клинические исследования - Профилактика и в комплексе

"Изучению клинической эффективности и безопасности биологически
активной добавки "Бетулагепат" в комплексной терапии больных с
хроническим гепатитом С ",
проведённого в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии
ГУ НИИ вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН.
к.м.н. Хлопова И.Н.
Одну из главных проблем инфектологии представляют парентеральные вирусные
гепатиты и среди них вирусный гепатит В, С и D. Именно с ними связан основной
процент хронических гепатитов, циррозов печени и первичных гепатоцеллюлярных
карцином. После открытия в 1989г. вируса гепатита С стало ясно, что основной процент
хронических поражений печени приходится на HCV-инфекцию. По прогнозам ВОЗ в
последующие 10-20 лет хронический ВГС станет основной проблемой национальных
органов здравоохранения. Разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии,
снижающих репликацию вируса гепатита С и обладающих противофибротическим
действием, является актуальной.
К настоящему времени можно выделить 3 типа противовирусных препаратов,
применяемых в лечении вирусных гепатитов.
Тип препарата
1.Химиопрепара
ты
2.Интерфероны
3.Цитокины
Группа
препарата
Аналоги
нуклеозидов
Название препарата
Рибавирин, Ламивудин,
Ганцикловир,
Ацикловир
1.Природные и ИФН-альфа, ИФН-бета,
рекомбинантные ИФН-гамма
2.Комплексные
препараты
Рекомбинантные
цитокины
Лейкинферон
Интерлейкин-1, 2, 10, 12
Механизм действия
Противовирусное
Противовирусное
Иммуномодулирующее
Иммуностимулирующее
Антипролиферативное
Иммуномодулирующее
Антибифротическое
Заместительное
Иммуномодулирующее
Несмотря на проводимую комбинированную и тем более монотерапию препаратами
интерферонового ряда, у 40-70% больных сохраняется высокая виремия и воспалительный
процесс в печени.
Проведение экспериментальных исследований на теплокровных лабораторных животных
показали, что препарат растительного происхождения «Бетулиносодержащий экстракт
бересты», не обладает общей токсичностью, аллергенными свойствами, мутагенным
действием, не является потенциальным канцерогеном. Кроме того, в экспериментах на
мышах, зараженных вирусом гепатита С, был показан антивирусный эффект экстракта,
установлены также его интерферониндуцирующие свойства.
Учитывая выше сказанное, мы поставили перед собой задачу оценить эффективность
биологически активной добавки на основе экстракта бересты производства компании
ООО «Берёзовый мир» - «Бетулагепат» при лечении больных хроническим вирусным
гепатитом С, определить оптимальные схемы применения БАДа и выявить безопасность
его при различных схемах применения.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящего исследования является оценка клинической эффективности
"Бетулагепата" в комплексной терапии больных хроническим гепатитом С (ХГ С).
Основные задачи исследования:
- сравнение терапевтической эффективности "Бетулагепата" при
применении его в комбинированной терапии с рибавирином у
больных ХГ С с группой пациентов, получавших базисную терапию;
- определение оптимальной схемы применения "Бетулагепата";
- выявление возможного побочного действия препарата (оценка
безопасности).
Пациенты и методы.
Клиническая апробация биологически активной добавки Бетулагепат - капсул
для приема внутрь - проходила в клиническом отделении вирусных гепатитов и
клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН на базе
инфекционной клинической больницы №1 с ноября 2004 г. по ноябрь 2005 г.
Исследование проводилось в соответствии с Протоколом "Изучение клинической
эффективности и безопасности биологически активной добавки "Бетулагепат" в
комплексном лечении больных с хроническим гепатитом С".
Критериями включения испытуемых в исследование являлись:
(1) верифицированный диагноз хронического гепатита С без
признаков циррозирования;
(2)
возраст больных от 16 до 60 лет.
С целью изучения клинической эффективности "Бетулагепата"
проводилось исследование на трех группах пациентов обоего пола (м/ж - 54/20
человек) в возрасте от 18 до 60 лет. по возрастному составу, полу, длительности
заболевания, качеству и составу базисной терапии базисной терапии испытуемые и
контрольная группы были сопоставимы.
I группа больных (27 человек) получали "Бетулогепат" по 1 капсуле 2 раза в
сутки в сочетании с рибавирином 800 мг/сутки в течении 2 месяцев.
II группа пациентов (27 человек) принимали 2 капсулы 2 раза в день с
рибавирином 800 мг/сутки в течение 2 месяцев.
III группа сравнения (20 человек) получала базисную терапию.
Помимо клинического наблюдения за больными, проводился обязательный
лабораторный контроль, включающий:
- обнаружение специфических маркеров вирусных гепатитов А (antiHAV IgM), В (HBsAg, anti-HBcIgM), C (anti-HCV, RNA HCV) и Д
(anti-HD).
- биохимическое исследование крови с определением уровня
билирубина,
сывороточных
АлАТ
и
АсАТ,
гаммаглютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, сулемовой и
тимоловой проб, протромбинового индекса, общего белка и
альбумина, исследование аутоантител (циркулирующих иммунных
комплексов и криоглобулинов, LE-клеток).
- исследование вирусной нагрузки и генотипирование HCV.
- изучение показателей интерферонового статуса пациентов.
Исследование проводилось до назначения препаратов и через 10, 20, 30
дней от начала терапии, по окончанию лечения, а затем через 3 и 6 месяцев от начала
лечения и в дальнейшем у ряда пациентов в течении 1 года от начала приема
препарата.
Основными критериями оценки терапевтической эффективности
Бетулогепата были сроки нормализации уровня аминотрансфераз, а также динамика
показателей вирусологического исследования (снижение вирусной нагрузки,
элиминация HCV из крови больных) и интерферониндуцирующие свойства
препарата. Одновременно учитывали возможность появления побочных реакций.
Результаты исследования.
Анализ результатов лечения показал, что Бетулагепат обладает терапевтическим
действием у больных с ХГ С, что выразилось в достоверном уменьшении
длительности синдрома интоксикации и более быстрой нормализацией или
уменьшением активности печеночно-клеточных ферментов АлАТ и АсАТ.
Симптомы печеночной недостаточности - снижение работоспособности,
слабость, головная боль, подташнивание - у больных, получавших Бетулагепат,
исчезали значительно быстрее - на 5-7 сутки от момента приема препарата в отличие
от больных группы сравнения, где эти проявления сохранялись или несколько
уменьшались к 1 месяцу и вновь возникали после отмены проводимой терапии
(табл.1). Кроме того, к 60 дню отчетливо уменьшались размеры печени, и исчезало
чувство "тяжести" в правом подреберье в группах I и II. Побочных явлений,
характерных при приеме рибавирина (понижение АД, уменьшение уровня
гемоглобина и форменных элементов периферической крови, глоссита,
бронхиспазма) у пациентов I и II групп не выявлялось.
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХГС у
больных, получавших Бетулагепат, и в группе сравнения
Тошнота
3,6
Слабость
7,5
30,2
5,4
Боли в правом подреберье
0
Группа сравнения (n=20)
6,4
10
дни
29,8
20
30
Бетулагепат (n=54)
40
Вместе с тем в испытуемых группах как в I, так и во II отмечено отчетливое
снижение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз по окончании курса
лечения по сравнению с контрольной группой больных. При сопоставлении уровней
АлАТ сразу после окончания приема Бетулагепата в группах, получавших
Бетулагепат (I - 41,6+/-12,5 мкмоль/мин.л. и II - 38,3+/-9,2 мкмоль/мин.л.) и в группе
сравнения (119,6+/-21,9 мкмоль/мин.л.) отмечено статистически достоверное
различие (p < 0,01).
Кроме того, у больных получавших Бетулагепат, отмечено явное улучшение
показателей интерферонового статуса (повышение уровней сывороточного
интерферона, альфа-интерферона) через 10 и 20 дней от начала курса терапии.
ДИНАМИКА АCТ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ БЕТУЛАГЕПАТ
90
80
70
86,2
84,7
84,4 84,6
80
78,95
61,4
60
50
39,5
37,4
40
30
31,04
30,2
31,9
27,96
35,4
35,3
20
10
0
До лечения
Через 1
месяц
I группа (200мг/сут)
Через 2
месяца
(окончание
терапии)
Через 3
Через 6
месяца (1
месяцев (4
месяц
месяца
после
после
завершения завершения
терапии)
терапии)
II группа (400мг/сут)
Контроль
ДИНАМИКА АЛТ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ БЕТУЛАГЕПАТ
140
120
135,1
125,5
114,2
114
119,6
99,1
100
100,8
80
55,6
54,04
60
40
41,6
38,3
42,3
35,9
Через 2
месяца
(окончание
терапии)
Через 3
месяца (1
месяц после
завершения
терапии)
44,444,9
20
0
До лечения
Через 1 месяц
I группа (200мг/сут)
II группа (400мг/сут)
Через 6
месяцев (4
месяца после
завершения
терапии)
Контроль
Уровень билирубина, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы,
общего белка, альбумина в трех группах в динамике заболевания претерпевал
примерно одинаковые изменения как сразу после окончания курса Бетулагепата, так
и через 1 месяц после отмены препарата
В элиминации HCV из сыворотки крови пациентов в различные периоды от начала
приема биологически активной добавки "Бетулагепата" в обоих группах пациентов
выявлено достоверное снижение вирусной нагрузки вплоть до исчезновения вируса
из крови по окончании курса лечения. Однако к 6 месяцам у 30% больных вновь
выявляли РНК HCV в сыворотке крови.
ОБНАРУЖЕНИЕ РНК ВИРУСА ГЕПАТИТА С
после лечения БЕТУЛАГЕПАТОМ
100
100 100 100
100
100
90
90
85
80
70
59,3
60
50
37
40
33,3
29,6
30
20
14,8
10
0
До лечения
Через 1 месяц
I группа (200мг/сут)
7,4
Через 2
месяца
(окончание
терапии)
14,8
11,1
Через 3
месяца (1
месяц после
завершения
терапии)
II группа (400мг/сут)
Выводы и заключение
Через 6
месяцев (4
месяца после
завершения
терапии)
Контроль
1. БАД"Бетулагепат", применяемая для лечения ХГ С при наличии активной
репликации вируса, не оказывала побочного отрицательного воздействия на
организм больных, хорошо переносится, нормализует эмоциональное состояние
больных, аллергических реакций не отмечено ни у одного больного.
2. Бетулагепат оказывал больший терапевтический эффект, чем базисная терапия,
достоверно сокращая сроки ликвидации признаков симптомов интоксикации,
обладая антиоксидантным и гепатопротективным действием.
3. В группах больных, получавших Бетулагепат, отмечен достоверно быстрый темп
снижения аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, что отражает высокую
гепатопротективную и детоксицирующую активность биологически активной
добавки.
4. У пациентов, принимающих Бетулагепат, выявлено достоверное уменьшение и
исчезновение РНК HCV. а также улучшение показателей интерферонового
статуса, выработки эндогенного альфа-интерферона.
Таким образом, применение Бетулагепата в терапии больных ХГ С в стадии
репликации HCV было эффективным, что позволяет рекомендовать
биологически активную добавку к медицинскому применению. Бетулагепат
применяется перорально 2 раза в день в суточной дозе 200-400 мг экстракта
бересты сухого. Продолжительно курса применения БАД 60 дней,
рекомендовано 2 курса в год.
«Эффективность применения БАДа «Бетулагепат»
в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С»
Воронежская государственная медицинская академия
Зав кафедрой инфекционных болезней ВГМА им Н.Н.Бурденко,
доцент Ю.Г.Притулина
Цель и задачи исследования:
Целью настоящего исследования является оценка клинической эффективности
«Бетулагепата» в комплексной терапии больных персистирующими формами HCV –
хроническим гепатитом и циррозом печени (стадии А по Чайлд - Пью).
Основные задачи исследования:
- сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности «Бетулагепата» и
базисной терапии больных хроническим гепатитом С;
- изучить эффективность «Бетулагепата» в комплексной терапии больных ХГС с исходом
в цирроз печени;
- оценка безопасности препарата.
Методы и объем исследования:
Клиническая апробация биологически активной добавки «Бетулагепат» - капсул для
приема внутрь проходила в гепатологическом отделении Областной клинической
инфекционной больницы г. Воронежа, являющейся клинической базой кафедры
инфекционных болезней Воронежской государственной медицинской академии. Работа
проводилась в соответствии и Протоколом исследования по теме: «Эффективность
применения БАДа Бетулагепат в комплексной терапии больных хроническим вирусным
гепатитом С».
Критериями включения пациентов в исследование являлись:
1) возраст от 18 до 50 лет;
2) верифицированный диагноз хронический вирусный гепатит С и цирроз печени
(HCV);
3) согласие на лечение и обследование (включая биопсию печени);
4) отсутствие сопутствующих заболеваний, оказывающих существенное влияние
на течение основной патологии и требующих дополнительных назначений
(сахарный диабет, туберкулез, злокачественные опухоли);
5) отказ от употребления наркотиков на протяжении последнего года.
Под клиническим наблюдением находилось 65 пациентов, обоего пола (м/ж – 37/28
человек) в возрасте от 18 до 50 лет. По группам больные были разделены следующим
образом:
Iпервую группу составили 23 больных ВГС умеренной степени активности.
Больные 1 группы на фоне базисной терапии получали «Бетулагепат» по 2
капсулы 2 раза в сутки за 15–20 минут до приема пищи в течение 90 дней;
IIво второй группе наблюдались 21 больной хроническим гепатитом С с исходом
в цирроз печени на ранней его стадии (стадия А по Чайлд-Пью),
больные 2 группы получали «Бетулагепат» по 1 капсуле 2 раза в сутки за 15–20
минут до приема пищи в течение 90 дней.
Наблюдались две группы сравнения – третья (III) и четвертая (IV). Группу 3 составили
пациенты ХГС, умеренной степени активности. Группу 4 – больные с циррозом печени
стадии А (по Чайлд - Пью). Больные групп сравнения получали базисную терапию, включая
ферментативные препараты, симптоматические средства, витамины группы А и Е.
Помимо клинического наблюдения за больными, проводился обязательный лабораторный
контроль, включающий:
- стандартный клинический анализ крови (общий);
- биохимическое исследование крови с определением общего билирубина и его
фракций, осадочных реакций (тимоловая проба), активности АЛТ, АСТ,
протромбинового времени; общего белка; альбумина; щелочной фосфатазы.
- определение маркеров ВГС методом ИФА (aHCV IgM, aHCV IgG) с использованием
тест-системы DPC-EUROIMMUNE (Германия):
 а) ПЦР RNA HCV (в 1 группе – количественное определение, во 2
группе - качественное) с использованием тест-системы «ДНКТЕХНОЛОГИЯ» (США),
 б) Определение генотипа вируса С.
- иммунологическое исследование (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, ЦИК,
фагоцитарный показатель, фагоцитарный индекс, иммуноглобулины М, G, А);
- определение цитокинов с использованием тест-систем BIO SOURCE (Биохимак),
ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ».
- биопсия печени с морфологическим исследованием (чрезкожная) иглой Менгини.
Все исследования проводятся перед началом лечения, затем – в динамике: общий
анализ крови и биохимические пробыв печени через 30, 60, 90 и 180 дней; ПЦР,
иммунограмма, определение цитокинов, УЗИ и пункционная биопсия – через 90 (100
дней).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценивалось трехмесячное (90 дней) применение «Бетулагепата» в соответствии с
Протоколом.
Полученные в процессе лечения «Бетулагепатом» результаты свидетельствуют его
достаточной терапевтической эффективности, особенно у больных хроническим гепатитом С.
Как следует из приведенных данных, у больных, получавших «Бетулагепат»
наблюдалось более быстрое исчезновение симптомов общей интоксикации, обусловленной
функциональной недостаточностью печени, по сравнению с результатами группы сравнения.
Так, уже через месяц лечения биодобавкой, у всех пациентов исчезли слабость,
утомляемость, тошнота, тяжесть и боль в правом подреберье, артралгии; нормализовался
аппетит, более, чем в 2 раза реже отмечались явления гепато- и спленомегалии.
В группе сравнения указанные патологические проявления сохранялись
значительно дольше, а многие вновь появлялись после отмены проводимой терапии.
Абс. значение в %
Снижение аппетита
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Исследуемая
группа
Контрольная
группа
0
30
60
Дни
90
180
Слабость
Абс. значение в %
120
100
80
Исследуемая
группа
60
Контрольная
группа
40
20
0
0
30
60
Дни
90
180
Пальпаторная болезненность в
подреберье
Абс. значения в %
100
80
Исследуемая
группа
60
Контрольная
группа
40
20
0
0
30
60
Дни
90
180
Гепатомегалия
Абс. значения в %
100
80
Исследуемая
группа
60
Контрольная
группа
40
20
0
0
30
60
Дни
90
180
Спленомегалия
Абс. значения в %
80
70
60
Исследуемая
группа
50
40
Контрольная
группа
30
20
10
0
0
30
60
Дни
90
180
Результаты биохимических исследований приведены в табл. 3.
Табл. 3.
До
лечения
Через 1
мес.
Через 2
мес.
Через 3
мес.
Через 6
мес.
Биохимические показатели крови на фоне лечения
«Бетулагепатом» больных с хроническим гепатитом С
Билирубин
Тимоловая проба
свободный
связанный
Иссл.
Иссл.
Конт- Иссл.
контр.
контр.
группа
группа
роль группа
(n=10)
(n=10)
(n=23)
(n=23) (n=10) (n=23)
Иссл.
группа
(n=23)
АЛТ
АСТ
контр.
(n=10)
Иссл.
группа
(n=23)
28,2±13,2 22,4±5,8 31,0±18,1 28,1±10,3 5,5±3,8 7,7±2,5 615,9±73,5↔ 518,5±49,8 196,4±198,2
15,5±5,3 22,4±5,6 8,6±7,6 18,6±17,2 3,9±2,1 7,5±1,8 247±77,4↔
425,7±69,4 288,2±177,5
14,1±8,2 12,4±1,4 5,7±3,4
8,9±2,4 4,2±1,8 9,0±2,3 237,8±73,1↔ 376,4±59,6 183,6±43,8
11,3±4,2 11,1±0,8 2,3±2,1
5,7±2,1 3,5±1,7* 8,6±1,6* 136±85,8↔
11,5±1,7 9,6±0,5
3,9±1,8 3,1±0,4* 8,8±1,9* 166,4±41,2↔* 380,2±60,2* 124,7±26,1
1,5±1,1
163,6±64,4 151,3±20,7
контр.
(n=10)
134,7±3
1,6
206±44,
1
239,7±4
4,2
230,9±4
0,9
241,5±3
8,2
До лечения
Через 1 мес.
Через 2 мес.
Через 3 мес.
Через 6 мес.
Протромбиновое
время
Иссл.
контр.
группа
(n=10)
(n=23)
19,8±1,2 18,9±1,8
18,5±1,5 17,2±1,9
17,6±0,98 18,5±1,4
17,4±1,1 17,8±1,5
18,1±1,2 18,7±1,9
Общий белок
Иссл.
группа
(n=23)
72,1±5,3
75,4±4,6
71,5±5,9
77,9±6,8
72,5±5,7
контр.
(n=10)
69,2±5,2
64,3±8,2
71,5±8,6
71,3±6,1
79,4±5,2
Альбумин
Иссл.
группа
(n=23)
48,6±3,7
50,3±2,8
53,4±1,8
56,4±1,2
57,5±0,8
Щелочная фосфатаза
Контр
(n=10)
41,2±4,2
44,5±3,8
49,3±2,6
52,6±1,7
55,1±0,7
Иссл.
Группа
(n=23)
283,1±159,2
272,4±143,1
261,2±126,5
229,8±116,5
203,2±102,8
Контр (n=10)
332,1±185,5
321,2±169,3
292,1±143,8
280,3±113,8
224,7±101,2
*- достоверное различие показателей (Р<0,05; Р<0,01) между представленными парами
данных (основная группа наблюдения – контроль);
↔ - достоверное различие показателей в динамике АЛТ в основной группе наблюдения
(Р<0,05; Р<0,01).
Как следует из результатов исследований биохимических показателей, на фоне
применения биологической добавки у всех больных хроническим гепатитом С отмечается
быстрое достоверное снижение содержания аминотрансфераз в сыворотке крови уже
через месяц от начала лечения (норма АЛТ – 28-189 ммоль/л, АСТ – 35-135 ммоль/л). К
концу третьего месяца лечения наступила стойкая нормализация уровня АЛТ,
прослеживающаяся и через 6 месяцев (3 месяца после завершения лечения).
После базисной терапии уровень АЛТв контрольной группе претерпевал такие же
изменения, но значительное уменьшение показателя наступило после 3-х месяцев
лечения, а через 6 месяцев средние значения АЛТ опять возросли и уже в 2 раза
превышали норму, а также были достоверно выше аналогичных показателей чем в
испытуемой группе.
Выявлены также положительные изменения, характеризующие воспалительномезенхимальный синдром: у получавших «Бетулагепат» нормализация тимоловой пробы
отмечена в ранние сроки – через 1 месяц от начала лечения. Через 3 и 6 месяцев эти
изменения были достоверно отличными от показателей контрольной группы больных (t=
2,19; t=2, 94).
Во второй группе больных (ХГС с исходом в цирроз печени) отмечалась другая
динамика показателей аминотрансфераз. Применение «Бетулагепата » привело к
снижению уровня АЛТ, но в более поздние сроки, чем в первой наблюдаемой группе
больных гепатитом С (табл.4).
Табл. 4 Биохимические показатели крови на фоне лечения бетулагепатом больных с
ХГС с исходом в цирроз печени
Билирубин
свободный
связанный
Иссл.
Иссл.
контр.
Контроль
Группа
Группа
(n=11)
(n=11)
(n=21)
(n=21)
До
22,9±5,6* 22,4±5,8* 19,2±9,9
лечения
Через 1
14,7±2,5 22,4±5,6 4,4±2,1
мес.
Через 2 10,4±0,9* 12,4±1,36 3,1±1,4*
28,1±10,3
18,6±7,2
8,9±2,4*
Тимоловая проба
Иссл.
Группа
(n=21)
контр.
(n=11)
АЛТ
Иссл.
Группа
(n=21)
контр.
(n=11)
Иссл.
Группа
(n=21)
АСТ
контр. (n=11)
5,8±2,6
7,7±2,5
340±107
211±49
384,2±194,3 159,2±101,1
5,8±2,6
7,5±1,8
342±67
325±69
248,1±126,4
5,1±2,1
9,0±2,3
251±51
376±69
149,5±98,5
154,2±97,6
97,6±67,6
мес.
Через 3
мес.
Через 6
мес.
9,6±0,6*
11,1±0,8
2,8±1,6
5,7±2,1
5,5±2,1
8,6±1,6
239±53
363±64
98,8±67,4
67,2±39,2
9,1±0,2*
9,6±0,5*
1,4±0,9
3,9±1,8
4,7±1,7
8,8±1,9
249±33
380±60
113,6±59,8
87,5±45,1
Протромбиновое время
До
лечения
Через 1
мес.
Через 2
мес.
Через 3
мес.
Через 6
мес.
Иссл.
Группа
(n=21)
контр.
(n=11)
Общий белок
Иссл.
Группа
(n=21)
контр.
(n=11)
Альбумин
Иссл.
Группа(n
=21)
Щелочная фосфатаза
Контр
(n=11)
Иссл.
Группа (n=21)
Контр
(n=11)
48,1±1,2
47,5±1,1
356,1±178,2
326,8±158,9
21,6±9,4
22,1±9,2
53,2±2,6
51,2±1,9
20,2±8,4
21,6±8,6
55,8±3,4
53,6±2,4
53,1±2,8
45,8±0,7
333,2±169,1
333,5±169,5
19,4±6,8
21,1±7,5
59,3±4,1
53,9±3,1
55,2±3,4
49,8±2,2
340,5±171,3
301,6±142,3
19,9±7,1
20,9±6,8
63,1±5,9
55,8±4,5
55,9±3,8
51,3±3,5
294,5±149,5
297,8±121,2
18,7±6,7
21,1±7,1
65,3±6,2
56,7±5,2
57,2±4,2
54,2±4,1
256,8±110,2
289,1±110,1
*- достоверное различие показателей (Р<0,05) между представленными парами данных в
основной и контрольной группах наблюдения.
Уровень общего билирубина исходно был незначительно повышен в обеих
группах, однако, у получавших «Бетулагепат» он имел относительно быструю
положительную динамику – достоверно снизился уже через 2 месяца от начала лечения
(t=2,205); в контроле снижение было менее демонстративным (критерий достоверности
t=2,199 – лишь через 6 месяцев).
Документированы иммуномодулирующие свойства «Бетулагепата» (табл.6).
Табл. 6. Сравнительная таблица иммунологического статуса
ХГВС
СД3
СД4
СД8
СД4/8
СД11в
СД16
СД20
СД95
ФП
ФЧ
ИГС
ИГА
ИГМ
ЦИК
Цирроз
До лечения
После лечения
До лечения
После лечения
абс
отн
абс
отн
абс
отн
абс
отн
1,2±0,43* 67,4±3,22* 2,8±0,48* 78,0±2,97* 0,9±0,22 43,9±0,64 0,86±0,31 45,1±0,84
0,6±0,24* 42,1±3,87
0,7±0,32 33,2±1,86
1,5±0,08
0,4±0,19 9,4±1,20
0,6±0,08 16,4±0,80
0,3±0,10 9,8±1,17
2,7±0,26* 77,6±2,06*
82,8±3,66
12,7±1,23
18,7±3,64
2,8±0,64
3,1±0,20
64,2±8,58
1,5±0,25*
0,41±0,29
0,3±0,17
0,45±0,12
0,21±0,11
1,5±0,3*
39,8±4,17
29,2±1,94
1,45±0,09
13,6±3,30
14,1±1,60
7,3±1,16
61,4±3,16*
76,8±3,45
8,7±1,12
15,7±2,64
1,7±0,78
2,1±0,89
46,1±9,51
0,5±0,37 29,0±4,14 0,6±0,21
0,4±0,19 21,9±0,95* 0,52±0,89
1,1±0,04
0,2±0,04 16,1±4,42 0,26±0,06
0,3±0,12 14,2±4,84 0,4±0,15
0,1±0,05 7,0±0,04* 0,2±0,08
1,1±0,51 49,1±13,06 1,8±0,13
67,3±12,13
5,4±0,31
7,4±0,50
0,7±0,14
0,5±0,06
38,4±4,18
35,0±3,22
26,8±1,05*
1,21±0,34
19,3±3,14
13,3±2,64
9,1±0,89*
56,4±11,42
72,4±10,04
6,2±0,55
9,4±0,83
0,9±0,23
0,7±0,34
45,3±3,31
*- достоверное различие показателей (Р<0,05; Р<0,01)
данных
между представленными парами
Норма иммунологических показателей
х109
СД3
1,1-1,7
СД4
СД8
СД4/8
СД11в
СД16
СД20
СД95
0,4-1,1
0,3-0,7
0,2-0,4
0,19-0,38
%
58-76
ФП
65-95
IgGг/л
IgАг/л
7-16
0,7-4,0
0,4-2,3
ФЧ у.е
36-55
17-37
5-10
IgМг/л
ЦИК
у.е
21±6
6-26
8-19
41-63
до55
Согласно данным, у больных ХГС, получавших «Бетулагепат», наблюдалась достоверная
стимуляция Т-клеточного ответа за счет повышения уровня Т-хелперов. Изначально
повышенный уровень нормальных киллеров (НК, или CD16) имел тенденцию к
нормализации. До лечения у пациентов с ХГС отмечено также существенное повышение
уровня CD95 – лимфоцитов, инициирующих апоптоз (Fas-сигнал); после лечения произошло
достоверное снижение абсолютных и относительных показателей CD95 до уровня нормы.
У больных с циррозом печени после приема «Бетулагепата» отмечено достоверное
повышение уровня CD8 (в относительных показателях). У этого контингента больных
выявлено также достоверное повышение процентного содержания В-лимфоцитов после
лечения.
Изменение иммунологического статуса в процессе приема «Бетулагепата», видимо,
может быть объяснено как прямым стимулирующим действием на Т-лимфоциты и
субпопуляцию лимфоцитов-хелперов, так и опосредованным влиянием - появлением новых
возможностей для кооперации клеток на фоне улучшения функции печени и снижения
интоксикации.
При исследовании цитокинового профиля у больных всех наблюдаемых групп
получены следующие данные (табл.7).
Табл. 7
Сравнительная таблица динамики цитокинов
Группы
больных
ХВГС(n=23)
ЦП(n=21)
ФНО (N=2,5 пг/мл)
до леч.
3,5±0,9
после леч.
4,6±1,4
ИЛ-1β (N=до 5 пг/мк)
до леч.
10,2±2,9
после леч.
16,1±2,8
ИЛ-10 (N=10±4,2 пг/мк)
до леч.
32,7±8,7
после леч.
17,7±6,2
Конт ХГС
(n=10)
4,2±1,6
5±1,9
11,9±2,6
17±2,4
29,7±8,4
29,8±7,9
3,3±0,4
3,3±0,6
10,1±3,2
10,5±3,1
16,9±6,8
15,2±7,3
Конт ЦП (n=11)
2,7±0,8
3,2±0,5
9,8±2,8
10,4±2,6
21,4±7,6
21,4±7,9
Установлено, что у пациентов с хроническим гепатитом С и пациентов с ХГС и
циррозом печени, зарегистрированы повышенные концентрации в сыворотке крови Th1зависимых цитокинов, ФНО-α, ИЛ-1β и, особенно (и достоверно; соответственно: t=2,35;
t=2,10), ИЛ-10 – Th2 цитокина.
В результате проведенной терапии «Бетулагепатом» в обеих исследуемых группах
(табл.7) отмечалось некоторое повышение уровня ФНО-α и интерлейкина 1-β, т.е. активация
Th1-зависимых показателей иммунитета. Регистрировалась и супрессия средних показателей
ИЛ-10 (Th2-зависимого цитокина): после исходно высокого уровня - почти в 2 раза ниже, не
достигая уровня нормальных значений, но и не отличаясь от него достоверно.
По данным литературы (Л.Ф.Скляр, 2005), положительный результат противовирусного
лечения при ХГС сопровождается активацией Th1-зивисимых показателей. Причем, у
больных с изначально низкой концентрацией ИЛ-1β, ФНО-α, противовирусная терапия не
дает стойкого терапевтического эффекта (А.С.Журкин, С.В.Соловьев, 1999).
При ультразвуковом исследовании всех больных выявлено умеренное диффузное
повышение эхогенности паренхимы печени. У больных 2-ой исследуемой группы (ХГС с
исходом в ЦП) отмечалось умеренное увеличение размеров внутрипеченочных желчных
протоков и воротной вены.
Проводилось морфологическое исследование биоптатов печени у 6 больных с ХГС, и у 4
ХГС с исходом в цирроз печени. У 2 больных с ХГС после лечения отмечена положительная
динамика гистологической картины: снижение индекса гистологической активности (ИГА) и
степени фиброза (ГИС) на 1 балл.
Побочных явлений, аллергических реакций на прием «Бетулагепата» не зарегистрировано.
Изменений в гемограммах наблюдаемых контингентов больных не зарегистрировано .
Помимо исследований в рамках протокола, «Бетулагепат» был назначен 3 больным ХГС,
получающим стандартную противовирусную терапию интерфероном в сочетании с
рибавирином и плохо переносящим ее. Назначение «Бетулагепата» позволило существенно
уменьшить клинические проявления интоксикации и провести назначенную терапию в
полном объеме.
Выводы:
1. Биологически активная добавка «Бетулагепат» оказывает значительный
терапевтический эффект у больных хроническим гепатитом С по сравнению с результатами
применения базисной традиционной терапии. Отмечено достоверное снижение сроков
интоксикации и уменьшение значений показателей цитолитического синдрома (АЛТ) и
тимоловой пробы, доказывая гепатопротективное действие препарата.
2. Терапевтический эффект «Бетулагепата» отмечен и у больных хроническим
гепатитом С с исходом в цирроз печени (класс А по Чайлд-Пью), но в меньшей степени
выраженности положительной динамики патологических симптомов - как клинических, так и
лабораторных показателей.
3. У больных хроническим гепатитом С наблюдается повышенная концентрация в
сыворотке крови CD16 (нормальных киллеров) и CD95 (лимфоцитов, инициирующих
апоптоз), а также цитокинов - ФНО-α, интерлейкина 1β и, особенно, интерлейкина 10.
4. Под влиянием применения биодобавки «Бетулагепат» у больных ХГС отмечается
положительная динамика иммунологических показателей: стимуляция Т-клеточного ответа за
счет повышения уровня Т-хелперов, нормализация уровня CD16 и CD95, изменение
цитокинового профиля – тенденция к активации Th1-зависимых показателей (ФНО-α и
интерлейкина 1-β) и супрессия Th2-зависимого показателя интерлейкина10 – снижение его до
нормы.
5. У больных ХГС с исходом в цирроз печени после приема «Бетулагепата» отмечено
повышение уровня CD8 и CD20 (В-лимфоцитов).
6. «Бетулагепат» даже при длительном применении (в течение 3 месяцев) не оказал
побочных эффектов.
Таким образом, результаты поведенных исследований позволяют рекомендовать
биологически активную добавку «Бетулагепат» к применению в клинической практике для
лечения больных хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом С с исходом в цирроз
печени.
Зав кафедрой инфекционных болезней
ВГМА им Н.Н.Бурденко, доцент
Ю.Г.Притулина