Фазы исследования
реклама
Школа исследователей КОНГРЕСС ЗДРАВ 2015 Клиническое исследование в соответствии с надлежащей клинической практикой к.м.н. Н.А. Кириллова GMP GCP GLP GCP • Применение данного стандарта выходит за область выполнения работ по проведению клинического исследования и является комплексом современных требований к научно-практическим, научно-исследовательским и диссертационным работам. • Он обязателен во всех случаях, когда субъектом исследования является человек. Заказчик/ Спонсор Исследователь Монитор/ КИО Заказчик/ Спонсор Исследователь Монитор/ КИО История клинических исследований Первое сравнительное клиническое исследование (6 в. до н.э.) описано в Ветхом Завете, в 1 главе Книги пророка Даниила: 10-дневный эксперимент с овощной диетой Первое задокументированное клиническое исследование (1747 год) проведено на борту корабля «Солсбери» шотландским морским врачом Джеймсом Линдом Опубликовано в 1753 году в работе «Лечение цинги» Первое слепое рандомизированное исследование (1931): Джеймс Амберсон - сравнение эффективности лечения туберкулеза препаратами золота (санокризин) с плацебо Лекарственные катастрофы Сульфаниламидная трагедия (1937 г) – более 100 человек умерло; действующее вещество было растворено в этиленгликоле (антифризе) 1938: В США - Закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) Исследования на людях нацистов (1930-е – 1940-е гг) 1947: Нюрнбергский кодекс (Nuremberg Code): требование добровольного «информированного согласия» Талидомидовая трагедия (1959—1961 гг) в Европе - более 10 тыс. детей по всему миру родились с фокомиелией 1962 USA: поправка КефовераХарриса: необходимы доказательства того, что лекарства являются эффективными и безопасными Исследование Таскиги (1932-1972) – этические проблемы и сокрытие информации о появившемся лечении 1979 USA: Белмонтский отчет: интересы индивидуума выше интересов общества Хельсинская Декларация (Declaration of Helsinki) Принята в июне 1964 на 18-й Генеральной Ассамблее ВМА в Хельсинки Установила этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека Информированное согласие должно быть подтверждено документально Протокол должен быть одобрен независимым этическим комитетом (IRB/IEC) Применима ко всем исследованиям с участием человека 9 пересмотров Последний пересмотр - на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Форталеза, октябрь 2013 Основные глобальные регуляторные органы США комитет по контролю качества лекарственных средств пищевых продуктов, основан в 1906г Европа Европейское Агентство по лекарственным средствам (EMA, ранее EMEA), учреждено в 1995г Япония Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения и «Международная конференция по гармонизации (ICH Guidelines)» Q uality – of chemical and pharmaceutical processes (Качество) S afety – in vitro and in vivo experiments (Безопасность) E fficacy – clinical trials on humans E6 (Эффективность) E6 – Good Clinical Practice Consolidate Guideline M ultidisciplinary topics (Другое) НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) ГОСТ Р 52379-2005 Минздравом России разработан проект приказа «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», который в настоящее время проходит общественное обсуждение, и все заинтересованные представители профессионального сообщества могут принять в нем участие http://regulation.gov.ru/projects#npa=28129 Договоримся о терминах Качественная клиническая практика = Доброкачественная клиническая практика = Добросовестная клиническая практика = Надлежащая клиническая практика = Национальный стандарт 1 принцип ICH GCP 2.1 Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации и отраженными в GCP и нормативных требованиях ГОСТ Р 52379-2005 2 принцип ICH GCP 2.2 До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск ГОСТ Р 52379-2005 3 принцип ICH GCP 2.3 Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества Резонансные случаи пренебрежения правами отдельных людей в пользу интересов науки • медицинские эксперименты нацистских врачей во время Второй мировой войны • исследование Таскиги ГОСТ Р 52379-2005 4 принцип ICH GCP 2.4 Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при планировании и проведении клинических исследований с участием детей, особенно, новорожденных беременных а также в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемый препарат в организм человека (так называемые first-in-man trials) ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/628/26615.html 5 принцип ICH GCP 2.5 Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть чётко и подробно описаны в протоколе ГОСТ Р 52379-2005 6 принцип ICH GCP 2.6 Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, утверждённым/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым этическим комитетом (НЭК) Для реализации этого принципа регулярно контролируется выполнение исследователем требований протокола, внесение существенных поправок в материалы испытания предварительно одобряется ЭК, спонсор осуществляет мониторинг исследования на всем его протяжении ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html 7 принцип ICH GCP 2.7 Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несёт врач ГОСТ Р 52379-2005 8 принцип ICH GCP 2.8 Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач каждый член исследовательской команды (в том числе младший и средний медицинский персонал, администраторы и др.) должен иметь полное представление о тех конкретных функциях, которые ему делегированы или могут быть делегированы на протяжении клинического исследования Так, исследователи, которые проводят клинические исследования для последующей подачи их результатов в FDA, знакомы с формой FDA 1572. Подписывая ее, каждый исследователь берет на себя ответственность проводить исследование в соответствии с протоколом, лично осуществлять надзор за всеми процедурами, обеспечить выполнение сотрудниками клинической базы всех необходимых требований и др. ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html 9 принцип ICH GCP 2.9 Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование Ответственность за реализацию и надзор за процессом информированного согласия несут все стороны: ЭК - экспертиза формы информированного согласия Исследователь должен убедиться: что члены исследовательской группы, получили соответствующую подготовку что используемая форма информированного согласия была одобрена ЭК что письменное информированное согласие получено у каждого участника исследования или его законного представителя до каких-либо процедур, связанных с исследованием Спонсор мониторирование исследования на клинических базах, для убеждения в своевременном получении информированного согласия от каждого участника исследования Регуляторные органы: инспектирование всех задействованных сторон на предмет соблюдения соответствующих регуляторных требований ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html 10 принцип ICH GCP 2.10 Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность её представления, интерпретации и верификации • • Качественные данные: точные, читабельные, полные, оригинальные, записаны одновременно с описываемым действием, есть возможность соотнесения данных с конкретным человеком, который их документировал Целостность данных - характеристика всего массива данных, который должен быть надежным, внутренне согласованным и поддающимся проверке ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html 11 принцип ICH GCP 2.11 Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями Ответственностью исследователя является соблюдение процедур (в том числе соответствующих законодательных требований), направленных на сохранение конфиденциальности частной информации субъекта, а также контроль за их выполнением всеми членами исследовательской группы ГОСТ Р 52379-2005 http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html 12 принцип ICH GCP 2.12 Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом ГОСТ Р 52379-2005 13 принцип ICH GCP 2.13 Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры Система контроля и обеспечения качества должна быть прописана в стандартных операционных процедурах, внедряться всеми сторонами (спонсором, клинической базой, ЭК, регуляторными органами) и на всех этапах планирования и проведения клинического исследования (от разработки протокола до хранения и обработки собранных данных) ГОСТ Р 52379-2005 Нормативная база для проведения клинических исследований Основные регулирующие документы • Международные – ICH E6 GCP: Good Clinical Practice – Хельсинская декларация • РФ – Федеральный закон N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года – Федеральный закон N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года – ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика Федеральный закон N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года Статья 20: условие медицинского вмешательства – дача информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское вмешательство Статья 26: недопустимо участие в клинических исследованиях лиц, задержанных, заключенных под стражу, отбывающих наказание в виде ограничения свободы, ареста, лишения свободы либо административного ареста Федеральный закон N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года Статья 39.1 регламентирует вопросы этической экспертизы, требования к составу и порядку работы Совета по этике Статья 40 регламентирует вопросы проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения • требования к исследователю Статья 43 Права пациентов, участвующих в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения • • • • • Добровольность Подписание информированного согласия Право на отказ Участие детей Запрет на участие отдельных групп граждан Статья 44 Требование страхования пациентов Фазы исследований От молекулы к лекарству Заявка на регистрацию Доклиническая фаза 10000 молекул ~10 лет 250 молекул Фаза I Фаза II Рынок Фаза III Фаза IV 5 1 молекул молекула 3-6 лет 6-7лет http://www.phrma.org От молекулы к лекарству: интересные факты Затраты на создание 1 лекарственного препарата составляют: 1 300 000 000 – 1 600 000 000 $ ~12 – 15 лет ~1000 участников – C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла с 100 000 000 до 1 300 000 000 $ – С 1999 по 2005 год: • количество процедур в рамках одного клинического исследования выросло с 96 до 158 (65 %) • уровень набора пациентов в КИ упал с 75 до 59 % (21 %). Основная причина ужесточение критериев отбора • число пациентов, завершивших КИ, снизилось с 69 до 48 % (30 %), а длительность КИ выросла с 460 до 680 дней (70 %) Фазы исследования. Доклиническая фаза. Заявка на регистрацию Доклиническая фаза • • • • • • Фаза I Основное действие Нежелательные реакции Фармакокинетика Токсичность Репродукция Иммунитет Фаза II Фаза III Рынок Фаза IV Клинические исследования По фазе По задаче Фаза I Фармакологическое исследование Фаза II Установление терапевтической эффективности Фаза III Подтверждение терапевтической эффективности Фаза IV Терапевтическое применение Фазы исследования: Фаза I Заявка на регистрацию Доклиническая фаза • • • • • • • Фаза I Фаза II Фаза III Рынок Фаза IV Первое испытание у человека Чаще здоровые добровольцы (исключение: онкологические заболевания, СПИД, психиатрия) Небольшое число пациентов (20-100) Оценка безопасности и переносимости Наибольшая переносимая доза Фармакокинетика и фармакодинамика Взаимодействие препаратов Фазы исследования: Фаза II Заявка на регистрацию Доклиническая фаза • • • • • • Фаза I Фаза II Большая популяция - 100-500 пациентов Подтверждение терапевтического эффекта Подбор эффективной дозы Оптимальный режим дозирования Безопасность и переносимость Выбор формы ЛС Фаза III Рынок Фаза IV Фазы исследования: Фаза III Заявка на регистрацию Доклиническая фаза • • • • • Фаза I Фаза II Фаза III 300-3000 участников Подтверждение безопасности и эффективности Определение соотношения доза-ответ Выявление взаимодействия с другими препаратами Составление информации о препарате Рынок Фаза IV Фазы исследования: Фаза III Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат: • Более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия • Обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности) • Эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно • Более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму • При комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности Фазы исследования: Фаза IV Заявка на регистрацию Доклиническая фаза • • • • • • Фаза I Фаза II Фаза III Оптимизация использования препарата Выяснение взаимодействия с другими препаратами Новые группы пациентов (возраст, раса и др.) Смертность / выживаемость, эпидемиология Ранее неизвестные нежелательные реакции Эффективность / стоимость Рынок Фаза IV Фазы исследования: Фаза IV • Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено Этическая экспертиза Цель Главная цель: Определить, с каким риском для субъекта исследования может быть связано их участие в исследовании и оправдан ли этот риск значимостью тех новых научных знаний, ради которых предпринимается исследование Экспертный совет организации. Независимый этический комитет • Эта структура создается и существует именно для того, чтобы проводить этическую экспертизу • Это гарант соблюдения прав пациента • Рассматривает документы клинического исследования с точки зрения оценки риска для пациентов, соблюдения и гарантии их прав • Правовой статус, состав, функции, деятельность независимых этических комитетов, а также относящиеся к ним нормативные требования могут различаться в разных странах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с GCP Состав, функции и порядок работы ЭСО/НЭК должен иметь в своем составе достаточное число лиц, суммарно обладающих необходимым опытом и квалификацией для оценки научных, медицинских и этических аспектов предлагаемого исследования. Рекомендуется, чтобы в ЭСО/НЭК входили: a) не менее пяти членов; b) как минимум один член, чьи интересы лежат вне сферы науки; c) как минимум один член, который организации/исследовательского центра не зависит от Голосовать/выражать мнение по исследованию имеют право только те члены ЭСО/НЭК, которые не зависят от исследователя и спонсора данного исследования. ЭСО/НЭК должен вести список своих членов с указанием их квалификации Обязательно личное присутствие всех членов ЭСО/НЭК, принимающих участие в голосовании!!! В Европейском Союзе не менее 7 членов, из них 1 – вне сферы медицинской науки (ГОСТ Р 52379-2005) Обязанности ЭСО/НЭК должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в разумные сроки и документально оформить свое мнение, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих решений: утверждения/одобрения; требования о внесении утверждения/одобрения; изменений, необходимых для получения отрицательного заключения/неодобрения; отмены/приостановления данных ранее утверждения/одобрения (ГОСТ Р 52379-2005) Процедуры Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО/НЭК выдаст письменное утверждение/одобрение на проведение исследования (ГОСТ Р 52379-2005) Исследователь и ЭК • • На каждое разрешение должно быть письмо заявление от исследователя Устные заключения ЭК не имеют силы Этический комитет ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России Председатель ЛЭК: д-р мед.наук, профессор Букреева Екатерина Борисовна Секретарь: Кошмелева Марина Владиславова Телефон: 8 (3822) 52-96-19 Местонахождение: 634050, Московский тракт 2г, ст. 18, ЦНИЛ, каб. 73 (3 этаж) Время приема: понедельник с 14.00 до 15.00 Заседания: каждый последний понедельник месяца с 14.00 ч. в Актовом зале ЦНИЛ (1 этаж) http://www.ssmu.ru Обязанности исследователя ICH GCP § 4 Investigator ГОСТ Р 52379-2005 § 4 Исследователь Исследователь (investigator) - Физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы Исследователь = Главный исследователь = Старший исследователь = PI = Investigator 4.1. Квалификация и обязательства исследователя • 4.1.1. Исследователь должен иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования Curriculum vitae 4.1. Квалификация и обязательства исследователя • 4.1.3. Исследователь должен знать и соблюдать GCP и нормативные требования • 4.1.5. Исследователь должен вести список обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования 4.2. Соответствующие ресурсы • 4.2.2. Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода. • 4.2.3. Исследователь должен располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом 4.2. Соответствующие ресурсы • 4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были хорошо знакомы с протоколом и исследуемым продуктом, а также со своими функциями и обязанностями 4.3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования • 4.3.1. Являющийся исследователем или со-исследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера Обеспечить лечение и безопасность пациентов 4.4. Контакты с Независимым Этическим Комитетом • 4.4.1. Перед тем как начать исследование, исследователь/организация должны получить письменное и датированное утверждение/одобрение ЭСО/НЭК протокола исследования, письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам 4.5. Соблюдение протокола • 4.5.1. Исследователь/организация должны проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, при необходимости, с уполномоченными органами, и утвержденным/одобренным ЭСО/НЭК 4.6. Исследуемые продукты • 4.6.1. Ответственность за учет исследуемых продуктов в исследовательском центре возложена на исследователя/организацию 4.7. Рандомизация и раскрытие кода • Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых продуктов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением) 4.8. Информированное согласие субъектов исследования • Ни один пациент НЕ может быть включен в исследование без добровольного письменного согласия на участие НА ОСНОВЕ ПОЛНОЙ ИНФОРМАЦИИ • Строгое соблюдение этических принципов при получении информированного согласия 4.9. Записи и отчеты • 4.9.1. Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах • 4.9.2. Данные в ИРК должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены; имеющиеся расхождения должны быть объяснены 4.9. Записи и отчеты • 4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны, датированы, объяснены и не должны скрывать первоначальную запись (т.е. должен быть сохранен "документальный след"); это относится как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям. Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях 125/70 АД=70/125 15.08.2012 KTA 4.9. Записи и отчеты • 4.9.4. Исследователь/организация должны вести документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего стандарта и нормативным требованиям. Исследователь/организация должны принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов • 4.9.5. Основные документы должны храниться не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в России или стране - участнице ICH и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого продукта Школа исследователей КОНГРЕСС ЗДРАВ 2015 Клиническое исследование в соответствии с надлежащей клинической практикой к.м.н. Н.А. Кириллова
