Проблемы и перспективы повышения эффективности лучевого
advertisement
ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА Синайко В. В. ГУ НИИО и МР им. Н.Н. Александрова, г. Минск, Беларусь Ключевые слова: высокозлокачественные глиомы (Grade III-IV), лучевая (химиолучевая) терапия. В статье проанализированы результаты лечения больных высокозлокачественными глиомами (Grade III-IV) с применением различных режимов фракционирования дозы, в т. ч. с использованием брахитерапии, интраоперационной лучевой терапии, стереотаксической радиохирургии и стереотаксической фракционированной лучевой терапии. Изложены радиобиологические основы феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения. Показано, что наиболее перспективным направлением лечения этого вида опухоли является разработка методов химиолучевого лечения, а также увеличения суммарных очаговых доз лучевой терапии до 80 – 90Гр при применении конформного облучения. PROBLEMS AND PROSPECTS OF ENHANCING THE EFFICACY FOR HIGH – GRADE GLIOMAS OF THE BRAIN Sinaiko V.V. Key words: high – grade (III- IV) gliomas, radio(chemoradio)therapy In the review paper we have analysed the results of the treatment for high – grade (III-IV) gliomas using different modes of dose fractionation, including the employment of brachytherapy, intraoperative radiotherapy, stereotaxic radiosurgery and stereotaxic fractionated radiotherapy. Radiobiological grounds are stated for the use of the phenomenon of radiosensitivity to small doses of ionizing radiation in these patients. Development of chemoradiotherapy methods, 1 as well as increasing total target doses of radiotherapy up to 80 – 90 Gy when using conformal irradiation were demonstrated to be the most promising trends in the management of high – grade gliomas. Лечение больных глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности (Grade III – IV) до настоящего времени является фактически паллиативным лечением с трехлетней выживаемостью в 27,3% при анапластических формах глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) [1]. Наряду с улучшением диагностики, повышением эффективности хирургического и лекарственного компонентов лечения одной из задач, стоящих перед исследователями, является совершенствование методов лучевой терапии (ЛТ) этой категории больных. Приоритетными исследованиями, направленными на решение последней задачи, являются: 1. Разработка новых методов ЛТ на основе использования феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения. 2. Повышение (эскалация) суммарной очаговой дозы (СОД) облучения больных на основе современных методов ЛТ. 2. Совершенствование методик химиолучевой терапии (ХЛТ) больных высокозлокачественными глиомами. 1. Использование феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения. Ряд исследований, проведенных в 90-х годах 20-го века, показал, что большинство опухолевых клеток обладают повышенной чувствительностью к малым дозам ионизирующего излучения. Этот феномен, названный гиперрадиочувствительностью, проявляется в существенном снижении выживаемости опухолевых клеток после их облучении в дозах от 0,05Гр до 0,5Гр за фракцию при низкой мощности дозы [2,3]. 2 Исследование чувствительности культур радиорезистентных линий клеток анапластической астроцитомы (U373) и глиобластомы (T98G, A7, U87MG, U138 и HGL21) человека к низким дозам радиации впервые были исследованы S.C. Short с соавт. Выживаемость клонов клеток была изучена после однократного облучения в диапазоне доз 0,05 – 5 Гр при мощности дозы 0,2 – 0,4 Гр\мин. Феномен гиперрадиочувствительности был зарегистрирован для всех линий клеток глиобластомы при дозах менее 1 Гр, однако не был зарегистрирован при облучении клеток анапластической астроцитомы [4]. Хотя отсутствие гиперрадиочувствительности у линии клеток анапластической астроцитомы U373 была отмечена и C.R. Mitchell [5], в исследованиях В. Marples с соавт. и А. Chalmers с соавт., проведенных на клеточных линиях глиобластомы T98G и анапластической астроцитомы U373, обогащенных популяцией клеток, находящихся в фазе G2, было продемонстрировано наличие феномена гиперчувствительности к малым дозам облучения и для линии U373 [6, 7]. Детальное изучение радиочувствительность влияние клеток мощности линии дозы облучения на высокорадиорезистентной глиобластомы человека U251 изучено D. S. Gridley с соавт. в 2005 году. Было показано, что феномен гиперрадиочувствительности тесно связан с мощностью дозы облучения, причем степень гибели клеток опухоли нарастает при дозах более 0,086 Гр\час и достигает максимума при приближении к дозе в 0,25 Гр\час. Отмечено, что полученный эффект эквивалентен либо даже более выражен, чем при мощностях дозы, применяемых при стандартной лучевой терапии рака [8]. Эти данные согласуются с результатами L. Enns с соавт., показавших наличие гиперрадиочувствительности клеток глиомы T98G в диапазоне доз от 0,005 до 0,5 Гр при мощности дозы 0,18 и, что более важно для клинической практики, 22 сГр\мин. [3]. 3 Однако ряд публикаций показывает, что полученные in vitro данные о гиперрадиочувствительности клеток нельзя прямо экстраполировать на исследования in vivo. В частности, М. Krause с соавт. после доказательства существенного повышения радиочувствительности линии клеток глиомы А7 при облучении в малых дозах in vitro было отмечено отсутствие гиперчувствительности при облучении растущей под кожей мышей опухоли из клеток глиомы А7 при сравнении режимов облучения 126 фракций по 0,4 Гр за фракцию и 30 фракций по 1,68 Гр за фракцию при СОД 50,4 Гр [9]. Кроме того, следует отметить, что подведение такого большого (либо сопоставимого) числа фракций при облучении в малых дозах, как указано в вышеприведенной работе, делает использование феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам радиации в клинической практике практически невозможным. В связи с этим заслуживают внимания обнадеживающие результаты исследования по сочетанию облучения в малых и «больших» (8 фракций по 2 Гр в сутки или 2 фракции по 5 Гр в сутки) дозах in vivo, представленные J.A. Williams с соав. У безтимусных мышей с имплантированными под кожу клетками злокачественной глиомы человека U251 облучение малыми дозами имело небольшое влияние либо вообще не влияло на скорость роста опухоли, а наружное облучение в «больших» дозах задерживало рост опухоли на 20 – 25 дней независимо от схемы лечения. В то же время совместное применение малых и «больших» доз облучения существенно повысило эффективность лечения, причем задержка роста опухоли составила 33 – 35 дней [10]. Несмотря на то, что теоретические аспекты клинического применения феномена гиперадиочувствительности при лечении больных глиальными опухолями головного мозга находятся в самом начале своего развития [11,12], именно изучение сочетания низких и высоких доз ионизирующего 4 излучения, по мнению D.S. Gridley, является приоритетным направлением в лечении опухолей головного мозга [8]. 2. Повышение (эскалация) суммарной очаговой дозы облучения больных на основе современных методов лучевой терапии. Стандартом лечения больных глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности в настоящее время является комбинированное лечение, включающее оптимальное циторедуктивное оперативное вмешательство и послеоперационную дистанционную ЛТ в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8-2,0Гр и СОД 60Гр с или без использования химиотерапии (ХТ) [13]. Разработка новых, более эффективных методик ЛТ проводится путем изучения возможностей различных режимов облучения на основе дистанционной ЛТ, в том числе и с эскалацией дозы, а также увеличением дозы ЛТ при помощи интраоперационного облучения, брахитерапии, стереотаксической радиохирургии и стереотаксической ЛТ. А. Дистанционная лучевая терапия. После того как было доказано, что СОД в диапазоне 60 – 70Гр при стандартном фракционировании не позволяет статистически достоверно повысить результаты лечения больных высокозлокачественными глиомами [14], начались исследования различных режимов фракционирования дозы ЛТ с целью эскалации СОД при лечении этой категории больных. Результаты этих исследований, проведенных до 2002 года, представлены и обобщены в систематических обзорах N. Laperriere с соавт. в 2002г. и G. Berg с соавт. в 2003г., причем авторами был сделан вывод о отсутствии научных доказательств улучшения результатов лечения этой категории больных при использовании режимов гипофракционирования, ускоренного фракционирования и гиперфракционирования, в том числе и с эскалацией дозы до 81,6Гр при РОД 1,2Гр, подводимых 2 раза в сутки [15, 16]. 5 Дальнейший анализ данных о использовании режимов ускоренного фракционирования был представлен в работах С. Nieder с соавт. в 2004 и J.C. Buckner с соавт. в 2006гг. С. Nieder с соавт. проанализировали результаты лечения взрослых больных глиомами высокой степени злокачественности с использованием режимов ускоренного фракционирования при дистанционной ЛТ, опубликованные в 1997 – 2002гг. Анализ двухлетней выживаемости 1 414 больных из 21 исследования, 2 из которых были рандомизированными III фазы, был оценен для каждой стратегии лечения. РОД составила 1,2 – 1,8Гр в 17 исследованиях и 1,9 – 2,65Гр – в четырех. Не было ни одного исследования, выявившего статистически значимое повышение выживаемости при использовании ускоренного фракционирования, причем эскалация дозы в диапазоне 60 – 70Гр не привела к повышению выживаемости в сравнении с использованием доз в диапазоне 50 – 60Гр. Медиана выживаемости после только ЛТ с использованием ускоренного фракционирования (658 чел.) была 10 мес., после комбинированного – 11 мес. (756 чел.). Комбинация ЛТ с ХТ либо радиосенсибилизаторами повышало 2-летнюю выживаемость в сравнении с только ЛТ с 13% до 23% (р<0,0001). Расчет выживаемости при стандартной ЛТ был рассчитан у 571 пациента, включенных в 6 исследований. Медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость больных составила 10,8 мес. и 15%, а при сочетании ЛТ с ХТ либо с радиосенсибилизаторами – 11 мес. и 18,5% соответственно. Авторами сделан вывод, что использование ускоренного фракционирования дозы у этой категории больных укорачивает общее время их лечения, но не влияет на выживаемость [17]. Анализ данных совместного рандомизированного исследования III фазы North Central Cancer Treatment Group 93-72-52 and Southwest Oncology Group 9503, оценившего сравнительные результаты использования стандартного и ускоренного режимов фракционирования на фоне ХТ цисплатином и BCNU, 6 также не выявил преимущества ускоренного режима облучения. В проводимом исследовании (451 больной) после оперативного вмешательства пациенты были стратифицированы по возрасту, общему статусу, степени хирургического вмешательства и гистологии (глиобластома или глиосаркома) и затем рандомизированы в группы А (BCNU + стандартная ЛТ), В (BCNU + ускоренная ЛТ), С (цисплатин + BCNU + стандартная ЛТ) и D (цисплатин + BCNU + ускоренная ЛТ). Медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость пациентов, получавших BCNU + ЛТ (группы А и В), не отличались от таковых у пациентов, получавших цисплатин + BCNU + ЛТ (группы C и D), составив 10,1 мес. против 11,5 мес. и 11,5% против 13,7% соответственно (р=0,19). Медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость пациентов, получавших стандартную (группы А и С) и ускоренную (группы B и D) ЛТ, также не отличались, составив 11,2 мес. против 10,5 мес. и 13,8% против 11,4% соответственно (р=0,33) [18]. При разработке новых режимов гипофракционированной ЛТ на основании использования весьма перспективного метода IMRT (ЛТ с модуляцией интенсивности дозы) убедительных доказательств их применения в отношении повышения выживаемости больных глиомами пока не получено. Применение этого метода ЛТ на ограниченном контингенте больных (20 – 25 человек) в нерандомизированных исследованиях не позволило улучшить результаты лечения больных глиобластомой при использовании РОД 3Гр (20 фракций до СОД 60Гр) [19] и РОД 5Гр (10 фракций до СОД 50Гр) [20], хотя и позволило статистически достоверно увеличить выживаемость больных злокачественными астроцитомами при использовании РОД 8,5Гр (8 фракций до СОД 68Гр) [21]. В начале 21-го века появились новые исследования, явившиеся предпосылками к дальнейшему повышению СОД при стандартной дистанционной ЛТ больных высокозлокачественными глиомами. 7 С одной стороны, математическое радиобиологических параметров повышение ЛТ, дозы моделирование клиническим подведенной в данным соответствия показало, режиме что классического фракционирования, может увеличить число выживших пациентов с 2,4% (при СОД 60Гр) до 6,4% (при СОД 74Гр) [22]. С другой стороны, детальный анализ современных технических возможностей ЛТ доказал, что при использовании трехмерного планирования и конформного облучения дозы ЛТ могут быть увеличены без риска повреждения здоровой ткани мозга. Так, Mangel L. с соавт. изучили сравнительные возможности защиты здоровой ткани мозга при лечении больных глиобластомой с использованием конформного облучения в РОД 2,5Гр и традиционной ЛТ на основе двухмерного планирования в РОД 2Гр до СОД эквивалентной 60Гр. Интегральная биологическая эффективная доза (IBED) и объем ткани, получивший биологический эквивалент дозы 54Гр и более (V-BED54), был рассчитан для структур верхней и нижней части ствола мозга как органа риска. При всех локализациях опухоли ниже при использовании данные IBED были существенно конформного облучения в сравнении с традиционным, составив в среднем 22,7+17,1 и 40,4+16,9 Гр соответственно (p<0.0001). В свою очередь, средние показатели объема V-BED54, рассчитанные по 90% изодозе, были статистически достоверно ниже при использовании конформного облучения в сравнении с традиционным, составив 2,7+4,8 куб.см и 10,7+12,7 куб.см соответственно (p<0.001) [23]. Еще более перспективные возможности в этом направлении открываются при использовании IMRT. Использование IMRT при лечении больных опухолями головного мозга позволяет снизить интегральную дозу ЛТ на весь головной мозг в сравнении с стандартным конформным облучением на 7 – 10%, причем максимальные и средние дозы облучения 8 критических органов в зависимости от локализации и размеров опухоли снижаются на 10,7% - 36,7% и 19,8% - 40,4% соответственно [24]. Возможность повышения СОД до 90Гр за счет снижения объема облучения больных высокозлокачественными глиомами было показано J. l. Chan с соавт. В этом исследовании к моменту анализа (медиана наблюдения 11,7 мес.) у 23 из 34 больных (67,7%) из них были зарегистрированы рентгенологически доказанные рецидивы, причем у 18 из 23 (78%) они были в объеме, охватываемой 95% изодозой и у 3 из 23 (13%) – 80-95% изодозами. Авторы сделали вывод, что локальные поля не ведут к росту маргинальных либо дистантных рецидивов, а в связи с отсутствием значительной токсичности лечения эскалация дозы является возможной [25]. Внедрение методов эскалации дозы при использовании традиционного фракционирования в условиях трехмерного планирования и конформного облучения в настоящее время ограничивается небольшим количеством нерандомизированных исследований. Так, анализ выживаемости 75 больных глиобластомой, получивших ЛТ в условиях трехмерного и двухмерного планирования при разной СОД, был проведен Suh C.O. с соавт. Больные были разделены на две группы, причем пациенты 1-й получили СОД 63 – 70Гр (медиана 66Гр при РОД 1,8 – 2Гр) в условиях конформного облучения, а 2-й (исторический контроль) – СОД 59,4Гр при РОД 1,8Гр в условиях двухмерного планирования и стандартного облучения. Общая и безрецидивная выживаемость в 1-й группе (медиана 21+5,03 и 12+1,59 мес.) была статистически достоверно выше, чем во 2-й (медиана 14+0,94 и 9+1,75 мес., р=0,028). Двухлетняя выживаемость в 1 –й группе также была существенно выше, чем во 2-й (44,7% против 19,2%). Лучевых некрозов за 5летний период наблюдения не было. Авторы считают, что повышение дозы до 70Гр при конформном облучения не вызывает значительной токсичности и в состоянии повысить выживаемость у больных глиобластомой [26]. 9 В исследовании Mangel C. с соавт. проанализированы данные 82 пациентов с глиобластомой, пролеченных с 1992 по 2002гг. Биологическое увеличение РОД до 2,25-2,5Гр при СОД 60Гр в сравнении с стандартной ЛТ (РОД 2Гр, СОД 60Гр) не привело к статистически достоверному повышению выживаемости, однако процент переживших 2 года был выше в группе с эскалацией дозы (12% против 4%) [27]. Наиболее убедительным является исследование M. Tanaka с соавт., в котором результаты лечения 29 больных анапластической астроцитомой и 61 больного глиобластомой, получивших высокие дозы (77 из 90 больных – 80Гр и 13 больных глиобластомой – 90Гр) конформной ЛТ, сравнивались с результатами лечения 34 больных анапластической астроцитомой и 60 – глиобластомой, получивших СОД 60Гр в условиях двухмерного планирования и стандартной ЛТ. РОД во всех случаях была 2Гр за фракцию. У больных анапластической астроцитомой, получивших СОД 80Гр, медиана выживаемости к моменту публикации еще не была достигнута, в то время как у больных, получивших СОД 60Гр, она составила 22,3 мес. Пятилетняя выживаемость больных, получивших высокие и стандартные дозы ЛТ, составила 51,3% и 14,7% соответственно (р=0,011). У пациентов с глиобластомой, получивших СОД 80 – 90Гр, медиана выживаемости составила 16,2 мес., а СОД 60Гр – 12,4 мес. Двухлетняя выживаемость больных составила 38,4% и 11,4% соответственно (р=0,014), причем статистически достоверной разницы в выживаемости при СОД 80Гр и СОД 90Гр не было. Авторы пришли к выводу, что повышение СОД до 80Гр при конформном облучении в РОД 2Гр в состоянии улучшить выживаемость больных высокозлокачественными глиомами [28]. Б. Интраоперационная лучевая терапия. Двенадцатилетний опыт использования интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) был представлен в работе P. Schueller с соавт. Авторы 10 проанализировали результаты лечения 71 пациента (26 с анапластическими глиомами и 45 – глиобластомами), пролеченными с использованием ИОЛТ (электроны 9 – 18 MeV). 52 из 71 пациентов первично лечились сочетанием 20 Гр ИОЛТ и 60Гр послеоперационной ЛТ, 19 получили ИОЛТ по поводу рецидивов опухоли. Медиана связанной с болезнью выживаемости и 2летняя выживаемость анапластическими составили 14,9 мес. и 26,9% для больных глиомами и 14,2 мес. и 6,8% для больных глиобластомами соответственно, а историческое сравнение с группой больных, получивших стандартнцю дистанционную ЛТ, не выявило повышения выживаемости больных [29]. В. Брахитерапия. Одним из методов эскалации дозы у больных глиомами головного мозга является использование брахитерапии. Однако первые весьма перспективные результаты применения этого метода не нашли своего подтверждения в 2-х рандомизированных проспективных исследованиях, опубликованных к настоящему времени. В первом из них, проведенном университетом Торонто, 140 больных высокозлокачественными глиомами были рандомизированы в 2 группы. В 1й группе в послеоперационном периоде назначалась только дистанционная ЛТ в СОД 50Гр (69 чел.), во 2-й – брахитерапия 125I в СОД 60Гр и дистанционная ЛТ в СОД 50Гр (71 чел.). Повторная операция по поводу рецидива опухоли выполнялась у 33% первой группы и 31% второй, причем 8 пациентов, рандомизированных в группу с применением брахитерапии, в действительности ее не получили из-за прогрессирования опухоли у 5 и смерти от других причин у 3 больных. Медиана выживаемости в группах составила 13,2 мес. и 13,8 мес. соответственно (р=0,24) и только у тех пациентов, которые действительно подверглись брахитерапии, достигла 15,7 мес. Кроме этого, в группе с применением брахитерапии более часто (в 19%) 11 наблюдались острые осложнения, в том числе внутримозговые кровоизлияния (1,6%) и инфекционные осложнения (3,2%) [30]. Второе рандомизированное исследование было проведено BTCG (Brain Tumor Cooperative Group) и включало 230 первичных больных глиобластомой. Больные были рандомизированы в 2 группы, в 1-й из которых в послеоперационном периоде проводился курс дистанционной ЛТ в СОД 60Гр на фоне BCNU без брахитерапии (107 чел.), а во 2-й использовалась та же схема лечения плюс брахитерапия 125I в СОД 60Гр (123 чел.). Медиана выживаемости больных в группах с и без использования брахитерапии составила 14,7 мес. и 13,4 мес. соответственно (p>0,05), что позволило авторам сделать вывод о отсутствии повышения выживаемости больных глиобластомой при сочетании брахитерапии с дистанционной ЛТ в сравнении с традиционной послеоперационной дистанционной ЛТ [31]. Следует также отметить, что для проведения брахитерапии фактически подходят только от 10 до 30% больных высокозлокачественными глиомами головного мозга от их общего количества. Наиболее часто группы таких больных ограничиваются пациентами с общим статусом по шкале Карновского >70% и размером опухоли, имеющей четкие границы и не распространяющейся на срединные структуры мозга, не более 5 см [32]. В связи с этим R.C. Florell с соавт. проанализировали результаты выживаемости 101 больного (68 глиобластомой и 33 анапластической астроцитомой), «подходящих» и «неподходящих» для брахитерапии, одинаково пролеченных стандартным комбинированным методом лечения (операция + дистанционная ЛТ). Оказалось, что несмотря на идентичное лечение всех больных, медиана выживаемости в группе «подходящих» к брахитерапии пациентов оказалась статистически достоверно выше, чем у «неподходящих» (16,6 мес. и 9,3 мес. соответственно, р=0,004) [33]. 12 Кроме этого, если, как предлагают T.W. Vitaz с соавт., считать медиану выживаемости в 16,6 мес. уровнем сравнения с результатами, полученными при применении брахитерапии, то становится ясным, что применение брахитерапии в лечении высокозлокачественных глиом головного мозга не имеет никаких преимуществ перед традиционным комбинированным лечением этой категории больных [32,34,35]. Г. Стереотаксическая радиохирургия и стереотаксическая лучевая терапия. Детальный анализ применения стереотаксической радиохирургии (СРХ) как метода одноразового дополнительного лучевого воздействия при комбинированном лечении глиальных опухолей головного мозга представлен в обзорной работе M.W. McDermott с соавт. в 2004г. Авторами показано, что относительно высокие результаты медианы выживаемости больных анапластическими астроцитомами (56 мес.) и глиобластомами (19 – 25 мес.), полученные в нерандомизированных исследованиях, во многом связаны с избирательным отбором пациентов для СРХ, для которой подходят больные с общим состоянием по шкале Карновского >60% и четко ограниченной опухолью размером менее 4см, которая не распространяется субэпендимально, на ствол головного мозга и хиазму [34]. Результаты рандомизированного исследования (RTOG 93-05 протокол) по сравнению в послеоперационном периоде СРХ и дистанционной ЛТ с только дистанционной ЛТ представлены L. Souhami с соавт. В этом исследовании 203 больных с супратенториальными глиобластомами (размер опухоли <40 мм) были рандомизированы в 2 группы, где использовалась либо СРХ с последующей дистанционной ХЛТ (СОД=60Гр, BCNU 80мг\кв.м в 1-3 дни шесть циклов за 8 недель), либо только послеоперационная дистанционная ХЛТ по той же схеме. Доза СРХ зависела от размеров опухоли и колебалась от 15Гр до 24Гр. При медиане наблюдения в 61 месяц 13 медиана выживаемости в группе с использованием СРХ была 13,5 мес., а в группе без нее – 13,6 мес. (р>0,05). Также не было различий в 2- и 3-летней выживаемости, частоте лучевых повреждений, когнитивных нарушениях и качестве жизни. Авторы сделали вывод, что СРХ, предшествующая дистанционной ХЛТ, не повышает результатов выживаемости, хотя и не ухудшает качество жизни больных глиобластомой [36]. В 2005 году Американским обществом терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) был проведен систематический обзор доказательности использования СРХ и стереотаксической фракционированной ЛТ у взрослых больных злокачественными глиомами головного мозга. Использовались данные баз MEDLINE (1990-2004), CANCERLIT (1990-2003), CINAHL (19902004), EMBASE (1990-2004) и Cochrane library (2004), а также базы данных клинических исследований Physician Data Query, American Society of Clinical Oncology (1997-2004), ASTRO (1997-2004) и European Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) (1997-2003). На основании проведенного анализа был сделан вывод о том, что у больных злокачественной глиомой использование СРХ в дополнение к стандартной дистанционной ЛТ и BCNU не приводит к улучшению результатов лечения в отношении выживаемости, локального контроля и качества жизни в сравнении с стандартной дистанционной ЛТ и BCNU, и к тому же ассоциируется с возрастанием токсичности лечения. В то же время проанализированные данные оказались недостаточными для вывода о соотношении польза\вред при применении СРХ при прогрессировании либо рецидиве заболевания, а также при использовании стереотаксического фракционированного облучения как у первичных больных злокачественной глиомой, так и во время прогрессирования либо возврата болезни [37]. Результаты более поздних исследований, опубликованных в 2005 – 2006гг., только подтвердили эти выводы. Так, ретроспективный анализ 14 выживаемости 56 взрослых больных олигодендроглиомой и олигоастроцитомой, у которых фракционированная стереотаксическая ЛТ была одним из компонентов лечения, был проведен S.E. Combs с соавт. Медиана выживаемости и безрецидивной выживаемости составила 48 и 38 мес., причем 92% рецидивов находились в зоне облучения. Общая 5- и 10летняя выживаемость при опухолях Grade III составила 69% и 46% соответственно. Авторы считают, что фракционированная стереотаксическая ЛТ терапия является эффективным и безопасным методом лучевого лечения, данные выживаемости при применении которого согласуются с данными литературы [38]. В свою очередь, в продолжающемся исследовании RTOG 0023 были проанализированы результаты послеоперационной ЛТ 76 больных глиобластомой с остаточной опухолью и послеоперационной кистой диаметром <60 mm. Стандартная ЛТ включала ежедневное облучение по 2Гр до 50Гр. В дополнение пациенты получили 4 фракции стереотаксического облучения (1 раз в неделю с 3 по 6 недели лечения). Доза за фракцию была 5Гр или 7Гр и подводилась до кумулятивной дозы 70Гр или 78Гр за 6 недель лучевого лечения. После окончания ЛТ 80 мг\м кв. кармустина (BCNU) давалось в течение 3-х дней каждые 8 недель, всего 6 циклов. Медиана выживаемости составила 12,5 мес., различий в историческом сравнении с базой данных RTOG не было, однако была получена явная тенденция к улучшению выживаемости у пациентов с тотально удаленной опухолью (16,6 мес. против 12,0 мес. при историческом контроле, р=0,14), что дало возможность авторам предположить возможность улучшения результатов лечения у этой категории больных [39]. 3. Совершенствование методик химиолучевой терапии больных высокозлокачественными глиомами. Новые возможности в лечении глиобластом открылись в связи с разработкой перорального противоопухолевого препарата темозоламида [40]. 15 В 2005 году были опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового исследования, организованного Европейской организацией по исследованию и терапии рака (EORTC) и отделом клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC), в котором сравнивались результаты сочетания ЛТ с темозоломидом с только ЛТ при лечении больных глиобластомой (Grade IV). В исследование включались больные от 19 лет до 71 года с гистологически подтвержденным диагнозом глиобластомы. Лечение рандомизировано назначали не позднее 6 недель после гистологической верификации: либо стандартную ЛТ (контрольная группа - 286 больных), либо стандартную ЛТ с одновременным ежедневным приемом темозоломида и с последующим адъювантным применением этого препарата (экспериментальная группа - 287 больных). Стандартная ЛТ заключалась в облучении фотонами линейного ускорителя с энергией ≥6 МэВ всего объема опухоли с захватом зоны 2-3 см вокруг нее, по 2 Гр в день, 5 раз в неделю до СОД 60 Гр. Одновременная с ЛТ химиотерапия состояла из темозоломида в дозе 75 мг/м2 в день, 7 дней в неделю от 1-го до последнего дня ЛТ, но не более 49 дней. После перерыва в 4 недели больные получали до 6 циклов темозоломида по стандартной 5-дневной схеме каждые 28 дней. Доза составляла 150 мг/м2 в первом цикле, а затем повышалась до 200 мг/м2. Прием препарата в этой дозе продолжали, пока не появлялись гематологические осложнения. При медиане наблюдения 28 месяцев отмечена смерть 480 больных (84% всей популяции исследования). Среднее время жизни составило 14,6 месяцев в экспериментальной группе и 12,1 месяцев в контрольной, средний выигрыш в продолжительности жизни при ХЛТ – 2,5 месяца. Расчетные данные показали относительное снижение риска смерти при этом сроке наблюдения в группе совместного применения ЛТ и темозоломида на 37% в 16 сравнению с группой, получавшей только ЛТ (р<0,001), причем двухлетняя выживаемость равнялась 26,5% в экспериментальной группе и 10,4% в контрольной. Был сделан вывод, что совместное применение ЛТ и темозоломида значительно повышает продолжительность жизни больных глиобластомой [41]. В то же время было отмечено, что все эти преимущества не имели статистической значимости у пациентов, которым выполнялась диагностическая биопсия опухоли и в той небольшой группе больных, общее состояние которых по шкале ВОЗ оценивалось индексом 2 [40, 42]. При изучении совместного применения ЛТ и темозоломида у больных глиобластомой M.Hegi с соавт установили, что блокирование (путем метилирования промоутера) MGMT гена, который кодирует белок, отвечающий за восстановление ДНК после различных повреждений и в частности, после ХЛТ, связано с более длительным сроком жизни. Риск смерти у больных с метилированием промоутера MGMT (206 из 307 чел.) был на 55% ниже, чем в группе без данного признака. Наибольший средний срок жизни (21,7 месяцев) наблюдался у тех пациентов, которые получали комплексное лечение (ЛТ + темозоломид), и у которых промоутер MGMT был метилирован. Двухлетняя выживаемость у таких больных составила 46,0% в сравнении с 22,7% у пациентов с метилированным промоутером MGMT, получившим только ЛТ. В то же время у больных, у которых не было выявлено метилирования промоутера MGMT, не было и разницы в выживаемости после 2-х указанных программ лечения (только ЛТ либо ХЛТ) [43] Хотя данные о преимуществах применения ХЛТ у больных анапластическими глиомами (Grade III) являются не столь убедительными, метаанализ 12 рандомизированных исследований, сравнивающих лучевое и химиолучевое (особенно с препаратами нитрозомочевины) лечение, позволяет, по данным L A. Stewart, предположить однотипное повышение 17 выживаемости у больных глиомами Grade III и Grade IV [44]. В настоящее время улучшение безрецидивной (но не общей) выживаемости больных анапластической олигодендроглиомой и анапластической олигоастроцитомой при включении в программу лечения схемы PCV доказано двумя крупными рандомизированными исследованиями. Эти исследования также показали, что опухоли с утратой генетической информации на хромосомах 1р и 19q (loss of heterozygosity (LOH) 1p/19q) менее агрессивны и лучше отвечают на лечение. В первом из этих исследований (RTOG 3 фазы) было проведено рандомизированное анапластической исследование результатов олигодендроглиомой лечения и 368 больных анапластической олигоастроцитомой только ЛТ (СОД=59,4Гр за 33 фракции) либо ЛТ с последующими 6 курсами ПХТ по схеме PCV. Медиана общей выживаемости в группе ЛТ + PCV была 40,3 мес., а в группе только с ЛТ – 30,6 мес. (р = 0,23), в то время как медиана безрецидивной выживаемости в этих группах составила 23 мес. и 13,2 мес. соответственно (р = 0,0018). У 75% из общего количества больных была диагностирована LOH 1p/19q, причем 74% из них все еще живы более 60 мес. Следует отметить, что в подгруппе с LOH 1p/19q ЛТ с последующим применением PCV не повысили выживаемость в сравнении с применением только ЛТ [45]. Во втором рандомизированном исследовании 3-й фазы (RTOG 9402) 289 пациентов с анапластической олигодендроглиомой и олигоастроцитомой были рандомизированы в группы с послеоперационной ЛТ (142 чел.) и ХЛТ с PCV (147 чел.). При 3-летнем наблюдении за большинством пациентов медиана выживаемости была сходной (4, 9 года при ХЛТ и 4,7 года при ЛТ, р=0,26). Однако медиана безрецидивной выживаемости была статистически достоверно выше в группе с ХЛТ в сравнении с ЛТ (2,6 года и 1,7 года соответственно, р = 0,004), хотя у 65% этих пациентов была зафиксирована 3 18 или 4 степень токсичности лечения, вследствие которой 1 из них умер. И в этом исследовании было установлено, что пациенты с LOH 1p/19q имели значительно большую медиану выживаемости в сравнении с больными, у которых опухоль не утратила 1p и 19q (7,1 года и 2,8 года соответственно, р < 0, 001) [46]. Выводы. 1. Несмотря на значительное количество работ, посвященных анализу результатов лечения больных глиомами высокой степени злокачественности (Grade III – IV) с применением различных режимов фракционирования дозы, нет ни одного рандомизированного исследования, которое доказало бы преимущества такого подхода к лечению в сравнении с стандартной схемой послеоперационной дистанционной ЛТ в РОД 1,8 – 2Гр и СОД 60Гр. 2. Использование брахитерапии, интраоперационной лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии в дополнение к стандартной дистанционной ЛТ не привело к улучшению результатов выживаемости этой категории больных. 3. Повышение дозы ЛТ до СОД 80 – 90 Гр при использования трехмерного разработка планирования и новых схем ЛТ конформного на основе облучения и, возможно, использования феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения является наиболее перспективными направлениями в улучшении результатов лучевого лечения больных высокозлокачественными глиомами головного мозга. 4. Использование химиолучевой терапии, приводящей к увеличению как безрецидивной (при высокозлокачественных глиомах, Grade III - IV), так и общей (при глиобластомах, Grade IV) выживаемости, является в настоящее время самым прогрессивным подходом к лечению этой категории больных. 19 Список использованных источников 1. Олюшин, В.Е. Глиальные опухоли головного мозга: краткий обзор литературы и протокол лечения больных/ В.Е. Олюшин // Нейрохирургия. – 2005. – № 4. – С. 41 – 47. 2. Low-dose hypersensitivity: current status and possible mechanisms/ M.C. Joiner [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2001. – Vol. 49, № 2 – P. 379 – 389. 3. Low-Dose Radiation Нypersensitivity Is Associated With p53- Dependent Apoptosis/ L. Enns [et al.]// Molecular Cancer Research. – 2004. – Vol.2. – P. 557 – 566. 4. The response of human glioma cell lines to low – dose radiation exposure/ S.C. Short [et al.]// Int. J. Radiat. Biol. – 1999. – Vol. 75. – P. 1341 – 1348. 5. Mitchell, C.R. Effects of exposure to low-dose-rate (60) Сo x-rays on human tumor cells in vitro/ C.R. Mitchell, M. Folkard and M.C. Joiner // Radiat. Res. – 2002. – Vol. 158. – P. 311 – 318. 6. Marples, B. An association between the radiation-induced arrest of G2-phase cells and low-dose hyperradiosensitivity: a plausible underlying mechanism?/ B. Marples, B.G. Wouters and M.C. Joiner // Radiat. Res. – 2003. – Vol. 160. – P. 38 – 45. 7. PARP-1, PARP-2 and the cellular response to low doses of ionizing radiation/ A. Chalmers [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 58, № 2. – P. 410 – 419. 8. Gridley, D.S. Low-dose/low-dose-rate radiation: a feasible strategy to improve cancer radiotherapy? Review Article/ D.S. Gridley, J.R. Williams and J.M. Slater// Cancer Therapy. – 2005. – Vol.3. – P. 105 – 130. 20 9. Ultrafractionation in A7 human malignant glioma in nude mice/ M. Krause [et al.] //Int. J. Radiat. Biol. – 2003. – Vol.79. – P. 377 – 383. 10. Protracted exposure radiosensitization of human malignant glioma/ J.A. Williams [et al.] // Radiat. Oncol. Investig. – 1998. – Vol. 6. – P. 255 – 263. 11. Murtha, A.D. Review of low-dose-rate radiobiology for clinicians/ A.D. Murtha// Semin. Radiat. Oncol. – 2000. – Vol.10. – P. 133 – 138. 12. On the possible increase in local tumor control probability for gliomas exhibition low dose hyper-radiosensitivity using a pulsed schedule/ W.A. Tome [et al.]// Br. J. Radiol. – 2007. – Vol. 80(949). – P. 32 – 37. 13. Malignant glioma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up// Annals of Oncol. – 2007. – Vol.18, Suppl.2. – ii 69 –ii 70. 14. Combined modality approach to treatment of malignant gliomas: Reevaluation of RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: A joint study of the Radiation Therapy Oncology Group and the Eastern Cooperative Oncology Group/ D.F. Nelson [et al.]// Natl. Cancer Inst. Monogr. – 1988. – Vol. 6. – P. 279 – 284. 15. Laperriere, N. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review/ N. Laperriere, L. Zurow, G. Cairncross // Radiother. Oncol. – 2002. – Vol.64,.№ 3. – P. 259 – 273. 16. Berg, G. A Systematic Overview of Radiation Therapy Effects in Brain Tumours/ G. Berg, E. Blomquist and E. Cavallin-Stahl / Acta Oncol. – 2003. – Vol. 42, № 5/6. – P. 582 – 588. 17. Radiotherapy for high-grade gliomas. Does altered fractionation improve the outcome?/ C. Nieder [et al.]// Strahlenter. Oncol. – 2004. – Vol. 180, № 7. – P. 401 – 407. 18. Phase III trial of carmustine and cisplatin compared with carmustine alone and standard radiation therapy or accelerated radiation therapy in patients 21 with glioblastoma multiforme: North Central Cancer Treatment Group 93-72-52 and Southwest Oncology Group 9503 Trials/ J.C. Buckner [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, № 24. – P. 3871 – 3879. 19. Sultanem, K. The use of hypofractionated intensity – modulated irradiation in the treatment of glioblastoma multiforme; preliminary results of a prospective trial/ K. Sultanem// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 58, № 1. – P. 247 – 252. 20. Hypofractionated intensity modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme/ N.S. Floyd [et al.]// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 58, № 3. – P. 721 – 726. 21. Hypofractionated high-dose irradiation for the treatment of malignant astrosytomas using simultaneous integrated boost technique by IMRT/ T. Iuchi [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2006. – Vol. 64, № 5. – P. 1317-1324. 22. Mathematical modelling of survival of glioblastoma patients suggests a role for radiotherapy dose escalation and predicts poorer outcome after delay to start treatment/ N.G. Burnet [et al.] // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). – 2006. –Vol. 18, № 7. – P. 578 – 579. 23. Modelling Normal Tissue Isoeffect Distribution in Conformal Radiotherapy of Glioblastoma Provides an Alternative Dose Escalation Pattern through Hypofractionation without Reducing the Total Dose/ L. Mangel [et al.]// Acta Oncol. – 2002. – Vol. 41, №. 2. – P. 162 – 168. 24. Intensity-modulated radiotherapy [IMRT] and conventional threedimensional conformal radiotherapy for high-grade gliomas: does IMRT increase the integral dose to normal brain?/ U. Hermanto [et al.] // Int. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. – 2007. – Vol. 67, № 4. – P. 1135 – 1144. 25. Survival and Failure Patterns of High-Grade Gliomas after ThreeDimensional Conformal Radiotherapy/J. Chan [et al.] // J. Clin.Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 6. – P. 1635 – 1642. 22 26. High dose 3D – conformal radiotherapy for glioblastoma/ C.O. Suh [et al.]// Radiother. Oncol. – 2004. – Vol.73, Suppl. 1. – S 256., Abstr. 581. 27. The effect of biological dose escalation and adjuvant chemotherapy on the survival of glioblastoma patients/ C. Mangel [et al.] // Radiother. Oncol. – 2004. – Vol.73., Suppl.1. – S 257., Abstr. 584. 28. High-dose conformal radiotherapy for supratentorial malignant glioma: a historical comparison/ M. Tanaka [et al.] //Lancet oncol. – 2005. – Vol. 6, № 12. – P. 953 – 960. 29. 12 years` experience with intraoperative radiotherapy [IORT] of malignant gliomas/ P. Schueller [et al.]// Strahlenter. Oncol. – 2005. – Vol. 181, № 8. – P. 500 – 506. 30. Randomized Study of Brachytherapy in the initial management of Patients with Malignant astrocytoma/ N. Laperriere [et al.]// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1998. – Vol. 41, № 5 – P. 1005 – 1011. 31. The brain tumor cooperative group NIH trial 87-01: a randomized comparison of surgery, external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial radiotherapy boost, external radiation therapy, and carmustine/ R.G. Selker [et al.]// Neurosurg. – 2002. – Vol. 51. – P. 343 – 355. 32. Brachytherapy for brain tumors/ T.W. Vitaz [et al.]//J. Neurooncol. – 2005. – Vol. 73, № 1. – P. 71 – 86. 33. Selection bias, survival, and brachytherapy for glioma/ R.C. Florell [et al.] // J Neurosurg . – 2002. – Vol. 76. – Р. 179 – 183. 34. Stereotactic raduosurgery and interstitial brachytherapy for glial neoplasmas./ M.W. McDermott [et al.]// J. Neurooncol. – 2004. – Vol. 69, № 1 – 3. – P. 83 – 100. 35. Radiotherapy for glioblastomas: from radiobiology to concomitant chemotherapy/ J.M. Simon [et al.] //Cancer Radiother. – 2005. – Vol. 9, № 5. – P. 322 – 331. 23 36. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol/ L. Souhami [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 60, № 3. – P. 853 – 860. 37. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for malignant glioma/ M.N. Tsao [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2005. – Vol. 63, № 1. – P. 47 – 55. 38. Fractionated stereotactic radiation therapy in the management of primary oligodendroglioma and oligoastrocytoma/ S.E. Combs [et al.]// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2005. – Vol. 62, № 3. – P. 797 – 802. 39. A phase II trail of accelerated radiotherapy using weekly stereotactic conformal boost for supratentorial glioblastoma multiforme: RTOG 0023/ R. Сardinale [et al.]// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2006. – Vol. 65, № 5. – P. 1422 – 1428. 40. Поддубная, И.В. Новый век – новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей/ И.В. Поддубная// Современная онкология. – 2002. – Т.4, № 1. – С.12 – 15. 41. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma/ R. Stupp [et al.]// N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 987 – 996. 42. Changing paradigms – un update on the multidisciplinary management of malignant glioma/ R. Stupp [et al.]// Oncologist. – 2006. – V.11, № 2. – P. 165 – 180. 43. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma/ M. Hegi [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352 – P. 997 – 1003. 24 44. Stewart, L A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials/ L A. Stewart// Lancet. – 2002. – V. 359. – P. 1011–1018. 45. Adjuvant procarbazine, lomustin and vincristine improves progression – free survival but not overall survival in new diagnosed anaplastic aligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial/ M.J. Van den Bent [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol.24, № 18. – P. 2715 – 2722. 46. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402/ G. Cairncross [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol.24, № 18. – P. 2707 – 2714. Cинайко Валерий Васильевич ГУ НИИ «онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» Радиологическое отделение № 2, заведующий отделением тел. раб. 287 – 95 – 94 тел. моб. 692 – 28 – 32 E-mail sinaikavv@rambler.ru 25
