì, êîòîðûå ïðîñòî ðåäêî âûÿâëÿþòñÿ â ðàçëè÷íûõ îïóõîëÿõ. Íàïðèìåð, óíèêàëüíûé àíòèãåí ìåëàíîìû, ðàñïîçíàâàåìûé Ò-ëèìôîöèòàìè CD8+, îáíàðóæèâàëñÿ â 2 èç 29 òåñòèðóåìûõ ìåëàíîì (Wölfel et al., 1995), à ïîÿâëåíèå îïðåäåëåííîé ÷àñòè ìóòàíòíûõ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ ñòàíîâèòñÿ îáëèãàòíûì øàãîì íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè êëåòêè è ïîýòîìó äîâîëüíî ÷àñòî ìîæåò îáíàðóæèâàòüñÿ â îïóõîëÿõ. Íàïðèìåð, ìóòàöèè ãåíà p53 îáíàðóæèâàþòñÿ â 50—60 % íîâîîáðàçîâàíèé ðàçëè÷íûõ òèïîâ. Ýòè ìóòàöèè ðàçëè÷íû, íî â îñíîâíîì (90 %) ýòî òî÷å÷íûå ìóòàöèè, ïðèâîäÿùèå ê çàìåíå îäíîé àìèíîêèñëîòû íà äðóãóþ, ÷àùå âñåãî — â 6 «ãîðÿ÷èõ» òî÷êàõ. ×òî èíòåðåñíî, âåðîÿòíîñòü òîé èëè èíîé ìóòàöèè ãåíà p53 íîñèò òêàíåñïåöèôè÷åñêèé õàðàêòåð (Êîïíèí, 2004). Ïåðâûé âûÿâëåííûé ìóòàíòíûé îïóõîëåâûé àíòèãåí ÷åëîâåêà êîäèðîâàëñÿ òîãäà åùå íåèçâåñòíûì ãåíîì MUM-1 (Coulie et al., 1995). Ýòà òî÷å÷íàÿ ìóòàöèÿ áûëà îáíàðóæåíà â ìåëàíîìå è â êëåòî÷íîé ëèíèè, ïðîèñõîäÿùåé îò íåå, íî îòñóòñòâîâàëà â àóòîëîãè÷íûõ íåòðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòêàõ è íå îáíàðóæèâàëàñü â äðóãèõ 15 êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ ìåëàíîì. Çàòåì áûëè âûÿâëåíû òàêæå â ìåëàíîìàõ ÷åëîâåêà åùå äâà ìóòàíòíûõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíà, óçíàâàåìûõ öèòîòîêñè÷åñêèìè ëèìôîöèòàìè. Îäèí ïðîèñõîäèë â ðåçóëüòàòå òî÷å÷íîé ìóòàöèè â ãåíå áåëêà â-êàòåíèíà (Robbins et al., 1996), à âòîðîé — èç-çà òî÷å÷íîé ìóòàöèè â ãåíå öèêëèíçàâèñèìîé êèíàçû cdk4 (Wölfel et al., 1995). Íåêîòîðûå ìóòàíòíûå îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû ïðåäñòàâëåíû â òàáë. 1 (Kawakami et al., 2004; Li et al., 2004; Novelino et al., 2005). Êðîìå òîãî, âûÿâëåí ðÿä ìóòàíòíûõ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ, ÿâëÿþùèõñÿ õèìåðíûìè áåëêàìè, ïîëó÷èâøèìèñÿ â ðåçóëüòàòå õðîìîñîìíûõ òðàíñëîêàöèé è ïðîöåññà ñëèÿíèÿ ôðàãìåíòîâ ãåíîâ â òî÷êàõ ñîåäèíåíèÿ õðîìîñîì ñ îáðàçîâàíèåì íîâîãî óíèêàëüíîãî õèìåðíîãî ãåíà. Ñèíòåç òàêèõ õèìåðíûõ áåëêîâ õàðàêòåðåí äëÿ îïðåäåëåííûõ âèäîâ çàáîëåâàíèé. Íàïðèìåð, ïðîäóê- òîì BCR-ABL (êîäèðóåìûì ÷àñòÿì ãåíîâ breakpoint cluster region — Abelson) ÿâëÿåòñÿ îäèí èç äâóõ âàðèàíòîâ ñëèòíîãî áåëêà (â çàâèñèìîñòè îò òî÷íîãî ïîëîæåíèÿ òðàíñëîêàöèè) — p210 èëè p190. Ïåðâûé âûÿâëÿåòñÿ ïðè õðîíè÷åñêîì ìèåëîèäíîì ëåéêîçå è ñ÷èòàåòñÿ åãî ìàðêåðîì (Buzyn et al., 1997; ten Bosch et al., 1999), à âòîðîé àññîöèèðîâàí ñ îñòðûì ëèìôàòè÷åñêèì ëåéêîçîì (Korsmeyer, 1992). Àíòèãåíû DEK-CAN è TEL/AML1 îáíàðóæèâàþòñÿ ïðè îñòðîì ìèåëîèäíîì ëåéêîçå (Ohminami et al., 1999; Yun et al., 1999), ETV6/AML è NPM/ALK — ïðè îñòðîì ëèìôîáëàñòíîì ëåéêîçå (Yotnda et al., 1998; Passoni, 2002), pml-RARá — ïðè îñòðîì ïðîìèåëîöèòàðíîì ëåéêîçå (Gambacorti-Passerini et al., 1993) è SYT/SSX — ïðè ñèíîâèàëüíûõ ñàðêîìàõ. Ñðåäè ýòîé ãðóïïû àíòèãåíîâ òîëüêî LDLR/FUT, âûÿâëåííûé â ìåëàíîìå, ìîæåò ñ÷èòàòüñÿ óíèêàëüíûì àíòèãåíîì (Wang et al., 1999b). Êàêîâà æå ðîëü ìóòàíòíûõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ? Êàê óæå îáñóæäàëîñü âûøå, èíàêòèâàöèÿ ãåíîâ îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ è ïîÿâëåíèå â êëåòêå àêòèâíîãî ôóíêöèîíèðóþùåãî îíêîãåíà ðàññìàòðèâàþòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ êàê îñíîâíîé ìåõàíèçì ïðåâðàùåíèÿ íîðìàëüíîé êëåòêè â îïóõîëåâóþ. Èç ïåðå÷èñëåííûõ àíòèãåíîâ, ïðîäóêòîâ ìóòèðîâàâøèõ ãåíîâ, ãåíû KRAS, NRAS, ABL, DEK, AML1 è RARá ÿâëÿþòñÿ ïðîòîîíêîãåíàìè, ñïåöèôè÷åñêèå òî÷å÷íûå ìóòàöèè è õðîìîñîìíûå òðàíñëîêàöèè êîòîðûõ ïðåâðàùàþò íîðìàëüíûå êëåòî÷íûå ãåíû â àêòèâèðîâàííûå îíêîãåíû, ÷òî è ïðèâîäèò ê òðàíñôîðìàöèè êëåòêè. Àêòèâèðóþùèå ìóòàöèè â ïðîòîîíêîãåíàõ ñåìåéñòâà RAS, íàïðèìåð, îáíàðóæèâàþòñÿ â øèðîêîì ñïåêòðå îïóõîëåé ÷åëîâåêà. Äîëÿ îïóõîëåé ñ òàêèìè ìóòàöèÿìè âàðüèðóåò îò åäèíè÷íûõ ñëó÷àåâ ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû è ðàêå æåëóäêà äî 95 % ñëó÷àåâ ïðè ðàêå ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Áåëêè RAS ÷åðåç àêòèâàöèþ ñâîèõ ìèøåíåé (Raf, PI3K è RalGDS) èãðàþò êëþ÷åâóþ ðîëü â ðåãóëÿöèè äåëåíèÿ, âûæèâàåìîñòè è äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê, èõ âçàèìîäåéñòâèÿ ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì è ëîêîìîöèè. Ïîýòîìó ìóòàöèè RAS ïîçâîëÿþò çà îäèí øàã ïðåîäîëåòü íåñêîëüêî âàæíûõ ýòàïîâ îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè è ïðèäàòü íåîïëàñòè÷åñêîé êëåòêå ñðàçó íåñêîëüêî íåîáõîäèìûõ ñâîéñòâ. Êëàññè÷åñêàÿ ðåöèïðîêíàÿ òðàíñëîêàöèÿ ïðîòîîíêîãåíà ABL íà õðîìîñîìó 22 â çîíó ìåñòîíàõîæäåíèÿ ãåíà BCR, ïðèâîäÿùàÿ ê àêòèâàöèè îíêîãåíà, ðåãèñòðèðóåòñÿ â 95 % ñëó÷àåâ õðîíè÷åñêîãî ìèåëîèäíîãî ëåéêîçà. Ïðè ýòîì ïðîäóêò BCR-ABL áëîêèðóåò àïîïòîç è ñòèìóëèðóåò àâòîíîìíóþ ïðîëèôåðàöèþ (Cambier et al., 1999). Êîìïîíåíòû ñèãíàëüíîãî ïóòè, îïîñðåäóþùèå âëèÿíèå TGFâ íà ðåãóëÿöèþ ðàçìíîæåíèÿ êëåòîê, äèôôåðåíöèðîâêó è âçàèìîäåéñòâèå ñ ñîñåäíèìè êëåòêàìè è âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì, êëàññèôèöèðóþò â êà÷åñòâå îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ. Èíàêòèâèðóþùèå ìóòàöèè êîìïîíåíòîâ ýòîãî ñèãíàëüíîãî ïóòè, à èìåííî TGFâRII, õàðàêòåðíû äëÿ îïóõîëåé òîëñòîãî êèøå÷íèêà, ðàêà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, æåë÷íîãî ïóçûðÿ è ëåãêîãî. Ãåðìèíàëüíûå ìóòàöèè â ãåíå TGFâRII àññîöèèðîâàíû ñ ðàçâèòèåì ñåìåéíûõ ôîðì ðàêà òîëñòîãî êèøå÷íèêà è æåëóäêà. Ãåí p53 òàêæå îòíîñèòñÿ â îïóõîëåâûì ñóïðåññîðàì. Ìóòàöèè p53 çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàþò ÷àñòîòó ïîÿâëåíèÿ â ïîïóëÿöèè äåëÿùèõñÿ êëåòîê ñ ãåíåòè÷åñêèìè èçìåíåíèÿìè, ñ ÷åì ïðåæäå âñåãî è ñâÿçûâàþò îíêîãåííûé ïîòåíöèàë àíîìàëèé p53. Êðîìå òîãî, ìóòàöèè p53 ìîãóò ïðèâîäèòü ê ïîäàâëåíèþ p53-çàâèñèìîãî àïîïòîçà, ÷òî ïîâûøàåò æèçíåñïîñîáíîñòü îïóõîëåâûõ êëåòîê ïðè ïîïàäàíèè èõ â êðîâîòîê, à òàêæå ìîãóò ñòèìóëèðîâàòü íåîàíãèîãåíåç. Ãåðìèíàëüíûå ìóòàöèè p53 ïðèâîäÿò ê Îïóõîëåâûå àíòèãåíû 193 Òàáëèöà 1 Ìóòàíòíûå îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû ÷åëîâåêà Ïðè÷èíà ïîÿâëåíèÿ Àíòèãåí Ýêñïðåññèÿ â îïóõîëÿõ Ëèòåðàòóðíûé èñòî÷íèê Óíèêàëüíûå a-Àêòèíèí-4 Òî÷å÷íàÿ ìóòàöèÿ Êàðöèíîìà ëåãêèõ Echchakir et al., 2001 b-Êàòåíèí » Ìåëàíîìà Robbins et al., 1996 Êàñïàçà-8 Íàðóøåíèÿ ñïëàéñèíãà Îïóõîëè ãîëîâû è øåè Mandruzzato et al., 1997 Ìèîçèí Òî÷å÷íàÿ ìóòàöèÿ Ìåëàíîìà Zorn, Hercend, 1999 Ôèáðîíåêòèí » » » Wang et al., 2002 CDC27 (cell division cycle 27) » » » Wang et al., 1999a » CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) » » ELF2 (elongation factor 2) » » Ñêâàìîçíî-êëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ » Hogan et al., 1998 HLA-A*0201-R1701 » » Êàðöèíîìà ïî÷êè Brändle et al., 1996 HSP-70-2M » » KIAA 0205 (ïî èìåíè ãåíà â áàçå) » » » Wölfel et al., 1995 » Ðàê ìî÷åâîãî ïóçûðÿ Gaudin et al., 1999 Gueguen et al., 1998 Malic enzyme » » Êàðöèíîìà ëåãêèõ Karanikas et al., 2001 MART-2 (melanoma antigen recognized by T-cell-1) » » Ìåëàíîìà Kawakami et al., 2001 MUM-1 (melanoma ubiquitous mutated) » » » Coulie et al., 1995 MUM-2 » » » Chiari et al., 1999 MUM-3 » » » Baurain et al., 2000 Neo-PAP (neo-poly(A) polymerase) » » » Topalian et al., 2002 OS-9 » » » Vigneron et al., 2002 PTPRK (receptor-type protein-tyrosine phosphatase kappa) » » » Novellino et al., 2003 TPI (triosephosphate isomerase) » » » Pieper et al., 1999 Îáùèå Ìåëàíîìà Rosenberg et al., 2002 BING-4 Àëüòåðíàòèâíî îòêðûòàÿ ðàìêà ñ÷èòûâàíèÿ B-RAF Òî÷å÷íàÿ ìóòàöèÿ K-RAS » » Àäåíîêàðöèíîìû ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû è ïðÿìîé êèøêè Gjertsen et al., 1997 N-RAS » » Ìåëàíîìà Linard et al., 2002 OGT (O-linked N-acety1-glucosamine Ñäâèã ðàìêè òðàíñëÿöèè transferase) Êàðöèíîìû òîëñòîãî êèøå÷íèêà Ripberger et al., 2003 P53 Òî÷å÷íàÿ ìóòàöèÿ Êàðöèíîìû ëåãêèõ, ïå÷åíè, òîëñòîãî êèøå÷íèêà, ëèìôîìà Scanlan et al., 1998; Soussi, 2000 TGFaRII (transforming growth factor a receptor II) Ñäâèã ðàìêè òðàíñëÿöèè Êàðöèíîìû òîëñòîãî êèøå÷íèêà Linnebacher et al., 2001 TGFbRII (transforming growth factor b receptor II) Òî æå Òî æå Saeterdal et al., 2001 TRP-2/INT2 (tyrosinase-related protein 2/intron 2) Íàðóøåíèÿ ñïëàéñèíãà Ìåëàíîìà, ìóëüòèôîðìíàÿ ãëèîáëàñòîìà Lupetti et al., 1998 TRP-2-6b (tyrosinase-related protein 2/novel exon 6b) Òî æå Òî æå Khong, Rosenberg, 2002 » Sharkey et al., 2004 È. È. Òþðÿåâà 194 Òàáëèöà 2 Îïóõîëè ÷åëîâåêà, àññîöèèðîâàííûå ñ âèðóñîì Âèðóñ Îïóõîëü Âèðóñû ïàïèëëîì (HPV) òèïîâ 3, 6, 11, 32, 72 è 73 Äîáðîêà÷åñòâåííûå: ïàïèëëîìû, êîíäèëîìû êîæè è ñëèçèñòûõ Âèðóñû ïàïèëëîì òèïîâ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, Çëîêà÷åñòâåííûå: îïóõîëè àíî-ãåíèòàëüíîé îáëàñòè (â òîì ÷èñëå ïðè ðàêå øåéêè ìàòêè HPV ðàç52, 56, 58, 59 è 70 ëè÷íûõ òèïîâ âûÿâëÿþòñÿ â 90 % ñëó÷àåâ), êîæè è äðóãèõ îðãàíîâ Âèðóñ ãåïàòèòà B (HBV) Âèðóñ ãåïàòèòà Ñ (HCV)à Âèðóñ HTLV Âèðóñû ãåðïåñà: âèðóñ Ýïøòåéíà—Áàðð (EVB) âèðóñ KSHV Âèðóñ êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà Ïåðâè÷íûé ðàê ïå÷åíè Òî æå T-êëåòî÷íûé ëåéêîç Ëèìôîìà Áýðêèòòà, áîëåçíü Õîäæêèíà, T- è B-êëåòî÷íûå ëèìôîìû, ëèìôîãðàíóëåìàòîç, ðàê íîñîãëîòêè, æåëóäêà, ëåãêèõ, ñëþííûõ, îêîëîóøíûõ è ìîëî÷íûõ æåëåç Ñàðêîìà Êàïîøè (ïîâûøåíèå âåðîÿòíîñòè çàáîëåâàíèÿ ïðè ÂÈ×-èíôåêöèè, ÑÏÈÄå èëè íà ôîíå èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè) Äîáðîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè êîæè à Íå ÿâëÿåòñÿ îíêîãåííûì, íî âûçûâàåìàÿ êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà ïðåäðàñïîëàãàåò ê ðàçâèòèþ îïóõîëåé. âðîæäåííîé ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê ðàçëè÷íûì íîâîîáðàçîâàíèÿì, â ïåðâóþ î÷åðåäü ñàðêîìàì, ðàêó ìîëî÷íîé æåëåçû, ëèìôîëåéêîçàì, íåðåäêî îáíàðóæèâàþòñÿ è ïåðâè÷íî-ìíîæåñòâåííûå îïóõîëè. Ìóòàöèÿ êàñïàçû-8 ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ åå àïîïòîç-èíäóöèðóþùåé àêòèâíîñòè. Öèêëèíçàâèñèìàÿ êèíàçà CDK4 ñâÿçûâàåòñÿ ñ ïðîòî-îíêîáåëêîì öèêëèíîì-D, ýòîò êîìïëåêñ ôîñôîðèëèðóåòñÿ è èíàêòèâèðóåò áåëîê îïóõîëåâîãî ñóïðåññîðà pRb, òåì ñàìûì ïðîäâèãàÿ êëåòêó â S-ôàçó. Òàêèì îáðàçîì, äàííûå ãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, â òîì ÷èñëå è íàðóøåíèÿ ñïëàéñèíãà TRP-2/INT2 è TRP-2-6b, ñ÷èòàþòñÿ îíêîãåííûìè, è íåêîòîðûå èç íèõ ìîãóò ñòàòü îáëèãàòíûì øàãîì â íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè êëåòêè. Íàëè÷èå óíèêàëüíûõ îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ, êàê ïðàâèëî, àññîöèèðîâàíî ñ áëàãîïðèÿòíûì ïðîãíîçîì äëÿ ïàöèåíòîâ (Baurain et al., 2000; Karanikas et al., 2001; Novellino et al., 2003). Ìóòàíòíûå àíòèãåíû ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå ñïåöèôè÷íûìè ìèøåíÿìè äëÿ èììóíîòåðàïèè è ïîòîìó íàèáîëåå ïðèâëåêàòåëüíûìè. Íî â èõ óíèêàëüíîñòè êðîåòñÿ è ãëàâíûé íåäîñòàòîê — òðóäîåìêîñòü èäåíòèôèêàöèè êàæäîãî óíèêàëüíîãî àíòèãåíà äëÿ èíäèâèäóàëüíîãî ïàöèåíòà. Îäíàêî ñåé÷àñ ñîçäàþòñÿ íîâûå èììóíîòåðàïåâòè÷åñêèå ñòðàòåãèè êîíñòðóèðîâàíèÿ â êîðîòêèå ñðîêè ïåðñîíàëèçèðîâàííûõ âàêöèí, ñîäåðæàùèõ âñå âîçìîæíûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû, ïðîäóöèðóåìûå îïóõîëåâûìè êëåòêàìè äàííîãî ïàöèåíòà, â òîì ÷èñëå è óíèêàëüíûå (Belli et al., 2002; Weinschenk et al., 2002). 2. Âèðóñíûå àíòèãåíû. Ïåðâûå âèðóñíûå îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû áûëè îáíàðóæåíû â îïóõîëÿõ æèâîòíûõ, èíäóöèðîâàííûõ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèìè âèðóñàìè ïîëèîìû ìûøåé è SV40 îáåçüÿí. Îáà âèðóñà ïðèíàäëåæàò ê îäíîìó ðîäó ïîëèîìàâèðóñîâ (Polyomavirus).  íà÷àëå 1960-õ ãîäîâ â äâóõ ëàáîðàòîðèÿõ íåçàâèñèìî (Sjögren et al., 1961; Habel, 1962) áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî ìûøè, èììóíèçèðîâàííûå æèâûì âèðóñîì ïîëèîìû èëè îïóõîëÿìè, èíäóöèðîâàííûìè âèðóñîì ïîëèîìû, ñïîñîáíû îòòîðãàòü ïîñëåäóþùèå òðàíñïëàíòàòû ñèíãåííûõ ïîëèîìà-èíäóöèðîâàííûõ îïóõîëåé, íî íå îïóõîëåé, èíäóöèðîâàííûõ äðóãèìè âèðóñàìè èëè õèìè÷åñêèìè êàíöåðîãåíàìè, ÷òî äîêàçûâàëî íàëè÷èå â íèõ ÑÒÎÀ. Êðîìå òîãî, ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóíèòåò ìîã áûòü ñîçäàí ó íàòèâíûõ æèâîòíûõ ïóòåì ïåðåíîñà èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê ñåëåçåíêè è ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ îò ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ, íî íå ñ ïîìîùüþ ãóìîðàëüíûõ àíòèòåë ê ñòðóêòóðíûì âèðóñíûì áåëêàì. Ýòîò êëàññè÷åñêèé ïðèìåð ðàçâèòèÿ ñïåöèôè÷åñêîãî ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà ó èììóíîëîãè÷åñêè êîìïåòåíòíûõ æèâîòíûõ ñòàë èçâåñòåí êàê «ôåíîìåí èíäóöèðîâàííîé âèðóñîì ðåçèñòåíòíîñòè». Íå óäàëîñü îáíàðóæèòü íè îäíîãî âàðèàíòà îïóõîëè, èíäóöèðîâàííîé âèðóñîì ïîëèîìû, ÿâëÿþùåéñÿ ÑÒÎÀ-íåãàòèâíîé (Sjögren, 1964). Ýòîò ôàêò ïîçâîëèë ñäåëàòü ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ãåí, êîäèðóþùèé ÑÒÎÀ òàêèõ îïóõîëåé, âîâëåêàåòñÿ â ïðåâðàùåíèå íîðìàëüíîé êëåòêè â îïóõîëåâóþ. Àíàëîãè÷íûå íàáëþäåíèÿ áûëè ñäåëàíû â õîäå èññëåäîâàíèé îïóõîëåé, èíäóöèðîâàííûõ âèðóñîì SV40. Êîãäà in vitro ïóòåì ïðåäñòàâëåíèÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê SV40-ñïåöèôè÷åñêèì öèòîëèòè÷åñêèì Ò-êëåòêàì áûëè îòîáðàíû àíòèãåí-íåãàòèâíûå êëîíû, îêàçàëîñü, ÷òî òàêèå êëåòêè óòðàòèëè ñïîñîáíîñòü îáðàçîâûâàòü îïóõîëè (Flyer et al., 1983). Áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî ñïåöèôè÷åñêèì òðàíñïëàíòàöèîííûì îïóõîëåâûì àíòèãåíîì îïóõîëåé, èíäóöèðîâàííûõ SV40, ÿâëÿåòñÿ áîëüøîé Ò-àíòèãåí (Chang et al., 1979), íàëè÷èå êîòîðîãî îêàçàëîñü íåîáõîäèìûì, íî íåäîñòàòî÷íûì óñëîâèåì ìàëèãíèçàöèè êëåòêè (Livingston, Bradley, 1987). Ýòîò àíòèãåí âûÿâëÿåòñÿ â ÿäðå, íî òàêæå â íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ ïðèñóòñòâóåò íà êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè. Ãåí hr-t âèðóñà ïîëèîìû, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ñóùåñòâåííûì äëÿ òðàíñôîðìàöèè êëåòîê ïîëèîìíûõ îïóõîëåé ìûøåé (ñàðêîìû, íåéðîãëèîìû è äð.), êîäèðóåò äâà àíòèãåíà — ñðåäíèé Ò-àíòèãåí è ìàëûé Ò-àíòèãåí, îáà ëîêàëèçîâàíû â ÿäðå.  êà÷åñòâå ÑÒÎÀ òàêèõ îïóõîëåé âûñòóïàåò ñðåäíèé Ò-àíòèãåí (Ramquist et al., 1988). Îïóõîëåâûå àíòèãåíû  ðåçóëüòàòå èññëåäîâàíèé ýêñïåðèìåíòàëüíûõ âèðóñíûõ îïóõîëåé áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî ÑÒÎÀ ÿâëÿþòñÿ îáùèìè äëÿ âñåõ òèïîâ îïóõîëåé, èíäóöèðîâàííûõ äàííûì êîíêðåòíûì ÄÍÊ- èëè ÐÍÊ-ñîäåðæàùèì âèðóñîì. Îòêðûòèå âèðóñèíäóöèðîâàííîé òðàíñôîðìàöèè ñûãðàëî ðåøàþùóþ ðîëü â ïåðåõîäå èññëåäîâàíèé íà ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷åñêèé óðîâåíü, áëàãîäàðÿ ÷åìó áûëè îòêðûòû îíêîãåíû, áåëêîâûé ïðîäóêò êîòîðûõ îòâåòñòâåí çà ïðåâðàùåíèå íîðìàëüíûõ êëåòîê â îïóõîëåâûå. Ïðîèñõîæäåíèå îíêîãåíîâ ÐÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ ÿâëÿåòñÿ êëåòî÷íûì.  ïðîöåññå ðåïëèêàöèè âèðóñ çàõâàòûâàåò èç êëåòî÷íîãî ãåíîìà ïðîòîîíêîãåí è àêòèâèðóåò åãî. ÄÍÊ-ñîäåðæàùèå âèðóñû, îêàçàëîñü, èìåþò â ñîñòàâå ãåíîìà ñîáñòâåííûå îíêîãåíû, íå ãîìîëîãè÷íûå êëåòî÷íûì. Âíåäðåíèå îïóõîëåðîäíîãî âèðóñà â ãåíîì êëåòêè, ïðèâîäÿùåå ê íàðóøåíèþ êîíòðîëÿ êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè, ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç èíèöèèðóþùèõ øàãîâ ìíîãîñòóïåí÷àòîãî ïðîöåññà êàíöåðîãåíåçà. Ïðè ýòîì çàðàæåíèå îíêîãåííûì âèðóñîì íå îçíà÷àåò îäíîçíà÷íî, ÷òî ïîñëåäóþùèì øàãîì áóäåò îáðàçîâàíèå çëîêà÷åñòâåííîé îïóõîëè, íî ñôîðìèðóåò âåðîÿòíîñòü åå ïîÿâëåíèÿ. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè âûÿâëåíî íåñêîëüêî ãðóïï îíêîãåííûõ ÄÍÊ- è ÐÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà. Ê ÷èñëó ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ îíêîãåííûõ âèðóñîâ îòíîñÿòñÿ ðàññìîòðåííûå âûøå SV40 è âèðóñ ïîëèîìû, à òàêæå âèðóñû ïàïèëëîìû, àäåíîâèðóñû (ýôôåêòèâíî âûçûâàþò ýêñïåðèìåíòàëüíûå îïóõîëè òîëüêî ó ñèðèéñêèõ õîìÿ÷êîâ, íî íå ó ñîáñòâåííûõ ïðèðîäíûõ õîçÿåâ), âèðóñû ãåðïåñà, ïîêñâèðóñû è âèðóñû ãåïàòèòà B. Ê ÐÍÊ-ñîäåðæàùèì îíêîãåííûì âèðóñàì (ðåòðîâèðóñàì) ïðèíàäëåæàò âèðóñû ëåéêîçà-ñàðêîìû ìëåêîïèòàþùèõ, ïòèö, âèðóñû áû÷üåãî ëåéêîçà, Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà ÷åëîâåêà, âèðóñ ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû ìûøåé è âèðóñ ãåïàòèòà C. Âûÿâëåííûå äëÿ ÷åëîâåêà îïóõîëè, ñâÿçàííûå ñ èíôèöèðîâàíèåì âèðóñàìè, ïðåäñòàâëåíû â òàáë. 2. Îñíîâíûìè îíêîáåëêàìè (ïðîäóêòàìè îíêîãåíîâ) âèðóñîâ ïàïèëëîìû ÿâëÿþòñÿ áåëêè Å6 è Å7 (Êèñåëåâ, 2000). Ìèøåíÿìè èììóííîãî îòâåòà íà çàðàæåíèå âèðóñîì ãåïàòèòà B ñòàíîâÿòñÿ âèðóñíûå àíòèãåíû HBcAg è HBsAg, â ãåíàõ êîòîðûõ, îäíàêî, â ðåçóëüòàòå ãåíåòè÷åñêèõ ðåàðàíæèðîâîê ïðîèñõîäÿò äåëåöèè, àíòèãåíû èñ÷åçàþò è òåì ñàìûì çàðàæåííûå ãåïàòîöèòû óõîäÿò îò èììóíîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà (Êèñåëåâ, 2000á). Öèòîòîêñè÷åñêèå Ò-ëèìôîöèòû ðàñïîçíàþò àíòèãåíû EBNA-2, EBNA-3 è LMP-1 ãåðïåñ-âèðóñà Ýïøòåéíà—Áàðð, à ãóìîðàëüíûé îòâåò âûçâàþò EBNA-1 è VCA (ñòðóêòóðíûé êàïñèäíûé áåëîê) (Ãóðöåâè÷, 2004à). Ñûâîðîòî÷íûå àíòèòåëà ê âèðóñíîìó áåëêó êàïñèäà vp19/ORF 65 âûÿâëÿþòñÿ ïðèìåðíî ó 80 % áîëüíûõ ÑÏÈÄîì ñ ñàðêîìîé Êàïîøè è ó 85—90 % áîëüíûõ êëàññè÷åñêîé ôîðìîé ñàðêîìû Êàïîøè (Ãóðöåâè÷, 2004á). Ìàðêåðîì âèðóñà Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà âçðîñëûõ (HTLV-1) ÿâëÿåòñÿ âûñîêèé òèòð àíòèòåë ê øèðîêîìó ñïåêòðó áåëêîâ âèðóñíûõ ãåíîâ gag è env. Ðàçâèòèå îïóõîëåé, èíèöèèðîâàíèå êîòîðûõ ñâÿçàíî ñ âèðóñíîé èíôåêöèåé, ìîæíî ïðåäóïðåäèòü ïðîòèâîâèðóñíîé âàêöèíàöèåé â ýíäåìè÷íûõ äëÿ êàæäîãî âèðóñà ðàéîíàõ.  îòíîøåíèè âèðóñà ãåïàòèòà B òàêèå ðàáîòû óæå ïðîâîäÿòñÿ ÂÎÇ ñ 1970 ã.  ñòàäèè ðàçðàáîòêè íàõîäÿòñÿ âàêöèíû ïðîòèâ âèðóñîâ ïàïèëëîì ÷åëîâåêà 16-ãî è 18-ãî òèïîâ è âèðóñà Ýïøòåéíà—Áàðð. 195 Îïóõîëåàññîöèèðîâàííûå àíòèãåíû 1. Äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû.  òàáë. 3 ïðåäñòàâëåíû ïðèìåðû äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ îïóõîëåàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ (Àáåëåâ, 2004; Kawakami et al., 2004; Li et al., 2004; Novelino et al., 2005). Ïðàêòè÷åñêè âñå îïóõîëåâûå ìàðêåðû, èñïîëüçóåìûå äëÿ äèàãíîñòèêè îïóõîëåé, ÿâëÿþòñÿ äèôôåðåíöèðîâî÷íûìè àíòèãåíàìè, ò. å. òêàíåñïåöèôè÷åñêèìè áåëêàìè èëè ãëèêîïðîòåèíàìè, ñèíòåçèðóåìûìè íîðìàëüíîé òêàíüþ äàííîãî ãèñòîãåíåçà íà îïðåäåëåííûõ ýòàïàõ ñâîåãî ðàçâèòèÿ. Ïî òàêèì àíòèãåíàì, íàïðèìåð, ÷åòêî ìîæåò áûòü óñòàíîâëåíà ñòàäèÿ äèôôåðåíöèðîâêè êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèöû, äàâøåé íà÷àëî òîìó èëè èíîìó òèïó ãåìîáëàñòîçà (îïóõîëåâîå çàáîëåâàíèå êðîâè), òàê êàê ïðè ýòèõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ îïóõîëåâûå êëåòêè îêàçûâàþòñÿ êàê áû çàìîðîæåííûìè íà òîé èëè èíîé ñòàäèè ñîçðåâàíèÿ (Àáåëåâ, 2000). Ýòà çàêîíîìåðíîñòü ñîáëþäàåòñÿ íàñòîëüêî ñòðîãî, ÷òî íåêîòîðûå ñòàäèè ðàçâèòèÿ ëèìôîöèòîâ áûëè îáíàðóæåíû òîëüêî áëàãîäàðÿ ñîîòâåòñòâóþùèì îñòðûì ëåéêîçàì. Òàê, îáùèé àíòèãåí îñòðûõ ëèìôàòè÷åñêèõ ëåéêîçîâ ÷åëîâåêà CALLA (CD10) áûë âíà÷àëå îõàðàêòåðèçîâàí êàê ñïåöèôè÷åñêèé ëåéêîçíûé àíòèãåí è òîëüêî ïîçäíåå îáíàðóæèëñÿ íà îäíîé èç ïåðåõîäíûõ ñòàäèé íîðìàëüíîé äèôôåðåíöèðîâêè Â-ëèìôîöèòà (Greaves, Janossy, 1978). Èììóíîôåíîòèïèðîâàíèå áëàñòîçîâ ïî äèôôåðåíöèðîâî÷íûì àíòèãåíàì ïîçâîëèëî â íàñòîÿùåå âðåìÿ äèàãíîñòèðîâàòü è êëàññèôèöèðîâàòü ãåìàòîëîãè÷åñêèå íîâîîáðàçîâàíèÿ è îïðåäåëÿòü ïðîãíîç èõ òå÷åíèÿ è òàêòèêó ëå÷åíèÿ. Ê äèôôåðåíöèðîâî÷íûì àíòèãåíàì îòíîñÿò è ñåðîëîãè÷åñêèå ìàðêåðû ïëàçìîöèòîìû — ìîíîêëîíàëüíûå èììóíîãëîáóëèíû (ìIg) è áåëîê Áåíñ-Äæîíñà, ÿâëÿþùèéñÿ ìîíîêëîíàëüíîé ëåãêîé öåïüþ èììóíîãëîáóëèíîâ, êîòîðûå òàêæå ìîãóò áûòü âûÿâëåíû è ïðè Â-êëåòî÷íûõ ëåéêîçàõ. Ïîñêîëüêó ïðèðîäà ïëàçìîöèòîì, êàê è äðóãèõ îïóõîëåé, ìîíîêëîíàëüíà (ïðåäøåñòâåííèê — ïëàçìîöèò), òî è èõ ìîíîêëîíàëüíûé ïðîäóêò çàìåòíî îòëè÷àåòñÿ îò âûñîêîãåòåðîãåííûõ èììóíîãëîáóëèíîâ íîðìàëüíîé ñûâîðîòêè êðîâè (Àáåëåâ, 2004). Ñîõðàíåíèå äèôôåðåíöèðîâî÷íîãî ñòàòóñà ãåìîáëàñòîçàìè ïðåäñòàâëÿåòñÿ íåëîãè÷íûì ñ áèîëîãè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ. Âåäü îïóõîëåâàÿ ïðîãðåññèÿ ïîäðàçóìåâàåò îòáîð íàèáîëåå àâòîíîìíûõ îò ðåãóëèðóþùåãî âîçäåéñòâèÿ îðãàíèçìà îïóõîëåâûõ êëîíîâ, ïîýòîìó òàêèå êëåòêè äîëæíû óòðà÷èâàòü «ëèøíèå» ýëåìåíòû, íå ÿâëÿþùèåñÿ íåîáõîäèìûìè äëÿ âûæèâàíèÿ è àãðåññèè. Î÷åâèäíî, ÷òî è ïðîäóêöèÿ èììóíîãëîáóëèíîâ ïëàçìîöèòîìàìè íå íóæíà äëÿ ïðîëèôåðàöèè êëåòîê è èõ äèññåìèíàöèè, îäíàêî íå óòðà÷èâàåòñÿ. Èçó÷åíèå ýòîãî âîïðîñà ïîêàçàëî, ÷òî ïðè ãåìîáëàñòîçàõ ìåõàíèçìû äèôôåðåíöèðîâêè ó÷àñòâóþò â ñîçäàíèè îïóõîëåâîãî ôåíîòèïà (Àáåëåâ, 2000). Ýêñïðåññèÿ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ ãåíîâ, îïðåäåëÿþùèõ ñïåöèôè÷íîñòü êàæäîãî òèïà êëåòîê, îñóùåñòâëÿåòñÿ â ðåçóëüòàòå âçàèìîäåéñòâèÿ òêàíåñïåöèôè÷åñêèõ òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ ñ ïðîìîòîðàìè è ýíõàíñåðàìè ýòèõ ãåíîâ (Àëáåðòñ è äð., 1994). Àêòèâèðóþò ñîîòâåòñòâóþùèå òðàíñêðèïöèîííûå ôàêòîðû «ìàñòåð-ãåíû».  êàæäîé ëèíèè äèôôåðåíöèðîâêè (ìèåëîèäíîé, ýðèòðîèäíîé èëè ëèìôîèäíîé) äåéñòâóþò ëèáî ñïåöèôè÷åñêèå ìàñòåð-ãåíû, ëèáî ñî÷åòàíèå ìàñòåð-ãåíîâ áîëåå îáùåãî õàðàêòåðà (Doshkind, 1994; Rabbits, 1998). Íà÷èíàÿ ñî ñòàäèè ïðå-Â-ëèìôîöèòà â õîäå äèôôåðåíöèðîâêè ãåíû, êîäèðóþùèå âàðèàáåëüíûå ó÷àñòêè òÿæåëûõ (VH) è ëåãêèõ (VL) öåïåé èììóíîãëîáóëèíîâ, ïåðåñòðàèâàþòñÿ òàêèì îáðà- È. È. Òþðÿåâà 196 Òàáëèöà 3 Îïóõîëåàññîöèèðîâàííûå äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû Àíòèãåí Ìèåëîìíûé Ig, áåëîê Áåíñ-Äæîíñàà Äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê (CD-àíòèãåíû) ÀÔÏà (a-ôåòîïðîòåèí) Íîðìàëüíàÿ òêàíü/îïóõîëü Ìîíîêëîíàëüíûå ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè è êëîíû B-ëèìôîöèòîâ/ïëàçìîöèòîìà è Â-êëåòî÷íûå ëåéêîçû Ñòàäèè äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê ãåìîïîýòè÷åñêîãî ðÿäà/îïóõîëè êðîâåòâîðíîé òêàíè Âèñöåðàëüíàÿ ýíäîäåðìà æåëòî÷íîãî ìåøêà/ãåðìèíàëüíûå îïóõîëè Ãåïàòîáëàñòû è ôåòàëüíûå ãåïàòîöèòû/ãåïàòîáëàñòîìû è ãåïàòîöåëëþëÿðíûå êàðöèíîìû ñîîòâåòñòâåííî CEAà (ðàêîâî-ýìáðèîíàëüíûé àíòèãåí) Ãëèêîêàëèêñ ôåòàëüíîãî è âçðîñëîãî êèøå÷íîãî ýïèòåëèÿ/îïóõîëè òîëñòîé è ïðÿìîé êèøîê è äðóãèå àäåíîêàðöèíîìû PSAà (ñïåöèôè÷åñêèé àíòèãåí ïðîñòàòû) Ïðåäñòàòåëüíàÿ æåëåçà/êàðöèíîìà ïðîñòàòû CA-125à (ìóêîïðîòåèäíûé ÀÃ) Öåëîìè÷åñêèé ýïèòåëèé/ðàê ÿè÷íèêîâ Õîðèîíè÷åñêèé ãîíàäîòðîïèí (b-öåïü) Õîðèîí/ãåðìèíàëüíûå îïóõîëè, õîðèîíýïèòåëèîìû Ep-CAM (ýïèòåëèàëüíàÿ êëåòî÷íàÿ àäãåçèîííàÿ ìîëåêóëà) Ýïèòåëèé/îïóõîëè ïðÿìîé êèøêè è äðóãèå àäåíîêàðöèíîìû Mammaglobulin Ìîëî÷íàÿ æåëåçà/ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû Gp100 (ãëèêîãåí 100 êÄà) Ìåëàíîöèò/ìåëàíîìà MART-1/Melan-A (àíòèãåí ìåëàíîìû, ðàñïîçíàâàåìûé Ò-êëåòêàìè àíòèãåí ìåëàíîìû À) Òî æå OA1 (áåëîê ãëàçíîãî àëüáèíèçìà 1-ãî òèïà) » » TYR (òèðîçèíàçà) » » TRP1 (gp75) (tyrosinase-related protein 1) » » TRP2 (tyrosinase-related protein 2) » » à Àíòèãåíû, èñïîëüçóåìûå â êà÷åñòâå ñåðîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ â êëèíèêå. çîì, ÷òî èç ïðîñòðàíñòâåííî ðàçäåëåííûõ îíè îêàçûâàþòñÿ ÷àñòÿìè îäíîãî è òîãî æå ãåíà, òðàíñêðèáèðóåìîãî êàê öåëîå (ãåíåòè÷åñêèå ðåêîìáèíàöèè). Ïðè ýòîì ìîãóò âîçíèêàòü îøèáêè, êîãäà â ðàéîí àêòèâèðîâàííûõ â Â-êëåòêàõ Ig-ýíõàíñåðîâ ïîïàäåò, íàïðèìåð, ïðîòîîíêîãåí c-MYC, èìåþùèé ñõîäíûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ñ ñèãíàëüíûìè ïîñëåäîâàòåëüíîñòÿìè Ig-ãåíîâ (Korsmeyer, 1992). Òàêàÿ òðàíñëîêàöèÿ ïðîòîîíêîãåíà â çîíó àêòèâíûõ ýíõàíñåðîâ îáåñïå÷èò åìó íåïðåðûâíóþ ýêñïðåññèþ. Ñõîäíàÿ ñèòóàöèÿ èìååò ìåñòî è ïðè òðàíñëîêàöèè ïðîòîîíêîãåíà BCL-2 â ðàéîíå äåéñòâèÿ IgH-ýíõàíñåðà, è åãî àêòèâàöèÿ óäåðæèâàåò Â-êëåòêè îò àïîïòîçà, ÷òî, ñ îäíîé ñòîðîíû, îáåñïå÷èâàåò äëèòåëüíóþ æèçíü Â-êëåòêàì ïàìÿòè (Vieta et al., 1991), à ñ äðóãîé — ôîðìèðóåò ðèñê çëîêà÷åñòâåííîãî ïåðåðîæäåíèÿ êëåòêè (Showe, Croce, 1987; Kossa et al., 1996). Òàê æå è ïðè êëåòî÷íîé ëèìôîìå ÷åëîâåêà: c-MYC àêòèâèðóåòñÿ â ðåçóëüòàòå åãî òðàíñëîêàöèè â ëîêóñ á-öåïè ðàñïîçíàþùåãî àíòèãåí ðåöåïòîðà Ò-êëåòîê (Finger et al., 1986). Êðîìå àêòèâàöèè îíêîãåíîâ òàêèì æå îáðàçîì ìîãóò áûòü àêòèâèðîâàíû òðàíñêðèïöèîííûå ôàêòîðû, êîíòðîëèðóþùèå ïðîöåññû äèôôåðåíöèðîâêè è ïðèíèìàþùèå ó÷àñòèå â îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè ïðè ëèìôàòè÷åñêèõ ëåéêîçàõ (Showe, Crose, 1987; Korsmeyer, 1992; Look, 1997), ÷òî áëîêèðóåò äàëüíåéøóþ äèôôåðåíöèðîâêó Ò-êëåòîê, íî íå îòìåíÿåò óæå äîñòèãíóòîé ñòàäèè. Òàêèì îáðàçîì, äëÿ òðàíñôîðìàöèè êëåòîê êðîâåòâîðíîé ñèñòåìû «èñïîëüçóþòñÿ» ñïåöèôè÷åñêèå äèôôåðåíöèðîâî÷íûå êëåòî÷íûå ìåõàíèçìû. Ïðè îïèñàíèè îïóõîëåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ âûøå óæå óïîìèíàëîñü î ñëèòíûõ áåëêàõ — ïðîäóêòàõ õèìåðíûõ ãåíîâ. Òàê âîò, ïîÿâëåíèå íåêîòîðûõ èç ýòèõ áåëêîâ ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé îïðåäåëåííîãî äèôôåðåíöèðîâî÷íîãî ñòàòóñà êëåòêè, êîòîðîå âûðàæàåòñÿ â íàëè÷èè îïðåäåëåííûõ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ àíòèãåíîâ. Ïðè îñòðîì ïðå-Â-êëåòî÷íîì äåòñêîì ëåéêîçå ñëèòíûé áåëîê E2a/Prl çàìåíÿåò íîðìàëüíûé ïðîäóêò ìàñòåð-ãåíà E2A è áëîêèðóåò òåì ñàìûì êëåòêó íà ñòàäèè ïðå-Â-ëèìôîöèòà (Kamps et al., 1990; Korsmeyer, 1992). Ñëèòíûé ïðîäóêò ãåíà PML/RARá, ÿâëÿþùèéñÿ àíàëîãîì ðåöåïòîðà ðåòèíîåâîé êèñëîòû (ÐÀ) RARá (ÐÀ — îäèí èç íàèáîëåå àêòèâíûõ è óíèâåðñàëüíûõ èíäóêòîðîâ äèôôåðåíöèðîâêè), îáëàäàåò î÷åíü íèçêèì ñðîäñòâîì ê ñâîåìó ëèãàíäó — ÐÀ — è íå ñâÿçûâàåò åãî ïðè ôèçèîëîãè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèÿõ, ÷òî áëîêèðóåò äèôôåðåíöèðîâêó êëåòêè íà ñòàäèè ïðîìèåëîöèòà (Tenen et al., 1997; Guidez et al., 1998; Stunnenberg et al., 1999). Íà îñíîâå PML-RARá-ïîëîæèòåëüíîé ïîïóëÿöèè êëåòîê â ðåçóëüòàòå äåéñòâèÿ äîïîëíèòåëüíûõ ôàêòîðîâ âîçíèêàåò ïðîìèåëîöèòàðíûé îñòðûé ëåéêîç. Òðàíñôîðìèðóþùèé ýôôåêò Bcr-Abl p210 ïðè õðîíè÷åñêîì ìèåëîèäíîì ëåéêîçå ìîæåò ðåàëèçîâàòüñÿ òîëüêî â ìèåëîèäíîé ëèíèè äèôôåðåíöèðîâêè (Daley et al., 1990), ïðè ýòîì Bcr-Abl áëîêèðóåò àïîïòîç, ñòèìóëèðóåò àâòîíîìíóþ ïðîëèôåðàöèþ è èíäóöèðóåò ìàêðîôàãàëüíóþ äèôôåðåíöèðîâêó. Áëàãîäàðÿ ýòîìó ïðîèñõîäèò íåîãðàíè÷åííîå íàêîïëåíèå ìèåëîèäíûõ êëåòîê, ñîçðåâàþùèõ, íî íå óõîäÿùèõ â àïîïòîç. Îäíàêî õðîíè÷åñêèé ìèåëîèäíûé ëåéêîç áëèçîê ê äîáðîêà÷åñòâåííûì îïóõîëÿì ïî õàðàêòåðó òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ è èñòèííî çëîêà÷åñòâåííûå ñâîéñòâà ïðèîáðåòàåò ëèøü â ðåçóëüòàòå äîïîëíèòåëüíûõ ãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé â Îïóõîëåâûå àíòèãåíû êëîíå êëåòîê, â êîòîðîì äèôôåðåíöèðîâêà óæå áóäåò áëîêèðîâàíà (áëàñòíûé êðèç) (Êîïíèí, 2000). Ïðè ãåìîáëàñòîçàõ èìååò ìåñòî òåñíîå âçàèìîäåéñòâèå òðàíñôîðìàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè. Òà ñòàäèÿ äèôôåðåíöèðîâêè, íà êîòîðîé ïðîèçîøëà îïóõîëåâàÿ òðàíñôîðìàöèÿ êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèöû, ñîõðàíÿåòñÿ, è â îïóõîëè îíà ïðîäîëæàåò ñâîå ñóùåñòâîâàíèå â òîì æå äèôôåðåíöèðîâî÷íîì ñòàòóñå. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â ñëó÷àå ãåìîáëàñòîçîâ ìåíüøàÿ çðåëîñòü ëåéêîçíûõ êëåòîê ÿâëÿåòñÿ íå ñëåäñòâèåì äåäèôôåðåíöèðîâêè â õîäå íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè, à ðåçóëüòàòîì áëîêèðîâêè äàëüíåéøåé äèôôåðåíöèðîâêè, ò. å. îòðàæàåò èõ ïðîèñõîæäåíèå îò íåçðåëûõ êëåòîê. Ñîâåðøåííî äðóãàÿ ñèòóàöèÿ äëÿ êëåòîê ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëåé. Çëîêà÷åñòâåííàÿ òðàíñôîðìàöèÿ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ñîïðîâîæäàåòñÿ â îòíîøåíèè äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ àíòèãåíîâ «àíòèãåííûì óïðîùåíèåì»: óòðà÷èâàåòñÿ ÷àñòü (à èíîãäà è á*îëüøàÿ ÷àñòü) òêàíåñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ, íî ÷àñòî âîçîáíîâëÿåòñÿ ñèíòåç ýìáðèîñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ (Àáåëåâ, 1979). Îäíàêî ïîëíîé ïîòåðè ïðèçíàêîâ òêàíåâîé ïðèíàäëåæíîñòè â îïóõîëÿõ ïðàêòè÷åñêè íèêîãäà íå íàáëþäàåòñÿ (Abelev, Sell, 1999), ÷òî ìîæåò îáúÿñíÿòüñÿ òêàíåñïåöèôè÷íûì õàðàêòåðîì ýêñïðåññèè íåêîòîðûõ îíêîãåíîâ èëè äðóãèõ ãåíîâ, ôóíêöèîíèðîâàíèå êîòîðûõ íåîáõîäèìî äëÿ ïîääåðæàíèÿ íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè (Êîïíèí, 2000). Ïðè÷èíó äåäèôôåðåíöèðîâêè âèäÿò â ïðåîäîëåíèè òðàíñôîðìèðîâàííîé êëåòêîé áàðüåðà íîðìàëüíîãî ìèêðîîêðóæåíèÿ (Àáåëåâ, 2003). Äëÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ êëåòîê ìåæêëåòî÷íûå âçàèìîäåéñòâèÿ íå èãðàþò ñóùåñòâåííîé ðîëè íè â ñàìîé òðàíñôîðìàöèè, íè â ïðîãðåññèè ãåìîáëàñòîçîâ, è îïðåäåëÿþùèì äëÿ èõ çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè ÿâëÿþòñÿ, ïî-âèäèìîìó, òðè íåîáõîäèìûå ñîñòàâëÿþùèå: ñòèìóëÿöèÿ ïðîëèôåðàöèè, ïîäàâëåíèå àïîïòîçà è áëîêèðîâàíèå ñïåöèôè÷åñêîé äèôôåðåíöèðîâêè.  òî æå âðåìÿ ïðîãðåññèÿ îïóõîëåâîãî ïðîöåññà òðàíñôîðìèðîâàííîé ýïèòåëèàëüíîé êëåòêè òðåáóåò íàðóøåíèÿ ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé.  ïîñëåäíèå ãîäû áûëè íàêîïëåíû äàííûå, äåìîíñòðèðóþùèå ñäåðæèâàþùåå äåéñòâèå íîðìàëüíîãî ìèêðîîêðóæåíèÿ íà îïóõîëåâûé êëîí. Îñíîâíûìè íîðìàëèçóþùèìè ôàêòîðàìè ÿâëÿþòñÿ ìåæêëåòî÷íûå êîíòàêòû, êîíòàêòû êëåòêè ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì è âûäåëÿåìûå íîðìàëüíûìè êëåòêàìè öèòîêèíû. Ïðåîäîëåíèå âëèÿíèÿ ýòèõ ôàêòîðîâ ïóòåì ðàçðóøåíèÿ êîíòàêòîâ ñ ñîñåäíèìè êëåòêàìè è èçìåíåíèÿ êîíòàêòîâ ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì íåèçáåæíî ïðèâîäèò ê äåäèôôåðåíöèðîâêå îïóõîëåâûõ êëåòîê, ÷òî è âûðàæàåòñÿ â óòðàòå àíòèãåíîâ, õàðàêòåðíûõ äëÿ äèôôåðåíöèðîâàííîãî ñîñòîÿíèÿ êëåòêè, è ðåñèíòåçå ýìáðèîíàëüíûõ àíòèãåíîâ. Ïðèìåðîì íåîáõîäèìîñòè òàêèõ êîíòàêòîâ äëÿ ïîääåðæàíèÿ íîðìàëüíîãî óðîâíÿ äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê ìîæåò ñëóæèòü òîò ôàêò, ÷òî ïåðôóçèÿ ïå÷åíè ðàñòâîðîì êîëëàãåíàçû, ðàçðóøàþùàÿ ìåæêëåòî÷íûå êîíòàêòû è âçàèìîäåéñòâèå ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì (ÂÊÌ), ïðèâîäèò ê äåäèôôåðåíöèðîâêå ãåïàòîöèòîâ: óòðà÷èâàþòñÿ êóáîèäàëüíàÿ ôîðìà, ïîëèãîíàëüíîñòü è ïîëÿðíîñòü êëåòîê — ìîðôîëîãè÷åñêàÿ è àíòèãåííàÿ, ñíèæàþòñÿ ñïåöèôè÷åñêèå äëÿ ïå÷åíè ñèíòåç ñûâîðîòî÷íîãî àëüáóìèíà è öèòîõðîìà Ð450 è ðåýêñïðåññèðóåòñÿ ýìáðèîíàëüíûé á-ôåòîïðîòåèí (Gleibetman, Abelev, 1985). Îäíàêî åñëè ïîìåñòèòü òàêèå ãåïàòîöèòû (in vitro) â òðåõìåðíûé ìàòðèêñ (ìàòðèãåëü) èëè êóëüòèâèðîâàòü èõ âìåñòå ñ íåïàðåíõèìíûìè êëåòêàìè ïå÷åíè, òî ê ãåïàòîöèòàì âåðíóòñÿ âñå ìîðôîëîãè÷åñêèå, ôèçèîëîãè÷åñêèå è àíòèãåííûå ïðèçíàêè çðåëîãî ãåïàòîöèòà. 197 Âîçðàñòàíèå â êðîâè óðîâíÿ ðàêîâî-ýìáðèîíàëüíîãî àíòèãåíà è ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèãåíà ïðîñòàòû ïðåäïîëîæèòåëüíî òàêæå ñâÿçûâàþò ñ «äåïîëÿðèçàöèåé» îïóõîëåâûõ êëåòîê èç-çà íàðóøåíèé êëåòêî-êëåòî÷íîãî è êëåòêî-ìàòðèêñíîãî âçàèìîäåéñòâèé è êàê ñëåäñòâèå — èçìåíåíèåì íàïðàâëåíèÿ ñåêðåöèè (â êðîâü) (Àáåëåâ, 2003). Êàê îñóùåñòâëÿþòñÿ ýòè íàðóøåíèÿ? Îíè ìîãóò ïðîèçîéòè ëèáî â ðåçóëüòàòå èçìåíåíèÿ ìèêðîîêðóæåíèÿ — äåéñòâèå õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ-ïðîìîòîðîâ, âîñïàëåíèÿ (Weinberg, 1989; Kinzler, Vogelstein, 1998; Ren et al., 1998), ëèáî èç-çà èçìåíåíèé â ñàìèõ òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòêàõ, ïðèâîäÿùèõ ê ðàçðóøåíèþ ïëîòíûõ ìåæêëåòî÷íûõ êîíòàêòîâ, ùåëåâûõ êîììóíèêàöèé è èíòåãðèíîâûõ êîíòàêòîâ ñ ÂÊÌ.  îñíîâå òàêèõ èçìåíåíèé ìîãóò ëåæàòü ìóòàöèè è äåëåöèè â ãåíàõ, êîäèðóþùèõ ìîëåêóëû ìåæêëåòî÷íîé àäãåçèè (íàïðèìåð, Å-êàäõåðèíà) èëè äðóãèå ìîëåêóëû, ó÷àñòâóþùèå â ìåæêëåòî÷íûõ êîíòàêòàõ (á- è â-êàòåíèíû) (Rudisky et al., 2000), ìóòàöèè êîííåêñèíîâ (Krutovskikh, 2002), ìóòàöèè, îñëàáëåíèå ýêñïðåññèè è (èëè) ñíèæåíèå àôôèííîñòè èíòåãðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (Howe et al., 1998; Dudiskly et al., 2000; Ðîâåíñêèé, Âàñèëüåâ, 2004), îòâå÷àþùèõ çà êîíòàêò ñ âíåêëåòî÷íûì ìàòðèêñîì, à òàêæå ïîâûøåííàÿ ïðîäóêöèÿ îïóõîëåâûìè êëåòêàìè ìåòàëëîïðîòåèíàç, ðàçðóøàþùèõ ÂÊÌ. Âçàèìîäåéñòâèå ñ ÂÊÌ îáåñïå÷èâàåò ñîçäàíèå è ïîääåðæàíèå äèôôåðåíöèðîâêè ýïèòåëèÿ, è ïðåêðàùåíèå ýòîãî âçàèìîäåéñòâèÿ íåìåäëåííî ïðèâîäèò ê óòðàòå äèôôåðåíöèðîâî÷íîãî ñòàòóñà òêàíè. Ïîñêîëüêó ýòî îñíîâàíî íå íà ðàçðóøåíèè äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ ãåíîâ, òî è â ñëó÷àå ãåìîáëàñòîçîâ, è â ñëó÷àå ýïèòåëèàëüíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé äèôôåðåíöèðîâî÷íûå ïîòåíöèè êëåòêè ñîõðàíÿþòñÿ. Ýòà ñïîñîáíîñòü ëåæèò â îñíîâå ðàçðàáàòûâàåìîé òåðàïèè ëåéêîçîâ ïóòåì èíäóêöèè ó íèõ òåðìèíàëüíîé äèôôåðåíöèðîâêè (Smith et al., 1991; Vedantham et al., 1992; Charrad et al., 1999). Äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû ìåëàíîìû ñâÿçàíû â îñíîâíîì ñ ñèíòåçîì ìåëàíèíà (Anichini et al., 1993). Íàèáîëåå ÷àñòî ñèíòåçèðóåìûìè êëåòêàìè ìåëàíîìû è èììóíîãåííûìè ÿâëÿþòñÿ àíòèãåíû TYR, TRP-2 è MART-1 (Kawakami et al., 1994; Wang et al., 1996; Huang et al., 1998). Îäíàêî â ïðîöåññå îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè è îñîáåííî âî âòîðè÷íûõ óçëàõ ìåëàíîìû (ìåòàñòàçàõ) íàáëþäàåòñÿ óòðàòà èëè ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ýòèõ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ àíòèãåíîâ, ÷òî îòðàæàåò îïóõîëåâóþ ïðîãðåññèþ â íàïðàâëåíèè ê áîëåå «íåäèôôåðåíöèðîâàííîé» ìåëàíîìå. Äàííûå èçìåíåíèÿ êîððåëèðóþò ñ ïëîõèì ïðîãíîçîì è íèçêîé âûæèâàåìîñòüþ ïàöèåíòîâ ñ ìåëàíîìîé (Takeuchi et al., 2003). Åñòü âñå îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî îïóõîëåâûå êëåòêè ñî ñíèæåííîé ýêñïðåññèåé èëè óòðàòîé ÷àñòè äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ àíòèãåíîâ îáëàäàþò ñåëåêòèâíûì ïðåèìóùåñòâîì â ðåçóëüòàòå ïîâûøåííîé ñïîñîáíîñòè ê ïðîãðåññó è óñêîëüçàíèþ îò èììóííîãî íàäçîðà îðãàíèçìà (Maeurer et al., 1996; Seliger et al., 2000). Òàêèì îáðàçîì, ýêñïðåññèÿ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ ãåíîâ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ, âûðàæàþùàÿñÿ â íàëè÷èè îïðåäåëåííûõ äèôôåðåíöèðîâî÷íûõ àíòèãåíîâ, ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì: 1) îïðåäåëåííûõ ãåíåòè÷åñêèõ íàðóøåíèé, ïðèâîäÿùèõ ê òðàíñôîðìàöèè êëåòêè; 2) ýïèãåíîìíûõ èçìåíåíèé, âûçâàííûõ íàðóøåíèÿìè íîðìàëüíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ êëåòêè ñ åå ìèêðîîêðóæåíèåì. 2. Àìïëèôèöèðîâàííûå/ãèïåðýêñïðåññèðóåìûå ãåííûå ïðîäóêòû è óíèâåðñàëüíûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû. Àíòèãåíû, âûÿâëÿåìûå áëàãîäàðÿ ãèïåðýêñïðåññèè ñîîòâåòñòâóþùèõ ãåíîâ, ÷àñòî îáíàðóæèâàþòñÿ â îïóõî- 198 È. È. Òþðÿåâà ëÿõ.  íîðìàëüíûõ òêàíÿõ òàêèå àíòèãåíû îáû÷íî ýêñïðåññèðóþòñÿ íà íèçêîì óðîâíå, èõ ìîæíî ðåãèñòðèðîâàòü ëèøü ìåòîäîì îáðàòíîé ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè (RT-PCR), òîãäà êàê íîçåðí-áëîò-àíàëèç îêàçûâàåòñÿ îáû÷íî íåäîñòàòî÷íî ÷óâñòâèòåëüíûì, íî â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ îíè ìîãóò áûòü ýêñïðåññèðîâàíû äî ñòîêðàòíîãî ïðåâûøåíèÿ íîðìàëüíîãî óðîâíÿ. Ïðèìåðàìè ìîãóò ñëóæèòü HOM-RCC-3.1.3 — óãëåðîäíàÿ àíãèäðàçà (ÑÀ XII), êîòîðàÿ ãèïåðýêñïðåññèðîâàíà â 10 % ñëó÷àåâ ïî÷å÷íî-êëåòî÷íîãî ðàêà (Türeci et al., 1998a ), è BAX inhibitor protein 1, ãèïåðýêñïðåññèðîâàííûé â ãëèîìàõ (Schmits et al., 2002). Êàêîâî ôóíêöèîíàëüíîå çíà÷åíèå ýòèõ áåëêîâ â îïóõîëåâîì ïðîöåññå? Ãèïåðýêñïðåññèÿ ÑÀ XII íàðóøàåò êîíòðîëü êëåòêè íàä âíóòðèêëåòî÷íûì è âíåêëåòî÷íûì pH, ñäâèãàÿ ïîñëåäíèé â áîëåå êèñëóþ ñòîðîíó, ÷òî ñïîñîáñòâóåò îïóõîëåâîé ïðîãðåññèè (Ivanov et al., 1998). Ê óâåëè÷åííîé ïðîäóêöèè ÑÀ XII ìîãóò ïðèâîäèòü êàê àìïëèôèêàöèÿ ñîîòâåòñòâóþùåãî ëîêóñà, òàê è èíàêòèâàöèÿ ãåíà îïóõîëåâîãî ñóïðåññîðà ôîí Õèïïåëÿ-Ëèíäàó (VHL), êîòîðàÿ íàáëþäàåòñÿ ïðèìåðíî â 80 % ñëó÷àåâ ñâåòëîêëåòî÷íîãî ðàêà ïî÷êè (Êîïíèí, 2000), ïðè÷åì âîññòàíîâëåíèå ýêñïðåññèè ãåíà VHL â êëåòêàõ ýòèõ îïóõîëåé ïîäàâëÿåò èõ òóìîðîãåííîñòü. Îïóõîëåâûé ñóïðåññîð ÂÀÕ inhibitor protein 1 ÿâëÿåòñÿ àíòèàïîïòîòè÷åñêîé ìîëåêóëîé (ÂÀÕ — ïðîòîàïîïòè÷åñêèé áåëîê ñåìåéñòâà bcl-2) (Schmits et al., 2002).  ðåçóëüòàòå àìïëèôèêàöèè àêòèâèðóþòñÿ îíêîãåíû.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ àìïëèôèêàöèÿ îíêîãåíà êîððåëèðóåò ñ îïðåäåëåííûì íîâîîáðàçîâàíèåì, îäíàêî ñêîðåå âñåãî àìïëèôèêàöèÿ îíêîãåíà ÿâëÿåòñÿ ëèøü âñïîìîãàòåëüíûì ìåõàíèçìîì, èìåþùèì ñåëåêòèâíûå ïðåèìóùåñòâà.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ â îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà â àìïëèôèöèðîâàííîì ñîñòîÿíèè âñòðå÷àþòñÿ îíêîãåíû ñåìåéñòâà myc. Ñóùåñòâóåò ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü ìåæäó âûñîêèì ïðîëèôåðàòèâíûì ñòàòóñîì, íèçêèì óðîâíåì äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê è ãèïåðýêñïðåññèåé myc-ãåíîâ. Òàêèå îïóõîëè ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå àãðåññèâíûìè, àêòèâíî ìåòàñòàçèðóþùèìè è õàðàêòåðèçóþòñÿ íèçêèì ïîêàçàòåëåì âûæèâàåìîñòè. Ïðè íåéðîáëàñòîìàõ è ðåòèíîáëàñòîìàõ îíêîãåí N-MYC ìîæåò íàñ÷èòûâàòü äî 200 êîïèé íà ãàïëîèäíûé ãåíîì êëåòêè. Îáû÷íî æå àìïëèôèêàöèÿ îíêîãåíîâ íå ïðåâûøàåò íåñêîëüêèõ äåñÿòêîâ êîïèé. Âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ îíêîãåíà C-SRC êîððåëèðóåò ñ ðàçâèòèåì ìåòàñòàòè÷åñêèõ ïîðàæåíèé è íèçêîé äèôôåðåíöèðîâêîé îïóõîëåé ïðè ïëîñêîêëåòî÷íîì ðàêå ëåãêîãî è ìîæåò ñëóæèòü ïîêàçàòåëåì ïëîõîãî ïðîãíîçà. Ïî-âèäèìîìó, ýòî îáóñëîâëåíî ñïîñîáíîñòüþ ïðîäóêòà äàííîãî ãåíà ôîñôîðèëèðîâàòü áåëêè öèòîñêåëåòà — àêòèí, ôèáðèí, âèíêóëèí è òóáóëèí, ÷òî óñèëèâàåò ìîðôîëîãè÷åñêóþ àòèïèþ êëåòîê, èçìåíÿåò ïàðàìåòðû êëåòî÷íîé àäãåçèè â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ è îáëåã÷àåò îáðàçîâàíèå ìåòàñòàçîâ. Åñòü îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî òèðîçèí-ñïåöèôè÷íàÿ êèíàçíàÿ àêòèâíîñòü ýòîãî ãåíà ñâÿçàíà ñ íåéðîýíäîêðèííîé ïðèðîäîé êëåòîê ìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò ôàêò ñïåöèôè÷íîé ýêñïðåññèè c-src â äèôôåðåíöèðóþùèõñÿ íåðâíûõ êëåòêàõ. Ïðè ãåìîáëàñòîçàõ 30—60-êðàòíàÿ àìïëèôèêàöèÿ îíêîãåíà MYB ïðèâîäèò ê ãåíåðàëèçàöèè ïðîöåññà. Ãèïåðýêñïðåññèÿ/àìïëèôèêàöèÿ îíêîãåíà Her-2/neu íàáëþäàåòñÿ â ðàçëè÷íûõ òèïàõ êàðöèíîì — ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, êèøå÷íèêà, æåëóäêà, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ùèòîâèäíîé æåëåçû, ÿè÷íèêà è äð. (Goebel et al., 2002) — è àññîöèèðîâàíà ñ ïëîõèì ïðîãíîçîì òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ è ðåçèñòåíòíîñòüþ îïóõîëè ê õèìèîòåðàïèè è ëó÷åâîé òåðàïèè (Choudhury, Kiessling, 2004). Ïðîäóêò ýòîãî ãåíà — òðàíñìåìáðàííûé áåëîê ñ ìîë. ìàññîé 185 êÄà — îáëàäàåò òèðîçèí-êèíàçíîé àêòèâíîñòüþ è ÿâëÿåòñÿ ÷ëåíîì ñåìåéñòâà ðåöåïòîðîâ ýïèäåðìàëüíîãî ôàêòîðà ðîñòà. Ãèïåðýêñïðåññèÿ ýòîãî áåëêà êîððåëèðóåò ñ íèçêîé âûæèâàåìîñòüþ, ïîâûøåííîé èíâàçèâíîñòüþ è àãðåññèâíûì ðîñòîì îïóõîëè (Goebel et al., 2002).  íàñòîÿùåå âðåìÿ â ëå÷åíèè áîëüíûõ ñ HER-2/neu+ ìåòàñòàòè÷åñêèì ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû ïðèìåíÿþòñÿ ãóìàíèçèðîâàííûå ìûøèíûå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà ïðîòèâ Her-2/neu (ìåäèöèíñêèé ïðåïàðàò Herceptin), ýôôåêòèâíîñòü êîòîðûõ îñíîâàíà íà íåïîñðåäñòâåííîé áëîêèðîâêå ïðîëèôåðàöèè, ñòèìóëèðîâàíèè àïîïòîçà è ñïîñîáíîñòè âûçûâàòü àíòèòåëî- è êîìïëåìåíòçàâèñèìóþ öèòîòîêñè÷íîñòü (McKeage, Perry, 2002). Àíòèãåíû, âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ êîòîðûõ îáíàðóæåíà â ïîäàâëÿþùåì áîëüøèíñòâå îïóõîëåé, îáúåäèíåíû â îñîáóþ ãðóïïó àíòèãåíîâ — ó í è â å ð ñ à ë ü í û å à í ò è ã å í û. Ïîèñê óíèâåðñàëüíûõ àíòèãåíîâ, ïîÿâëåíèå êîòîðûõ îòðàæàëî áû îáùèå çàêîíîìåðíûå ñîáûòèÿ, ïîçâîëÿþùèå îïóõîëåâûì êëåòêàì ïðîÿâëÿòü ñâîè çëîêà÷åñòâåííûå ñâîéñòâà — èçáåãàíèå àïîïòîçà, íåîãðàíè÷åííóþ ïðîëèôåðàöèþ (áåññìåðòèå), íåçàâèñèìîñòü îò ðîñòêîíòðîëèðóþùèõ ñèãíàëîâ, ñàìîäîñòàòî÷íîñòü â ïðîëèôåðàòèâíûõ ñèãíàëàõ, èíâàçèþ è ìåòàñòàçèðîâàíèå — è êîòîðûå ïîýòîìó áûëè áû ñâîéñòâåííû çëîêà÷åñòâåííûì îïóõîëÿì ëþáîãî òèïà è òîëüêî îïóõîëåâûì êëåòêàì, ÿâëÿåòñÿ îñîáåííî âàæíûì äëÿ îíêîòåðàïèè, â ÷àñòíîñòè äëÿ èììóíîòåðàïèè ðàêà. Ïîñêîëüêó ýêñïðåññèÿ òàêèõ àíòèãåíîâ áûëà áû íåîáõîäèìà äëÿ âûæèâàíèÿ è ïðîãðåññèè îïóõîëè, òî èììóíîòåðàïåâòè÷åñêèå ìåðîïðèÿòèÿ, íàïðàâëåííûå ê êëåòêàì, íåñóùèì òàêèå àíòèãåíû, ìîãëè áû áûòü âåñüìà óñïåøíûìè.  ãðóïïó âûÿâëåííûõ óíèâåðñàëüíûõ îïóõîëåàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ âîøëè áèîìîëåêóëû, ñèíòåçèðóþùèåñÿ áîëåå ÷åì â 50 % îïóõîëåé ñ ðåäêîé âñòðå÷àåìîñòüþ èëè íèçêèì óðîâíåì ýêñïðåññèè ñîîòâåòñòâóþùèõ èì ãåíîâ â íîðìàëüíûõ òêàíÿõ: TERT, CYP1B1, ñþðâèâèí è MDM2 (Gordan, Vonderheide, 2002). TERT êîäèðóåòñÿ ãåíîì TERT; ýòî îäíà èç òðåõ ñóáúåäèíèö òåëîìåðàçû, à èìåííî êàòàëèòè÷åñêàÿ ñóáúåäèíèöà ýòîãî ôåðìåíòà ñ îáðàòíî-òðàíñêðèïòàçíîé àêòèâíîñòüþ (Vonderheide et al., 1999). Òåëîìåðàçíàÿ àêòèâíîñòü áûëà îáíàðóæåíà áîëåå ÷åì â 85 % çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ÷åëîâåêà, ÷òî äåëàåò òåëîìåðàçó îäíèì èç íàèáîëåå ÷àñòî ñèíòåçèðóåìûõ àíòèãåíîâ ñðåäè âñåõ ïðî÷èõ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ (Kim et al., 1994; Ramakrishnan et al., 1998). Ôóíêöèÿ òåëîìåðàçû óæå äîñòàòî÷íî õîðîøî èçó÷åíà: èìåííî ýòîò ôåðìåíò äîñòðàèâàåò òåëîìåðíûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè õðîìîñîì ïðè êàæäîì äåëåíèè, äåëàÿ òåì ñàìûì êëåòêè «áåññìåðòíûìè».  íîðìàëüíûõ òêàíÿõ òåëîìåðàçíîé àêòèâíîñòüþ îáëàäàþò ðåïðîäóêòèâíûå òêàíè, ñòâîëîâûå êëåòêè êðîâè è áûñòðîîáíîâëÿþùèåñÿ òêàíè, òàêèå êàê êèøå÷íûé ýïèòåëèé, êåðàòèíîöèòû è ýíäîìåòðèé, íî äàæå â ýòèõ ïîïóëÿöèÿõ êëåòîê óðîâåíü àêòèâíîñòè ýòîãî ôåðìåíòà ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì â îïóõîëåâûõ. Àêòèâàöèÿ ãåíîâ òåëîìåðàçû èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â èììîðòàëèçàöèè òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê è ïðîèñõîäèò áåç êàêèõ-ëèáî èçìåíåíèé â ñòðóêòóðå ãåíîâ òåëîìåðàçû, äåìîíñòðèðóÿ êëàññè÷åñêèé ïðèìåð ýïèãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé íà ðàííèõ ýòàïàõ êàíöåðîãåíåçà. Ðîëü òåëîìåðàçû â ïðîãðåññèè îïóõîëè ïîäòâåðæäåíà íàáëþäåíèÿìè, ñîãëàñíî êîòîðûì èíãèáèðîâàíèå òåëîìåðàçû â òåëîìåðàçà-ïîçèòèâíûõ îïóõîëÿõ ÷åëîâåêà ïðèâîäèò ê òîòàëüíîé ãèáåëè êëåòîê in vitro, íå îñòàâëÿÿ Îïóõîëåâûå àíòèãåíû íèêàêèõ óñòîé÷èâûõ êëåòîê (Ramakrishnan et al., 1998; Hahn et al., 1999; Herbert et al., 1999). Äðóãîé óíèâåðñàëüíûé àíòèãåí — ñþðâèâèí (survivin) — áûë âïåðâûå èäåíòèôèöèðîâàí â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ êàê èíãèáèòîð àïîïòîçà (Ambrosini et al., 1997), âçàèìîäåéñòâóþùèé ñ ìèòîòè÷åñêèì âåðåòåíîì â õîäå êëåòî÷íîãî äåëåíèÿ (Li et al., 1998); òåì ñàìûì îí íàïðÿìóþ ó÷àñòâóåò â ïðîöåññå êàíöåðîãåíåçà. Ñþðâèâèí ñèíòåçèðóåòñÿ â áîëüøèíñòâå òèïîâ îïóõîëåé, òàêèõ êàê ðàê ìîçãà, ëåãêèõ, ïå÷åíè, êèøå÷íèêà, ìîëî÷íîé æåëåçû, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (Ambrosini et al., 1997; Velculescu et al., 1999), õîòÿ â íåêîòîðûõ íîðìàëüíûõ òêàíÿõ òàêæå ìîæåò íàáëþäàòüñÿ íåêîòîðàÿ ýêñïðåññèÿ ýòîãî àíòèãåíà. Èíãèáèðîâàíèå ôóíêöèé ñþðâèâèíà ïðèâîäèëî ê ãèáåëè êëåòîê in vitro (Li et al., 1999) è ïîäàâëÿëî ðîñò îïóõîëè (ìåëàíîìà ìûøè) in vivo (Grossman et al., 2001). MDM2 òàêæå ñ÷èòàþò êàíäèäàòîì íà óíèâåðñàëüíûé îïóõîëåâûé àíòèãåí (Gordan, Vonderheide, 2002). MDM2 ÿâëÿåòñÿ ïðîòîîíêîãåíîì, ïðîäóêò êîòîðîãî èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â ïîääåðæàíèè íèçêîãî óðîâíÿ àêòèâíîñòè p53 âíå ñòðåññîâ. MDM2 ñâÿçûâàåòñÿ è ðåïðåññèðóåò òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü ãåíà îïóõîëåâîãî ñóïðåññîðà p53, êðîìå òîãî, âûâîäèò p53 èç ÿäðà è íàïðàâëÿåò åãî â ïðîòåàñîìû, ãäå îáà áåëêà ïîäâåðãàþòñÿ óáèêâèòèíçàâèñèìîé äåãðàäàöèè (×óìàêîâ, 2000). Ýòîò àíòèãåí ÷àñòî õàðàêòåðèçóåòñÿ ïîâûøåííûì ñèíòåçîì â îïóõîëÿõ, âêëþ÷àÿ ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, ëèìôîìû è ëåéêîçû (Deb, 2002), íî íèçêèé óðîâåíü ýêñïðåññèè åãî ãåíà âûÿâëÿåòñÿ è â íîðìàëüíûõ òêàíÿõ. Íåÿñíî, ÿâëÿåòñÿ ëè ãèïåðýêñïðåññèÿ MDM2 íåîáõîäèìûì óñëîâèåì äëÿ ïðîëèôåðàöèè îïóõîëåâûõ êëåòîê, íî âåðîÿòíîñòü ýòîãî åñòü. CYP1B1 — ýíçèì, ÷ëåí ñåìåéñòâà öèòîõðîìîâ Ð450. Ãåí CYP1B1 ãèïåðýêñïðåññèðîâàí (âûÿâëåíèå ãèñòîõèìè÷åñêèìè ìåòîäàìè) â áîëåå ÷åì 95 % îïóõîëåé (Murray et al., 1997; Maecker et al., 1999).  íåêîòîðûõ íîðìàëüíûõ òêàíÿõ îáíàðóæåí íåâûñîêèé óðîâåíü ìÐÍÊ CYP1B1, íî íå ñàì áåëîê (Gordan, Vonderheide, 2002; Gibson et al., 2003). CYP1B1 ïðè÷àñòåí ê ïðîöåññó êàíöåðîãåíåçà ïðè òåõ òèïàõ ðàêà, êîòîðûå âîçíèêëè â ðåçóëüòàòå ëèáî àêòèâàöèè êàíöåðîãåíîâ ïðè îêèñëåíèè òîêñèíîâ, êàòàëèçèðóåìîì CYP1B1 (Roos, Boltt, 2005), ëèáî ýñòðîãåíçàâèñèìîãî êàíöåðîãåíåçà ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû èëè ìàòêè (Sasaki et al., 2003). 3. Ãåòåðîîðãàííûå àíòèãåíû. Ôåíîìåí àíòèãåííîé äèâåðãåíöèè — ïîÿâëåíèå â ìàëèãíèçèðîâàííûõ êëåòêàõ àíòèãåíîâ, ñâîéñòâåííûõ íîðìàëüíûì òêàíÿì, íå ãîìîëîãè÷íûì îïóõîëè, âïåðâûå áûë îõàðàêòåðèçîâàí Äýåì, (Day, 1965), êîòîðûé îáíàðóæèë â êëåòêàõ ïåðâè÷íûõ ãåïàòîì êðûñ àíòèãåíû, ïðèñóùèå íîðìàëüíûì òêàíÿì ïî÷êè è ñåëåçåíêè, íî íå ïå÷åíè. Íåçàâèñèìî îò Äýÿ äàííûé ôåíîìåí áûë îáíàðóæåí è â Èíñòèòóòå öèòîëîãèè ÐÀÍ (Ôåëü è äð., 1965, 1966), ÷òî ïîñëóæèëî íà÷àëîì ïîñëåäóþùèõ ìíîãîëåòíèõ èññëåäîâàíèé. Àíòèãåíû, çà ñ÷åò êîòîðûõ îñóùåñòâëÿåòñÿ àíòèãåííàÿ äèâåðãåíöèÿ, áûëè îáîçíà÷åíû êàê ãåòåðîîðãàííûå àíòèãåíû, ò. å. àíòèãåíû, ïðèñóùèå òêàíÿì, íå ãîìîëîãè÷íûì îïóõîëè. Ýòîò òèï àíòèãåíîâ áûë âûÿâëåí íà ìåìáðàíàõ, â öèòîïëàçìå è ÿäðå (â ñîñòàâå íåãèñòîíîâûõ áåëêîâ õðîìàòèíà — ÍÃÁ) ïðè èññëåäîâàíèè èíäóöèðîâàííûõ è ïåðåâèâàåìûõ ãåïàòîöåëëþëÿðíûõ, ïî÷å÷íûõ è ìèîãåííûõ îïóõîëåé êðûñ. Òàê, â ýêñòðàêòàõ öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ áåëêîâ íåêîòîðûõ ãåïàòîì áûëè îáíàðóæåíû îðãàíîñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû ïî÷åê (ó 10 èç 23) è ñêåëåòíûõ ìûøö (ó 3 èç 21), à â ýêñòðàêòàõ àäåíîêàðöèíî- 199 ìû ïî÷êè (ó 2 èç 12) — îðãàíîñïåöèôè÷åñêèå àíòèãåíû ñêåëåòíûõ ìûøö (Ôåëü, Øâåìáåðãåð, 1968). Âî ìíîãîì ñõîäíûå ñâåäåíèÿ î öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ãåòåðîîðãàííûõ àíòèãåíàõ îïóõîëåé êðûñ è ìûøåé áûëè ïîëó÷åíû è â ðàáîòàõ äðóãèõ àâòîðîâ (Baldwin, Barker, 1967; Satoh, 1972). Ïðè èçó÷åíèè ìåìáðàííûõ àíòèãåíîâ íåêîòîðûõ ãåïàòîöåëëþëÿðíûõ îïóõîëåé êðûñ, â ÷àñòíîñòè ïåðåâèâàåìîé àñöèòíîé ãåïàòîìû Çàéäåëà, òàêæå áûëî âûÿâëåíî íàëè÷èå îðãàíîñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ ïî÷êè êðûñû (Èâàíîâ è äð., 1975). Ýòè ãåòåðîîðãàííûå àíòèãåíû áûëè îáíàðóæåíû â ïå÷åíè óæå â 1-å ñóò ïîñëå îäíîêðàòíîãî êàíöåðîãåííîãî âîçäåéñòâèÿ íà êðûñ è ðåãèñòðèðîâàëèñü â ïå÷åíè êðûñ â òå÷åíèå 21—50 ñóò â çàâèñèìîñòè îò âèäà êàíöåðîãåíà (Èâàíîâ è äð., 1979; Ivanov, Fel, 1980). Àíòèãåíû ïî÷å÷íîé ñïåöèôè÷íîñòè áûëè âûÿâëåíû â ïå÷åíè ýìáðèîíîâ êðûñ è íîâîðîæäåííûõ êðûñÿò (Ivanov et al., 1986), à òàêæå îáíàðóæèâàëèñü â òå÷åíèå 12 ñóò ïðîëèôåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ â ïå÷åíè êðûñ ïîñëå îïåðàöèé ÷àñòè÷íîé ãåïàòýêòîìèè (Èâàíîâ, Ôåëü, 1979). Ìåòîäîì äâîéíîé èììóíîäèôôóçèè â àãàðå ïðè èñïîëüçîâàíèè èììóíîñûâîðîòêè ïðîòèâ «êëåòî÷íûõ òåíåé» ïî÷åê êðûñû áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî îäèí èç îïóõîëåàññîöèèðîâàííûõ ìåìáðàííûõ àíòèãåíîâ ãåïàòîìû Çàéäåëà èäåíòè÷åí îäíîìó èç îðãàíîñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ ïî÷êè. Ïîçäíåå ýòîò àíòèãåí, ëîêàëèçîâàííûé íà êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè ãåïàòîìíûõ êëåòîê, áûë èäåíòèôèöèðîâàí ìàññ-ñïåêòðîìåòðè÷åñêèì ìåòîäîì êàê áåëîê âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà — ëàìèíèí, ïî ñîñòàâó öåïåé ñîîòâåòñòâóþùåé èçîôîðìå ëàìèíèíà-8/9 (Òþðÿåâà è äð., 2005). Ãåòåðîîðãàííûå àíòèãåíû áûëè âûÿâëåíû òàêæå ïðè èññëåäîâàíèè îïóõîëåé ëåãêîãî ÷åëîâåêà, â ÷àñòíîñòè àíòèãåíû, õàðàêòåðíûå äëÿ ïî÷åê (Rosen et al., 1984), ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (Bernal, Speak, 1984), ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ñåëåçåíêè è ãîëîâíîãî ìîçãà (Nilsson et al., 1986). Ðÿä ñïåöèôè÷åñêèõ ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë (ÌÊÀ), ïîëó÷åííûõ ê àíòèãåíàì îïóõîëåé ðàçëè÷íûõ ëîêàëèçàöèé, ïðîäåìîíñòðèðîâàëè âçàèìîäåéñòâèå ñ íåêîòîðûìè íîðìàëüíûìè òêàíÿìè, íå ãîìîëîãè÷íûìè îïóõîëè. Òàê, ÌÊÀ ê àíòèãåíàì êàðöèíîìû ìîëî÷íîé æåëåçû ðåàãèðîâàëè òàêæå ñ êëåòêàìè ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ è êîæíûõ ñàëüíûõ æåëåç (Imam et al., 1985), ÌÊÀ ê àíòèãåíàì àäåíîêàðöèíîìû ÿè÷íèêà âçàèìîäåéñòâîâàëè ñ àíòèãåíàìè øåéêè ìàòêè, êèøå÷íèêà è ëàêòèðóþùåé ìîëî÷íîé æåëåçû (Tagliabue et al., 1985), ê àíòèãåíàì ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû ÷åëîâåêà — ñ àíòèãåíàìè êëåòîê ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ (Wright et al., 1983), à ê àíòèãåíàì ðàêà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ ÷åëîâåêà — ñ àíòèãåíàìè ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê (Fradet et al., 1984), íå îáíàðóæèâàÿ ðåàêöèè ñ íîðìàëüíûìè òêàíÿìè, ãîìîëîãè÷íûìè êàæäîé èç ýòèõ îïóõîëåé ñîîòâåòñòâåííî. Ñðåäè ãåòåðîîðãàííûõ àíòèãåíîâ íàèáîëåå èçó÷åííûìè îêàçàëèñü òå, êîòîðûå ïðîÿâèëè èììóíîãåííîñòü, âûçûâàÿ ïðè ýòîì è ðÿä õàðàêòåðíûõ êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ. Ê òàêèì àíòèãåíàì ìîæíî îòíåñòè î í ê î í å â ð à ë üí û å à í ò è ã å í û. Ýòè àíòèãåíû ÿâëÿþòñÿ íåéðîíàëüíûìè áåëêàìè ýêòîïè÷åñêè ñèíòåçèðóåìûìè êëåòêàìè íåêîòîðûõ îïóõîëåé (ìåëêîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ, òèìîìà, ãèíåêîëîãè÷åñêèå îïóõîëè è íåéðîáëàñòîìà) è ìîãóò âûçûâàòü ñïåöèôè÷åñêèå íåâðîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, ïîëó÷èâøèå íàçâàíèå ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ñèíäðîìîâ. Îäíèì èç ñèíäðîìîâ ÿâëÿåòñÿ ïàðàíåîïëàñòè÷åñêàÿ äåãåíåðàöèÿ ìîçæå÷êà ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû èëè ÿè÷íèêîâ, êîãäà ó ïàöèåíòîê îáíàðóæèâàþòñÿ àíòèòåëà ê àíòèãåíó ñ ìîë. ìàññîé 52 êÄà, ïðåäñòàâ- 200 È. È. Òþðÿåâà ëåííîìó â îïóõîëåâîé òêàíè è ÿâëÿþùåìóñÿ íîðìàëüíûì ÄÍÊ-ñâÿçûâàþùèì áåëêîì êëåòîê Ïóðêèíüå ìîçæå÷êà (Cunningham et al., 1986; Peterson et al., 1992). Äðóãîé ñèíäðîì — îïóõîëåàññîöèèðîâàííàÿ ðåòèíîïàòèÿ (äåãåíåðàöèÿ ñåò÷àòêè, ïðèâîäÿùàÿ ê ñëåïîòå) — ïðîÿâëÿåòñÿ ó ïàöèåíòîâ ñ ìåëêîêëåòî÷íûì ðàêîì ëåãêîãî è ñ íàëè÷èåì àíòèòåë ïðîòèâ îïóõîëåàññîöèèðîâàííîãî àíòèãåíà ñ ìîë. ìàññîé îêîëî 23 êÄà, ÿâëÿþùåãîñÿ ôîòîðåöåïòîðíûì áåëêîì (Thirkill et al., 1989). Îïñîêëîíóñ-ìèîêëîíóñ ñèíäðîì, ïðîÿâëÿþùèéñÿ â ïðîèçâîëüíûõ äâèæåíèÿõ ãëàç (òàíöóþùèå ãëàçà) è àòàêñèè (òàíöóþùèå íîãè) ó áîëüíûõ ñî çëîêà÷åñòâåííûìè îïóõîëÿìè ìîëî÷íîé æåëåçû, ôàëëîïèåâûõ òðóá èëè ñ ìåëêîêëåòî÷íûì ðàêîì ëåãêîãî, îïðåäåëÿåòñÿ íàëè÷èåì àíòèòåë ê îïóõîëåâîìó àíòèãåíó ñ ìîë. ìàññîé îêîëî 55 êÄà, ïðåäñòàâëåííîìó êàê â ýòèõ îïóõîëÿõ, òàê è â ÿäðàõ íåéðîíîâ (Luque et al., 1991; Buckanovich et al., 1993). Ó ïàöèåíòîâ ñ ìåëêîêëåòî÷íûì ðàêîì ëåãêîãî, èìåþùèì àíòèòåëà ê àíòèãåíó ñ ìîë. ìàññîé 35—40 êÄà, ïðåäñòàâëåííîìó â ÿäðàõ íåéðîíîâ è êëåòêàõ îïóõîëè, ïðîÿâëÿåòñÿ ñèíäðîì, îáîçíà÷åííûé êàê ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèé ýíöåôàëîìèåëèò/ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ, ñèìïòîìû êîòîðîãî çàêëþ÷àþòñÿ â ïîòåðå ïàìÿòè, äèñôóíêöèÿ ìîçæå÷êà, ðàçëè÷íûõ äâèãàòåëüíûõ è ñåíñîðíûõ äèñôóíêöèÿõ, êîòîðûå òèïè÷íî ïðîãðåññèðóþò â ìóëüòèñèñòåìíóþ íåéðîíàëüíóþ äåãåíåðàöèþ (Graus et al., 1986). Êðîìå ïåðå÷èñëåííûõ ñèíäðîìîâ åñòü åùå äâà íàðóøåíèÿ, âûçûâàåìûå âçàèìîäåéñòâèåì àóòîàíòèòåë ñ íåðâíî-ìûøå÷íûìè ñèíàïñàìè, — ìèàñòåíèÿ (myasthenia gravis) è ìèàñòåíè÷åñêèé ñèíäðîì Ëàìáåðòà—Èòîíà, ÷àñòî àññîöèèðîâàííûå ñî çëîêà÷åñòâåííîé îïóõîëüþ è ñ ïðîäóêöèåé àíòèòåë ê àöåòèëõîëèíîâîìó ðåöåïòîðó è ïðåñèíàïòè÷åñêîìó êàëüöèåâîìó êàíàëó ñîîòâåòñòâåííî (Darnell, 1996). Ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ ïîäîáíûõ íàðóøåíèé ÿâëÿåòñÿ èíäóêöèÿ èììóííîãî îòâåòà ïðîòèâ àíòèãåíîâ, êîòîðûå â íîðìå ñèíòåçèðóþòñÿ â èììóíîëîãè÷åñêè ïðèâèëåãèðîâàííûõ çîíàõ îðãàíèçìà (ìîçãîâàÿ òêàíü, ãëàçà è ÿè÷êè) è íå âûõîäÿò çà èõ ïðåäåëû. Áóäó÷è æå ïðîäóöèðóåìûìè çëîêà÷åñòâåííî òðàíñôîðìèðîâàííûìè êëåòêàìè âíå èììóíîëîãè÷åñêè ïðèâèëåãèðîâàííûõ çîí, ýòè êîìïîíåíòû âîñïðèíèìàþòñÿ èììóííîé ñèñòåìîé êàê ÷óæåðîäíûå, ïîäëåæàùèå óíè÷òîæåíèþ, è ïðîòèâ òàêèõ áåëêîâ ôîðìèðóåòñÿ ãóìîðàëüíûé àóòîèììóííûé îòâåò è, âîçìîæíî, Ò-êëåòî÷íûé îòâåò.  ðåçóëüòàòå èììóííîé àòàêå ïîäâåðãàþòñÿ è íîðìàëüíûå áåëêè íåðâíîé ñèñòåìû, èäåíòè÷íûå îíêîíåâðàëüíûì àíòèãåíàì, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçðóøåíèþ íåéðîíîâ è ðàçâèòèþ òîãî èëè èíîãî íåâðîëîãè÷åñêîãî ñèíäðîìà. Îíêîíåâðàëüíûå àíòèãåíû ïî èõ ôóíêöèÿì ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü ïî 4 êàòåãîðèÿì (Darnell, 1996; òàáë. 4). Èíòåðåñ ê îíêîíåâðàëüíûì àíòèãåíàì âûçâàí òåì, ÷òî àíòèòåëà ïðîòèâ íèõ ìîãóò ïîÿâëÿòüñÿ â êðîâè çàäîëãî äî òîãî, êàê ó ïàöèåíòà áóäåò äèàãíîñòèðîâàí ðàê, è òåì ñàìûì ìîãóò ñëóæèòü ñâåðõðàííèì äèàãíîñòè÷åñêèì ïðèçíàêîì, ïîáóæäàþùèì ê òùàòåëüíîìó îáñëåäîâàíèþ è íàáëþäåíèþ çà òàêèì ïàöèåíòîì. Íàäî îòìåòèòü, ÷òî íàëè÷èå àíòèòåë ê îíêîíåâðàëüíûì àíòèãåíàì íå îáÿçàòåëüíî ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ íåâðîëîãè÷åñêîãî ñèíäðîìà. Íàèáîëåå èíòåíñèâíî èçó÷àåìûìè ÿâëÿþòñÿ ÐÍÊñâÿçûâàþùèå îíêîíåâðàëüíûå àíòèãåíû. Hu-áåëêè, âûñîêîãîìîëîãè÷íûå áåëêó ELAV (embryonic lethal abnormal vision) äðîçîôèëû, ýêñïðåññèðóþòñÿ â ïîäàâëÿþùåì áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî è íåéðîáëàñòîì (Dalmau et al., 1992, 1995), è ÷àñòü òàêèõ îïóõîëåé ñïîñîáíà âûçûâàòü èììóííûé îòâåò ïðîòèâ Hu-àíòèãåíîâ. 15 % ñëó÷àåâ ìåëêîêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî àññîöèèðîâàíî ñ íàëè÷èåì àíòèòåë ñ íèçêèì òèòðîì ê Hu-àíòèãåíàì ïðè îòñóòñòâèè íåâðîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Ó òàêèõ ïàöèåíòîâ, êàê ïðàâèëî (áîëåå 90 %), ðåãèñòðèðóþòñÿ íà÷àëüíûå ñòàäèè îïóõîëè, òîãäà êàê ó ïàöèåíòîâ ñ òåì æå çàáîëåâàíèåì, íî íå èìåþùèõ Hu-àíòèòåë, â 60—70 % ñëó÷àåâ îòìå÷àþòñÿ îïóõîëè ñ ðàñïðîñòðàíåííûìè ìåòàñòàòè÷åñêèìè ïîðàæåíèÿìè (Dalmau et al., 1990). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, îäíàêî, ÷òî â ñëó÷àå âíóòðèêëåòî÷íûõ áåëêîâ (â áîëüøèíñòâå ñâîåì ïîêàçàíî äëÿ NOVA è Hu-àíòèãåíîâ) èììóíèòåò ê îíêîíåâðàëüíûì àíòèãåíàì ÿâëÿåòñÿ âòîðè÷íûì ïîñëå âûðàáîòêè óñïåøíîãî ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà âñëåäñòâèå ðàçðóøåíèÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê (íàïðèìåð, ÷åðåç àïîïòîç) è ïîëó÷åíèÿ äîñòóïà ê âíóòðèêëåòî÷íûì àíòèãåíàì (Darnell, 1996). Àïîïòîòè÷åñêèå êëåòêè ñïîñîáíû «óïàêîâûâàòü» ñâîè âíóòðèêëåòî÷íûå àíòèãåíû â ìàëåíüêèå ìåìáðàííûå òåëüöà. Êàê áûëî ïîêàçàíî, è â ñëó÷àå âèðóñíîãî çàðàæåíèÿ êëåòîê, è ó ïàöèåíòîâ ñ ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèìè ñèíäðîìàìè òàêèå àïîïòîòè÷åñêèå òåëüöà (îò óìèðàþùèõ âèðóñèíôèöèðîâàííûõ èëè îïóõîëåâûõ êëåòîê) ñïîñîáíû ïåðåíîñèòü âíóòðèêëåòî÷íûå àíòèãåíû ê äåíäðèòíûì êëåòêàì, êîòîðûå ìèãðèðóþò çàòåì â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû è àêòèâèðóþò àíòèãåí-ñïåöèôè÷åñêèé èììóííûé îòâåò (Darnell, 2004). Òàêèì îáðàçîì, â èììóíîïàòîãåíåç ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèõ íåâðîëîãè÷åñêèõ ñèíäðîìîâ (êðîìå ìèàñòåíè÷åñêîãî ñèíäðîìà Ëàìáåðòà—Èòîíà è myasthenia gravis), ïî-âèäèìîìó, âîâëåêàþòñÿ ýôôåêòîðíûå êëåòêè èììóíèòåòà.  ñëó÷àå æå ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèõ ñèíäðîìîâ, âûçâàííûõ èììóíîëîãè÷åñêèì îòâåòîì íà áåëêè íåðâíî-ìûøå÷íîãî ñèíàïñà, êîãäà ïîÿâëåíèÿ àíòèòåë äîñòàòî÷íî äëÿ âûçûâàíèÿ íåâðîëîãè÷åñêîãî íàðóøåíèÿ, íåò íèêàêèõ äîêàçàòåëüñòâ òîãî, ÷òî ïðèñóòñòâèå àíòèòåë ñâÿçàíî ñ ïðîòèâîîïóõîëåâûì èììóíèòåòîì, è â äàííîì ñëó÷àå èììóíèòåò òàêèõ îíêîíåâðàëüíûõ àíòèãåíîâ, ïî-âèäèìîìó, ïåðâè÷åí. Ïðè÷èíû àêòèâàöèè «ìîë÷àùèõ» îíêîíåâðàëüíûõ ãåíîâ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ îñòàþòñÿ ïîêà íåèçâåñòíûìè. Âîçìîæíî, îíè îáëàäàþò îáùèì ñîãëàñîâàííûì òðàíñêðèïöèîííûì êîíòðîëåì ñ êëåòî÷íûì îíêîãåíîì.  ñëó÷àå ìåëêëåòî÷íîãî ðàêà ëåãêîãî ïîÿâëåíèå òàêèõ àíòèãåíîâ ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ åãî íåéðîýêòîäåðìàëüíûì ïðîèñõîæäåíèåì. Åùå îäíîé èíòåíñèâíî èññëåäóåìîé ãðóïïîé àíòèãåíîâ, ïîäïàäàþùèõ ïîä îïðåäåëåíèå ãåòåðîîðãàííûõ, ÿâëÿþòñÿ ð à ê î â î - ò å ñ ò è ê ó ë ÿ ð í û å à í ò è ã å í û (cancer/testis antigens). Ýòè àíòèãåíû, ÷àñòî âûÿâëÿåìûå â îïóõîëÿõ ðàçëè÷íûõ òèïîâ, â íîðìå ñèíòåçèðóþòñÿ â ÿè÷êàõ â ñïåðìàòîãîíèÿõ, ñïåðìàòèäàõ è ñïåðìàòîçîèäàõ (Jungbluth et al ., 2000), à òàêæå âûÿâëåíû â òðîôîáëàñòå (Rimoldi et al., 1999; Simpson et al., 2005) è â íåçðåëûõ ãåðìèíàëüíûõ êëåòêàõ â ôåòàëüíûõ ÿè÷íèêàõ (Simpson et al., 2005). Íàäî îòìåòèòü, ÷òî ñïåêòð ðàêîâî-òåñòèêóëÿðíûõ àíòèãåíîâ (ÐÒ-àíòèãåíîâ) â ýìáðèîíàëüíîì ðàçâèòèè è â æåíñêèõ ãàìåòàõ òîëüêî íà÷èíàåò èññëåäîâàòüñÿ, ïîêà áîëüøèíñòâî èññëåäîâàíèé ïðîâîäèòñÿ íà ìóæñêèõ ïîëîâûõ êëåòêàõ. Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè êàòàëîã ÐÒ-àíòèãåíîâ ñîäåðæèò 44 ñåìåéñòâà, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ èìåþò íåñêîëüêî ÷ëåíîâ, òàêèå êàê ñåìåéñòâî MAGEA èëè GAGE1, à òàêæå ñïëàéñèíãîâûå ôîðìû, òàêèå êàê XAGE1 è XAGE1b, ÷òî â èòîãå ñóììèðóåòñÿ â 89 ÷ëåíîâ ãðóïïû ðàêîâî-òåñòèêóëÿðíûõ àíòèãåíîâ (òàáë. 5; Scanlan et al., 2004; Simpson et al., 2005). Ãåíû 22 èç 44 ñåìåéñòâ ÐÒ-àíòèãåíîâ ëîêàëèçîâàíû íà X-õðîìîñîìå (ÐÒ-X-àíòèãåíû), Îïóõîëåâûå àíòèãåíû 201 Òàáëèöà 4 Îíêîíåâðàëüíûå àíòèãåíû Àíòèãåí Òèï îïóõîëè, ñèíòåçèðóþùåé äàííûé àíòèãåí Áåëêè, àññîöèèðîâàííûå ñ ñèíàïòè÷åñêèìè ïóçûðüêàìè ïðåñèíàïòè÷åñêèõ íåðâíûõ îêîí÷àíèé: àìôèôèçèí glutamic acid decardoxylase b-NAP Ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, òèìîìà Îïóõîëü íå âûÿâëåíà Òî æå Ñèíäðîì «ñêîâàííîãî ÷åëîâåêà» Òî æå Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêàÿ äåãåíåðàöèÿ ìîçæå÷êà Ìèàñòåíè÷åñêèé ñèíäðîì Ëàìáåðòà—Èòîíà Ìåëêîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ, òèìîìà ñèíàïòîòàãìèí Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèé ñèíäðîì, âûçûâàåìûé àóòîèììóííîé ðåàêöèåé îðãàíèçìà Íåéðîí-ñïåöèôè÷åñêèå ÐÍÊ-ñâÿçûâàþùèå áåëêè (ÿäåðíàÿ ëîêàëèçàöèÿ è â ìåíüøåé ñòåïåíè — â öèòîïëàçìå): ñåìåéñòâî NOVA-àíòèãåíîâ (NOVA-1 è NOVA-2) ñåìåéñòâî Hu-àíòèãåíîâ (íå ìåíåå 4 ÷ëåíîâ) Íåéðîíàëüíûå áåëêè, ó÷àñòâóþùèå â ïåðåäà÷å ñèãíàëà: ðåêîâåðèí (ñåò÷àòêà ãëàçà è ýïèôèç; â ñåò÷àòêå ôóíêöèîíèðóåò êàê ôîòîðåöåïòîðíûé áåëîê, ðåãóëèðóþùèé ôîñôîðèëèðîâàíèå ðîäîïñèíà) Yo-àíòèãåí (öèòîïëàçìàòè÷åñêèé áåëîê, ñîäåðæàùèé helix-leucine zipper äîìåí; èäåíòèôèöèðîâàíû òðè òèïà ýòîãî àíòèãåíà — cdr 34, cdr 62-1 è cdr 62-2) Áåëêè íåðâíî-ìûøå÷íîãî ñèíàïñà: a-ñóáúåäèíèöà àöåòèëõîëèíîâîãî ðåöåïòîðà Ca2+-êàíàë (b-ñóáúåäèíèöà) Ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, ãèíåêîëîãè÷åñêèå îïóõîëè è ìåëêîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ Ìåëêîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ Ñèíäðîì îïñîêëîíóñ-ìèîêëîíóñ Òî æå Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêàÿ ðåòèíîïàòèÿ Ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, ðàê ÿè÷íèêîâ Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêàÿ ðåãåíåðàöèÿ ìîçæå÷êà Òèìîìà Ìèàñòåíèÿ (myasthenia gravis) Ìåëêîêëåòî÷íàÿ êàðöèíîìà ëåãêèõ Ìèàñòåíè÷åñêèé ñèíäðîì Ëàìáåðòà—Èòîíà Ïàðàíåîïëàñòè÷åñêèé ýíöåôàëîìèåëèò/ñåíñîðíàÿ íåéðîïàòèÿ Òàáëèöà 5 Ðàêîâî-òåñòèêóëÿðíûå (ÐÒ) àíòèãåíû ÐÒ-àíòèãåí; ñåìåéñòâî ãåíîâ ×èñëî ãåíîâ â ñåìåéñòâå Ýêñïðåññèÿ â õîäå ñîçðåâàíèÿ ìóæñêèõ ïîëîâûõ êëåòîê Ôóíêöèÿ Ê î ä è ð ó å ì û å ã å í à ì è X-õ ð î ì î ñ î ì û CAGE CSAGE CTp11/SPANX E2F-like/HCA661 FATE1 FTHL17 1 2 4 1 1 1 Ñïåðìàòèäû, ñïåðìàòîçîèäû Íå îïðåäåëåíà Ñïåðìàòèäû Íå îïðåäåëåíà » » Ñïåðìàòîãîíèè GAGE1 HOM-TES-85 8 1 Íå îïðåäåëåíà » » IL13RA1 MAGEA MAGEB 1 12 4 MAGEC1 MAGEC2 2 1 » » Ñïåðìàòîãîíèè Ìèãðèðóþùèå ïðèìîðäèàëüíûå çàðîäûøåâûå êëåòêè Íå îïðåäåëåíà » » Âîçìîæíî, ãåëèêàçà Íåèçâåñòíà » Òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð Íåèçâåñòíà Âîçìîæíî, áåëîê, ïîäîáíûé òÿæåëîìó ïîëèïåïòèäó ôåððèòèíà Íåèçâåñòíà Âîçìîæíî, áåëîê, ðåãóëèðóþùèé òðàíñêðèïöèþ Ðåöåïòîð èíòåðëåéêèíà-13 Òðàíñëÿöèîííûé êîðåïðåññîð Íåèçâåñòíà » » È. È. Òþðÿåâà 202 Ò à á ë è ö à 5 (ïðîäîëæåíèå) ÐÒ-àíòèãåí; ñåìåéñòâî ãåíîâ ×èñëî ãåíîâ â ñåìåéñòâå Ýêñïðåññèÿ â õîäå ñîçðåâàíèÿ ìóæñêèõ ïîëîâûõ êëåòîê Ôóíêöèÿ Ê î ä è ð ó å ì û å ã å í à ì è X-õ ð î ì î ñ î ì û NA88 1 Íå îïðåäåëåíà Íåèçâåñòíà NXF2 1 Ñïåðìàòîãîíèè Ýêñïîðò ìÐÍÊ â öèòîïëàçìó NY-ESO1 3 » Íåèçâåñòíà NY-SAR-35 1 Íå îïðåäåëåíà » PAGE5 2 » » SAGE1 1 » » SSX 5 » » TAF7L 1 Ñïåðìàòîãîíèè TAF7-ïîäîáíàÿ ÐÍÊ-ïîëèìåðàçà II XAGE1/GAGED 8 Íå îïðåäåëåíà Íåèçâåñòíà » » Ðåïðåññîð òðàíñêðèïöèè Êîäèðóåìûå ãåíàìè íå X-õðîìîñîìû ADAM2 1 Ñïåðìàòîöèòû, ñïåðìàòèäû Ñâÿçûâàíèå ìåìáðàí ñïåðìàòîçîèäà è ÿéöåêëåòêè AF15q14 1 Íå îïðåäåëåíà Âîçìîæíî, ñóïðåññîð êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè BAGE 5 Ñïåðìàòîãîíèè Íåèçâåñòíà BORIS 1 Ñïåðìàòîöèòû Âîçìîæíî, ðåãóëÿòîð òðàíñêðèïöèè BRDT 1 Íå îïðåäåëåíà CTAGE1 2 » » DSCR8 2 » » HAGE 1 » » LDHC 1 Ñïåðìàòîöèòû Íå îïðåäåëåíà Ôîñôîëèïàçà MORC 1 Ñïåðìàòîãîíèè Ó÷àñòâóåò â ñïåðìàòîãåíåçå, âîçìîæíî, çàïóñêàåò àïîïòîç OY-TES-1 1 Ñïåðìàòîöèòû, ñïåðìàòèäû Ñâÿçûâàåòñÿ ñ ïðîàêðîçèíîì, îïîñðåäóÿ åãî óïàêîâêó è êîíäåíñàöèþ â àêðîñîìàëüíîì ìàòðèêñå LIP1 Òî æå Íåèçâåñòíà » ÀÒÔ-çàâèñèìàÿ ÐÍÊ-ãåëèêàçà Ëàêòàòäåãèäðîãåíàçà, êàòàëèçèðóåò ïðåâðàùåíèÿ L-ëàêòàòà è NAD èç ïèðóâàòà è NADF PLU-1 1 Ñïåðìàòîãîíèè Ðåïðåññîð òðàíñêðèïöèè SCP1 1 Ñïåðìàòîöèòû Ñòðóêòóðíûé êîìïîíåíò ñèíàïòîíåìíîãî êîìïëåêñà SGY1 1 Íå îïðåäåëåíà Ó÷àñòâóåò â ïåðåäà÷å ñèãíàëà SPA17 1 Ñïåðìàòîöèòû, ñïåðìàòèäû Ñâÿçûâàíèå ñïåðìàòîçîèäà ñ zona pellucida ÿéöåêëåòêè è äðóãèå êëåòêî-êëåòî÷íûå àäãåçèîííûå ôóíêöèè SPO11 1 Ñïåðìàòîöèòû Îáðàçîâàíèå äâóíèòåâûõ ðàçðûâîâ ãîìîëîãè÷íûõ õðîìîñîì TDRD1 2 Ñïåðìàòîãîíèè TEX15 1 » TPTE 1 Ñïåðìàòîöèòû II ïîðÿäêà è(èëè) ïðåñïåðìàòèäû Òðàíñìåìáðàííàÿ òèðîçèíôîñôàòàçà TPX1 1 Ñïåðìàòîöèòû Îïîñðåäóåò ñâÿçûâàíèå ñïåðìàòîãåííûõ êëåòîê ê êëåòêàì Ñåðòîëè TSP50 1 » Ñâÿçûâàåòñÿ ñ ÐÍÊ Íåèçâåñòíà Ñïåöèôè÷åñêàÿ òåñòèêóëÿðíàÿ ïðîòåàçà Îïóõîëåâûå àíòèãåíû îñòàëüíûå ðàñïðåäåëåíû ïî âñåìó ãåíîìó â âèäå îòäåëüíûõ ãåííûõ ïðåäñòàâèòåëåé.  ÿè÷íèêàõ ÐÒ-X-àíòèãåíû ñèíòåçèðóþòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â ñïåðìàòîãîíèÿõ, ò. å. ïðîëèôåðèðóþùèõ ïîëîâûõ êëåòêàõ (Jungbluth et al., 2000), òîãäà êàê îñòàëüíûå ÐÒ-àíòèãåíû ïðèñóùè áîëåå ïîçäíèì ñòàäèÿì äèôôåðåíöèðîâêè (ñïåðìàòîöèòàì) (Türeci et al., 1998b; Grizzi et al., 2003; Tapperel et al., 2003; Xu et al., 2004). Ñîãëàñíî äàííûì RT-PCR àíàëèçà, ÐÒ-X-àíòèãåíû ÷àñòî ñèíòåçèðóþòñÿ òàêèìè îïóõîëÿìè, êàê ðàê ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, íåìåëêîêëåòî÷íûé ðàê ëåãêèõ, ðàê ÿè÷íèêîâ, ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû, ãåïàòîöåëëþëÿðíàÿ êàðöèíîìà, êàðöèíîìû ãîëîâû è øåè, ãëèîìà è ìåëàíîìà. Ðåæå èõ ñèíòåç íàáëþäàåòñÿ â îïóõîëÿõ ïî÷êè, ïðÿìîé êèøêè, æåëóäêà è ïðè ëèìôîìàõ/ëåéêîçàõ. ×àñòî ïðè îïóõîëÿõ ãåíû ÐÒ-X ñîýêñïðåññèðóþòñÿ, ò. å. îïóõîëåâûå êëåòêè íåñóò áîëåå îäíîãî ÐÒ-X-àíòèãåíà (Sahin et al., 1998; Tajima et al., 2003). Êëþ÷åâûì ñîáûòèåì â èíäóêöèè ýêñïðåññèè ãåíîâ ÐÒ-X, ïî-âèäèìîìó, ÿâëÿåòñÿ äåìåòèëèðîâàíèå. Ìåòèëèðîâàíèå CpG-îñòðîâêîâ ãåííûõ ïðîìîòîðîâ îïðåäåëÿåò òðàíñêðèïöèîííóþ íåàêòèâíóþ ñòðóêòóðó õðîìàòèíà, ò. å. îòâå÷àåò çà «ìîë÷àùåå» ñîñòîÿíèå ãåíà (Êèñåëåâà, Êèñåëåâ, 2000). «Ýïèãåíåòè÷åñêîå ðåïðîãðàììèðîâàíèå», ñîñòîÿùåå â èçìåíåíèè ìåòèëèðîâàíèÿ ÄÍÊ è ðåñòðóêòóðèçàöèè õðîìàòèíà, ïðîèñõîäèò â íîðìå â äâóõ ôàçàõ æèçíåííîãî öèêëà ÷åëîâåêà: ïðè ãàìåòîãåíåçå è â ðàííåì ýìáðèîãåíåçå (Kimmins, Sassone-Corsi, 2005).  íîðìàëüíûõ ñîìàòè÷åñêèõ òêàíÿõ CpG-îñòðîâêè âñåõ ÐÒ-X-ãåíîâ ìåòèëèðîâàíû, òîãäà êàê â òå÷åíèå ñïåðìàòîãåíåçà íàáëþäàåòñÿ ðåàêòèâàöèÿ ýòèõ ãåíîâ äåìåòèëèðîâàíèåì (Weber et al., 1994; De Smet et al., 1996, 1999; Gure et al., 2002). Ýêñïåðèìåíòàëüíî âûçûâàåìîå äåìåòèëèðîâàíèå ïðîìîòîðîâ ÐÒ-X-ãåíîâ èíäóöèðóåò èõ ýêñïðåññèþ â òåõ êëåòêàõ, êîòîðûå â íîðìå íå ïðîäóöèðóþò ÐÒ-X-àíòèãåíîâ (Weber et al., 1994; De Smet et al., 1996; Coral et al., 2002; Gure et al., 2002).  ïðîöåññå êàíöåðîãåíåçà íàáëþäàþòñÿ îáùåå ãèïîìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ, ãåííîñïåöèôè÷åñêîå ãèïîìåòèëèðîâàíèå è ðåãèîíàëüíîå ãèïåðìåòèëèðîâàíèå; îáùåå ãèïîìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ â îïóõîëÿõ êîððåëèðóåò ñ ýêñïðåññèåé ÐÒ-X-ãåíîâ. Îòëè÷èòåëüíîé îñîáåííîñòüþ ÐÒ-àíòèãåíîâ ÿâëÿåòñÿ èõ ñèíòåç, êàê ïðàâèëî, ëèøü íåáîëüøîé ÷àñòüþ êëåòîê îïóõîëè (Jungbluth et al., 2000). Ýòîò ôåíîìåí åùå íå ïîëíîñòüþ îñìûñëåí, íî ïðåäëàãàåòñÿ ê ðàññìîòðåíèþ â ñâåòå ïðåäñòàâëåíèÿ îá îïóõîëè êàê «êâàçèòêàíè», êîòîðàÿ, êàê è áîëüøèíñòâî òêàíåé îðãàíèçìà, ñîäåðæèò «ñòâîëîâûå» è äèôôåðåíöèðóþùèåñÿ êëåòêè. Ïîñêîëüêó ÐÒ-X-àíòèãåíû ñèíòåçèðóþòñÿ â ñïåðìàòîãîíèÿõ, ÷àñòü êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ñòâîëîâûìè êëåòêàìè, âîçìîæíî, ÐÒ-àíòèãåíû ñëóæàò ìàðêåðàìè êëåòîê ñî ñâîéñòâàìè ñòâîëîâûõ êëåòîê â îïóõîëåâîé òêàíè (Simpson et al., 2005).  íîðìàëüíûõ òêàíÿõ, îáðàçóåìûõ ñîìàòè÷åñêèìè êëåòêàìè, ñòâîëîâûå êëåòêè (êàê ïîêàçàíî èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèìè ìåòîäàìè) íå ñèíòåçèðóþò ÐÒ-àíòèãåíîâ. Ôóíêöèÿ ÐÒ-X-àíòèãåíîâ è â ãàìåòàõ, è â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ åùå ïëîõî èçó÷åíà, íåñìîòðÿ íà òî ÷òî ýòà ãðóïïà àíòèãåíîâ àêòèâíî èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ñîçäàíèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ âàêöèí. Ýòè àíòèãåíû ÿâëÿþòñÿ èäåàëüíûìè ìèøåíÿìè äëÿ íàïðàâëåíèÿ èììóííûõ àòàê, òàê êàê íåò îïàñíîñòè ðàçâèòèÿ àóòîèììóííûõ ðåàêöèé âñëåäñòâèå îòñóòñòâèÿ íà ìóæñêèõ ïîëîâûõ êëåòêàõ àíòèãåíîâ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I è II êëàññîâ. Äî ñèõ ïîð îñòàåòñÿ íåâûÿñíåííûì, ÿâëÿåòñÿ ëè ñèíòåç ÐÒ-X-àíòèãåíîâ îïðåäåëåííûì âêëàäîì â ïðîöåññ êàíöåðîãåíåçà èëè èõ ïîÿâëåíèå — ôóíêöèîíàëüíî íå ñâÿçàííûé ïîáî÷íûé ïðîäóêò 203 òðàíñôîðìàöèè êëåòêè, íàïðèìåð âñëåäñòâèå ãëîáàëüíûõ èçìåíåíèé õðîìàòèíà. Ðÿä èññëåäîâàíèé ïîçâîëÿåò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî íåêîòîðûå èç ýòèõ àíòèãåíîâ, íàïðèìåð MAGE-àíòèãåíû, ÿâëÿþùèåñÿ, ïî-âèäèìîìó, ìíîãîôóíêöèîíàëüíûìè ðåãóëÿòîðíûìè ìîëåêóëàìè, ìîãóò èãðàòü îñíîâîïîëàãàþùóþ ðîëü â ïðîöåññå êàíöåðîãåíåçà ó ÷åëîâåêà. Íåäàâíèå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî ýêñïðåññèÿ ãåíîâ ñåìåéñòâà MAGE âíîñèò âêëàä â çëîêà÷åñòâåííûé ôåíîòèï è âîñïðèèì÷èâîñòü êëåòîê ê ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè. Íà êëåòî÷íûõ ëèíèÿõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî îïóõîëåâûå êëåòêè, ýêñïðåññèðóþùèå õîòÿ áû îäèí èç òðåõ ãåíîâ ñåìåéñòâà MAGEA—MAGEA1, MAGEA2 èëè MAGEA3 — îêàçûâàþòñÿ ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûìè ê Ò-êëåòî÷íîé öèòîòîêñè÷íîñòè, îïîñðåäîâàííîé ÷åðåç ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëè (Park et al., 2002). Ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ ãåíà MAGEA2 èëè MAGEA6 ïðèâîäèò ê óñòîé÷èâîñòè êëåòîê ê òàêèì øèðîêî ïðèìåíÿåìûì â õèìèîòåðàïèè ðàêà ïðåïàðàòàì, êàê ïàêëèòàêñåë è äîêñîðóáèöèí (Glynn et al., 2004), à ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü ÿâëÿåòñÿ òèïè÷íûì ñâîéñòâîì àãðåññèâíûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé. Êðîìå òîãî, êëåòêè, òðàíñôèöèðîâàííûå îäíèì èç ýòèõ ãåíîâ (MAGEA2 èëè MAGEA6), ïðèîáðåòàþò ïðîëèôåðàòèâíûå ïðåèìóùåñòâà (Duan et al., 2003). Ñèíòåç àíòèãåíà ñåìåéñòâà GAGE — GAGE7C èëè GAGE7B — ïðèäàåò êëåòêàì óñòîé÷èâîñòü ê àïîïòîçó, èíäóöèðóåìîìó èíòåðôåðîíîì-ã èëè ÷åðåç Fas (Cilensek et al., 2002). Ôóíêöèè äðóãèõ (íå ëîêàëèçîâàííûõ íà X-õðîìîñîìå) ÐÒ-àíòèãåíîâ äîñòàòî÷íî ðàçíîîáðàçíû. Ýêñïðåññèÿ ÷àñòè òàêèõ ãåíîâ â ìóæñêèõ ãàìåòàõ ñîâïàäàåò ñ ìåéîçîì, è íåêîòîðûå èç ïðîäóêòîâ ýòèõ ãåíîâ ôóíêöèîíèðóþò â òå÷åíèå ýòîãî ïðîöåññà. Íàïðèìåð, ÐÒ-àíòèãåíû SCP1 è SPO11 ÿâëÿþòñÿ êîìïîíåíòàìè ñèíàïòîíåìíîãî êîìïëåêñà (áåëêîâîé ñòðóêòóðû, ôîðìèðóåìîé ìåæäó äâóìÿ ãîìîëîãè÷íûìè õðîìîñîìàìè â ìåéîçå, îïîñðåäóþùåé êîíúþãàöèþ è ðåêîìáèíàöèþ õðîìîñîì) (Kenney et al., 1997; Pousette et al., 1997). Ïîÿâëåíèå òàêèõ ìåéîòè÷åñêèõ áåëêîâ â ìèòîòè÷åñêèõ îïóõîëåâûõ êëåòêàõ ìîæåò ïðèâîäèòü ê ñåãðåãàöèè õðîìîñîì è àíåóïëîèäèè, ÿâëÿþùèõñÿ ïðèçíàêàìè îïóõîëåâûõ êëåòîê, è ïîðîæäàòü ãåíåòè÷åñêóþ íåñòàáèëüíîñòü. ÐÒ-àíòèãåí PLU-1 ÿâëÿåòñÿ òðàíñêðèïöèîííûì ñîðåïðåññîðîì, ñîãëàñîâàííî ôóíêöèîíèðóþùèì ñ òðàíñêðèïöèîííûìè ôàêòîðàìè BF-1 è PAX-9 ïðè ðåãóëèðîâàíèè ãåííîé ýêñïðåññèè â çàðîäûøåâûõ êëåòêàõ (Tan et al., 2003). PLU-1 è PAX-9 òàêæå ïîâûøåííî ýêñïðåññèðóþòñÿ â îïóõîëÿõ è ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ, ñîäåðæàùèõ îïóõîëåâûå êëåòêè. ÐÒ-àíòèãåí TPX-1 ñëóæèò äëÿ ïðèñîåäèíåíèÿ ñïåðìàòîãåííûõ êëåòîê ê êëåòêàì Ñåðòîëè â ÿè÷êàõ (Busso et al., 2005), à ìåòàëëîïðîòåèíàçà ADAM2, òàêæå ÿâëÿþùàÿñÿ ÐÒ-àíòèãåíîì, ó÷àñòâóåò â ñâÿçûâàíèè ñïåðìàòîçîèäà ñ ÿéöåêëåòêîé (Evans, 2001). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî àáåððàíòíàÿ ýêñïðåññèÿ ãåíîâ ÐÒ-àíòèãåíîâ â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ ìîæåò ïðèäàâàòü ïîñëåäíèì ðÿä ôåíîòèïè÷åñêèõ ÷åðò, ñóùåñòâåííûõ äëÿ âûæèâàíèÿ è ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ãàìåò è èõ ïîòîìêîâ. Òàêèå ãàìåòîñïåöèôè÷íûå ïðîäóêòû ìîãëè îêàçàòüñÿ âðåäíûìè äëÿ íîðìàëüíîãî ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ñîìàòè÷åñêèõ êëåòîê, íî âåñüìà âûãîäíûìè äëÿ îïóõîëåâûõ êëåòîê. Âåðîÿòíî, îòâåòñòâåííûìè çà «âêëþ÷åíèå» òàêèõ ãåíîâ ÿâëÿþòñÿ ìàñòåð-ãåíû, êîíòðîëèðóþùèå ãàìåòîãåíåç, èõ àêòèâàöèÿ ìîæåò ïðèâåñòè ê øèðîêîé ýêñïðåññèè ãàìåòîñïåöèôè÷åñêèõ ãåíîâ â ñîìàòè÷åñêèõ êëåòêàõ, è, âîçìîæíî, íàèáîëåå âàæíûìè êàíäèäàòàìè òàêîâûõ áóäóò ãåíû, íàïðÿìóþ êîíòðîëèðóþùèå äåìåòèëèðîâàíèå ãåíîìà (Simpson et al., 2005). È. È. Òþðÿåâà 204 Òàêèì îáðàçîì, èäåíòèôèêàöèÿ îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ, ïðîâåäåííàÿ çà âñå ãîäû èññëåäîâàíèé îïóõîëåé, à îñîáåííî çà ïîñëåäíèå 15 ëåò, ïðèâåëà ê ëó÷øåìó ïîíèìàíèþ ïðîöåññîâ ìàëèãíèçàöèè è ìåõàíèçìîâ, ïîçâîëÿþùèõ îïóõîëåâûì êëåòêàì óñêîëüçàòü îò èììóííîãî íàäçîðà. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî àíòèãåííûé ïðîôèëü îïóõîëè íå ÿâëÿåòñÿ ñòàáèëüíûì íè êà÷åñòâåííî, íè êîëè÷åñòâåííî íà ðàçëè÷íûõ ýòàïàõ îïóõîëåâîãî ðîñòà, è ìåòàñòàçû ìîãóò èìåòü îòëè÷àþùèéñÿ îò ïåðâè÷íîé îïóõîëè íàáîð îïóõîëåâûõ àíòèãåíîâ. Ýòî ÿâëÿåòñÿ ñåðüåçíîé ïðîáëåìîé â èììóíîòåðàïèè îïóõîëåé. Òåì íå ìåíåå áîëåå 100 áåëêîâ â íàñòîÿùåå âðåìÿ ÿâëÿþòñÿ êàíäèäàòàìè íà ñîçäàíèå ïðîòèâîîïóõîëåâûõ âàêöèí. Íàèáîëåå ïåðñïåêòèâíîé ñòðàòåãèåé èììóíîòåðàïèè îïóõîëè ñåé÷àñ ñ÷èòàþòñÿ èäåíòèôèêàöèÿ èíäèâèäóàëüíîãî àíòèãåííîãî ñïåêòðà îïóõîëè è ñîçäàíèå ïåðñîíàëüíîé âàêöèíû äëÿ êàæäîãî êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà, ÷òî äàñò âîçìîæíîñòü ôîðìèðîâàíèÿ íàïðàâëåííîãî èììóííîãî îòâåòà. Ñïèñîê ëèòåðàòóðû Àáåëåâ Ã. È. 1979. Ýìáðèîíàëüíûå àíòèãåíû â îïóõîëÿõ. Àíàëèç â ñèñòåìå àëüôà-ôåòîïðîòåèíà.  êí.: Îïóõîëåâûé ðîñò êàê ïðîáëåìà áèîëîãèè ðàçâèòèÿ. Ì.: Íàóêà. 148—173. Àáåëåâ Ã. È. 2000. Ìåõàíèçìû äèôôåðåíöèðîâêè è îïóõîëåâûé ðîñò. Áèîõèìèÿ. 65 (1) : 127—138. Àáåëåâ Ã. È. 2003. Äèôôåðåíöèðîâî÷íûå àíòèãåíû â îïóõîëÿõ — çàâèñèìîñòü îò ìåõàíèçìîâ êàíöåðîãåíåçà è ïðîãðåññèè (ãèïîòåçà). Ìîëåêóëÿð. áèîë. 37 (1) : 4—11. Àáåëåâ Ã. È. 2004. Èììóíîëîãèÿ îïóõîëåé ÷åëîâåêà.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 474—482. Àëáåðòñ Á., Áðåé Ä., Ëüþèñ Äæ., Ðýôô Ì., Ðîáåðòñ Ê., Óîòñîí Äæ. 1994. Êîíòðîëü ãåííîé ýêñïðåññèè.  êí.: Ìîëåêóëÿðíàÿ áèîëîãèÿ êëåòêè. Ì.: Ìèð. 176—253. Ãóðöåâè÷ Â. Ý. 2004à. ÄÍÊ-ñîäåðæàùèå âèðóñû: ãåðïåñâèðóñû.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 303—314. Ãóðöåâè÷ Â. Ý. 2004á. Âèðóñ ãåðïåñà ÷åëîâåêà 8-ãî òèïà.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 314—325. Äåé÷ìàí Ã. È. 2000. Ñïåöèôè÷åñêèå òðàíñïëàíòàöèîííûå îïóõîëåâûå àíòèãåíû.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Íàó÷íûé ìèð. 420 ñ. Äåé÷ìàí Ã. È. 2004. Îïóõîëåâûå àíòèãåíû è ïðîòèâîîïóõîëåâûé èììóíèòåò (âðîæäåííûé è ïðèîáðåòåííûé).  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 448—473. Çèëüáåð Ë. À., Àáåëåâ Ã. È. 1962. Âèðóñîëîãèÿ è èììóíîëîãèÿ ðàêà. Ì.: Ìåäãèç. Èâàíîâ Â. À., Áåëèøåâà Í. Ê., ßêîáèäçå Â. Ý., Ôåëü Â. ß. 1979. Ê îöåíêå èçìåíåíèé àíòèãåííîé ñòðóêòóðû ïå÷åíè êðûñ ïîñëå îäíîêðàòíîãî êàíöåðîãåííîãî âîçäåéñòâèÿ. Öèòîëîãèÿ. 21 (7) : 836—842. Èâàíîâ Â. À., Ôåëü Â. ß. 1979. Èññëåäîâàíèå ìåìáðàííûõ ãåòåðîîðãàííûõ àíòèãåíîâ ðåãåíåðèðóþùåé ïå÷åíè êðûñ. Öèòîëîãèÿ. 21 (1) : 115—117. Èâàíîâ Â. À., Ôåëü Â. ß., Îëåíîâ Þ. Ì. 1975. Î ìåìáðàííûõ àíòèãåíàõ êëåòîê àñöèòíîé ãåïàòîìû Çàéäåëà. Öèòîëîãèÿ. 17 (1) : 24—29. Êèñåëåâ Ô. Ë. 2000. Âèðóñ-àññîöèèðîâàííûå îïóõîëè ÷åëîâåêà: ðàê øåéêè ìàòêè è âèðóñû ïàïèëëîì. Áèîõèìèÿ. 65 (1) : 79—91. Êèñåëåâ Ô. Ë. 2004. Ðîëü âèðóñà ãåïàòèòà â ðàçâèòèè ðàêà ïå÷åíè.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 297—303. Êèñåëåâà Í. Ï., Êèñåëåâ Ô. Ë. 2000. Ýïèãåíåòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ è êàíöåðîãåíåç (ðîëü òåëîìåðàçû è ðîëü ìåòèëèðîâàíèÿ ÄÍÊ).  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Íàó÷íûé ìèð. 93—105. Êîïíèí Á. Ï. 2000. Ìèøåíè äåéñòâèÿ îíêîãåíîâ è îïóõîëåâûõ ñóïðåññîðîâ: êëþ÷ ê ïîíèìàíèþ áàçîâûõ ìåõàíèçìîâ êàíöåðîãåíåçà. Áèîõèìèÿ. 65 (1) : 5—33. Êîïíèí Á. Ï. 2004. Îïóõîëåâûå ñóïðåññîðû è ìóòàòîðíûå ãåíû.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 125—157. Ðîâåíñêèé Þ. À., Âàñèëüåâ Þ. Ì. 2004. Ìîðôîãåíåòè÷åñêèå ðåàêöèè êëåòîê è èõ íàðóøåíèÿ ïðè îïóõîëåâîé òðàíñôîðìàöèè.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 376—414. Ðîãàëüñêèé Â. ß. 1964. Èçó÷åíèå àíòèãåííûõ ðàçëè÷èé ðàêîâîé è íîðìàëüíîé òêàíè ïðÿìîé êèøêè. Áþë. ýêñïåðèì. áèîë. 58 (10) : 82—84. Òàòîñÿí À. Ã. 2004. Îíêîãåíû.  êí.: Êàíöåðîãåíåç. Ì.: Ìåäèöèíà. 103—124. Òþðÿåâà È. È., Ìèðãîðîäñêàÿ Î. À., ×åðåïàíîâà Î. À., Ïîäîëüñêàÿ Å. Ï., Íîâèêîâ À. Â., Õîäîðêîâñêèé Ì. À., Èâàíîâ Â. À. 2005. Âûÿâëåíèå è èäåíòèôèêàöèÿ ëàìèíèíà â ñîñòàâå ïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí êëåòîê àñöèòíîé ãåïàòîìû Çàéäåëà êðûñû. Öèòîëîãèÿ. 47 (2) : 150—162. Ôåëü Â. ß., Øâåìáåðãåð È. Í. 1968. Ìîðôîëîãè÷åñêîå è èììóíîëîãè÷åñêîå èçó÷åíèå öèòîäèôôåðåíöèðîâêè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ îïóõîëåé. Ë.: Íàóêà. 208 ñ. Ôåëü Â. ß., Øâåìáåðãåð È. Í., Èâàíîâ Â. À. 1965. Ê èññëåäîâàíèþ ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíîâ, âûçâàííûõ ó êðûñ ââåäåíèåì N-íèòðîçäèýòèëàìèíà. Öèòîëîãèÿ. 7 (3) : 416—420. ×óìàêîâ Ï. Ì. 2000. Ôóíêöèè ãåíà p53: âûáîð ìåæäó æèçíüþ è ñìåðòüþ. Áèîõèìèÿ. 65 (1) : 34—47. Abelev G. I., Perova S. D., Khramkova N. I., Postnikova Z. A., Irlin I. S. 1963. Production of embryonal alphaglobulin by transplantable mouse hepatomas. Transplantation. 1 : 174—180. Abelev G. I., Sell S. 1999. Tumor markers. Introduction. Semin. Cancer Biol. 9 : 61—65. Ambrosini G., Adida C., Altieri D. C. 1997. A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat. Med. 3 : 917—921. Anichini A., Maccalli C., Mortarini R., Salvi S., Mazzocchi A., Squarcina P., Herlyn M., Parmiani G. 1993. Melanoma sells and normal melanocyte share antigens recognized by HLA-A2-restricted cytotoxic T cell clones from melanoma patients. J. Exp. Med. 177 : 989—998. Baldwin R. W., Barker C. R. 1967. Antigenic composition of transplanted rat hepatomas originally induced 4-dimethylaminoazobenzene. Brit. J. Cancer. 21 : 338—345. Basombrio M. A. 1970. Search for common antigenicity among twenty-five sarcomas induced by methylcholanthrene. Cancer Res. 30 : 2458—2462. Basombrio M. A., Prehn R. T. 1972. Studies on the basis of diversity and time of appearance of chemically-induced tumors. Nat. Cancer Inst. Monogr. 35 : 117—124. Bast R. C., Jr., Klug T. L., St John E., Jenison E., Nilo J. M., Lazarus H., Berkowitz R. S., Leavitt T., Griffiths C. T., Parker L., Zurawski V. R., Jr., Knapp R. C. 1983. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitror the course of epithelial ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 309 : 883—887. Baurain J. F., Colau D., van Baren N., Landry C., Martelange V., Vikkula M., Boon T., Coulie P. G. 2000. High frequency of autologous anti-melanoma CTL directed against an antigen generated by a point mutation in a new helicase gene. J. Immunol. 164 : 6057—6066. Belli F., Testori A., Rivoltini L., Maio M., Andreola G., Sertoli M. R., Gallino G., Piris A., Cattelan A., Lazzari I., Carrabba M., Scita G., Santantonio C., Pilla L., Tragni G., Lombardo C., Arienti F., Marchiano A., Queirolo P., Bertolini F., Cova A., Lamaj E., Ascani L., Camerini R., Corsi M., Cascinelli N., Lewis J. J., Srivastava P., Parmiani G. 2002. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinical and immunologic findings. J. Clin. Oncol. 20 : 4169—4180. Bernal S. D., Speak J. A. 1984. Membrane in small cell carcinoma of the lung defined by monoclonal antibody SMI. Cancer Res. 44 : 265—270. Brändle D., Brasseur F., Weynants P., Boon T., Van den Eynde B. 1996. A mutated HLA-A2 molecule recognized by autologous cytotoxic T lymphocytes on a human renal cell carcinoma. J. Exp. Med. 183 : 2501—2508. Bosch G. J., ten, Kessler J. H., Joosten A. M., Bres-Vloemans A. A., Geluk A., Godthelp B. C., van Bergen J., Melief C. J., Leeksma O. C. 1999. A BCR-ABL oncoprotein p210b2a2 fusion re- Îïóõîëåâûå àíòèãåíû gion sequence is recognized by HLA-DR2a restricted cytotoxic T lymphocytes and presented by HLA-DR matched cells transfected with an Ii(b2a) construct. Blood. 94 : 1038—1045. Buckanovich R., Posner J. B., Darnel R. B. 1993. Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNA-binding protein and is specifically expressed in the developing motor system. Neuron. 11 : 657—672. Busso D., Cohen D. J., Hayashi M., Kasahara M., Cuasnicu P. S. 2005. Human testicular protein TPX1/CRISP-2: localization in spermatozoa, fate after capacitation and relevance for gamete interaction. Mol. Hum. Reprod. 11 : 299—305. Buzyn A., Ostankovitch M., Zerbib A., Kemula M., Connan F., Varet B., Guillet J. G., Choppin J. 1997. Peptides derived from the whole sequence of BCR-ABL bind to several class I molecules allowing specific induction of human cytotoxic T lymphocytes. Eur. J. Immunol. 27 : 2066—2072. Cambier N., Zhang Y., Vairo G., Kosmopoulos K., Metcalf D., Nocola N., Elefanty A. 1999. Expression of BCR-ABL in M1 myeloid leukemia cells induced differentiation without arresting proliferation. Oncogene. 18 : 343—352. Chang C. R., Martin R. G., Livingston D. M., Luborsky S. W., Hu C.-P., Mora P. T. 1979. Relationship between T-antigen and tumor-specific transplantation antigen in simian virus 40-transformed cells. J. Virol. 29 : 69—75. Charrad R.-S., Li Y., Delpech B., Balitrand B., Clay D., Jasmin C., Chominne Ch., Smadya-Ioffe F. 1999. Ligation of the CD44 adhesion molecule reverses blockage of differentiation in human acute myeloid leukemia. Nature Med. 5 : 669—676. Chiari R., Foury F., De Plaen E., Baurain J. F., Thonnard J., Coulie P. G. 1999. Two antigens recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a melanoma result from a single point mutation in an essential housekeeping gene. Cancer Res. 59 : 5785—5792. Choudhury A., Kiessling R. 2004. Her-2/Neu as a paradigm of a tumor-specific target for therapy. Breast Disease. 20 : 25—31. Cilensek Z. M., Yehiely F., Kular R. K., Deiss L. P. 2002. A member of the GAFE family of tumor antigens is anti-apoptotic gene that confers resistance to Fas/CD95/APO-1, interferon-ã, taxol and ã-irradiation. Cancer Biol. Ther. 1 : 380—387. Coral S., Sigalotti L., Altomonte M., Engelsberg A., Colizzi F., Cattarossi I., Maraskovsky E., Jager E., Seliger B., Maio M. 2002. 5-aza-2S-deoxycytidine-induced expression of functional cancer testis antigens in human renal cell carcinoma: immunotherapeutic implications. Clin. Cancer Res. 8 : 2690—2695. Coulie P. G., Lehmann F., Lethe B., Herman J., Lurquin C., Andrawiss M., Boon N. 1995. A mutated intron sequence codes for an antigenic peptide recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 92 : 7976—7980. Cunningham J., Graus F., Anderson N., Posner J. 1986. Partial characterization of the Purkinje cell antigens in paraneoplastic cerebellar degeneration. Neurology. 36 : 1163—1168. Daley G., van Etten R., Baltimore D. 1990. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 247 : 824—830. Dalmau J., Furneaux H. M., Cordon-Cardo C., Posner J. B. 1992. The expression of the Hu (paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy) antigen in human normal and tumor tissues. Amer. J. Pathol. 141 : 881—886. Dalmau J., Furneaux H. M., Gralla R. J., Kris M. G., Posner J. B. 1990. Detection of the anti-Hu antibody in the serum of patients with small cell lung cancer — a quantitative western blot analysis. Ann. Neurol. 27 : 544—552. Dalmau J., Graus F., Cheung N. V., Rosenblum M. K., Ho A., Canete A., Depattre J. Y., Thompson S. J., Posner J. B. 1995. Major histocompatibility proteins, anti-Hu antibodies, and paraneoplastic encephalomyelitic in neuroblastoma and small cell lung cancer. Cancer. 75 : 99—109. Darnell R. B. 1996. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disordes: at the intersection of cancer, immunity and brain. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93 : 4529—4536. Darnell R. B. 2004. Paraneoplastic neurologic disordes. Arch. Neurol. 61 : 30—32. 205 Day E. D. 1965. Antigenic diversion in cancer. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 6 : 13—17. Deb S. P. 2002. Function and dysfunction of the human oncoprotein MDM2. Front Biosci. 7 : 235—243. De Smet C., De Backer O., Faraoni I., Lurquin Ch., Brasseur F., Boonet T. 1996. The activation of human gene MAGE-1 in tumor cells is correlated with genome-wide demethylation. Proc. Nat. Acad. USA. 93 : 7149—7153. De Smet C., Lurquin C., Lethe B., Martelange V., Boon T. 1999. DNA methylation is the primary silencing mechanism for a set of germ line- and tumor-specific genes with a CpG-rich promoter. Mol. Cell. Biol. 19 : 7237—7335. Dorshkind K. 1994. Transcriptional control points during lymphopoiesis. Cell. 79 : 751—753. Duan Z., Duan Y., Lamendola D. E., Yusuf R. Z., Naeem R., Penson R. T., Seiden M. V. 2003. Overexpression of MAGE/GAGE genes in paclitaxel/doxorubicin-resistant human cancer cell lines. Clin. Cancer Res. 9 : 2778—2785. Echchakir H., Mami-Chouaib F., Vergnon I., Baurain J. F., Karanikas V., Chouaib S., Coulie P. G. 2001. A pont mutation in the alpha-actinin-4 gene generates an antigenic peptide recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a human lung carcinoma. Cancer Res. 61 : 4078—4083. Evans J. P. 2001. Fertillin b and other ADAMs as integrin ligands: insights into cell adhesion and fertilization. Bioessays. 23 : 628—639. Finger I. R., Harvey R. C., Moore R. C., Showe L. C., Croce C. M. 1986. A common mechanism of chromosomal translocation in T- and B-cell neoplasia. Science. 234 : 982—985. Flyer D. C., Pretell J., Campbell A. E., Liao W. S. L., Tevethia M. J., Taylor J. M., Tevethia S. S. 1983. Biology of simian virus (SV40) transplantation antigen (TrAg). X. Tumorogenic potential of mouse cells transformed by SV40 in high responder C58BL/6 mice and correlation with the persistence of SV40 TrAg, early proteins and viral sequences. Virology. 131 : 207—220. Fradet Y., Gordon-Cardo C., Thomson T., Daly M. E., Whitmore W. F., Lloyd K. O., Melamed M. R., Old L. J. 1984. Cell surface antigens of human bladder cancer defined by mouse monoclonal antibodies. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 81 : 224—228. Gambacorti-Passerini C., Grignani F., Arienti F., Pandolfi P. P., Pelicci P. G., Parmiani G. 1993. Human CD4 lymphocytes specifically recognize a peptide representing the fusion region of the hybrid protein pml/RAR alpha present in acute promyelocytic leukemia cells. Blood. 81 : 1369—1375. Gaudin C., Kremer F., Angevin E., Scott V., Triebel F. 1999. A hsp70-2 mutation recognized by CTL on a human renal cell carcinoma. J. Ummunol. 162 : 1730—1738. Gibson P., Gill J. H., Khan P. A., Seargent J. M., Martin S. W., Batman Ph. A., Griffith J., Bradley Ch., Double J. A., Bibby M. C., Loadman P. M. 2003. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) is overexpressed in human colon adenocarcinomas relative to normal colon: implications for drug development. Mol. Cancer Ther. 2 : 527—534. Gjertsen M. K., Bjorheim J., Saeterdal I., Myklebust J., Gaudernack G. 1997. Cytotoxic CD4+ and CD8+ T lymphocytes, generated by mutant p21-ras (12Val) peptide vaccination of a patient, recognize 12Val-dependent nested epitopes present within the vaccine peptide and kill autologous tumour cells carrying this mutation. Int. J. Cancer. 72 : 784—790. Gleiberman A., Abelev G. 1985. Cell position and cell interactions in expression of fetal phenotype of hepatocyte. Int. Rev. Cytol. 95 : 229—266. Glynn S. A., Gammell P., Heenan M., O’Connor R., Liang Y., Keenan J., Clynes M. 2004. A new superinvasive in vitro phenotype induced by selection of human breast carcinoma cells with the chemotherapeutic drugs paclitaxel and doxorubicin. Br. J. Cancer. 91 : 1800—1807. Goebel S. U., Iwamoto M., Raffeld M., Gibril F., Hou W., Serrano J., \Jensen R. T. 2002. HER-2/neu expression and gene amplification in gastrinomas. Correlations with tumor biology, growth, and aggressiveness. Cancer Res. 62 : 3702—3710. Gold P., Freedman S. O. 1965. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. J. Exp. Med. 122 : 467—481. 206 È. È. Òþðÿåâà Gordan J. D., Vonderheide R. H. 2002. Universal tumor antigens as target for immunotherapy. Cytotherapy. 4 : 317—327. Gorer P. A. 1956. Some recent work on tumor immunity. Adv. Cancer Res. 4 : 149—186. Graus F., Elkon K. B., Cordon-Cardo C., Posner J. B. 1986. Sensory neuronopathy and small cell lung cancer. Antineuronal antibody that also reacts with the tumor. Amer. J. Med. 80 : 45— 52. Greaves M. F., Janossy G. 1978. Patterns of gene expression and the cellular origins of human leukaemias. Biochim. biophys. acta. 516 : 193—230. Grisham J. W. 1997. Interspecies comparison of liver carcinogenesis: implications for cancer risk assessment. Carcinogenesis. 18 : 59—81. Grizzi F., Chiriva-Internati M., Franceschini B., Hermonat P. L., Soda G., Lim S. H., Dioguardi N. 2003. Immunolocalization of sperm protein 17 in human testis and ejaculated spermatozoa. J. Histochem. Cytochem. 51 : 1245—1248. Grossman D., Kim P. J., Schechner J. S., Altieri D. C. 2001. Inhibition of melanoma tumor growth in vivo by survivin targeting. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98 : 635—640. Gueguen M., Patard J. J., Gaugler B., Brasseur F., Renauld J. C., Van Cangh P. J., Boon T., Van den Eynde B. J. 1998. An antigen recognized by autologous CTLs on a human bladder carcinoma. J. Immunol. 160 : 6188—6194. Guidez F., Ivins S., Zhu J., Soderstrom M., Waxman S., Zelent A. 1998. Reduced retinoic acid-sensitivities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF-RARá underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood. 91 : 2634—2642. Gure A. O., Wei I. J., Old L. J., Chen Y. T. 2002. The SSX gene family: characterization of 9 complete genes. Int. J. Cancer. 101 : 448—453. Habel K. 1962. Immunological determinants of polioma virus oncogenesis. J. Exp. Med. 115 : 181—193. Hahn W. C., Stewart S. A., Brooks M. W., York S. G., Eaton E., Kurachi A., Beijersbergen R. L., Knoll J. H., Meyerson M., Weinberg R. A. 1999. Inhibition of telomerase limits the growth of human cancer cells. Nat. Med. 5 : 1164—1170. Herbert B.-S., Pitts A. E., Baker S. I., Hamilton S. E., Wright W. E., Shay J. W., Corey D. R. 1999. Inhibition of human telomerase in immortal human cells leads to progressive telomere shortening and cell death. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 96 : 14 276— 14 281. Himmelweit B. 1957. The collection papers of Paul Ehrlich. Oxford, England: Pergamon Press. Hogan K. T., Eisinger D. P., Cupp S. B. III, Lekstrom K. J., Deacon D. D., Shabanowitz J., Hunt D. F., Endelhard V. H., Slingluff C. L., Jr., Ross M. M. 1998. The peptide recognized by HLA-A68.2-restricted, squamous cell carcinoma of the lung-specific cytotoxic T lymphocytes is derived from a mutated elongation factor 2 gene. Cancer Res. 58 : 5144—5150. Howe A., Aplin A., Alahari S., Juliano R. 1998. Integrin signaling and cell growth control. Curr. Opin. Cell Biol. 10 : 220—231. Huang S. K., Okamoto T., Morton D. L., Hoon D. S. 1998. Antibody responses to melanoma/melanocyte autoantigens in melanoma patients. J. Investig. Dermatol. 111 : 662—667. Imam A., Drushella M., Taylor C. R., Tokes Z. A. 1985. Generation and immunohistochemical characterization of human monoclonal antibodies to mammary carcinoma cells. Cancer Res. 45 : 263—271. Ivanov S. V., Kuzmin I., Wei M.-H., Pack S., Geil L., Johnson B. E., Stanbridge E. J., Lerman M. I. 1998. Down-regulation of transmembrane carbonic anhydrases in renal cell carcinoma cell lines by wild-type von Hippel—Lindau transgenes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 95 : 12 596—12 601. Ivanov V. A., Fel V. Ja. 1980. On some similarity between membrane antigens of the cell of Zajdela hepatoma and liver of rats subjected to a single 4-dimethylaminoazobenzene injection. Neoplasma. 27 : 745—750. Ivanov V. A., Kushner V. P., Fel V. Ja. 1986. Antigenic diversion of rat liver cells characteristic of hepatocellular tumors after a single carcinogenic treatment and partial hepatectomy. Acta biol. hung. 36 : 225—227. Jungbluth A. A., Stockert E., Chen Y. T., Kolb D., Iversen K., Coplan K., Williamson B., Altorki N., Busam K. J., Old L. J. 2000. Monoclonal antibody MA454 reveals a heterogenous expression pattern of MAGE-1 antigen in formalin-fixed paraffin embedded lung tumors. Br. J. Cancer. 83 : 493—497. Kamps M. A., Murre C., Sun X.-H., Baltimore D. 1990. A new homeobox gene contributes the DNA binding domain of the t(1; 19) translocation protein in pre-B ALL. Cell. 60 : 547—555. Karanikas V., Colau D., Baurain J. F., Chiari R., Thonnard J., Gutierrez-Roelens I., Goffinet C., Van Schaftingen E. V., Weynants P., Boon T., Coulie P. G. 2001. High frequency of cytolytic T lymphocytes directed against a tumor-specific mutated antigen detectable with HLA tetramers in the blood of a lung carcinoma patients with long survival. Cancer Res. 61 : 3718—3724. Kawakami Y., Eliyahu S., Delgado C. H., Robbins P. F., Rivoltini L., Topalian S. L., Miki T., Rosenberg S. A. 1994. Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 3515—3519. Kawakami Y., Fujita N., Matsuzaki Y., Sakurai N., Tsukamoto M., Toda M., Sumimoto H. 2004. Identification of human tumor antigens and its implications for diagnosis and treatment of cancer. Cancer Sci. 95 : 784—791. Kawakami Y., Wang X., Shofuda T., Sumimoto H., Tupesis J., Fitzgerald E., Rosenberg S. 2001. Isolation of a new melanoma antigen, MART-2, containing a mutated epitope recognized by autologous tumor-infiltrating T lymphocytes. J. Immunol. 166 : 2871—2877. Keeney S., Giroux C. N., Kleckner N. 1997. Meiosis-specific DNA double-strand breaks are catalyzed by Spo11, a member of a widely conserved protein family. Cell. 88 : 375—384. Khong H. T., Rosenberg S. A. 2002. Pre-existing immunity to tyrosinase-related protein (TRP)-2, a new TRP-2 isoform, and the NY-ESO-1 melanoma antigen in a patient with a dramatic response to immunotherapy. J. Immunol. 168 : 951—956. Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., Harley C. B., West M. D., Ho P. L., Coviello G. M., Wright W. E., Weinrich S. L., Shay J. W. 1994. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science. 266 : 2011—2015. Kimmins S., Sassone-Corsi P. 2005. Chromatin remodeling and epigenetic features of germ cells. Nature. 434 : 583—589. Kinzler K. W., Vogelstein B. 1998. Landscaping the cancer terrain. Science. (Wash. DC). 280 : 1036—1037. Klipke M. L. 1974. Antigenicity of murine skin tumors induced by ultraviolet light. J. Natl. Cancer Inst. 53 : 1333—1336. Korsmeyer S. J. 1992. Chromosomal translocations in lymphoid malignancies reveal novel proto-oncogenes. Ann. Rev. Immunol. 10 : 785—806. Kossa N., Lucero G., Koziner B. 1996. Granulocyte-colony stimulating factor, granulocyte-macrophage colony stimulating factor and interleukin 4 induce differentiation in the U-937 human monocytic leukemia cell line. Leuk. Limphoma. 1—2 : 163—171. Krutovskikh V. 2002. Implication of direct host-tumor intracellular interactions in non-immune host resistance to neoplastic growth. Semin. Cancer Biol. 12 : 267—276. Li F., Ackermann E. J., Bennett C. F., Rothermel A. L., Plescia J., Tognin S., Villa A., Marchisio P. C., Altieri D. C. 1999. Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function. Nat. Cell Biol. 1 : 461—466. Li F., Ambrosini G., Chu E. Y., Plescia J., Tognin S., Marchisio P. C., Altieri D. C. 1998. Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivin. Nature. 396 : 580—584. Li G., Miles A., Line A., Rees R. C. 2004. Identification of tumor antigens by serological analysis of cDNA expression cloning. Cancer Imminol. Immunother. 53 : 139—143. Li G., Zhang X. Y., Fan D. M., Hu J. L. 1994. Detection of antigen specific immune complexes in sera of gastric and esophageal cancer patients. Chin. Med. J. (Engl.). 107 : 189—191. Linard B., Bezieau S., Benlalam H., Labarriere N., Guilloux Y., Diez E., Jotereau F. 2002. A ras-mutated peptide targeted by Îïóõîëåâûå àíòèãåíû CTL infiltrating a human melanoma lesion. J. Ummunol. 168 : 4802—4808. Linnebacher M., Gebert J., Rudy W., Woerner S., Yan Y. P., Bork P., von Knebel Doeberitz M. 2001. Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int. J. Cancer. 93 : 6—11. Livingston D. M., Bradley M. K. 1987. The simian virus 40 large T antigen. A lot packed into little. Mol. Biol. Med. 4 : 63—80. Look A. Th. 1997. Oncogenic transcription factors in the human acute leukemias. Science. 278 : 1059—1065. Lupetti R., Pisarra P., Verrecchia A., Farina C., Nicolini G., Anichini A., Bordignon C., Sensi M., Parmiani G., Traversari C. 1998. Translation of a retained intron in tyrosinase-related protein (TRP) 2 mRNA generates a new cytotoxic T lymphocytes (CTL)-defined and shared human melanoma antigen not expressed in normal cells of the melanocytic lineage. J. Exp. Med. 188 : 1005—1016. Luque F., Furneaux H., Ferziger R., Rosenblum M., Wray S., Schold S. C., Jr., Glantz M. J., Jaeckle K. A., Biran H., Lesser M. 1991. Anti-Ri: an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer. Ann. Neurol. 29 : 241—251. Maecker B., Sherr D.-H., Shen C. et al. 1999. Targeting universal tumor antigens with cytotoxic T cells: potential of CYP1B1 for broadly applicable antigen-specific immunotherapy. Blood. 94S : 438. Maeurer M. J., Gollin S. M., Martin D., Swaney W., Bryant J., Castelli C., Robbins P., Parmiani G., Storkus W. J., Lotze M. T. 1996. Tumor escape from immune recognition: lethal recurrent melanoma in a patient associated with downregulation of the peptide transporter protein TAP-1 and loss of expression of the immunodominant MART-1/Melan-A antigen. J. Clin. Investig. 98 : 1633—1641. Mandelboim O., Berke G., Fridkin M., Feldman M., Eisenstein M., Eisenbach L. 1994. CTL induction by a tumor-associated antigen octapeptide derived from murine lung carcinoma. Nature. 369 : 67—71. Mandruzzato S., Brasseur F., Andry G., Boon T., van der Bruggen P. 1997. A CASP-8 mutation recognized by cytolytic T lymphocytes on a human head and neck carcinoma. J. Exp. Med. 186 : 785—793. Masson P., Palsson B., Andren-Sandberg A. 1990. Cancer-associated tumor markers CA 19-9 and CA-50 in patients with pancreatic cancer with special reference to the Lewis blood cell status. Br. J. Cancer. 62 : 118—121. McKeage K., Perry C. M. 2002. Trastuzumab. A review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs. 62 : 209—243. Monach P. A., Meredith S. C., Siegel C. T., Schreiber H. 1995. A unique tumor antigen produced by a single amino acid substitution. Immunity. 2 : 45—59. Mumberg D., Wick M., Schreiber H. 1996. Unique tumor antigens redefined as mutant tumor-specific antigens. Seminars in Immunology. 8 : 289—293. Murray G. I., Taylor M. C., McFadyen M. C., McKay J. A., Greenlee W. F., Burke M. D., Melvin W. T. 1997. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer. Res. 57 : 3026— 3031. Nilsson O., Brezicka F. T., Holmgern J., Sorenson S., Svennerholm L., Yngvason F., Lindholm L. 1986. Detection of a ganglioside antigens associated with snall cell lung carcinomas using monoclonal antibodies directed against fucosyl-GM1. Cancer Res. 46 : 1403—1407. Novelino L., Castelli C., Parmani G. 2005. A listing of human tumor antigens recognized by T cells: March 2004 update. Cancer Immunol. Immunother. 54 : 187—207. Novellino L., Renkvist N., Rini F., Mazzocchi A., Rivoltini L., Greco A., Deho P., Squarcina P. F., Parmiani G., Castelli C. 2003. Identification of a mutated receptor-like protein tyrosine phosphatase kappa as a novel, class II HLA-restricted melanoma antigen. J. Immunol. 170 : 6363—6370. Ohminami H., Yasukawa M., Kaneko S., Yakushihin Y., Abe Y., Kasahara U.Y., Ishida Y., Fujita S. 1999. Fas-independent and no- 207 napoptotic cytotoxicity mediated by a human CD4(+) T-cell clone directed against an acute myelogenous leukemia-associated DEKCAN fusion peptide. Blood. 93 : 925—935. Park J., Kong G. H., Lee S. W. 2002. hMAGE-A1 overexpression reducer TNF-á cytotoxity in ME-180 cells. Mol. Cells. 14 : 122—129. Passoni L., Scardino A., Bertazzoli C., Gallo B., Coluccia A. M., Lemonnier F. A., Kosmatopoulos K., Gambacorti-Passerini C. 2002. ALK as a novel lymphoma-associated tumor antigen: identification of 2 HLA-A2.1-restricted CD8+ T-cell epitopes. Blood. 99 : 2100—2106. Peterson K., Rosenblum M. K., Kotanides H., Posner J. B. 1992. Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology. 42 : 1931—1937. Pieper R., Christian R. E., Gonzales M. I., Nishimura M. I., Gupta G., Settlage R. E., Shabanowitz J., Rosenberg S. A., Hunt D. F., Topalian S. L. 1999. Biochemical identification of a mutated human melanoma antigen recognized by CD4(+) T cells. J. Exp. Med. 189 : 757—766. Pousette A., Leijonhufvud P., Arver S., Kvist U., Pelttari J., Hoog C. 1997. Presence of synaptonemal complex protein 1 transversal filament-lile protein in human primary spermatocytes. Hum. Reprod. 12 : 2414—2417. Rabbitts T. H. 1998. LMO T-cell translocation oncogenes typify genes activated by chromosomal translocation that alter transcription and developmental processes. Genes and Development. 12 : 2651—2657. Ramakrishnan S., Eppenberger U., Mueller H., Shinkai Y., Narayanan R. 1998. Expression profile of the putative catalytic subunit of the telomerase gene. Cancer Res. 58 : 622—625. Ramquist T., Pallos D. O., DeAnda J., Ahrlund-Richter L., Reinholdsson G., Roberts T. M., Schaffhausen B. S., Dalianis T. 1988. Immunization against the polyoma tumor-specific transplantation antigen (TSTA) with polyoma T-antigen. Int. J. Cancer. 42 : 123— 128. Ren P., Mehta P., Rush R. 1998. Inhibition of gap junctional intercellular communication by tumor promoters in connexin 43 and connexin 32-expressing liver cells: cell specificity and role of protein kinase C. Carcinogenesis. 19 : 160—175. Rimoldi D., Salvi S., Reed D., Coulie P., Jongeneel V. C., De Plaen E., Brasseur F., Rodriguez A. M., Boon T., Cerottini J. C. 1999. cDNA and protein characterization of human MAGE-10. Int. J. Cancer. 82 : 901—907. Ripberger E., Linnebacher M., Schwitalle Y., Gebert J., von Knebel Doeberitz M. 2003. Identification of an HLA-A0201-restricted CTL epitope generated by a tumor-specific frameshift mutation in a coding microsatellite of the OGT gene. J. Clin. Immunol. 23 : 415—423. Robbins P. F., El-Gamil M., Li Y. F., Kawakami Y., Loftus D., Appella E., Rosenberg S. A. 1996. A mutated â-catenin gene encodes a melanoma-specific antigen recognized by tumor infiltrating lymphocytes. J. Exp. Med. 183 : 1185—1190. Roos P. H., Bolt H. M. 2005. Cytochrome P450 interactions in human cancers: new aspects considering CYP1B1. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 1 : 187—202. Rosen S. T., Mulshine J., Guttitta F., Fedorco J., Carneu D., Gazdar A., Minna J. 1984. Analysis of human small lung cancer differentiation antigens using a panel of rat monoclonal antibodies. Cancer Res. 44 : 2052—2061. Rosenberg S. A., Tong-On P., Li Y., Riley J. P., El-Gamil M., Parkhurst M. R., Robbins P. F. 2002. Identifications of BING-4 cancer antigen translated from and alternative open reading frame of a gene in the extended MHC class II region using lymphocytes from a patient with a durable complete regression following immunotherapy. J. Immunol. 168 : 2402—2407. Rudisky D., Hagios C., Bissel M. 2002. Tumors are unique organs defined by abnormal signaling and contact. Semin. Cancer Biol. 11 : 87—95. Saeterdal I., Bjorheim J., Lislerud K., Gjertsen M. K., Bukholm I. K., Olsen O. C., Nesland J. M., Eriksen J. A., Moller M., Lindblom A., Gaudernack G. 2001. Frameshift-mutation-derived 208 È. È. Òþðÿåâà peptides as tumor-specific antigens in inherited and spontaneous colorectal cancer. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98 : 13 255—13 260. Sahin U., Türeci Ö., Chen Y. T., Seitz G., Villena-Heinsen C., Old L. J., Pfreundschuh M. 1998. Expression of multiple cancer/testis (CT) antigens in breast cancer and melanoma: basis for polyvalent CT vaccine strategies. Int. J. Cancer. 78 : 387—389. Sahin U., Türeci Ö., Schmitt H., Cochlovius B., Johannes T., Schmits R., Stenner F., Luo G., Schobert I., Pfreundschunb M. 1995. Human neoplasms elicit multiple specific immune responses in the autologous host. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 92 : 11 810— 11 813. Sasaki M., Kleinman H. K., Huber H., Deutzmann R., Yamada Y. 1988. The A chain has a unique globular domain and homology with the basement membrane proteoglycan and the laminin B chains. J. Biol. Chem. 263 : 16 536—16 544. Satoh S. 1972. A hetero-organic antigens of rat ascites hepatoma. Gann. 63 : 579—590. Scanlan M. J., Chen Y. T., Williamson B., Gure A. O., Stockert E., Gordan J. D., Türeci Ö., Sahin U., Pfreundschuh M., Old L. J. 1998. Characterization of human colon cancer antigens recognized by autologous antibodies. Int. H. Cancer. 76 : 652—658. Scanlan M. J., Sompson A. J., Old L. J. 2004. The cancer/testis genes: review, standartization, and commentary. Cancer Immunol. 4 : 1—15. Schmits R., Cochlovius B., Treitz G., Regitz E., Ketter R., Preuss K. D., Romeike B. F., Pfreundschuh M. 2002. Analysis of the antibody repertoire of astrocytoma patients against antigens expressed by gliomas. Int. J. Cancer. 98 : 73—77. Seliger B., Maeurer M. J., Ferrone S. 2000. Antigen-processing machinery breakdown and tumor growth. Immunol. Today. 21 : 455—464. Sharkey M. S., Lizee G., Conzalez M. I., Patel S., Topalian S. L. 2004. CD4(+) T-cell recognition of mutated B-RAF in melanoma patients harboring the V599E mutation. Cancer Res. 64 : 1595—1599. Shay J. W., Bacchetti S. 1997. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur. J. Cancer. 33 : 787—791. Showe L. C., Croce C. M. 1987. The role of chromosomal translocations in B- and T-cell neoplasia. Ann. Rev. Immunol. 5 : 253—277. Simpson A. J. G., Cballero O. L., Jungbluth A., Chen Y.-T., Old L. J. 2005. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nature Rev. Cancer. 5 : 615—625. Sjögren H. O. 1964. Transplantation methods as a tool for detection of tumor-specific antigens. Prog. Exp. Tumor Res. 6 : 259— 322. Sjögren H. O., Hellstrtöm I., Klein G. 1961. Transplantation of polioma virus induced tumors in mice. Cancer Res. 21 : 329—337. Smith J. W., Longo D. L., Urba W. J., Clark J. W., Watson T., Beveridge J., Conlon K. C., Sznol M., Creekmore S. P., Alvord W. G. 1991. Prolonged, continuous treatment of hairy cell leukemia patients with recombinant interferon-alpha 2a. Blood. 78 : 1664—1667. Stunnenberg H. G., Garcia-Jimenez C., Betz J. L. 1999. Leukemia: the sophisticated subversion of hematopoiesis by nuclear receptor oncoproteins. Biochim. biophys. acta. 11423 : F15—F33. Tagliabue E., Menard S., Della Torre G., Barbanti P., Mariani-Constantini R., Porro G., Colnaghi M. 1985. Generation of monoclonal antibodies reacting with human epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 45 : 379—385. Tajima K., Obata Y., Tamaki H., Yoshida M., Chen Y. T., Scanlan M. J., Old L. J., Kuwano H., Takahashi T., Takahashi T., Mitsudomi T. 2003. Expression of cancer/testis (CT) antigens in lung cancer. Lung Cancer. 42 : 23—33. Takeuchi H., Kuo C., Morton D. L., Wang H.-J., Hoon D. S. B. 2003. Expression of differentiation melanoma-associated antigen genes is associated with favorable disease outcome in advanced-stage melanomas. Cancer Res. 63 : 441—448. Tan K., Shaw A. L., Madsen B., Jensen K., Taylor-Papadimitriou J., Freemont P. S. 2003. Human PLU-1 Has transcription repression properties and interact with the developmental transcription factors BF-1 and PAX-9. J. Biol. Chem. 278 : 20 507—20 513. Tapparel C., Reymond A., Girardet C., Guillou L., Lyle R., Lamon C., Hutter P., Antonarakis S. E. 2003. The TPTE gene family: cellular expression, subcellular localization and alternative splicing. Gene. 323 : 189—199. Tenen D. G., Hromas R., Licht J. O., Zang D. E. 1997. Transcription factors, normal myeloid development, and leukemia. Blood. 90 : 489—519. Thirkill C. E., Fitzgerald R. C., Sergott A. M., Roth N. K., Tyler N. C., Keltner J. L. 1989. Cancer-associated retinopathy (CAR syndrome) with antibodies reacting with retinal, optic-nerve, and cancer cells. N. Engl. J. Med. 321 : 1589—1594. Topalian S. L., Gonzales M. I., Ward Y., Wang X., Wang R. F. 2002. Revelation of a cryptic major histocompatibility complex class II-restricted tumor epitope in a novel RNA-processing enzyme. Cancer Res. 62 : 5505—5509. Türeci Ö., Sahin U., Vollmar E., Siemer S., Göttert E., Seitz G., Parkkila A.-K., Shah G. N., Grubb J. H., Pfreundschuh M., Sly W. S. 1998a. Human carbonic anhydrase XII. cDNA cloning, expression, and chromosomal localization of a carbonic anhydrase gene that is overexpressed in some renal cell cancers. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 95 : 7608—7613. Türeci Ö., Sahin U., Zwick C., Koslowski M., Seitz G., Pfreundschuhet M. 1998b. Identification of a meiosis-specific protein as a member of the class of cancer/testis antigens. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 95 : 5211—5216. Vedantham S., Camllel H., Colomb H. 1992. Mechanism of interferon action in hairy cell leukemia: a model of effective cancer biotherapy. Cancer Res. 52 : 1056—1096. Velculescu V. E., Madden S. L., Zhang L. et al. 1999. Analysis of human transcriptomes. Nat. Genet. 23 : 387—388. Vieta E., Berton M., Burger C., Kepron M., Lee W., Yin X. 1991. Memory B and T cells. Ann. Rev. Immunol. 9 : 193—217. Vigneron N., Ooms A., Morel S., Degiovanni G., Van Den Eynde B. J. 2002. Identification of a new peptide recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Cancer. Immun. 2 : 9—13. Vonderheide R. H., Hahn W. C., Schultze J. L., Nadler L. M. 1999. The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. Immunity. 10 : 673—679. Wang H. Y., Zhou J., Zhu K., Riker A. I., Marincola F. M., Wang R. F. 2002. Identification of a mutated fibronectin as a tumor antigen recognized by CD4+ T cells: its role in extracellular matrix formation and tumor metastasis. J. Exp. Med. 195 : 1397— 1406. Wang R. F., Appella E., Kawakami Y., Kang X., Rosenberg S. A. 1996. Identification of TRP-2 as a human tumor antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. J. Exp. Med. 184 : 2207— 216. Wang R. F., Wang X., Atwood A. C., Topalian S. L., Rosenberg S. A. 1999a. Cloning genes encoding MHC class II-restricted antigens: mutated CDC27 as a tumor antigen. Science. 284 : 1351—1354. Wang R. F., Wang X., Rosenberg S. A. 1999b. Identification of a novel major histocompatibility complex class II-restricted tumor antigen resulting from a chromosomal rearrangement recognized by CD4(+) T cells. J. Exp. Med. 189 : 1659—1668. Weber J., Salgaller M., Samid D., Johnson B., Herlyn M., Lassam N., Treisman J., Rosenberg S. A. 1994. Expression of the MAGE-1 tumor antigen is upregulated by the demethylating agent 5-aza-2S-deoxycytidine. Cancer Res. 54 : 1766—1771. Weinberg R. A. 1989. Oncogenes, antioncogenes, and the molecular bases of multistep carcinogenesis. Cancer Res. 49 : 3713—3721. Weinschenk T., Gouttefangeas C., Schirle M., Obermayr F., Walter S., Schoor O., Kurek R., Loeser W., Bichler K. H., Wernet D., Stevanovic S., Rammensee H. G. 2002. Integration functional genomica approach for the design of patient-individual antitumor vaccines. Cancer Res. 15 : 5818—5827. Wölfel T., Hauer M., Schneider J., Serrano M., Wölfel C., Klehmann-Hieb E., DePlaen E., Hankeln T., Meyer zum Büschenfelde K., Beach D. 1995. A p16INK4a-insensitive CDK4 mutant Îïóõîëåâûå àíòèãåíû targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma. Science. 269 : 1281—1284. Wright C. L., Beckett M. L., Starling J. J., Schellhammer P. F., Sieg S. M., Ladaga L. E., Poleskic S. 1983. Immunohistochemical localization of prostate carcinoma-associated antigens. Cancer Res. 43 : 5509—5516. Xu H. P., Yuan L., Shan J., Feng H. 2004. Localization and expression of TSP50 protein in human and rodent testes. Urology. 64 : 826—832. Yotnda P., Garcia G., Peuchmaur M., Grandchamp B., Duval M., Lemonnier F., Vilmer E., Langlade-Demoyen P. 1998. Cytotoxic T cell response against the chimeric ETV6-AML1 protein in 209 childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Invest. 102 : 455—458. Yun C., Senju S., Fujita H., Tsuji Y., Irie A., Matsushita S., Nishimura Y. 1999. Augmentation of immune response by altered peptide ligands of the antigenic peptide in a human CD4+ T-cell clone reacting to TEL/AML1 fusion protein. Tissue Antigens. 54 : 153—161. Zorn E., Hercend T. 1999. A natural cytotoxic T cell response in a spontaneously regressing human melanoma targets a neoantigen resulting from a somatic point mutation. Eur. J. Immunol. 29 : 592—601. Ïîñòóïèëà 26 VII 2007 TUMOR ANTIGENS I. I. Tyuryaeva Institute Cytology RAS, St. Petersburg; e-mail: tii@mail.cytspb.rssi.ru Antigenic distinctions between malignant and normal cells are the key problem of cancer immunology. The researches in this direction allow clarifying not only the mechanism of cell malignancy, tumor progression and the way it escapes from immuno-surveillance of an organism, but also introduce a substantial contribution in clinical tumor immunology and immunotherapy. To date, a lot of the facts about antigens of the tumor cells are accumulated. In the introduced review are given classification and description of tumor antigens. We propose to unite tumor-associated antigens which are characteristic of normal nonhomologous to tumor tissues in a group of heteroorganic antigens. According to definition, such well-known antigens as cancer/testis antigens and onconeural antigens are included in this group. K e y w o r d s: tumor antigens, mutant tumor-specific antigens, virus-encoded antigens, differentiation antigens, onconeural antigens, cancer/testis antigens.
