научно-практический журнал Е ж е к в а р т а л ь н ы й

ISSN 2074-0506
Ежеквартальный
н ау ч н о - п р а к т и ч е с к и й
журнал
в
н о м е р е :
Опыт применения
эверолимуса у больных,
перенесших ортотопическую
трансплантацию печени
Острое отторжение
в ранние сроки
после трансплантации почки
Современные проблемы
искусственного сердца и обхода
желудочков сердца насосами
объемного типа
,
1–2 12
е ж е к в а р т а л ь н ы й
н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й
ж у р н а л
Межрегиональная
общественная организация
«Общество трасплантологов»
Г ЛАВНЫЙ РЕ Д АКТОР
чл.-кор. РАМН М.Ш. Хубутия (Москва)
Заместитель главного редактора
проф., д-р мед. наук С.Л. Дземешкевич (Москва)
д-р мед. наук С.А. Кабанова (Москва)
проф., д-р мед. наук А.В. Чжао (Москва)
Ответственный секретарь
проф., д-р мед. наук Э.Ф. Ким (Москва)
РЕ Д АК Ц ИОННА Я КОЛЛЕ Г И Я
д-р мед. наук И.В. Александрова
канд. мед. наук О.И. Андрейцева
проф., д-р мед. наук Э.М. Балакирев
д-р мед. наук В.Л. Виноградов
проф., д-р мед. наук И.Е. Галанкина
канд. мед. наук К.Н. Луцык
канд. мед. наук М.Г. Минина
канд. мед. наук Э.И. Первакова
проф., д-р мед. наук С.В. Смирнов
проф., д-р мед. наук В.В. Соколов
д-р мед. наук А.А. Темнов
канд. мед. наук А.О. Чугунов
проф., д-р мед. наук В.Б. Хватов
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
(Москва)
РЕ Д АК Ц ИОННЫЙ СОВЕТ
акад. РАН и РАМН Л.А. Бокерия (Москва)
чл.-кор. РАМН Э.И. Гальперин (Москва)
акад. РАМН С.В. Готье (Москва)
чл.-кор. РАМН Д.А. Гранов (Санкт-Петербург)
акад. РАН и РАМН М.И. Давыдов (Москва)
проф., д-р мед. наук М.М. Каабак (Москва)
чл.-кор. РАМН И.Д. Кирпатовский (Москва)
проф., д-р мед. наук Я.Г. Мойсюк (Москва)
проф., д-р мед. наук Н.А. Томилина (Москва)
НАУЧНЫЕ РЕ Д АКТОРЫ
д-р мед. наук С.В. Журавель (Москва)
канд. мед. наук Е.А. Тарабрин (Москва)
канд. мед. наук А.В. Пинчук (Москва)
Адрес редакции:
129090, Москва,
Б. Сухаревская пл. 3, корп. 1.
Тел.:+7 (495) 621-01-83
Факс: +7 (495) 628-22-55
E-mail: [email protected]
www.transplantolog.org
Журнал зарегистрирован
в Федеральной службе
по надзору в сфере связи,
информационных технологий
и массовых коммуникаций
(Роскомнадзор).
Размещение рекламы
+7 (495) 625-41-75
ПИ № ФС77-47552
от 29 ноября 2011 г.
EDITOR-IN-CHIEF
Cor. Member M.Sh. Khubutia (Moscow)
Deputy Editors-in-Chief
Prof. S.L. Dzemeshkevich, MD (Moscow)
S.A. Kabanova, MD (Moscow)
Prof. A.V. Chzhao, MD (Moscow)
Executive Secretary
Prof. E.F. Kim, MD (Moscow)
EDITORIAL STAFF
I.V. Aleksandrova, MD (Moscow)
O.I. Andreitseva, Cand. Med. Sci. (Moscow)
Prof. E.M. Balakirev, MD (Moscow)
V.L. Vinogradov, MD (Moscow)
Prof. I.E. Galankina, MD (Moscow)
K.N. Lutsyk, Cand. Med. Sci. (Moscow)
M.G. Minina, Cand. Med. Sci. (Moscow)
E.I. Pervakova, Cand. Med. Sci. (Moscow)
Prof. S.V. Smirnov, MD (Moscow)
Prof. V.V. Sokolov, MD (Moscow)
A.A. Temnov, MD (Moscow)
A.O. Chugunov, Cand. Med. Sci. (Moscow)
Prof. V.B. Khvatov, MD (Moscow)
EDITORIAL BOARD
Acad. RAS and RAMS L.A. Bockeria (Moscow)
Cor. Member RAMS E.I. Galperin (Moscow)
Acad. RAMS S.V. Gotye (Moscow)
Cor. Member RAMS D.A. Granov, MD (Saint Petersburg)
Acad. RAS and RAMS M.I. Davydov (Moscow)
Prof. M.M. Kaabak, MD (Moscow)
Cor. Member RAMS I.D. Kirpatovsky (Moscow)
Prof. Ya.G. Moisyuk, MD (Moscow)
Prof. N.A. Tomilina, MD (Moscow)
SCIENTIFICEDITORS
S.V. Zhuravel, MD (Moscow)
E.A. Tarabrin, Cand. Med. Sci. (Moscow)
A.V. Pinchuk, Cand. Med. Sci. (Moscow)
При полной или частичной перепечатке
материалов ссылка на журнал
«Трансплантология» обязательна.
Редакция не несет ответственности
за содержание публикуемых рекламных
материалов.
В статьях представлена точка зрения
авторов, которая может не совпадать
с мнением редакции.
,
1–2 12
С О Д Е Р Ж А Н И Е
От редакции. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
а к т уа л ь н ы е в о п р о с ы к л и н и ч е с ко й т ра н с п л а н т о л о Г и и
К.В. Липатов, Е.А. Комарова
Значение аутотрансплантации расщепленной кожи в гнойной хирургии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, В.П. Никулина, А.О. Чугунов
Опыт применения эверолимуса у больных, перенесших ортотопическую трансплантацию печени . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
п р о Б л е М н ы е ас п е к т ы
Н.В. Шмарина, Р.В. Сторожев, О.Н. Ржевская, Н.В. Загородникова, А.В. Пинчук
Острое отторжение в ранние сроки после трансплантации почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
М.Ш. Хубутия, В.А. Вагабов, А.А. Темнов, А.Н. Склифас
Паракринные механизмы противовоспалительного и органопротективного действия
при трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. Обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
С.В. Журавель, О.И. Андрейцева, Л.В. Донова, К.Р. Джаграев, А.В. Чжао
Профилактика и лечение сосудистых осложнений после трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Е.А. Киселева, Э.Ф. Ким, И.А. Ушакова, Г.П. Матвеев, А.В. Вабищевич
Роль постреперфузионного синдрома в формировании послеоперационных осложнений
ортотопической трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
о Б З о р н ы е с тат ь и и л е к Ц и и
В.Е. Толпекин, Н.Б. Киласев, Н.В. Игнатова
Современные проблемы искусственного сердца и обхода желудочков сердца насосами объемного типа . . . . . . . . . . .43
B.L. Kasiske, M.G. Zeier, J.R. Chapman, J.C. Craig, H. Ekberg, C.A. Garvey, M.D. Green, V. Jha,
M.A. Josephson, B.A. Kiberd, H.A. Kreis, R.A. McDonald, J.M. Newmann, G.T. Obrador, F.G. Vincenti,
M. Cheung, A. Earley, G. Raman, S. Abariga, M. Wagner, E.M. Balk
Практическое клиническое руководство KDIGO*по ведению пациентов после трансплантации почки . . . . . . . . . . . . . . .48
ДиаГностика
Л.В. Донова, А.О. Чугунов, К.Р. Джаграев
Роль эхографии в ранней диагностике билиарных осложнений при ортотопической трансплантации печени. . . . . . . . .54
М.Ш. Хубутия, А.К. Евсеев, А.В. Чжао, И.В. Александрова, М.М. Гольдин, А.А. Салиенко
Мониторинг редокс-потенциала сыворотки крови для диагностики осложнений при лечении пациентов
с трансплантированной печенью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
проФилактика и лечение
О.Н. Ржевская, Н.В. Загородникова, К.Е. Лазарева, А.В. Пинчук
Лечение метаболического синдрома в ранние сроки после пересадки почки у больных
с хронической почечной недостаточностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Л.С. Коков, Р.В. Сторожев, С.М. Бочаров, Ю.А. Анисимов, Г.Е. Белозеров, А.В. Пинчук
Опыт эмболизации артерии почечного аллотрансплантата перед нефротрансплантатэктомией
в отдаленные сроки после операции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
историЯ МеДиЦины
С.П. Глянцев
фЕНОМЕН ДЕМИХОВА. Часть I. Трансплантология в 1-й половине ХХ века . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Д ат ы и с о Б ы т и Я
С.В. Журавель
Конференция «Лечение опухолей печени» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Новые книги . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84
Правила приема публикаций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
2
C O N T E N T S
Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
AC T UA L I S S U E S O F T R A N S P L A N TAT I O N
K.V. Lipatov, E.A. Komarova
Signification of autogenous skintransplantation in purulent surgery. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
V.E. Syutkin, O.I. Andreytseva, V.P. Nikulina, A.O. Chugunov
The experience of use of everolimus in patients having undergone to orthotopic liver transplantation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
AS P E C T S O F T H E P R O B L E M
N.V. Shmarina, R.V. Storozhev, O.N. Rzhevskaya, N.V. Zagorodnikova, A.V. Pinchuk
Early acute rejection after liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
M.Sh. Khubutiya V.A. Vagabov, A.A. Temnov, A.N. Sklifas
Paracrine mechanisms of antiinflammatory and organoprotective effects
in MSC transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
S.V. Zhuravel, O.I. Andreytseva, L.V. Donova, K.R. Dzhagraev, A.V. Chzhao
Prophylaxis end treatment of vascular complications after liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
E.A. Kiseliova1, E.F. Kim2, I.A. Ushakova3, G.P. Matveev3, A.V. Vabishchevich3
Role of postreperfusion syndrome in the formation of postoperative complications
after orthotopic liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
REVIEW ARTICLES AND LECTURES
V.E. Tolpekin, N.B. Kilasev, N.V. Ignatova
Current issues of artificial heart and ventricular bypass using blood pumps of membrane type . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43
B.L. Kasiske, M.G. Zeier, J.R. Chapman, J.C. Craig, H. Ekberg, C.A. Garvey, M.D. Green, V. Jha,
M.A. Josephson, B.A. Kiberd, H.A. Kreis, R.A. McDonald, J.M. Newmann, G.T. Obrador, F.G. Vincenti,
M. Cheung, A. Earley, G. Raman, S. Abariga, M. Wagner, E.M. Balk
KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
DIAGNOSIS
L.V. Donova, A.O. Chugunov, K.R. Dzhagraev
The role of sonography in early diagnosis of biliary complications in orthotopic liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
M.Sh. Khubutiya, A.K. Evseev, A.V. Chzhao, I.V. Aleksandrova, M.M. Goldin, A.A. Salienko
Monitoring of the redox potential of blood serum for the diagnosis
of complications in patients with liver transplants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
P R E V E N T I O N A N D T R E AT M E N T
O.N. Rzhevskaya, N.V. Zagorodnikova, K.E. Lazarev, A.V. Pinchuk
Treatment of metabolic syndrome in the early period after kidney transplantation
in patients with chronic renal failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
L.S. Kokov, R.V. Storozhev, S.M. Bocharov, Yu.A. Anisimov, G.E. Belozerov, A.V. Pinchuk
Experience in renal allograft artery embolization in the late periods
after surgery before nefrotransplantatektomiey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
HISTORY OF MEDICINE
S.P. Gliantzev
Phenomenon of Demikhov. Part I. Transplantation in the 1st half of the XX-th century . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
DAT E S A N D E V E N T S
S.V. Zhuravel
Conference: Treatment of liver tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
New books. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84
Instructions for authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
3
Уважаемые читатели!
Хочу информировать вас о наших ближайших планах.
Правление межрегиональной общественной организации
«Общество трансплантологов» (МОООТ) приняло решение
о проведении четвертой научно-практической конференции
«Московская трансплантология», которая состоится на базе НИИ
СП им. Н.В. Склифосовского 15 ноября 2012 г.
В ходе конференции пройдет пленарное заседание и обсуждение за круглым столом с интерактивной дискуссией. На пленарном заседании планируются доклады, посвященные новым
технологиям, тенденциям и направлениям в клинической и экспериментальной трансплантологии, а также путям решения научноорганизационных проблем.
В последнее десятилетие существенно выросли клинические
возможности трансплантации солидных органов. Сегодня благодаря прогрессу в области хирургии,
интенсивной терапии, иммуносупрессивной терапии тяжелым пациентам оказывается своевременная и эффективная помощь, снижающая риск развития осложнений и показатели летальности. В то
же время, одной из наиболее актуальных проблем при трансплантации остается органное донорство.
В апреле 2011 г. на третьей конференции «Московская трансплантология» мы впервые провели круглый стол, посвященный этой проблеме. Через 1,5 года было бы интересно подвести некоторые итоги
по изменению этой ситуации среди лечебных учреждений Москвы, участвующих в трансплантационных программах.
Также будет организован круглый стол «Как готовить сегодня врачей-трансплантологов». Вопросы
высшего образования, и прежде всего медицинского, находятся под пристальным вниманием всего общества. Особенность подготовки врачей-трансплантологов, участие необходимых специалистов в педагогическом процессе, требования к базам для подготовки – обязательные разделы в программах обучения.
Для участия будут приглашены представители Минздравсоцразвития РФ, Минобразования РФ, РАН,
РАМН, мэрии Москвы, а также ведущих московских университетов: МГУ им М.В. Ломоносова, МФТИ,
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Стоматакадемии.
Организационный комитет четвертой конференции «Московская трансплантология» приглашает вас
принять активное участие в ее работе. Искренне надеемся, что представленные доклады, оживленная
дискуссия, круглый стол, встречи в кулуарах помогут клиницистам нашей страны проанализировать
собственные результаты, с успехом внедрить передовые высокотехнологичные методы лечения в свою
повседневную практику и, в целом, улучшить результаты трансплантации.
В рамках конференции планируется отметить лучших авторов, опубликовавших статьи в журнале
«Трансплантология» в 2011/12 гг.
Мы очень рады, что число членов МОООТ увеличивается с каждым годом. Растет интерес к журналу, что выражается в увеличении сотрудничающих с журналом авторов. Подробности на сайте
http://www.transplantolog.org.
С уважением,
член-кор. РАМН
главный редактор журнала «Трансплантология»,
президент МОООТ
М.Ш. Хубутия
4
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
Значение аутотрансплантации расщепленной кожи
в гнойной хирургии
К.В. Липатов, Е.А. Комарова
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Контакты: Е.А. Комарова, [email protected]
Аутотрасплантация расщепленной кожи является одной из самых распространенных и значимых
восстановительных операций в гнойной хирургии. Дана оценка эффективности и возможностей данного
метода кожной пластики, описаны особенности применения аутотрансплантации расщепленной кожи
в гнойной хирургии.
Ключевые слова: аутотрансплантация кожи, аутодермотрансплантат, кожная пластика.
Signification of autogenous skintransplantation in purulent surgery
K.V. Lipatov, E.A. Komarova
I.M. Sechenov First MSMU
Split-skin grafting is one of the most accepted and significant operations in the purulent surgery. In this study
we appraised effectiveness and possibilitys of this method of dermepenthesis and discuss about speciality of split-skin
grafting use in the purulent surgery.
Key words: autogenous skin transplantation, skin graft, soft-tissue coverage.
Введение
Больные с обширными постнекрэктомическими ранами и дефектами мягких тканей, образовавшимися в результате хирургической обработки очагов инфекции, тяжелой осложненной травмы, составляют значимую часть среди пациентов
отделений гнойной хирургии [4, 6, 16]. При этом
достижение положительной динамики в течение
раневого процесса в виде стихания воспалительных явлений и появления признаков репарации
не следует считать истинным выздоровлением
больного, последнее становится возможным только в случае полного заживления раны. В связи
с этим особое значение в комплексе лечебных
мероприятий занимает хирургическое закрытие
раневой поверхности [5, 8, 17]. Несмотря на высокий уровень развития современной хирургии,
аллогенная трансплантация с целью пластики
раневых дефектов не получила широкого применения и используется, как правило, для временного закрытия ран [17]. Выполнение местнопластических операций, а также полнослойной
пластики сложносоставными лоскутами из бли-
жайших и отдаленных областей не всегда возможно по причине ограниченности пластических
резервов кожи, травматичности, длительности
и технической сложности подобных операций
[3, 10, 11]. Поэтому особое значение приобретает
метод аутотрансплантации расщепленной кожи
[12, 13].
Материалы и методы
Мы проанализировали результаты лечения
199 больных с ранами различной этиологии
и локализации, у которых на восстановительном
этапе лечения применен метод аутотрасплантации расщепленной кожи. Причиной образования ран наиболее часто мы отмечали гнойновоспалительные заболевания мягких тканей
и костей – 105 (52,8 %) больных, трофические
язвы – 36 (18,1 %), травматические повреждения – 22 (11,1 %), гнойно-некротические формы
синдрома диабетической стопы – 14 (7 %).
Наиболее частой локализацией ран были нижние
конечности – 161 (80,9 %), при этом преобладали
дефекты кожи в области голени и стопы – 110
5
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
(55,3 %) и 37 (18,6 %) больных соответственно.
Существенным образом различалась и площадь
ран исследуемых пациентов. Значимую часть
составили больные с обширными раневыми
дефектами (площадью более 200 см2), что служило одним из показаний к кожной пластике:
у 64 (32,2 %) пациентов площадь ран превышала
200 см2, а у 19 (9,5 %) из них была более 500 см2.
При анализе характера тканей, подлежащих
закрытию, установлено, что чаще всего имели
место раны, дном которых являлись мягкие
ткани (подкожная жировая клетчатка, мышцы) –
177 (88,9 %) пациентов, однако у 18 (9 %) больных
в дне раны имелись важные анатомические образования (сухожилие, кость). У всех больных кожная пластика выполнялась на гранулирующую
раневую поверхность. Оценка готовности раневой
поверхности к выполнению аутотрансплантации
проводилась на основании результатов количественного микробиологического исследования
и цитологического анализа раневого экссудата.
Исследование одобрено Этическим комитетом
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Результаты и обсуждение
Ближайшие результаты пластики ран свободным расщепленным кожным лоскутом оценивали
по степени приживления аутодермотрансплантатов в раннем послеоперационном периоде.
Хорошим ближайший результат операции считали в случае приживления более 90 % пересаженных кожных лоскутов,удовлетворительным –
при приживлении от 50 до 90 % аутодермотрансплантатов, неудовлетворительным – менее
50% кожных лоскутов. Хорошие ближайшие
результаты операции достигнуты у 136 (68,3 %)
больных, удовлетворительные – у 36 (18,1 %),
неудовлетворительный результат – у 27 (13,6 %)
пациентов.
В качестве осложнений, приведших к нарушению приживления, мы отметили смещение
и лизис. При этом у большинства имел место
частичный лизис и лишь у 11 (5,5 %) пациентов
он был тотальным.
Отдаленные результаты пластики оценены
у 137 (68,8 %) больных в сроки от 1 до 16 лет
после операции. Хорошим отдаленный результат мы считали тогда, когда достигалось стойкое
заживление раны, а рубцовые изменения в зоне
пластики были незначительными. Как удовлетворительный отдаленный результат расценивали в случае стойкого заживления раны, но при
6
наличии умеренно выраженных рубцовых изменений трансплантата, не приводящих при этом
к серьезным функциональным нарушениям,
а также при периодически возникающих небольших изъязвлениях в зоне пересаженного лоскута.
Неудовлетворительным результатом считался
тот, когда возникали стойкие и обширные изъязвления аутодермотрансплантата, выраженные функциональные нарушения – рубцовые
контрактуры. При этом мы отметили преобладание удовлетворительных отдаленных результатов – 99 (72,3 %) больных, хорошие – у 22 (16,1 %),
неудо­влетворительные – у 16 (11,8 %).
Учитывая тот факт, что для приживления
аутодермотрансплантата не требуется осевого
кровоснабжения, а питание лоскута происходит
диффузно с раневой поверхности, важными
факторами, определяющими течение раннего
послеоперационного периода, являются готовность раневой поверхности к трансплантации
и неукоснительное соблюдение принципов оперативной техники [2, 7]. Необходимым условием
является переход раневого процесса во II фазу,
что определяется с помощью клинических и объективных методов, а именно количественного
микробиологического и цитологического исследований. По нашим данным, благоприятные условия для трансплантации создаются при бактериальной обсемененности раны не более 103 КОЕ/г
ткани и регенераторных типах цитограмм раневого экссудата.
Ускорение сроков подготовки ран к выполнению аутодермотрансплантации кожи может быть
достигнуто за счет применения дополнительных
методов воздействия на раневой процесс: озонирования, УЗ-кавитации, NO-терапии, низкоинтенсивного лазерного излучения.
Важными особенностями оперативной техники, определяющими ближайшие результаты
лечения, являются интраоперационная подготовка реципиентного ложа к трансплантации,
выбор оптимальной толщины лоскута, нанесение
на него перфорационных отверстий, тщательная
фиксация лоскута. Кюретаж раны с удалением
поверхностных инфицированных слоев грануляций выполняется с целью достижения капиллярного кровотечения, необходимого в последующем
для питания и приживления аутодермотранс­
плантата. Выбор толщины лоскута должен производиться с учетом характера тканей, подлежащих закрытию, и функциональной значимости
зоны пластики. Так, для пластики ран с достаточным мягкотканевым массивом вне функцио-
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
а
б
в
г
д
нально значимых зон целесообразно использование аутодермотрансплантата толщиной 0,3 мм.
Напротив, при локализации раневых дефектов
на опорных, контактных поверхностях, в области
крупных суставов следует использовать кожный
лоскут толщиной 0,6 мм.
Необходимо отметить, что небольшая толщина забираемого лоскута обусловливает незначительный ущерб донорской зоне, возможность
повторного забора аутодермотрансплантатов при
ограниченности пластических резервов кожи,
а неудачные ближайшие результаты опера-
Вид некротической рожи голени (а) на восстановительном этапе аутотрансплантации расщепленной кожи
б, в – I и II фаза раневого процесса соответственно; г, д –
ближайший (хороший) и отдаленный (удовлетворительный)
результаты соответственно
ции не приведут к увеличению площади раны
и существенному ухудшению общего состояния
больного.
Нанесение на аутодермотрансплантат перфорационных отверстий необходимо для создания условий для оттока раневого экссудата
из подлоскутного пространства и предотвращения отслойки лоскута с нарушением его
питания. Кроме того, подобная манипуляция
увеличивает пластические свойства кожного
лоскута, что особенно актуально для закрытия
обширных ран.
7
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Фиксация пересаженного аутодермотранс­
плантата достигается тщательной адаптацией
лоскута к реципиентному ложу, которое по возможности должно иметь плоскую поверхность,
что достигается специальной подготовкой раны, а
также наложением повязки с атравматическими
раневыми покрытиями, эластичной компрессией,
а иногда и иммобилизацией конечности, назначением постельного режима.
Большое значение имеет и правильное
ведение послеоперационного периода. Первую
перевязку следует выполнять на 4 – 5-е сут
после операции, когда вероятность смещения
аутодермотрансплантата при смене повязки становится минимальной. О приживлении
кожного лоскута можно судить на 7–8-е сут
послеоперационного периода по его цвету
и подвижности.
Ретроспективный анализ осложнений в раннем послеоперационном периоде в виде нарушения приживления аутодермотрансплантатов показал, что во многом они были связаны
с недостаточной подготовкой ран к трансплантации. Анализ отдаленных результатов показал,
что, в отличие от ближайших результатов, они
во многом были связаны с локализацией раны,
характером тканей в дне ее, а также с этиологией патологического процесса, приведшего к образованию раневого дефекта.
Наилучшие результаты операции достигались при наличии в дне раны достаточного
мягкотканого массива. Напротив, закрытие ран
в безмышечных зонах, в области крупных суставов, на опорных или контактных поверхностях
значительно чаще сопровождалось выраженной
рубцовой деформацией тканей, дерматогенными
контрактурами суставов, изъязвлениями [1, 9,
14, 15].
Выводы
Таким образом, проведенные исследования
показали высокую эффективность применения
аутотрансплантации кожи в гнойной хирургии.
При этом она показана при невозможности или
нецелесообразности выполнения полнослойной
кожной пластики. Основными преимуществами
данного метода являются возможность одномоментного закрытия обширных ран, техническая
простота выполнения и малая травматичность,
что позволяет с успехом применять его у больных пожилого и старческого возраста. Кроме
того, аутотрансплантация расщепленной кожи
может выполняться в качестве первоначального
этапа восстановительного лечения в ситуациях,
когда важным является скорейшее закрытие
раневой поверхности с целью предупреждения суперинфекции раны, раневого истощения.
В последующем же, после ликвидации угрозы
жизни пациента, может быть проведен второй
этап лечения – полнослойная пластика с целью
улучшения косметических и функциональных
результатов. Недостатки метода обусловлены
принципиальной невозможностью восстановления полноценного кожного покрова при данном
способе пластики, что может приводить к неудовлетворительным косметическим и функциональным результатам в отдаленные сроки. Однако
дерматомная пластика ран с достаточным мягко­
тканевым массивом позволяет добиться хороших
и удовлетворительных отдаленных результатов,
а закрытие ран, расположенных в функционально значимых зонах, может дать стойкий удовлетворительный результат при условии тщательного
ухода за зоной пластики, дозирования нагрузок
и использования специальной обуви, динамического наблюдения у специалиста.
Литература
1. Кожно-пластические вмешательства
при синдроме диабетической стопы /
А.И.Аникин [и др.] // Русский медицинский журнал. – 2008. – №16.
2. Белоусов, А.Е. О функции пересаженных тканей в пластической и реконструктивной хирургии / А.Е. Белоусов // Анналы пласт., реконстр. эстет.
хирургии. – 1997. – № 4. – C.55–58.
3. Белоусов, А.Е. Пластическая, реконструктивная и эстетическая хирургия / А.Е. Белоусов. – СПб. : Гиппократ,
1998. – 743 с.
4. Горюнов, С.В. Гнойная хирур-
8
гия : атлас / С.В.Горюнов, Д.ВРомашов,
И.А. Бутивщенко. – М.: БИНОМ, 2004.–
558 с.
5. Горюнов, С.В. Современные возможности кожной пластики в гнойной
хирургии / С.В. Горюнов, Д.В. Ульянина, А.А. Ромашов // Юбилейный сборник научных трудов по госпитальной
хирургии к 100-летию со дня рождения
проф. В.С. Маята. – М., 2003. – С.31–40.
6. Гостищев, В.К. Инфекции в хирургии : рук-во для врачей / В.К. Гостищев. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. –
768 с.
7. Евтеев, А.А. Анализ причин и структуры неудач аутодермопластики при
использовании хирургических методов
подготовки ран к пластическому закрытию / А.А. Евтеев // Научные труды
I съезда комбустиологов России. – М.:
[Б. и.], 2005. – С.162–164.
8. Избранный курс лекций по гнойной
хирургии / под ред. В.Д. Федорова,
А.М. Светухина. – М.: [Б. и.], 2007. –
364 с.
9. Кривихин, Д.В. Аутодермальное
закрытие ран у больных сахарным
диабетом II типа с синдромом диабети-
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
ческой стопы после «малых» операций
на стопе / Д.В. Кривихин : автореф.
дис. … канд. мед. наук. – М., 2006. – 23 с.
10. Потапов, В.Л. Клинико-лабо­р а­
торная оценка применения современных методов восстановления кожных
покров у обожженных / В.Л. Потапов:
автореф. дис. … канд. мед. наук. – Тула:
[Б. и.], 2002. – 24 с.
11. Сергиенко, Е.Н. Пластическая коррекция кожных покровов / Е.Н.Сергиенко,
В.В.Богатов, А.М. Шабанов. – Тверь: [Б. и.],
2003. – 67 с.
12. Шляпников, С.А. Хирургические
инфекции мягких тканей – старая
проблема в новом свете / С.А. Шляпни­
ков // Инфекции в хирургии. – 2003. –
№ 1. – С.14–21.
13. Chirurgische Konzept und Ergebnisse
bei nekrotisierender Fasciitis / C. Heitmann [et al.] // Der Chirurg. – 2001. –
№ 72. – S. 168–173.
14. Kremer, M. Plastisch-chirurgische
Therapie beckennaher Dekubitalulzera /
M.Kremer, A. Berger//Der Chirurg. –
1999. – № 6. – S.726–740.
15. MacLennon, S.E. Reconstruction of
the burned breast / S.E. MacLennon,
M.D. Wells, H.W. Negle // Clin. Plast.
Surg. – 2000. – Vol. 27, № 1. – P. 113–119.
16. Nürnberger, H.-R. Klinikleitfaden.
Chirurgie / H.-R.Nürnberger, F.-M. Has­
se, A. Pommer. – München: URBAN
FISCHER, 2006. – 935 s.
17. Peel, L.A. Transplantation of tissues / L.A.Peel. – Baltimore: Williams
and Wilkins Co., 1995. – P.421.
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Опыт применения эверолимуса у больных,
перенесших ортотопическую трансплантацию печени
В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, В.П. Никулина, А.О. Чугунов
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Контакты: В.Е. Сюткин, [email protected]
Проанализированы эффективность и безопасность назначения эверолимуса 10 реципиентам печени
в посттрансплантационном периоде с одновременным снижением дозы ингибиторов кальциневрина. После
конверсии иммуносупрессии длительность наблюдения за пациентами составила от 4 до 18 мес. Эпизодов
острого клеточного отторжения не наблюдалось. Уже в первый месяц после включения эверолимуса в схему
иммуносупрессивной терапии наблюдалось улучшение показателей функции почек, которое сохранялось при
последующем наблюдении за больными. Серьезных нежелательных явлений не отмечено.
Ключевые слова: эверолимус, трансплантация печени, ингибиторы кальциневрина, почечная недостаточность,
The experience of use of everolimus in patients having undergone
to orthotopic liver transplantation
V.E. Syutkin, O.I. Andreytseva, V.P. Nikulina, A.O. Chugunov
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow
The efficacy and safety of everolimus in 10 recipients of liver in the post-transplant period with simultaneous reducing
the dose of calcineurin inhibitors are analyzed. After conversion of immunosuppression the duration of monitoring of
patients ranged from 4 to 18 months. Episodes of acute cellular rejection were not observed. Already in the first month
after inclusion of everolimus in the scheme of immunosuppressive therapy, there was observed an improvement in renal
function, which persisted at follow-up of patients. No serious adverse events were observed.
Key words: everolimus, liver transplantation, calcineurin inhibitors, renal failure.
Введение
Одним из важных открытий в области иммунологии, совершенных в последние десятилетия,
было обнаружение внутриклеточного регуляторного белка, связанного с рапамицином млекопитающих (mTOR, по другой классификации
FKBP12). В последние годы активно изучается
применение ингибиторов этого белка (чаще называют ингибиторами пролиферативного сигнала),
сиролимуса и эверолимуса (ЭВЕ), при трансплантации солидных органов. Иммуносупрессивная
активность ЭВЕ обусловлена способностью
блокировать стимулированную интерлейкинами 2 и 15 пролиферацию Т-клеток, что предотвращает острое клеточное отторжение (ОКО).
ЭВЕ также приводит к уменьшению пролиферации клеток гладкой мускулатуры и предотвращает ремоделирование сосудов – главный
10
механизм развития хронической нефропатии
аллотрансплантата и васкулопатии трансплантата сердца.
Опыт применения ЭВЕ при ортотопической
трансплантации печени (ОТП) ограничен. Levy
с соавт. (2006) опубликовали результаты контролируемого клинического испытания, проведенного у 119 реципиентов печени. После рандомизации
больные получали 0,5; 1 или 2 мг ЭВЕ или плацебо 2 раза в день вместе с циклоспорином и кортикостероидами в течение 12 мес [7]. Первичной
конечной точкой исследования являлась безопасность применения препарата, также изучалась клиническая эффективность. Несмотря
на отсутствие статистически значимых различий
в частоте побочных эффектов, у реципиентов,
получавших высокие дозы ЭВЕ, имелась тенденция к более частому их выявлению. Также
была установлена тенденция к меньшей частоте
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
эпизодов ОКО в группах больных, получавших
ЭВЕ. Это исследование продемонстрировало, что
ЭВЕ обладает приемлемым профилем безопасности у реципиентов печени.
Наиболее частой причиной введения ЭВЕ
в схему иммуносупрессивной терапии является
почечная недостаточность, которая развивается
у 18–58 % реципиентов печени через 5 лет после
ОТП [6, 10]. К другим показаниям к конверсии
иммуносупрессивной терапии с ингибиторами
кальциневрина (ИК) на ЭВЕ относятся развитие
злокачественных опухолей или профилактика их
рецидива после ОТП. Изучаются возможности
применения ЭВЕ при хроническом отторжении
трансплантата, аутоиммунном гепатите трансплантата de novo и некоторых других состояниях.
De Simone с соавт. (2009) изучали возможность
замены иммуносупрессивной терапии ИК на ЭВЕ
у 40 реципиентов печени, у которых после ОТП
развилась токсичность, связанная с приемом ИК
(нефротоксичность, нейротоксичность или периферическая ангиопатия). В 75 % случаев удалось
перейти на монотерапию ЭВЕ через 12 мес после
начала исследования, выживаемость составила
100 %. У тех пациентов, у которых конверсия
иммуносупрессии прошла успешно, наблюдалось
значительное улучшение функции почек [4].
Одним из наиболее интересных направлений
в изучении ЭВЕ представляется использование
этого препарата в сочетании с низкими дозами ИК
(т.н. «минимизация» ИК). Продемонстрировано,
что комбинация ЭВЕ и ИК в низких дозах является приемлемой альтернативой ИК, назначаемым в стандартных дозах, при этом функция
почек значительно улучшается. Masetti с соавт.
(2010) в рандомизированном исследовании изучил
возможность очень ранней конверсии иммуносупрессии, заменяя ИК на ЭВЕ на 30-й день после
ОТП [9]. Частота ОКО через год после конверсии
не различалась между группами реципиентов,
получавших ИК и ЭВЕ. В то же время функция
почек заметно улучшилась, а частота хронической болезни почек тяжелой степени в группе
больных, получавших ЭВЕ, была меньше, чем
в группе сравнения. Имеется незначительное
число обсервационных исследований, подтверждающих возможность замены ИК на ЭВЕ в отдаленные сроки после ОТП [1–3, 5, 8].
Наиболее частым нежелательным явлением,
наблюдавшимся у реципиентов солидных органов, получавших ЭВЕ, являлась гиперлипидемия.
Пик ее приходился на 2–3-й мес после начала
приема препарата, часто требовалось назначение
гиполипидемических препаратов. Значительная
миелосупрессия не характерна для ЭВЕ и встречалась, в основном, при назначении высоких доз
препарата. После его отмены картина периферической крови нормализовалась. Собственной
нефротоксичности ЭВЕ не имеет, однако в ранних исследованиях было выявлено усиление
нефротоксичности циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов без уменьшения
дозы. При снижении дозы циклоспорина функция почек улучшалась.
В большинстве работ, посвященных изучению
возможностей замены ИК на ЭВЕ, не выявлено
увеличения частоты ОКО. Однако в двух исследованиях, в которых отказ от ИК был слишком
быстрым, авторы сообщают о 7 и 10 % ОКО [4, 8].
Цель исследования – изучить безопасность
включения ЭВЕ в схемы иммуносупрессивной
терапии реципиентов печени при одновременном снижении дозы ИК, а также влияние данной конверсии иммуносупрессии на показатели
функции почек.
Материалы и методы
С августа 2010 г. по ноябрь 2011 г. ЭВЕ был
назначен 10 реципиентам печени (восьмерым
мужчинам и двум женщинам), перенесшим
ОТП с марта 2007 г. по октябрь 2011 г. В пяти
случаях ОТП была проведена в связи с терминальными стадиями хронических заболеваний
печени (ХЗП), вызванных HCV, в трех – в связи
с алкогольной болезнью печени, в двух – в связи
с первичным билиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом. Двум реципиентам, оперированным по поводу алкогольного цирроза,
проведена одновременная аллотрансплантация
печени и почки (АТПП). Гепатоцеллюлярный
рак (в пределах миланских критериев) на фоне
цирроза печени наблюдался у одного из реципиентов АТПП. Средний возраст пациентов при
ОТП составил 50 (95% ДИ: 46; 54) лет, длительность наблюдения за реципиентами после ОТП
31 (95% ДИ: 17; 46) мес. Восьмерым реципиентам
ЭВЕ назначался в отдаленном посттрансплантационном периоде в сроки от 6 до 51 мес после
ОТП (М=24,7; 95 % ДИ: 10,0; 39,3 мес), в двух
случаях ЭВЕ назначался в течение первого
месяца после ОТП.
До назначения ЭВЕ семеро реципиентов
в качестве основного компонента иммуносупрессивной терапии получали такролимус, трое –
циклоспорин. Препараты микофеноловой кисло-
11
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
ты (МФК) к моменту конверсии иммуносупрессии получали пятеро реципиентов (два реципиента после АТПП, двое реципиентов в раннем
послеоперационном периоде и реципиент, оперированный по поводу первичного билиарного
цирроза). После включения ЭВЕ в схему иммуносупрессивной терапии у всех, кроме одного реципиента, МФК была отменена. Остальные пятеро
реципиентов получали до конверсии монокомпонентную иммуносупрессию ИК. Средняя доза
такролимуса до назначения ЭВЕ составляла
4,0 мг/сут (95 % ДИ: 1,8; 6,2) при базовой концентрации 3,0 нг/мл (медиана). Доза циклоспорина – 150, 200 и 250 мг/сутки, то есть 2,45, 1,94,
2,08 мг/кг, при базовой концентрации (С0) 131,
262 и 105 нг/мл соответственно.
Причиной назначения ЭВЕ с последующим
снижением дозы ИК явилась почечная недостаточность (девять реципиентов) и демиелинизирующий процесс в головном мозге, проявившийся слепотой, который был расценен как осложнение терапии такролимусом, у одной реципиентки. У этой реципиентки назначение ЭВЕ
сопровождалось полной немедленной отменой
такролимуса, к иммуносупрессивной терапии
был добавлен преднизолон (5 мг). У остальных
девяти реципиентов после включения в схему
иммуносупрессивной терапии ЭВЕ было предпринято снижение дозы ИК.
Начальная доза ЭВЕ у пяти реципиентов
составила 2 мг/сутки, у 4-х – 1,5 мг/сутки, у 1 –
1 мг/сутки. Средняя начальная суточная доза
ЭВЕ составила 0,023 (95% ДИ: 0,016; 0,029) мг/кг.
Препарат назначался в два приема, одновременно с ИК в 10 и 22 ч. Целевая концентрация ЭВЕ
в сыворотке крови (С0), определяемая за 30 мин
до приема препарата, – 5–12 нг/мл.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ)
рассчитывалась по формуле Кокрофта–Гольта
(Cockroft–Gault). Для сравнения двух связанных
групп по количественным признакам применялся критерий Вилкоксона (Wilcoxon) для парных
сравнений.
Результаты и обсуждение
После конверсии иммуносупрессии длительность наблюдения за реципиентами составила
от 4 до 18 мес (медиана – 12 мес).
За время наблюдения серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. У всех
реципиентов, которым начата терапия ЭВЕ,
удалось уменьшить дозу ИК. Проводимая имму-
12
носупрессивная терапия оказалась адекватной
для предотвращения эпизодов острого клеточного отторжения (ОКО). Суточную дозу циклоспорина удалось снизить с 250 до 150 мг/сут,
с 200 до 50 мг/сут и со 150 до 100 мг/сут, при
одновременном снижении С0 до 62, 13 и 90 нг/мл
соответственно. Суточную дозу такролимуса
у 6 реципиентов удалось снизить до 0,5–4 мг/сут,
при снижении С0 до 1,6 нг/мл (медиана) (p<0,05),
а в одном случае полностью отказаться от такролимуса. У одного пациента на фоне минимизации дозы ИК и приема ЭВЕ проводилась терапия гепатита С трансплантата пегилированным
интерфероном альфа 2а (180 мкг/нед), что также
не привело к развитию ОКО.
Для поддержания целевой концентрации
С0 ЭВЕ необходимость в увеличении суточной
дозы на 0,5–1,5 мг возникла у троих реципиентов, в уменьшении на 0,5–1 мг – у четверых; у троих – доза ЭВЕ оставлена прежней.
На момент проведения анализа она составила
1,65 мг (95 % ДИ: 1,1; 2,2), т.е. 0,02 мг/кг (95 %
ДИ: 0,014; 0,027). Медиана С0 ЭВЕ на момент
анализа составила 7,2 нг/мл и не изменилась
существенно по сравнению с начальной (p<0,05).
Вариабельность С0 ЭВЕ в течение всего периода
наблюдения была незначительной.
За время наблюдения на фоне приема ЭВЕ
не было выявлено значительного изменения
массы тела, которая увеличилась на 1–5 кг
в шести случаях, уменьшилась на 2 кг – в трех,
осталась прежней у одного реципиента.
До назначения ЭВЕ функция почек была нарушена у 9 реципиентов. Содержание креатинина
в сыворотке составляло от 147 до 372 мкмоль/л,
а СКФ – от 22 до 79 мл/мин (см. таблицу).
Содержание холестерина в сыворотке крови
до назначения ЭВЕ было уточнено в восьми случаях (3,9 (95 % ДИ: 3,6; 4,1) мкмоль/л). К третьему
месяцу терапии ЭВЕ оно увеличилось до 5,0 (95 %
ДИ:4,3; 5,6) мкмоль/л (p=0,046). К сожалению,
содержание триглицеридов в крови до назначения ЭВЕ исследовалось только у 5 реципиентов
(Ме – 1,3 мкмоль/л). Малое число реципиентов
не позволяет корректно оценить статистическую
значимость увеличения содержания триглицеридов после конверсии иммуносупрессии (Ме –
4,5 мкмоль/л к 12-му мес терапии ЭВЕ). В связи
с выраженной гиперлипидемией двум пациентам
был рекомендован фенофибрат в суточной дозе
145 мг, что позволило контролировать содержание липидов сыворотки в пределах нормальных
значений.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
Динамика показателей функции почек после назначения ЭВЕ и уменьшения дозы ИК
Показатель
Креатинин, мкмоль/л, Me
(Q25; Q75)
СКФ, мл/мин, Me (Q25; Q75)
Число наблюдавшихся
больных, n
P (по сравнению с исходным)
До назначения
ЭВЕ
1 мес
3 мес
6 мес
12 мес
208 (152; 304)
147,3 (137; 158)
140 (121; 156)
155 (126; 169)
149 (143; 157)
37,5 (31; 61)
62 (47; 68)
67,5 (62,0; 74,0)
62,5 (56; 78,5)
62 (49; 72)
10
10
10
8
5
0,005
0,005
<0,02
0,043
Клинически значимой протеинурии не наблюдалось ни в одном случае.
Мы изучили возможность назначения ЭВЕ
при одновременном снижении дозы ИК в небольшой группе реципиентов печени, в том числе –
у двоих реципиентов печени и почки, которые
обычно нуждаются в более сильной иммуносупрессивной терапии. В восьми случаях конверсия иммуносупрессии проводилась в отдаленном
посттрансплантационном периоде. Настоящая
работа представляет ретроспективное обобщение собственного опыта ежедневной клинической
практики. Мы испытывали настороженность
в отношении безопасности ЭВЕ при одновременной минимизации ИК и первоначально назначали ЭВЕ в отдаленном посттрансплантационном периоде, поэтому длительность наблюдения
за двумя реципиентами, которым конверсия
иммуносупрессии поведена в ранние сроки после
ОТП, к моменту проведения анализа составляет
соответственно 4 и 6 мес.
Кандидатами на конверсию иммуносупрессивной терапии в первую очередь рассматривались
реципиенты, у которых была нарушена функция
почек. Можно предполагать частично обратимый
характер почечной недостаточности после ОТП,
связанный с нефротоксичностью ИК. До назначения ЭВЕ доза ИК была подобрана таким образом, чтобы поддерживать С0 на нижней границе
допустимой при монокомпонентной иммуносупрессии нормы. У двух пациентов С0 ИК находилась в пределах середины терапевтического
диапазона. В одном случае пациентка перенесла гистологически доказанное ОКО в отдаленном посттрансплантационном периоде, успешно
леченое «пульсом» метилпреднизолона, и дальнейшее снижение дозы циклоспорина без добавления ЭВЕ было признано небезопасным. В другом случае конверсия иммуносупрессии не была
связана с почечной недостаточностью и сопровождалась одномоментной отменой такролимуса.
Еще у одного реципиента на момент конверсии
иммуносупрессии С0 циклоспорина составляла
262 нг/мл, что превышает рекомендованный
терапевтический диапазон концентраций циклоспорина в отдаленном посттрансплантационном
периоде. Этот пациент демонстрировал очень
низкие «пиковые» концентрации циклоспорина
при высокой С0, при этом получаемая им доза
циклоспорина была менее 2 мг/кг/сут (ИМТ –
33,4 кг/м2).
У всех наших пациентов, включая пациентку, у которой назначение ЭВЕ не было вызвано
почечной недостаточностью, наблюдалось увеличение СКФ и снижение содержания креатинина в крови уже через месяц после конверсии
иммуносупрессии. Это улучшение сохранялось
на протяжении последующего периода наблюдения, вплоть до года, и было статистически значимым. Медиана СКФ увеличилась на 24,5 мл/мин
(на 65 % исходного уровня). Большинство исследователей сообщают о более скромных результатах. Так, Saliba с соавт. (2011) получили небольшое, но статистически значимое увеличение
СКФ (4 мл/мин; 6,5 % исходной) через месяц
после начала терапии. При анализе подгруппы
больных, у которых на момент конверсии иммуносупрессии имелась почечная недостаточность, к году терапии СКФ возросла более чем
на 8 мл/мин, т.е. на 18,2 % исходной. Возможно,
относительно небольшая степень увеличения
СКФ, полученная исследователями, связана с проведением конверсии иммуносупрессии
в отдаленные сроки (4,9±5,2 года) после ОТП,
когда изменения функции почек приобрели необратимый характер [11].
De Simone с соавт. также сообщают прирост
СКФ на 4 мл/мин [4]. При проведении многофакторного анализа исходный уровень креатинина
оказался единственным фактором, влиявшим
на возможность улучшения функции почек после
изменения иммуносупрессивной терапии. В другом проспективном исследовании тот же авторский коллектив не выявил улучшения функции
почек через 6 месяцев после отмены ИК (или
минимизации их у 20 % больных) и назначе-
13
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
ния ЭВЕ, несмотря на то что время от момента
ОТП до конверсии иммуносупрессии было меньше. Авторы объясняют неудовлетворительные
результаты исходно низкой СКФ (51 мл/мин).
Обобщая результаты приведенных исследований,
можно полагать, что минимизация или полная
отмены ИК с одновременным назначением ЭВЕ
позволит улучшить показатели функции почек,
если хроническая болезнь почек не продвинулась слишком далеко. Сопоставимый с полученным нами прирост СКФ (почти 30 мл/мин) был
получен Masetti с соавт. при раннем (на 30 день
после ОТП) отказе от ИК и конверсии на ЭВЕ [9].
Эти результаты позволяют предполагать, что
более ранняя минимизация ИК позволит сохранить функцию почек после ОТП значительному
числу реципиентов.
Важным результатом нашей работы можно
считать демонстрацию безопасного уменьшения
дозы ИК вплоть до полной их отмены при назначении ЭВЕ в суточной дозе 1,5–2 мг. При трансплантации почки лечение ЭВЕ рекомендуют
начинать в дозе 0,75 мг два раза в день, а базовую
концентрацию в крови поддерживать в пределах
3–8 нг/мл. В большинстве работ, посвященных
использованию ЭВЕ после ОТП, концентрация
ЭВЕ в крови поддерживается на более высо-
ком уровне, а начальной дозой ЭВЕ является
2 мг/сут. В случае перехода к монотерапии ЭВЕ
его концентрацию в крови рекомендуют поддерживать на уровне 6–10 нг/мл. Мы стремились
поддерживать С0 ЭВЕ в диапазоне 5–12 нг/мл.
Следует отметить быстрое достижение целевых концентраций препарата в крови, коррекция дозы (при необходимости) была небольшой.
Незначительная вариабельность базовой концентрации ЭВЕ после достижения целевых значений обусловливает возможность не очень частого
(ежемесячного) ее определения при длительном
наблюдении.
Выводы
Включение ЭВЕ в схему иммуносупрессивной терапии реципиентов, перенесших ОТП
или АТПП, не приводит к увеличению частоты серьезных нежелательных явлений, в том
числе острого клеточного отторжения, и позволяет значительно снизить дозу ИК. Проведение
иммуносупрессивной терапии ИК в низких дозах
и ЭВЕ приводит к улучшению функции почек
уже через месяц после конверсии иммуносупрессии. Это улучшение сохраняется в течение
последующих 12 мес.
Литература
1. Efficacy, tolerance, and safety of
mammalian target of rapamycin inhibitors as rescue immunosuppressants in
liver transplantation / J.M. Alamo [et
al.] // Transplant. Proc. – 2009. – 41(6). –
P. 2181–2183.
2. Improvement of renal function after
the switch from a calcineurin inhibitor to
everolimus in liver transplant recipients
with chronic renal dysfunction / J.F. Castroagudin [et al.] // Liver Transplant. –
2009. – 15 (12). – P. 1792–1797.
3. Results of the conversion to everolimus
in renal transplant recipients with posttransplantation malignancie / C. Chiurchiu [et al.] // Transplant. Proc. – 2010. –
42 (1). – P. 277–279.
4. Conversion to everolimus monotherapy
in maintenance liver transplantation. feasibility, safety, and impact on renal func-
14
tion / P. De Simone [et al.] // Transplant.
Int. – 2009. – 22 (3). – P. 279–286.
5. Use of everolimus as a rescue immunosuppressive therapy in liver transplant
patients with neoplasms / J. GomezCamarero [et al.] // Transplant. – 2007. –
84 (6). – P. 786–791.
6. Long-term renal function in liver
transplant recipients and impact of
immunosuppressive regimens (calcineurin inhibitors alone or in combination with mycophenolate mofetil): the
TRY study / S. Karie-Guigues [et al.] //
Liver Transplant. – 2009. – 15 (9). –
P. 1083–1091.
7. Safety, tolerability, and efficacy of
everolimus in de novo liver transplant
recipients: 12- and 36-month results /
G. Levy [et al.] // Liver Transplant. –
2006. – 12 (11) – P. 1640–1648.
8. Rescue immunosuppression with mammalian target of rapamycin inhibitor
drugs in liver transplantation / J.M. Mar­
tinez [et al.] // Transplant. Proc. – 2010. –
42 (2). – P. 641–643.
9. Early withdrawal of calcineurin inhibitors and everolimus monotherapy in de
novo liver transplant recipients preserves
renal function / M. Masetti [et al.] //
Am. J. Transplant. – 2010. – 10 (10). –
P. 2252–2262.
10. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal orga / A.O. Ojo
[et al.] // N. Engl. J. Med. – 2003. –
349 (10). – P. 931–940.
11. Conversion to everolimus in maintenance liver transplant patients: a multicenter, retrospective analysis / F. Saliba
[et al.] // Liver Transplant. – 2011. –
17 (8). – P. 905–913.
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Острое отторжение в ранние сроки
после трансплантации почки
Н.В. Шмарина, Р.В. Сторожев, О.Н. Ржевская, Н.В. Загородникова, А.В. Пинчук
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
Контакты: Н.В. Шмарина, e-mail: [email protected]
Освещен пятилетний опыт лечения пациентов после трансплантации почки в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Приведены данные о развитии острого отторжения у реципиентов почечного трансплантата. Проанализирована частота утраты почечных трансплантатов в ранние сроки в результате некупируемого отторжения. Представлены варианты профилактики и лечения острого отторжения.
Ключевые слова: трансплантация почки, острое отторжение.
Early acute rejection after liver transplantation
N.V. Shmarina, R.V. Storozhev, O.N. Rzhevskaya, N.V. Zagorodnikova, A.V. Pinchuk
Sklifosovsky Institute for Emergency Medicine, Moscow
The paper presents a 5-year experience of the Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine in the
treatment of patients after liver transplantation. The authors have reviewed the data on acute rejection in liver transplant
recipients, analyzed the incidence of early liver transplant loss resulted from a non-controllable rejection, proposed
prevention and treatment modalities for the cases of acute rejection.
Key words: liver transplantation, acute rejection.
Введение
Прогресс в фармакологии иммуносупрессивных препаратов, широкое внедрение в клиническую трансплантологию такролимуса, микофенолатов, гуманизированных моноклональных антител (даклизумаба и бизиликсимаба) позволили
значительно сократить частоту ранних кризов
отторжения в последнее десятилетие [6, 7]. Еще
в начале 2000-х гг. частота развития этого осложнения достигала, по данным различных авторов,
50 %, в то время как сейчас – находится в пределах 12–17 % [1, 3]. Это закономерно привело
к увеличению выживаемости трансплантатов
в ранние сроки после операции [5, 9].
Цель – проанализировать частоту и характер острого отторжения почечного трансплантата
в ранние сроки после операции.
Материалы и методы
Мы провели анализ случаев развития отторжения в раннем посттрансплантационном пери-
оде у 334 пациентов, которым в период с мая
2007 г. по декабрь 2011 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского была выполнена
трансплантация почки. Более половины больных
были мужчины. Возраст реципиентов находился в пределах от 18 до 72 лет, средний возраст
составил 43,1±8,8 года (табл. 1). В зависимости
от характера основного заболевания, приведшего к развитию V стадии хронической болезни почек (ХБП) (рис. 1, 2), хронический гломерулонефрит как причина терминальной стадии
хронической почечной недостаточности (тХПН)
отмечался наиболее часто, сахарный диабет оказался вторым, практически с такой же частотой отмечались хронические инфекции мочевой
системы, развившиеся в результате врожденных
аномалий или почечно-каменной болезни, далее
шли поликистоз почек и системные заболевания
(системная красная волчанка, системный васкулит, болезнь Бехтерева и т.п.).
У 334 больных было выполнено 339 трансплантаций почки (табл. 2). Подавляющему большинству реципиентов трансплантация почки
15
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Таблица 1. Общая характеристика реципиентов ПАТ
Пациенты/год
Количество (n)
Средний возраст
Абс.
М
%
Пол
Абс.
Ж
%
2007
30
39,6±10,5
15
50
15
50
2008
58
44,1±8,1
23
39,7
35
60,3
2009
74
42,4±10,2
42
56,8
32
43,2
2010
89
45,7±9,6
48
53,9
41
46,1
2011
83
43,1±9,5
49
59
34
41
Сумма
334
43,1±8,8
177
53
157
47
Таблица 2. Распределение ТП по номеру трансплантации и техническим особенностям
Показатель ТП
Количество ТП
Первая ТП
Вторая ТП
Третья ТП
Ранняя заменная РеАТТП
Сочетанная ТП
и поджелудочной железы
Сочетанная ТП и печени
14,80 %
7,50 %
42,40 %
7,10 %
13,80 %
14,40 %
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
2007
30
28
93,3
2
6,7
0
0
0
2008
58
57
98,3
1
1,7
0
0
0
0
0
1
3,3
2
3,4
2
3,4
Хронический гломерулонефрит
Сахарный диабет
Хронические инфекции мочевой
системы
Поликистоз почек
Системные заболевания
Другие заболевания
Рис. 1. Нозологические формы, приведшие к терминальной почечной недостаточности
%
60
2007
2008
50
2009
2010
2011
40
30
20
10
0
Хронический
Сахарный диабет
Хронические
Поликистоз почек
гломерулонефрит
инфекции мочевой
системы
Системные
заболевания
Рис. 2. Частота встречаемости заболеваний, приведших
к тХПН
16
Годы
2009
75
67
89,33
7
9,33
1
1,33
1
1,33
5
6,7
0
0
ИТОГО
2010
91
84
92,3
7
7,7
0
0
2
2,2
5
5,5
0
0
2011
85
78
91,8
7
8,2
0
0
2
2,4
5
5,9
0
0
339
314
92,6
24
7,1
1
0,3
5
1,5
17
5
3
0,9
(ТП) была выполнена впервые. Повторная
пересадка проведена у 7,1 % больных, при
этом у 1,2 % из них операция представляла
собой раннюю заменную ретрансплантацию
в связи с некупируемым острым отторжением или первично не функционирующим предыдущим нефротрансплантатом. В одном случае (0,3 %) в ранние сроки после повторной ТП
была выполнена третья ТП в качестве заменной ретрансплантации на фоне некупируемого
криза отторжения.
При подборе оптимального реципиента трансплантата почки мы учитывали возрастные,
иммунологические, в ряде случаев – антропометрические характеристики, а также длительность ожидания ТП и текущее состояние реципиентов. Средний miss-match по антигенам HLAсистемы за исследуемый период составил 4,11.
Закономерно, что степень гистосовместимости
несколько увеличивалась с увеличением количества потенциальных реципиентов в листе ожидания:
Годы
2007 2008 2009 2010 2011
Средний
показатель 1,47 1,79 1,96 1,93 1,99
HLA-совместимости
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
4,70 %
годы
0,30 %
1,20 %
2011
9,40
21,20
7,70
25,30
40
23,50
3,50
кросс-матч
11,20 %
1 антиген
21,80%
23,60 %
2010
4 антигена
17,60
0Аг
6,60
1Аг
2 антигена
3 антигена
41,70
2009
12
2008
12,10
21,30
29,30
29,30
2Аг
6,70
3Аг
4Аг
24,10
39,70
20,70
3,40
5Аг
5 антигенов
37,20 %
6 антигенов
6Аг
23,30
2007
30
30
13,30 0
%
0
Рис. 3. Иммунологическая совместимость по HLAантигенам между донором и реципиентом за пятилетний период
%
100
90
80
70
60
Циклоспорин +микофенолаты+
преднизолон
50
Такролимус+
микофенолаты±преднизолон
40
Индукция моноклональными
антителами
30
Индукция поликлональными
анителами
20
10
0
годы
2007
2008
2009
2010
2011
Рис. 5. Схемы применяемой иммуносупрессивной
терапии
В большинстве случаев (37,2 %) совместимость по антигенам системы HLA составляла
два совпадения, реже всего отмечалась полная
идентичность исследуемых параметров (fullhouse) – в 0,3 % случаев (рис. 3, 4). У реципиентов
почечного трансплантата использовались различные протоколы иммуносупрессивной терапии. Основным компонентом иммуносупрессии
у всех пациентов являлись ингибиторы кальцийнейрина: такролимус (програф, адваграф)
или циклоспорин А (неорал). Вторым и третьим
компонентами были производные микофеноловой кислоты и кортикостероиды соответственно.
У большинства пациентов для профилактики
острого отторжения ПАТ применялись антиCD25 моноклональные антитела (симулект,
зенапакс), в редких случаях – поликлональные
антилимфоцитарные антитела (АТГАМ и тимоглобулин). Необходимо отметить, что назначение
иммуносупрессивной терапии не было рандомизированным. Так, исходно иммунологически
активным пациентам с высоким риском развития
острого отторжения (молодой возраст, высокий
уровень предсуществующих антител, повторные
20
40
60
80
100
Рис. 4. Совместимость реципиента и донора по HLA
в динамике
трансплантации, многократные гемотрансфузии
в анамнезе, аутоиммунный характер основного
заболевания) назначался такролимус, как обладающий большим иммуносупрессивным действием [8, 10]. Пациентам с невысоким иммунологическим риском (пожилые реципиенты, отсутствие
предсуществующих антител, первичная трансплантация, высокий риск развития посттранс­
плантационного сахарного диабета) назначали
циклоспорин.
В течение рассматриваемого периода 48,4 %
реципиентов ПАТ получили комбинацию препаратов на основе циклоспорина, 51,6 % пациентов – на основе такролимуса. Индукционная
иммуносупрессивная терапия анти-CD25 антителами использовалась у 83,5 % реципиентов,
поликлональными антителами (АТГАМ, тимоглобулин) – у 1,8 % реципиентов. За последние 2 года
использование такролимуса в сравнении с циклоспорином значительно увеличилось (практически в 3 раза), что обусловлено необходимостью
в высокоэффективной иммуносупрессии и соответствует общемировой тенденции [2] (рис. 5).
Для диагностики острого отторжения нами
комплексно использовались общепринятые
клинические критерии, лабораторные данные,
результаты ультразвукового исследования, допплерографии, динамической нефроангиосцинтиграфии и биопcии ПАТ.
Результаты и обсуждение
За исследуемый период у 18,28 % наших
реципиентов было отмечено развитие острого
отторжения в ранние сроки после ТП. В 9,73 %
случаев острое отторжение было гормоночувствительным и в 8,55 % – гормонорезистентным.
В четырех случаях (1,19 %) наблюдалось развитие ускоренного отторжение, рефрактерного
17
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
%
30
%
20
18
25
16
6,70
14
20
10,30
12
Острые кризы
15
Гормоночувствительные
8
Гормонорезистентные
6
10
Гормонорезистентное
Гормоночувствительное
10
11
8,50
4
2
5
0
Циклоспорин
годы
0
2007
2008
2009
2010
2011
Итог
Рис. 6. Частота и варианты острого отторжения
13,80 %
3,40 %
6,90 %
37,90 %
АТГАМ
АТГАМ+плазмаферезы
Циклофосфан+плазмаферезы
37,90 %
Плазмоферезы
Без лечения
Рис. 8. Варианты терапии острого гормонорезистентного отторжения
к проводимой противокризовой терапии, приводившего к разрыву трансплантата и его утрате.
В трех случаях (0,89 %) наблюдалось некупируемое острое отторжение (включая терапию поликлональными антителами и многократные процедуры плазмообмена) с последующим удалением нефротрансплантата. Таким образом, утрата
трансплантата вследствие отторжения в ранние
сроки после операции наблюдалась в семи случаях (2 %). Наибольшая частота острого отторжения наблюдалась в 2007 г. (рис. 6), что, на наш
взгляд, было обусловлено менее частым применением индукционных препаратов и такролимуса, а наименьшая – в 2009 г. Мы объясняем это
сменой стратегии иммуносупрессии в сторону
большей агрессивности за счет все более частого
использования такролимуса.
При использовании циклоспорина в качестве
базового препарата (рис. 7) отторжение отмечалось в 17,7 % случаев, а при использовании
такролимуса отторжение было диагностировано
у 18,8 % реципиентов. Интересно, что при использовании такролимуса отмечалась также более
высокая частота гормонорезистентного оттожения по сравнению с группой реципиентов, принимавших циклоспорин (10,3 против 6,7 % соответственно). Однако необходимо заметить, что
18
Такролимус
Рис. 7. Частота и характер острого отторжения в зависимости от основного компонента иммуносупрессивной
терапии
подавляющее большинство пациентов с высоким
иммунологическим риском находились именно
в этой группе. В 50 % случаев острое отторжение развивалось на фоне отсроченной функции
почечного трансплантата (32 случая из 64).
Терапия острого отторжения начиналась
с классического курса стероидами. При выявлении донорспецифических антител или при
резком нарастании уровня антител по 1-му
и 2-му классам проводились сеансы плазмафереза. Для купирования гормоночувствительного отторжения в 54,5 % использовались
только кортикостероиды. Сочетание кортикостероидов с сеансами плазмафереза применялось в 45,5 % случаев. При отсутствии эффекта
гормонотерапии назначалась терапия поликлональными антителами или комбинированное
лечение поликлональными антителами в сочетании с процедурами плазмафереза. В одинаковом количестве случаев (37,9 %) пациенты
с острым гормонорезистентным отторжением
получали монотерапию поликлональными антителами и сочетание поликлональных антител
с процедурами плазмафереза (рис. 8). У одного
пациента (3,4 %) нами был применен циклофосфан в сочетании с плазмаферезом из-за отсутствия поликлональных антител на тот момент.
У двух реципиентов (6,9 %), уже получавших
АТГАМ при предыдущей трансплантации, мы
были вынуждены ограничиться только серией
плазмообменов. В 13,8 % случаев всех гормонорезистентных кризов отторжения (у четверых
больных), ввиду ускоренного варианта развития
отторжения (в первые сутки, на фоне введения больших доз гормонов) и закончившегося
разрывом почечного трансплантата, лечение
не проводилось.
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Выводы
Использующиеся в нашей клинике протоколы стартовой иммуносупрессии и комплексной противокризовой терапии доказали высокую эффективность в профилактике и лечении острого отторжения в ранние сроки после
ТП. Частота утраты почечного трансплантата
в раннем послеоперационном периоде в связи
с отторжением не превышает 2 %. При повышен-
ном риске развития отторжения предпочтительно использование иммуносупрессивной терапии
на основе такролимуса, что позволяет достичь
у этой категории пациентов сходного профиля
иммунологической безопасности. К сожалению,
в нашей работе не отражены данные по уровню предсуществующих антител у реципиентов
ПАТ, поскольку эти исследования стали проводиться в нашей клинике на постоянной основе
лишь с 2010 г.
Литература
1. Бирюкова, Л.С. Стратегия трансплантации почки и режимы иммуносупрессии / Л.С. Бирюкова // Нефрология
и диализ. – 1999. – Т. 1, № 2–3.
2. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / под ред.
С.В. Готье. – М.: [Б. и.], 2011. – С. 47.
3. Мофетиламикофенолат в профилактике острого отторжения почечного
трансплантата и лечении хронической
трансплантационной нефропатии /
Е.О. Щербакова [и др.] // Нефрология
и диализ. – 2004. – Т. 6, № 1.
4. Conversionfrom Cyclosporine to Tacrolimus Improves Quality-of-Life Indices,
Renal Graft Function and Cardiovascular
Risk Profile / M.A. Artz [et al.] // Am.
J. Transplant. – 2004. – 4 (6).
5. Advances in immunosuppression for
renal transplantation / A. Durrbach [et
al.] // Nat. Rev. Nephrol. – 2010. – Mar.,
6 (3). – P. 160–167.
6. Helal, I. Steroid and calcineurin inhibitor-sparing protocols in kidney transplantation / I. Helal, L. Chan // Transplant. Proc. – 2011. – 43 (2). – P. 472–427.
7. Current immunosuppressive treatment
after kidney transplantation / M. Kho
[et al.] // Expert Opin Pharmacother. –
2011. – Jun., 12 (8). – P. 1217–1231.
8. A comparison of tacrolimus (Fk506)
and cyclosporine for immunosuppression
after cadaveric renal transplantation /
J.D. Pirsch [et al.] // Clin. Transplant. –
1997. – Vol. 63, I. 7. – P. 977–983.
9. Ponticelli, C. Present and future of
immunosuppressive therapy in kidney
transplantation / C. Ponticelli // Transplant. Proc. – 2011. – Jul-Aug., 43 (6). –
P. 2439–2440.
10. Tacrolimus versus cyclosporine
for early steroid withdrawal after
renal transplantation / S. Sandrini // J. Nephrol. – 2012. – Vol. 25 (1). –
P. 43–49.
19
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Паракринные механизмы противовоспалительного
и органопротективного действия при трансплантации
мезенхимальных стволовых клеток. Обзор литературы
М.Ш. Хубутия1, В.А. Вагабов2, А.А. Темнов1, А.Н. Склифас2
1
НИИ Скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва,
2
ИБК РАН, Пущино
Контакты: А.А. Темнов, [email protected]
Обобщены и систематизированы многие исследований и наблюдений о паракринных факторах, выделяемых
стволовыми клетками, и об их биологической функции. Дана краткая характеристика основных групп
цитокинов.
Ключевые слова: стволовые клетки, цитокины, паракринный эффект.
Paracrine mechanisms of antiinflammatory and organoprotective effects
in MSC transplantation
M.Sh. Khubutiya1 V.A. Vagabov2, A.A. Temnov1, A.N. Sklifas2
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscov
2
Institute of cell biophysics, Puschino
1
The purpose of this review was to systematize data of many studies and observations of paracrine factors of MSC and
their biological effects. Also a brief description of main groups of cytokins was revealed in the review.
Key words: stem cell, cytokines, paracrine effect.
Введение
На сегодняшний день как в практической,
так и в фундаментальной медицине остро стоит
вопрос терапии состояний, характеризующихся
развитием системного воспалительного синдрома
и острых органных поражений. Такие состояния, как множественная и сочетанная травма,
сепсис, распространенные ожоги, стоят на 5-м
месте среди заболеваний, приводящих к летальному исходу во всех возрастных группах, немногим уступая сердечно-сосудистым, онкологическим и различным хроническим заболеваниям
[3]. Помимо гиперэргического воспалительного
синдрома, развивающегося как ответ на повреждение тканей, данные состояния зачастую приводят к полиорганной недостаточности, в особенности к острой почечной и печеночной патологии,
острому респираторному дистресс-синдрому,
20
острому отеку легких, острой сердечной недостаточности. На сегодня более чем у трети стационарных больных (из них более чем у половины больных в АРО и более чем у 80 % больных
в послеоперационном периоде) в той или иной
степени наблюдаются симптомы системной воспалительной реакции [4].
Исходя из вышесказанного, учеными во всем
мире ведутся активные работы по разработке
методов для регуляции и контроля воспалительной реакции, купирования острой полиорганной
недостаточности.
Все больше появляется работ по использованию мезенхимальных стволовых клеток
(Mesenchymal stem cells, MCS) в данной области медицины. Многие работы подтверждают
эффективность использования этих клеток как
в экспериментальных моделях, так и в клинической практике при лечении состояний, сопрово-
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
ждающихся признаками системного воспаления
и острой органной недостаточности. Более того,
все большее внимание акцентируется на факторах, выделяемых мезенхимальными стволовыми клетками в окружающую их среду, таким
образом, говоря об их паракринной функции.
Было четко показано, что использование кондиционированной среды мезенхимальных стволовых клеток для лечения острых патологических
состояний в экспериментах по своей эффективности практически не уступает использованию
собственно стволовых клеток [9, 12], что говорит о неотъемлемом участии паракринных факторов в купировании патологического процесса. На сегодняшний день известно, что данные
паракринные факторы представляют собой различные группы цитокинов, обладающих выраженными провоспалительными, антиапоптотическими, прогенеративными свойствами. Более
того, появляется все больше информации, что
стволовые клетки способны реагировать на экзогенные воздействия и, в зависимости от этого,
модулировать синтез определенных цитокинов.
В различных работах авторы акцентируют
свое внимание на функции того или иного цитокина. Цель данной работы: обобщить и систематизировать данные множества исследований
и наблюдений о паракринных факторах, выделяемых мезенхимальными стволовыми клетками, и их биологической функции.
Однако сначала хотелось бы предоставить
краткий обзор об общих свойствах и функциях
цитокинов.
Цитокины (термин введен Cohen S. в 1974 г.)
представляют собой белковые молекулы (массой 8–80 кДа, большинство из них содержат
4-альфа-спирали, некоторые (TNF, IL-1) – бетаскладчатый слой), которые являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления,
эффекторами некоторых реакций иммунитета
и служат связующим звеном между иммунной
и другими системами организма [1]. Первые цитокины были открыты в конце 1950-х гг., к ним относятся противовирусные агенты-интерфероны, а
также макрофагингибирующий фактор (MIF).
Сегодня известно более 250 различных цитокинов [40]. Однако, несмотря на такое разнообразие, можно выделить свойства, характерные для
всех цитокинов: 1) цитокины действуют в низких
концентрациях; 2) цитокины, в основном, короткодистантные молекулы, действующие обычно
локально (т.е. обладающие ауто- и/или паракрин-
ным эффектом); однако при массивном синтезе
таких молекул, как TNF, IL-1, 6 и других, возможно появление и отдаленного (эндокринного)
эффекта, проявляющегося, например, в воспалительной реакции; 3) плейотропность – способность
одного и того же цитокина действовать на разные клетки-мишени; 4) избыточность – один и тот
же цитокин может вырабатываться различными
клетками-продуцентами; 5) принято выделять так
называемую цитокиновую сеть, в которой может
наблюдаться синергизм (IL-13 и IL-4 действуют
на В-лимфоциты и усиливают выработку IgE)
либо антагонизм (IL-4 и IFN-гамма); 6) характерна каскадность (выработка одного цитокина запускает продукцию других); 7) индуцибельность –
к выработке цитокинов может приводить активация клеток-продуцентов внешним агентом [1, 2].
Традиционная классификация цитокинов
на интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы,
хемокины и другие цитокины (трансформирующий фактор роста-бета, факторы роста) воспринимается сегодня весьма условной, так как
не отражает реального разделения этих веществ
по биологическому эффекту.
По биологическому действию цитокины
можно разделить на: 1) посреднические в реакциях естественного иммунитета (IL-1, IL-6, TNFальфа, хемокины). Основные мишени для этих
факторов – макрофаги и гранулоциты; 2) регулирующие иммунные реакции (IL-2, 4, 12, трансформирующие фактор роста-бета; активацию,
пролиферацию и дифференцировку зрелых лимфоцитов и др.); 3) регулирующие иммуноопосредованное воспаление (IFN-гамма, IL-10, IL-5,
MIF и др.); 4) цитокины, регулирующие гемопоэз (колониестимулирующие факторы, ростовые
факторы) [1, 2, 41].
Клетки-продуценты. Многими авторами выделяются три относительно автономные
группы клеток-продуцентов цитокинов: лимфоциты, клетки моноцитарно-макрофагального
ряда, стромальные соединительнотканные клетки (табл. 1). Мезенхимальные стволовые клетки
сегодня также безоговорочно можно причислить
к ряду клеток-продуцентов цитокинов. О продуцируемых ими факторах будет сказано ниже.
Индукция выработки клетками-продуцентами
цитокинов может происходить под влиянием
различных факторов, однако особого внимания
заслуживает семейство Toll-подобных рецепторов (TLR-1-13), расположенных преимущественно на клетках моноцитарно-макрофагального
21
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Таблица 1. Основные типы клеток-продуцентов цитокинов (по Ярилину А.А.)
Тип клеток
Индуктор цитокинов
Связываение антигена/митогена TCRCD3/CD28+ИЛ-12
Связываение антигена/митогена+ИЛ-4
Th1
Th2
Макрофаги/моноциты
Бактерии, их продукты, форболовые
эфиры, полиэлектролиты
Стромальные клетки (фибробласты,
эндотелий, эпителиальные клетки)
Контактные взаимодействия,
бактериальные продукты
ряда, в меньшей степени на дендритных клетках, В-лимфоцитах, клетках печени, почек. Для
этих рецепторов лигандом являются структурные
компоненты бактерий, грибов, вирусов. Активация
поверхностных TLR (TLR 1, 2, 4, 6) запускает их
связывание со специфическими адаптерными белками (TICAM-1, MyD88, TIRAP и др.) и, в конечном счете, приводит к экспрессии транскрипционного фактора NFkB. В цитоплазме клетки NFkB
находится в неактивном состоянии в комплексе
с ингибиторным белком IkB. Стимуляция TLR
лигандом ведет к фосфорилированию IkB под
действием киназы IKK (IkB-киназа), а в дальнейшем к деградации IkB в результате действия
протеосомы 26S. При этом NFkB высвобождается
от ингибирующего комплекса, транслоцируется
в ядро и активирует транскрипцию контролируемых генов, в итоге выделяются провоспалительные цитокины (IL-1, 6, TNF) к началу воспалительной реакции. Активация внутриклеточных
TLR (TLR 3, 7, 9) приводит, главным образом,
к выработке IFN-гамма [1, 2, 41].
Неотъемлемой частью системы цитокинов
являются цитокиновые рецепторы, которые
в большинстве случаев представляют из себя
мембранные гликопротеины I типа, состоя-
Продуцируемые цитокины
IFN-гамма, IL-2, TNF-альфа и бета, IL-3,
GM-CSF, хемокины
IL-5,4,6,9,13,3,10, GM-CSF, хемокины
IL-1,6,10,15,12, TNF-альфа, TGF-бета,
IFN-альфа, хемокины, G-CSF, GM-CSF,
M-CSF
G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-1, 6, 7, 8,
11, IFN-бета, TGF-бета
щие из одного трансмембранного домена, который может содержать несколько субъединиц.
Сегодня считается, что после связывания цитокина с рецептором происходит внутриклеточная
передача сигнала за счет агрегации субъединиц
рецепторов, что запускает дальнейший нисходящий каскад сигнализации. Большое количество рецепторов проводят внутриклеточную
сигнализацию через молекулы Янус-киназы
(Jaks), фосфорилирование которых приводит
к активации сигнальных белков, таких как Stats.
Димеры этих белков связываются уже непосредственно с ДНК, влияя на дальнейшие процессы транскрипции. Помимо Stats существуют
и другие пути внутриклеточной сигнализации,
например через активацию Ras/MAP-киназы,
что приводит к пролиферации клеток.
Таким образом, работая непосредственно
с ДНК, цитокины способны модулировать экспрессию самых различных генов и, следовательно, синтез самых различных агентов. Поэтому
любое нарушение баланса в цитокиновой сети,
как недостаточность какого-либо цитокина, так
и избыточное его выделение, может приводить к серьезным патологическим проявлениям
(табл. 2).
Таблица 2. Основные биологические эффекты цитокинов
Цитокин
Интерлейкины:
интрелейкин-1 (две фракции
IL-1-альфа и IL-1-бета)
интерлейкин-2 (IL-2)
22
Биологическое действие
Иммунологическое действие: вовлечение Т-клеток в иммунный ответ, участие
в контактном взаимодействии между Т-клетками и макрофагами, стимулирует
пролиферацию активированных В-клеток, их дифференцировку в плазматические
клетки, стимуляция антителообразование; гемопоэтическое действие: стимуляция
миелопоэза и ранних этапов эритропоэза; противовоспалительное действие: повышает
подвижность нейтрофилов, является хемоаттрактантом для многих клеток воспаления,
активирует клетки в очаге воспаления, индуцирует продукцию ими цитокинов,
простогландинов, стимуляция фагоцитоза, вызывает дегрануляцию тучных клеток,
генерацию супероксид-радикалов, увеличивает синтез белков острой фазы, является
пирогеном и др.; медиатор взаимодействия между нервной и иммунной системой
Индукция пролиферации Т-лимфоцитов (необходим для перехода периода G1a
в G1b); усиливает выработку ИФН-гамма Т-хелперами; фактор дифференцировки
Т-киллеров, повышает синтез IgA,M.G; увеличивает цитотоксичность NK-клеток;
усиливает генерацию активных форм кислорода макрофагами; подавляет эритропоэз
и миелопоэз, повышает образование тромбоцитов и эозинофилов
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Продолжение табл. 2.
Цитокин
интерлейкин-3 (IL-3)
интерлейкин-4 (IL-4)
интерлейкин-5 (IL-5)
интерлейкин-6 (IL-6)
интерлейкин-7 (IL-7,
лимфопоэтин)
интерлейкин-8 (IL-8)
интрелейкин-9 (IL-9)
интерлейкин-10 (IL-10)
интерлейкин-11 (IL-11)
интерлейкин-12 (IL-12)
интерлейкин-13 (IL-13)
Факторы некроза опухолей:
фактор некроза опухолейальфа (TNF-альфа, кахексин)
фактор некроза опухолей-бета
(TNF-бета, лимфотоксин)
Интерфероны:
интерфероны (IFN) I типа
(альфа и бета)
интерферон (IFN) II типа
(гамма)
Колониестимулирующие
факторы:
ГМ-КСФ (GM-CSF)
Г-КСФ (G-CSF)
М-КСФ (M-CSF)
фактор стволовых клеток
Хемокины
Факторы роста:
трансформирующий B (TGF-B)
гепатоцитов (HGF)
эндотелия сосудов (VEGF)
кератиноцитов (KGF)
фибробластов (FGF)
Биологическое действие
Поддерживает пролиферацию стволовых клеток, проявляет свое действие,
в основном при стрессе и иммунном ответе, сопровождающемся активацией Т-клеток,
усиливает, в основном, экстрамедуллярный гемопоэз, фактор роста тучных клеток
Ростовой фактор В-лимфоцитов, усиливает выработку IgE и IgG1, фактор
пролиферации Т-лимфоцитов (Т-киллеров в большей степени), способствует
дифференцировке Тh в Th2; противовоспалительный эффект: подавляет секрецию
макрофагами ИЛ-1, 6, ФНО
Дифференцировка В-лимфоцитов, ростовой фактор эозинофилов
Противовоспалительный эффект, влияет на синтез белков острой фазы гепатоцитами;
пролиферация и дифференцировка В-клеток, увеличение синтеза Ig всех классов,
синергист ИЛ-3, ГМ-КСФ, М-КСФ
Основной фактор роста B-клеток, увеличивает выживаемость предшественников
Т-клеток
Хемоаттрактант и активатор нейтрофилов
Поддержание пролиферации активированных Т-хелперов, усиливает эритропоэз
Подавление синтеза цитокинов Th1 и макрофагов, в том числе и воспалительных
цитокинов – мощный противовоспалительный эффект
Способствует развитию всех ростков кроветворения и стволовых клеток;
противовоспалительный эффект
Связующее звено между макрофагами и лимфоцитами, повышает активность Th1,
цитотоксических клеток
Усиливает активность и пролиферацию В-клеток и моноцитов
Индукция апоптоза, генерация активных форм О2 в клеточной мембране, лизис
опухолевых и инфицированных клеток, подавляет активность липопролеиновой
липазы, влияет на все клетки воспаления и является их хемоаттрактантом, пироген,
усиливает синтез белков острой фазы, угнетает кроветворение (но стимулирует
подавленное), усиливает антителообразование
Те же эффекты, что и для ФНО-альфа, но менее выраженные, не приводит
к системному воспалению и участвует в дифференцировке лимфоцитов
Подавляют процессы транскрипции и трансляции вирусных геномов;
противоопухолевое действие за счет подавлении пролиферации опухолевых клеток
и активации NK-клеток, Т-лимфоцитов, макрофагов; усиливает синтез ИЛ-1, 2 (хотя
являются их биологическими антагонистами)
Стимулирует макрофаги, усиливает экспрессию молекул MHCII, усиливает синтез
ИЛ-1, 12 (последний угнетает синтез ИФН-гамма), снижает секреторную активность
Th2, таким образом, усиливает клеточный и гуморальный иммунитет, более слабый
противовирусный и противоопухолевый эффект
Поддерживает пролиферацию общих гранулоцитарно-макрафагальных
предшественников, юных эритроцитов, эозинофильных и мегакариоцитарных
предшественников, повышает синтез ИЛ-1
Влияет на гранулоцитарный росток и активирует зрелые клетки этого ростка
Влияет на моноцитарно-макрафагальный росток и активирует зрелые клетки этого
ростка
Воздействует на пролиферацию стволовых клеток
Вызывают направленное движение лейкоцитов, известно более 50, классифицируются
по количеству цистеиновых остатков (С-хемокины, СС-хемокины, С-Х-С-хемокины,
СХ3С1)
Подавляет синтез воспалительных цитокинов, гемопоэз, формирование
цитотоксических NK- и Т-клеток; переключает синтез с IgG на IgA, способствует
заживлению ран
Принимает участие в органогенезе и тканевой репарации, обладает способностью
стимулировать формирование сосудов и клеточную пролиферацию; стимулирует
гемопоэз
Стимулирует ангиогенез непосредственно и опосредованно через другие цитокины),
стимулирует проницаемость мелких кровеносных сосудов, препятствует апоптозу
эндотелия
Способствует эпителизации и заживлению ран
Способствует ангиогенезу и заживлению ран, нейрогенезу, пролиферации эндотелия
23
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Протективные свойства паракринных факторов, выделяемых стволовыми клетками.
Существует достаточно много работ, описывающих положительный эффект трансплантации мезенхимальных стволовых клеток при
самой различной патологии: острой почечной,
печеночной, легочной патологии, инфаркте миокарда, поражении спинного мозга, рассеянном
склерозе [4, 6–9]. Данные получены in vitro, in
и ex vivo, а в некоторых случаях и в клинических
испытаниях [42, 43] и заключались в увеличении
выживаемости особей (до 80 %) [5] и сохранении
функции поврежденного органа (что подтверждали лабораторные и гистологические исследования) [4–6, 8–10]. И лишь в последние годы многие ученые стали акцентировать свое внимание
на паракринной функции стволовых клеток, предавая ей все большее значение в наблюдаемом
при пересадки MSC положительном эффекте.
Этот вывод можно было сделать на основании
данных, полученных при использовании кондиционированной среды мезенхимальных стволовых клеток (MSC-CM) без пересадки самих
клеток (MSC).
Так, Eliopoulos и соавт. показали на модели
острой почечной недостаточности (рис. 1), индуцированной цисплатином, что использование
MSC-CM значительно повышает выживаемость
клеток in vitro [ 9 ]. [12].
Кроме того, Lee, Fung, Navee и др. показали на модели острого отека легких и острой
легочной недостаточности, вызванных введением липополисахарида E. coli (ЛПС), что
использование кондиционированной среды для
лечения данной патологии дает выраженный
положительный эффект, лишь незначительно
уступая эффекту при трансплантации самих
MSC [8].
а
б
Cell count
106
105
*
104
в
Control
Control
Cisplatin
Cisplatin
+BMSC-CM
+BMSC-CM
г
Рис. 1. Микроскопическое исследование культуры клеток проксимальных канальцев мыши через 24 ч после добавления 5 мг/мл цисплатина
а – контроль; б – цисплатин; в – цисплатин+BMSC-CM; г – количество клеток в культуре, обработанной цисплатином с или
без внесения мезенхимальных клеток костного мозга по сравнению с контролем (по Bi и др. [12])
24
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Эти и многие подобные работы привели
к тому, что сегодня весьма детально проводятся
исследования паракринных факторов, выделяемых стволовыми клетками.
Обобщая результаты множества публикаций, можно условно выделить три основных
эффекта, наблюдаемых как при введении самих
мезенхимальных стволовых клеток, так и при
использовании их кондиционированной среды:
1) прорегенераторный эффект, который связывают со способностью MSC в большом количестве
продуцировать различные факторы роста, такие
как HGF, VEGF, KGF, FGF и др.; 2) противовоспалительный эффект, связываемый с эффектом резкого снижения концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1, 6, макрофагальный
воспалительный протеин (MIP)-2, G-CSF, TNF)
при лечении MSC in vitro и in vivo; 3) антиапоптотический эффект в большинстве случаев связывают с повышением активности P-Akt.
Прорегенераторный эффект. Повышенная
экспрессия факторов роста неоднократно была
зафиксирована во многих исследованиях. Кроме
того, было показано, что экспрессия этих факторов индуцируется в ответ на повреждение.
Так, Morigi и др. в своей работе проводили
совместное культивирование стволовых пуповинных клеток и клеток проксимальных почечных канальцев (HK-2), обработанных цисплатином, и выявили значительное повышение концентраций ростовых факторов, таких как FGF,
HB-EGF, VEGF, HGF (в 2, 7, 5 и 12 раз соответственно), в ответ на повреждающее действие
цисплатина [5].
На модели in vivo (мыши с цисплатининдуцированной почечной недостаточностью)
при введении пуповинных стволовых клеток
также было выявлено выраженное повышение уровня HGF в сыворотке крови мышей
на 4-е сут.
В работе, проведенной в НИИ СП
им. Н.В. Скли­фосовского, было показано, что
низкомолекулярные пептидные препараты,
полученные из культивированных клеток
костного мозга, резко повышают выживаемость экспериментальных животных с цисплатиновой моделью острой почечной недостаточности [45].
Схожие данные получили в своей работе
канадские ученые, проведя анализ кондиционированной среды MSC и особенно отмечая повышенный в ней уровень факторов роста VEGF
и HGF [9]. Используя моноклональные антитела,
они поочередно заблокировали действие каждого
из этих цитокинов и обнаружили, что при этом
положительный эффект от использования среды
значительно падает. Причем в большей степени
при блокировании VEGF.
Wu и др., изучая действие MSC на заживление ран, зафиксировали выраженный ангиогенез
на модели in vivo при внесении MSC по сравнению с контрольной группой. Методом РТ-ПЦР
они обнаружили повышенную экспрессию VEGFальфа, с чем, в первую очередь, и связывают
повышенную васкуляризацию и ангиогенез, что
приводит к повышению регенерации ткани [13].
Кроме того, получены данные, что VEGF повышает пролиферацию как эндотелиальных, так
и эпителиальных клеток [15, 16].
Также некоторые исследования показали, что
секреция HGF и IGF-1 способствует снижению
степени повреждения канальцевого эпителия
у мышей при токсическом или реперфузионном
повреждении почек [17, 18].
Немецкие ученые [7], изучая культуру MSC in
vitro, при помощи РТ-ПЦР зафиксировали высокую экспрессию генов HGF, NGF, VEGF-альфа,
BDNF, NT3, SDF1-альфа, а также обнаружили
модуляцию их экспрессии в ответ на введение
ЛПС. Так, они отмечают явное повышение экспрессии HGF, NGF и SDF1-альфа и снижение
экспрессии VEGF-альфа, EGF, NT3, NT4, что,
в некотором смысле, становится вразрез с данными вышеуказанных работ, придающих VEGF
одно из ведущих значений в развитии прорегенераторного эффекта при использовании MSC и их
кондиционированной среды. Однако немецкие
ученые также отмечают и варьирование экспрессии различных генов в зависимости от донорской
принадлежности клеток, чем отчасти можно объяснить расхождение данных.
В других работах ученые акцентируют свое
внимание на факторе роста кератиноцитов (KGF)
[8, 10]. Lee, Fang, Gupta изучали воздействие
аллогенных MSC и MSC-CM на модели острой
легочной недостаточности, индуцированной
ЛПС E. coli, ex vivo. Исследуя альвеолярную
жидкость после инстилляции MSC и MSC-CM,
они обнаружили высокую концентрацию KGF
по сравнению с контрольной группой. Более того,
используя интерференцию РНК, они произвели
«нокдаун» гена KGF, что привело к снижению
синтеза KGF и, как результат, – к значительному падению показателя клиренса альвеолярной
жидкости (AFC). Падение AFC означает нарастание отека легкого – одной из неотъемлемых
25
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
составляющих острой легочной недостаточности. При добавлении же рекомбинантного KGF
к MSC-CM с «выключенным» геном KGF протективный эффект сохранялся и показатель AFC
восстанавливался. Такое действие KGF авторы
связали с его способностью стимулировать работу гена альфа-эпителиальных натриевых каналов (альфа-ENaC), что приводит к увеличению
их экспрессии на апикальной мембране легочного
эпителия. Вследствие увеличения числа ионных
каналов клиренс альвеолярной жидкости нормализуется, а отек легких уменьшается. Связь
с ENaC подтверждает и то, что при внесении
в модель амилорида (ингибитора ENaC) протективное действие MSC и MSC-CM на AFC резко
снижается [8].
Таким образом, сегодня представляется весьма вероятным, что факторы роста, выделяемые
стволовыми клетками, являются важной составляющей протекционного действия стволовых
клеток. Продуцируя вокруг себя среду с обили-
а
ем данных паракринных агентов, MSC создают
хорошие условия для восстановления пролиферации клеток (что было показано при исследовании ядерного антигена пролиферирующих клеток PNCA [5, 12]) и регенерации поврежденной
ткани.
Кроме того, считается, что некоторые факторы
роста, например VEGF, способны активировать
мощные факторы-ингибиторы клеточной гибели, такие как протеин-киназа- B (серин-треонинкиназа, Akt), с чем, в том числе, связывают антиапоптотический эффект MSC и MSC-CM.
Антиапоптотическое действие MSC было
неоднократно выявлено как при гистологическом
исследовании с помощью применения окраски
TUNEL, позволяющей обозначить клетки, подвергшиеся апоптозу. Такие исследования неоднократно проводились на тканях почек, печени,
легких (рис. 2) [4, 6, 9, 12].
Также было проведено количественное определение Akt с помощью Westernblot и ПЦР-
б
40
35
TUNEL+cells/hpf
30
25
20
15
10
5
*
0
Cisplatin
26
Cis+BMSC
в
Рис. 2. Окраска TUNEL канальцевого эпителия почек
на 2-й день после интраперитонеального введения
10 мг/кг цисплатина (а), та же культура клеток с добавлением мезенхимальных стволовых клеток костного
мозга (б) и количественное поредение апоптотических
клеток (в) (по Bi и др.)
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
исследований, которое четко показало повышение уровня этого антиапоптотического агента как
in vitro, так и in vivo при использовании MSC или
их кондиционированной среды [5, 6, 9].
Антиапоптотический эффект Akt связан с его способностью фосфорилировать
Bcl-ассоци­и рованный промоутер клеточной
гибели (BAD). BAD способен формировать
поры во внешней мембране митохондрий, что
ведет к выходу из митохондрий в цитоплазму
цитохрома С и активации цитоплазматического
каскада каспаз, приводящего к клеточной гибели. В фосфорилированном же виде BAD диссоциирует и теряет свои проапоптотические
способности [44].
Помимо гистологического исследования
и определения уровня Akt, в ряде работ [9]
было проведено определение уровня экспрессии клетками каспазы-3 (как маркера апоптоза)
и Ki-67 (как маркера пролиферации) (рис. 3). При
этом отмечается явное снижение уровня каспазы-3 по сравнению с контролем при использовании MSC на модели цисплатин-индуцированной
почечной недостаточности и повышение уровня
Ki-67, что говорит о снижении апоптоза и повышении пролиферации клеток [19].
Тем не менее, антиапоптотическое действие
MSC и MSC-CM пока остается весьма малоизученной и дискутируемой темой. С одной стороны, имеются данные, что важнейшим механизмом апоптоза (в особенности, цисплатинидуцированного) является действие активных
форм кислорода [20]. Как возможный механизм
антиапоптотического воздействия MSC можно
рассмотреть способность ростовых факторов
* P=0,008
6
7
5
4
3
2
1
0
* P=0,011
8
% Ki-67+, cells/mm2
% Caspase-3+, cells/mm2
предотвращать оксидативный стресс, нормализуя активность антиоксидантных ферментов
и функцию митохондрий по расходу кислорода
[21]. Так, было показано, что внесение HGF увеличивает выживаемость клеток при оксидативном стрессе на модели инфаркта миокарда [22].
С другой стороны, имеются данные, что факторы роста, такие как VEGF, способны активировать Akt [23]. Так, при введении анти-VEGF
антител падает активность Akt in vitro, и возрастает степень апоптоза [9]. Также было показано,
что MSC-CM активирует действие Akt (через
фосфатидил-инозитол-3-киназу) в первичном
эндотелии аорты in vitro в условиях гипоксии,
что снижает уровень апоптоза [24].
Таким образом, намечено большое поле для
изучения антиапоптотического действия MSC,
и роль в этом эффекте паракринных факторов,
выделяемых этими клетками, по-видимому,
весьма значительна.
Противовоспалительный эффект. На моделях острой легочной, почечной, печеночной недостаточности, индуцированной ЛПС, на моделях
термического ожога, т.е. состояниях, сопровождающихся выраженным воспалительным синдромом, использование MSC неоднократно давало
выраженный положительный эффект [4, 10, 11].
Однако многие вопросы относительно ведущего звена в противовоспалительном эффекте,
вызванном MSC, остаются спорными.
Одним из важнейших провоспалительных
цитокинов является TNF. Имеются данные,
свидетельствующие, что использование MSC
приводит к снижению уровня TNF в моделях
на культуре in vitro. При развитии цисплатин-
6
5
4
3
2
1
No Cisplatin
Cisplatin & Vehicle Cisplatin & hMSCs
0
No Cisplatin
Cisplatin & Vehicle Cisplatin & hMSCs
Рис. 3. Определение уровня экспресии каспазы-3 и Ki-67 с помощью иммуногистохимического анализа (по Eliopoulos
и др. [9])
27
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
индуцированной почечной недостаточности концентрация таких провоспалительных медиаторов, как TNF-альфа и IL-1бета, IL-6, 8, резко
повышается [25, 26]. При добавлении MSC
в культуру клеток канальцевого эпителия почек,
обработанных цисплатином, некоторыми учеными было зафискировано значительное снижение как уровня TNF-альфа, так и уровня
IL-1-бета [5] (рис. 4). In vivo на модели ЛПСиндуцированной легочной недостаточности
также отмечали снижение уровня TNF, IL-6,
IFN-гамма в сыворотке животных, которым
были внутримышечно введены MSC, по сравнению с контрольной группой [11].
Ряд же авторов, исследовавших развитие
острой легочной недостаточности, индуцированной ЛПС, не обнаружили четкого действия MSC
или MSC-CM на уровень TNF-альфа [4, 8].
Кроме того, в последнее время появляются
достаточно интересные данные о возможных
специфических способах «нейтрализации» TNF
мезенхимальными стволовыми клетками.
Так, Yagi и др. пишут о важной роле рецептора sTNFR1 (растворимый рецептор фактора
некроза опухолей-1) в развитии противовоспалительного эффекта [11]. Синтез данного рецептора
напрямую связан с активацией NFkB, при блокаде которого снижается продукция как sTNFR1,
так и самого TNF-альфа. При воспалительной
реакции ЛПС, а также и сам TNF, связываясь
с рецепторами на поверхности клетки (например,
TLR), могут активировать NFkB, что приводит
к усилению синтеза sTNFR1, в том числе и сами-
ми MSC. В то же время было совершенно четко
показано, что внесение MSC приводит к снижению интенсивности воспалительной реакции как
в культуре in vitro, так и in vivo на модели острой
легочной недостаточности. Авторы предполагают,
что в данном случае срабатывает механизм обратной отрицательной связи и повышенная секреция
sTNFR1 приводит к снижению продукции TNFальфа. Это подтверждается тем, что при введении
моноклональных антител, блокирующих sTNFR1,
одновременно с MSC in vivo снижается положительный эффект, а уровень провоспалительных
цитокинов (TNF-альфа, IL-6, IFN-гамма) в сыворотке животных возрастает [11].
Существует и ряд других агентов, вырабатываемых MSC и модулирующих воспалительную
реакцию.
Danchuk и соавт. акцентируют свое внимание
на повышенной экспрессии (более чем в 900 раз)
гена TGF-6 в ответ на воспалительную реакцию, вызванную ЛПС на модели отека легких
и острой легочной недостаточности. Повышение
экспрессии этого гена приводит к повышенной
продукции TNF-альфа-индуцированного протеина 6, обладающего противовоспалительными
свойствами. Этот белок активирует интер-альфаингибитор (l-alfa-I), который, в свою очередь,
ингибирует сериновые протеазы – важнейшее
звено развития воспалительной реакции [27].
Кроме того, было показано, что блокирование
гена TGF-6 с помощью метода интерференции
РНК приводит к значительному (хотя и не полному) снижению эффекта, что в данной работе
IL-1 β
8
TNF α
6
6
pg/ml
pg/ml
4
4
*
2
*
*
2
*
0
0
24 h
72 h
HK-2 + Cisplatin
24 h
72 h
HK-2 + Cisplatin + hCB-MSCs
Рис. 4. Уровни ИЛ-1-бета и ФНО-альфа на модели цисплатин-индуцированной почечной недостаточности в культуре
in vitro при внесении MSC и в контроле (по Morigib и др.)
28
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
проявлялось в прогрессировании легочной недостаточности и отека легких [10]. В других работах
было показано, что TGF-6 играет значительную
роль в развитии положительного эффекта, полученного при внесении hMSC в модель инфаркта
миокарда [28, 29].
Продукция другого мощного противовоспалительного цитокина, IL-10, мезенхимальными стволовыми клетками также исследовалась
в ряде работ. Однако данные по этому вопросу
разнятся. Часть авторов сообщают, что не выявили значимых изменений уровня IL-10 при
использовании MSC и MSC-CM в различных
моделях ex vivo и in vitro [8, 30, 31].
В то же время Yagi и соавт., используя метод
РТ-ПЦР, выявили 3-кратное увеличение уровня экспрессии гена IL-10 стволовыми клетками,
которые культивировались с внесением «воспалительной» сыворотки (полученной от животных с ЛПС-индуцированным воспалительным
синдромом либо термическим ожогом) по сравнению с контролем [4]. Danchuk и соавт. в своей
работе на модели ЛПС-индуцированной легочной
недостаточности выявили небольшое увеличение
концентрации IL-10 [10]. Некоторые другие работы четко демонстрируют, что MSC могут влиять
на продукцию IL-10 макрофагами и дендритными клетками [32, 33].
Тем не менее, практически все работы отмечают снижение уровня провоспалительных цитокинов: IL-1-альфа и бета, IL-6, IL-17, IFN-гамма,
G-CSF, GM-СSF, MIP-2альфа, MCP-1 при использовании MSC либо MSC-CM как на моделях in
vitro, так и in vivo и ex vivo [4, 5, 9, 11] (рис. 5).
12
Plasma level fold increase
relative to controls
11
10
Cisplatin & Vehicle
Cisplatin & hMSCs
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
MIP-2 G-CSF
KC
IL-1α MCP-1 PDGF
IFN-γ GM-CSF
IL6
Рис. 5. Анализ цитокинов в крови мышей. Кровь была
взята на 4-е сутки после интраперитонеального введения MSC (модель цисплатин-индуцированной почечной
недостаточности) (по Nicoletta Eliopoulos, Jing Zhao,
Manaf Bouchentouf, Kathy Forner и др.)
Четкие механизмы, приводящие к данному эффекту, остаются до сих пор неизвестными, однако постепенно появляются данные,
способные отчасти пояснить такое воздействие
MSC. Так, при исследовании экспрессии рецепто­
ра-анта­гониста IL-1(IL-1RN) c помощью РТ-ПЦР
было выявлено, что уровень экспрессии гена
IL-1RN мезенхимальными стволовыми клетками возрастает более чем в 5 раз при внесении
ЛПС, хотя базальный уровень экспрессии этого
цитокина весьма низок [10].
MIP-2 (макрофагальный воспалительный
протеин), MCP-1 (белок-хемоаттрактант моноцитов), KC (фактор активации нейтрофилов-3)
и другие являются мощными хемоаттрактантами гранулоцитарно-макрафагального звена
и, как следствие, одними из ведущих факторов
воспаления. При введении MSC особенно значительно падает секреция MIP-2 – мощного хемоаттрактанта нейтрофилов, что подтверждают
американские ученые при помощи иммуноферментного анализа (ELISA) в работе на модели
ЛПС-индуцированной легочной недостаточности
с внесением MSC.
Также имеются данные, что MSC секретируют такие факторы, как TGF-бета и PGE2, которые могут ингибировать активацию лимфоцитов,
что также способствует угнетению воспаления
[34–36].
Сегодня появляется все больше работ, описывающих противовоспалительные эффект,
приписываемый MSC и их паракринным факторам. Обобщает эти исследования общее признание способности MSC динамически реагировать на изменения своего микроокружения.
Повышение в среде воспалительных факторов
приводит к увеличению экспрессии генов провоспалительных цитокинов и повышенной их
секреции. Однако интересно то, что была зафиксирована способность MSC повышать экспрессию
генов и провоспалительных цитокинов, таких как
IL-1бета, IL-6 и IL-8 [7]. Это явление связывают
с наличием на MSC Toll-like рецепторов (TLR,
в особенности TLR4), которые активируются
при связывании с фрагментами бактерий (ЛПС),
вирусов и грибов, что ведет к синтезу провоспалительных цитокинов. Возможно, это один
из механизмов обратной отрицательной связи
в регуляции воспаления.
Наконец хотелось бы отметить интересную
работу [14], в которой ученые исследовали секрецию мезенхимальными стволовыми клетками
различных цитокинов (TNF, IL-6, VEGF) в зави-
29
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
800
50
*
400
TNF, pg/ml
TNF, pg/ml
600
†
*
200
0
*
40
30
†
*
20
10
0
Control
а
LPS
Control
*
IL-6, pg/ml
2000
IL-6, pg/ml
б
*
150
2500
Hipoxia
1500
†
*
1000
†
*
100
50
500
0
0
Control
LPS
Control
в
Male WT
Hipoxia
г
Female WT
Рис. 6. Уровень TNF (по Crisostomo и Wang) (а, б) и IL-6 (по Crisostomo и Wang) (в, г), секретируемых MSC, у самцов
и самок мыши при введении ЛПС и под воздействием гипоксии.
* – p < 0,05 vs control; † – M vs F.
симости от пола особей in vivo. И обнаружили,
что у самок мыши при стимуляции MSC ЛПС
или гипоксией уровень секреции VEGF несколько выше, а уровень секреции TNF и IL-6 значительно ниже, чем у самцов (рис. 6).
Таким образом, у женских особей меньше
проявлялась провоспалительная активность
и увеличивалась пролиферативная и регенераторная активность по сравнению с мужскими особями. Авторы предполагают возможную роль в этом эстрогенов. Имеются данные,
что экзогенный эстроген может увеличивать
активность MSC [37]; что на MSC содержится эстрогеновый рецептор-альфа, который,
возможно, влияет на дифференцировку MSC
[38], а также, что MAPK (Mitogen activated
protein kinases) и циклинозависимые киназы
могут быть посредниками пролиферативного
эффекта эстрогенов на эмбриональные клетки
мыши [39].
30
Выводы
Сегодня совершенно ясно, что протективное
действие, оказываемое мезенхимальными стволовыми клетками, обусловлено, в том числе, их
паракринными факторами. Перед медицинским
и научным сообществом открывается огромное
поле для исследований в этой области. Вполне
вероятно, что использование стволовых клеток и их паракринных факторов станет одним
из новых прогрессивных способов терапии
самой различной патологии. Попытки понять
и научиться контролировать продукцию и действие цитокинов несут в себе огромные перспективы лечения заболеваний, затрагивая самые
тонкие механизмы их патогенеза. Появляется
все больше работ по изучению каждого конкретного цитокина, выделяемого MSC, и выявляется, что блокирование хотя бы одного из них
приводит к снижению «лечебного» эффекта.
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Складывается ощущение, что выключение даже
малейшего звена из сложнейшей сети цитокинов, приведет к снижению действия в целом.
И вполне вероятно, что так оно и есть. Чем глубже будет изучаться проблема взаимодействия
цитокинов между собой, чем четче мы сможем
осознать, как конкретно изменяется баланс
цитокинов при той или иной патологии, тем,
вероятно, быстрее мы сможем найти пути воздействия для коррекции цитокиновых нарушений, действуя точечно на отклоненный фактор.
Использование MSC и их кондиционированной
среды, возможно, первый, но неотъемлемый шаг
на этом пути.
Литература
1. Ярилин, А.А. Основы иммунологии /
А.А. Ярилин. – М.: Медицина, 1999. –
608 с.
2. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж.
Бростофф, Д. Мейл. – М. : Мир, 2000. –
592 с.
3. Heron, M. Deaths: leading causes for
2004 / M. Heron // Natl. Vital. Stat. Rep.
2007. – Vol. 56 (5). – P. 1–95.
4. Bone Marrow Mesenchymal Stromal
Cells Attenuate Organ Injury Induced
by LPS and Burn / H. Yagi [et al.] //
Cell Transplant. – 2010. – Vol. 19 (6). –
P. 823–830.
5. Life-Sparing Effect of Human Cord
Blood-Mesenchymal Stem Cells in
Experimental Acute Kidney / M. Morigi
[et al.] // STEM CELLS. – 2010. – Vol. 28
(3). – P. 513–522.
6. Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Accelerate Recovery of
Acute Renal Injury and Prolong Survival in Mice / M. Morigi [et al.] // STEM
CELLS. – 2008. – 26 (8). – P. 2075–2082.
7. Growth factor and cytokine expression
of human mesenchymal stromal cells is
not altered in an in vitro model of tissue
damage / K. Montzka // Cytotherapy. –
2010. – Vol. 12 (7). – P. 870–880.
8. Allogenic human mesenchymal stem
cells for treatment of E. coli endotoxininduced acute lung injury in the ex vivo
perfused human lung / W. Lee [et al.] //
PNAS. – 2009. – Vol. 106(38). – P. 16357–
16362.
9. Human marrow-derived mesenchymal
stromal cells decrease cisplatin renotoxicity in vitro and in vivo and enhance
survival of mice post-intraperitoneal
injection / N. Eliopoulos [et al.] // AJP –
Renal Physiol. – 2010. – Vol. 299 (6). –
P. 1288–1298.
10. Human multipotent stromal cells attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung
injury in mice via secretion of tumor necrosis factor-ainduced protein 6 / S. Danchuk
[et al.] // Stem Cell Research Therapy. –
2011. – Vol. 2 (3). – P. 27.
11. Reactive Bone Marrow Stromal Cells
Attenuate Systemic Inflammation via
sTNFR1 / H. Yagi [et al.] // Molecular Therapy. – 2010. – Vol. 18 (10). –
P. 1857–1864.
12. Stromal Cells Protect against Acute
Tubular Injury via an Endocrine Effect /
B. Bi [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. –
2007. – Vol. 18 (9). – P. 2486 –2496.
13. Mesenchymal Stem Cells Enhance
Wound Healing Through Differentiation
and Angiogenesis / Y. Wu [et al.] // Stem
Cells. – 2007. – Vol. 25 (10). – P. 2648–
2659.
14. Gender Differences In Injury Induced
Mesenchymal Stem Cell Apoptosis and
VEGF, TNF, IL-6 expression: Role of
the 55 kDA TNF Receptor (TNFR1) /
P.R. Crisostomo [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol. – 2007. – Vol. 42 (1). – P. 142–149.
15. Accelerated restitution of endothelial integrity and endothelium-dependent
function after phVEGF165 gene transfer / T. Asahara [et al.] // Circulation. –
1996. – Vol. 94 (12). – P. 3291–3302.
16. Vascular endothelial growth factor
induces branching morphogenesis tubulogenesis in renal epithelial cells in a neuropilin-dependent fashion / A. Karihaloo
[et al.] // Mol. Cell Biol. – 2005. – Vol. 25
(17). – P. 7441–7448.
17. Hepatocyte growth factor accelerates recovery from acute ischemic renal
injury in rats / S.B. Miller [et al.] //
Am. J. Physiol. 1994. – Vol. 266 (1Pt2). –
P. 129–134.
18. Insulin-like growth factor I accelerates recovery from ischemic acute
tubular necrosis in the rat / S.B. Miller
[et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. –
1992. – Vol. 89 (24). – P. 11876–11880.
19. The phosphoinositide-3 kinase gamma-Akt pathway mediates renal 2008,
73(4). tubular injury in cisplatin nephrotoxicity / H. Kuwana [et al.] // Kidney
Int. – P. 430–445.
20. Lieberthal, W. Mechanisms of death
induced by cisplatin in proximal tubular
epithelial cells: Apoptosis vs necrosis /
W. Lieberthal, V. Triaca, J. Levine //
Am. J. Physiol. – 1996. – Vol. 270 (4Pt2). –
P. 700–708.
21. Low doses of insulinlike growth factor
I improve insulin resistance, lipid metabolism, and oxidative damage in aging
rats / M. Garcia-Fernandez [et al.] //
Endocrinology. – 2008. – Vol. 149 (5). –
P. 2433–2442.
22. Hepatocyte growth factor protects
small airway epithelial cells from apoptosis induced by tumor necrosis factoralpha or oxidative stress / M. Okada [et
al.] // Pediatr. Res. – 2004. – Vol. 56 (3). –
P. 336–344.
23. Kumar, P. MAPK mediates gamma-irradiation-induced endothelial
cell apoptosis, and vascular endothelial growth factor protects endothelial cells through the phosphoinositide 3-kinase-Akt-Bcl-2 pathway /
P. Kumar, A.L. Miller, P.J. Polverini //
Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279 (41). –
P. 43352–43360.
24. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the P13K-Akt pathway in
hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate
angiogenesis / S.C. Hung [et al.] // Stem
Cells. – 2007. – Vol. 25 (9). – P. 2363–
2370.
25. Ramesh, G. TNF-alpha mediates
chemokine and cytokine expression
and renal injury in cisplatin nephrotoxicity / G. Ramesh, W.B. Reeves //
J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 110. –
P. 835 – 842.
26. Cisplatin-induced nephrotoxicity is
mediated by tumor necrosis factor-alpha
produced by renal parenchymal cells /
B. Zhang [et al.] // Kidney Int. – 2007. –
Vol. 72 (1). – P. 37–44.
27. The link module from ovulationand inflammation-associated protein
TSG-6 changes conformation on hyaluronan binding / C.D. Blundell [et al.] //
J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278 (49). –
P. 49261–49270.
28. Milner, C.M. TSG-6: a pluripotent
inflammatory mediator? / C.M. Milner,
V.A. Higman // Biochem. Soc. Trans. –
2006. – Vol. 34 (Pt3). – P. 446–450.
31
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
29. Wisniewski, H.G. // Cytokineinduced gene expression at the crossroads of innate immunity, inflammation
and fertility: TSG-6 and PTX3/TSG-14 /
H.G. Wisniewski, J. Vilcek // Cytokine
Growth Factor Rev. – 2004. – Vol. 15
(2–3). – P. 129–146.
30. Cytokine secretion by human mesenchymal stem cells cocultured with damaged corneal epithelial cells / J.Y. Oh [et
al.] // Cytokine. – 2009. – Vol. 46 (1). –
P. 100–103.
31. Immunomodulation of activated
hepatic stellate cells by mesenchymal
stem cells / B. Parekkadan [et al.] // Biochem Biophys. Res. Commun. – 2007. –
Vol. 363 (2). – P. 247–252.
32. Aggarwal, S. Human mesenchymal
stem cells modulate allogeneic immune
cell responses / S. Aggarwal, M.F. Pittenger // Blood. – 2005. – Vol. 105 (4). –
P. 1815–1822.
33. Bone marrow stromal cells attenuate
sepsis via prostaglandin E(2)-dependent
reprogramming of host macrophages to
increase their interleukin-10 production / K. Nemeth [et al.] // Nat. Med. –
2009 . – Vol. 15 (1). – P. 42–49.
34. Human mesenchymal stem cells
require monocyte-mediated activation to
32
suppress alloreactive T cells / M.E. Groh
[et al.] // Exp. Hematol. – 2005. – Vol. 33
(8). – P. 928–934.
35. Aggarwal, S. Human mesenchymal
stem cells modulate allogeneic immune
cell responses / S. Aggarwal, M.F. Pittenger // Blood. – 2005. – Vol. 105 (4). –
P. 1815–1822.
36. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer
cells / P.A. Sotiropoulou [et al.] // Stem
Cells. – 2006. – Vol. 24 (1). – P. 74–85.
37. Estrogen receptor alpha genotype
confers interindividual variability of
response to estrogen and testosterone in
mesenchymal-stem-cell-derived osteoblasts / H.V. Leskela [et al.] // Bone. –
2006. – Vol. 39 (5). – P. 1026–1034.
38. Temporal expression of estrogen
receptor alpha in rat bone marrow
mesenchymal stem cells / Q. Wang [et
al.] // Biochem Biophys. Res. Commun. –
2006. – Vol. 347 (1). – P. 117–23.
39. Han, H.J. Estradiol-17beta stimulates
proliferation of mouse embryonic stem
cells: involvement of MAPKs and CDKs
as well as protooncogenes / H.J. Han,
J.S. Heo, Y.J. Lee // Am. J. Physiol. Cell
Physiol. – 2006. – Vol. 290 (4). – P. 1067–
1075.
40. Симбирцев, А.С. Перспективы
применения препаратов цитокинов
в дерматовенерологии / А.С. Симбирцев // Практическая медицина. –
2011. – № 49. – С. 15–22.
41. Хаитов, Р.М. Иммунология /
Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. – М. : Медицина, 2000. – 432 с.
42. Autologues bone marrow transplantation in patients with subcute and
chronic spinal cord injury / E. Sykova [et
al.] // Cell. Transplant. – 2006. – Vol. 15
(8–9). – P. 675–687.
43. Treatment of complete spinal cord
injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte – macrophage colony
stimulating factor / H.C. Park [et al.] //
Tissue Eng. – 2005. – Vol. 11 (5–6). –
P. 913–922.
44. Figure 15-60: BAD phosphorylation
by Akt. Molecular biology of the cell /
B. Alberts. – New York : Garland Science, 2002.
45. Низкомолекулярные пептидные
препараты, полученные из культивированных стволовых клеток, при лечении острой почечной недостаточности /
М.Ш. Хубутия [и др.] // Трансплантология. – 2011. –№ 4. – С. 20–25.
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Профилактика и лечение сосудистых осложнений
после трансплантации печени
С.В. Журавель, О.И. Андрейцева, Л.В. Донова, К.Р. Джаграев, А.В. Чжао
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Контакты: С.В. Журавель, [email protected]
В проведенном исследовании анализируются причины развития сосудистых осложнений, их
профилактика и лечение печени. В ретроспективное исследование были включены 206 пациентов, перенесших
214 ортотопических трансплантаций печени (ОТП). Сосудистые осложнения диагностированы у 18 (8,4 %)
пациентов, относительно низкий уровень тромбоза печеночной артерии – в 1,4 %. Отмечается большая роль
профилактики низкомолекулярным гепарином и эффективность ультразвуковой допплерографии (УЗДГ)
как неинвазивного метода выявления сосудистых осложнений. Ранняя диагностика позволяет своевременно
принять решение о тактике ведения пациентов, в том числе выставить показания к оперативному лечению
и сохранить печеночный трансплантат.
Ключевые слова: трансплантация печени, сосудистые осложнения, тромбоз печеночной артерии.
Prophylaxis end treatment of vascular complications
after liver transplantation
S.V. Zhuravel, O.I. Andreytseva, L.V. Donova, K.R. Dzhagraev, A.V. Chzhao
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow
The study analyzes the reasons for the development of vascular complications, prevention and treatment
after liver transplantation. In a retrospective study enrolled 206 patients who had undergone 214 orthotopic
liver transplantation (OLT). Vascular complications has diagnosed in 18 (8.4 %) patients in postoperative period.
A relatively low incidence of hepatic artery thrombosis (HAT) had seen in our study. Low molecular weight heparin
(LMWH) plays an important role in the prevention of thrombosis. Doppler ultrasonography is a convenient and efficient
method for detecting posttransplant complications and plays an important role in guiding treatment. Early diagnosis of
these complications allows to decide on the tactics of the patients and to determine indications for emergency surgical
revascularization and save the graft.
Key words: liver transplant, vascular complications, hepatic artery thrombosis.
Введение
Трансплантация печени является эффективным методом лечения пациентов с декомпенсированным циррозом печени, фульминантной
печеночной недостаточностью и рядом других
заболеваний. Прогресс в области хирургической техники, интенсивной и иммуносупрессивной терапии привели к значимому улучшению
результатов трансплантации печени: 85–90 %
реципиентов выживают в течение года после
операции. Однако до настоящего времени встречаются осложнения, которые приводят к потере
трансплантата и необходимости ретрансплантации печени.
К таким осложнениям относятся артериальный, венозный тромбоз и стеноз, псевдоаневризма печеночной артерии, билиарные стриктуры
[1]. Одной из сложных проблем трансплантации
печени остается развитие сосудистых осложнений в раннем послеоперационном периоде в силу
того, что они сопровождаются высокой летальностью, требующих совершенствования диагностики и терапии.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование были включены 206 пациентов, перенесших 214 ОТП. Все
операции выполнены с 2000 по 2012 г. в НИИ
33
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
СП им. Н.В. Склифосовского. УЗИ, коагулограмма, активированное время свертывания
крови выполняли ежедневно в раннем послеоперационном периоде. Компьютерная томография (КТ), тромбоэластограмма выполнялись
по показаниям.
Для профилактики тромбоза сосудистых анастомозов назначался низкомолекулярный гепарин (далтепарин натрия) на 2-е–3-и сут после
операции в течение 7–10 сут в дозе 2500 МЕ/сут
под контролем показателя активированного
тромбопластинового времени (АЧТВ). Целевой
уровень АЧТВ 40–50 с. Анализ выполнялся
1 раз в сутки. Продолжительность профилактики составляла 7–10 сут. В дальнейшем назначали 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз
в сутки.
Результаты исследования
Сосудистые осложнения диагностированы у 18 (8,4 %) пациентов. В раннем периоде
(до 30 сут) эти осложнения диагностированы у 12
(5,6 %) больных, в позднем – у 6 (2,8 %).
Среди пациентов с сосудистыми осложнениями было 9 (50 %) мужчин и 9 (50 %) женщин,
медиана возраста 48 лет.
Показанием для трансплантации печени у 12 пациентов был цирроз печени в исходе вирусного гепатита, у двоих – болезнь
Коновалова–Вильсона, у двоих – фульминантная
печеночная недостаточность, у одной – первичный билиарный цирроз, у одной – криптогенный
цирроз печени.
Артериальные осложнения диагностированы
у 7 (3,3 %) пациентов (табл. 1).
Тромбоз печеночной артерии зарегистрирован
у троих пациентов в раннем послеоперационном
периоде.
Предполагаемыми факторами, повлиявшими
на развитие артериального тромбоза, в одном
наблюдении было отслоение интимы печеночной артерии, во втором – кинкинг печеночной
артерии после анастомозирования.
В третьем наблюдении у пациентки, оперированной по поводу фульминантной печеночной недостаточности, причина артериального
тромбоза, развившегося на 2-е сут после ОТП,
осталась неустановленной (рис. 1). Была выполнена релапаротомия, тромбэктомия. Пациентка
выздоровела.
У одного пациента после ретрансплантации
печени, выполненной по поводу посттрансплантационного фиброзирующего холестатического
гепатита С (ПФХГ С), через 9 мес после первой операции с помощью УЗДГ и КТ брюшной
полости был диагностирован стеноз печеночной
артерии, который на протяжении всего последующего наблюдения оставался компенсированным, обеспечивающим адекватное артериальное
кровоснабжение трансплантата.
У двоих пациентов тромбоз печеночной артерии развился в поздние сроки после ОТП, через
2 и 8 мес. В первом наблюдении возможной причиной развития тромбоза был перенесенный
острый криз отторжения. На фоне консервативного лечения низкомолекулярным гепарином в течение 21 дня отмечено восстановление
кровотока по печеночной артерии. Во втором
наблюдении причиной явился стеноз области
артериального анастомоза, пациент оперирован
через 8 мес после ОТП. На операции диагностирован стеноз собственной печеночной артерии
(СПА) с наличием тромбоза выше анастомоза.
Выполнена резекция области стеноза, тромбэктомия, реанастомозирование. При гистологическом исследовании резецированной артерии
диагностирована неврома, которая явилась причиной тромбоза.
Венозные тромбозы диагностированы у 11
(5,1 %) пациентов в разные сроки после ОТП
(табл. 2).
Таблица 1. Лечение и исход артериальных осложнений
Вид
Количество пациентов
Ранний тромбоз печеночной
артерии
3
Ранний стеноз печеночной
артерии
Синдром обкрадывания
селезеночной артерии
Поздний тромбоз
печеночной артерии
34
Лечение
Консервативно (1)
Исходы
Выздоровление (1)
Летальный исход(1)
Летальный исход
1
Kонсервативно
Выздоровление
1
Консервативно (1)
Летальный исход
2
Реконструктивная операция (1)
Консервативно (1)
Выздоровление
Выздоровление
Тромбэктомия (2)
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Таблица 2. Лечение и исход при венозных тромбозах
Вид
Ранние окклюзионные
Ранние неокклюзионные
Поздние окклюзионные
Поздние неокклюзионные
Количество пациентов
3 – воротная вена
1 – тромбоз ППВ*
3
1
3
Лечение
2 – тромбэктомия
1 – реанастомозирование
1 не оперирован
3 – консервативно
Консервативно
Консервативно
Исходы
1 выздоровел
1 – летальный исход
1 – летальный исход
1 – летальный исход
Выздоровели
Выздоровел
Выздоровели
*ППВ – правая печеночная вена.
Рис 1. Тромбоз печеночной артерии (2-е сут после ОТП)
Ранний окклюзионный тромбоз воротной вены
в первые 2 суток после ОТП был диагностирован
у троих пациентов. Одна пациентка не оперирована. Данное наблюдение было первым в нашей
практике, при отсутствии собственного опыта
оперативного лечения воротного тромбоза. Это
не позволило своевременно выставить показания к проведению тромбэктомии. Летальный
исход наступил в течение 2 суток. Два пациента
были оперированы в срочном порядке, выполнена тромбэктомия (рис. 2). Один из этих больных
умер, вторая – выздоровела. Вероятной причиной тромбоза были тяжелые ишемическиреперфузионные повреждения трансплантата
(рис. 3).
Один пациент был оперирован на 2-е сут
после ОТП с подозрением на тромбоз воротной
вены (отсутствие кровотока по воротной вене
(ВВ) по данным УЗДГ). Интраоперационно,
по данным УЗДГ, кровоток по ВВ не определялся. Однако при вскрытии просвета ВВ тромбоза не было выявлено, вена была проходима,
определялся ее углообразный изгиб. Были
выполнены резекция зоны анастомоза с целью
устранения излишней длины ВВ и ликвидации
ее изгиба, реанастомозирование ВВ. Кровоток
Рис. 2. Тромбоз воротной вены (1-е сут после ОТП)
Рис. 3. Восстановление кровотока в воротной вене
и нормализация артериальной гемодинамики после
выполнения экстренной тромбэктомии
по данным интраоперационного УЗДГ стал
определяться. Состояние пациента прогрессивно
ухудшалось, смерть наступила на 5-е сут после
ОТП. На секции – окклюзионный тромбоз пра-
35
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Неокклюзионные тромбозы воротной вены
в позднем периоде выявлены у троих пациентов при плановом амбулаторном УЗИ (рис. 4).
Динамическое наблюдение и терапия низкомолекулярными гепаринами привели к выздоровлению пациентов во всех трех наблюдениях.
Результаты и обсуждение
рис 4. неокклюзионный тромбоз воротной вены в позднем посттрансплантационном периоде
вой печеночной вены (ППВ), что и послужило
причиной смерти. Причина тромбоза ППВ осталась неустановленной.
У одного пациента окклюзионный тромбоз
воротной вены развился через 2,5 года после
ОТП, проявлялся болями в животе. При УЗДГ
был диагностирован тромбоз воротной вены,
назначена консервативная терапия. Полная
реканализация воротной вены наступила через
месяц от начала терапии.
Неокклюзионные тромбозы воротной вены
определялись у шести пациентов в разные сроки
после ОТП.
У двоих пациентов тромбоз воротной вены
диагностирован интраоперационно, выполнена
тромбэктомия. После наложения венозного анастомоза при интраоперационном УЗДГ – воротная вена проходима, без признаков тромбоза,
однако отмечалось утолщение стенок реципиентского сегмента воротной вены. В раннем послеоперационном периоде у обоих развился пристеночный гемодинамически не значимый тромбоз
воротной вены, который, в свою очередь, у одного
из них в сочетании с выполненной тромбэктомией мог привести к развитию послеоперационного
тромбоза воротной вены. Причиной, вероятно,
являлся перенесенный асцит-перитонит в дооперационном периоде, следует отметить и тромбоз
глубоких вен нижних конечностей в анамнезе.
Обоим пациентам проведена терапия далтепарином натрия с положительным эффектом. Тромбоз
не нарастал. Полная реканализация воротной
вены наступила через 23 и 28 суток. У третьего
пациента причина воротного тромбоза, развившегося на 25-е сут после ОТП, осталась неясной.
36
Общее количество сосудистых осложнений
в послеоперационном периоде составило 8,4 %,
из них тромбоз печеночной артерии (ТПА) зарегистрирован в 1,4 %, что совпадает с данными
других исследований. Так, Pareja E. при анализе результатов 1671 ОТП сообщает о ТПА у 48
(2,8 %) пациентов, при этом у 32 (1,9 %) – в раннем и у 16 (0,9 %) в позднем послеоперационном
периоде [2].
По данным ряда авторов, факторами риска
ТПА являются: значимые различия диаметра
печеночной артерии донора и реципиента, продолжительное время холодовой ишемии трансплантата, острый криз отторжения, пересадка
несовместимого трансплантата по АВО [3–5].
Клиническая картина ТПА может быть различной – от небольшого повышения уровня
печеночных ферментов и задержки выделения
желчи до формирования массивных некрозов в трансплантированной печени и развития
тяжелого сепсиса [6]. Ежедневное выполнение
УЗДГ позволяет своевременно выявить сосудистые осложнения. УЗДГ является неинвазивным,
мобильным скрининговым методом исследования, позволяющим заподозрить, а в ряде случаев
окончательно диагностировать развитие сосудистых осложнений у пациента еще до изменения
клинико-лабораторной картины. По нашим данным, наиболее достоверными эхографическими
критериями гемодинамически значимых сосудистых осложнений являлись:
– изменения сосудистого рисунка печени, снижение значений резистивного индекса
(менее 0,5) на уровне печеночной артерии или ее
ветвей (в случаях нарушения портального притока или при выраженном стенозе печеночной
артерии);
– отсутствие допплеровского сигнала при
локации системы воротной вены, артериального
или кавального русла печени (при окклюзионном
тромбозе);
– структурные изменения печеночного трансплантата (ПТ) с формированием мелко- или
крупноочаговых некрозов печеночной паренхимы.
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Следует отметить, что в раннем послеоперационном периоде большое значение для
профилактики тромбозов имеет поддержание
адекватного объема циркулирующей крови
(ОЦК). Применение коллоидных растворов
для коррекции гиповолемии является более
предпочтительным, чем использование больших объемов кристаллоидов. Коллоидные растворы способствуют мобилизации в сосудистое
русло интерстициальной жидкости, которая
аккумулируется в ходе оперативного вмешательства [7–9].
Кроме того, важную роль играет назначение
далтепарина натрия под контролем АЧТВ. После
успешной трансплантации показатели гемостаза (протромбиновое время, АЧТВ, фибриноген,
антитромбин III) восстанавливаются в течение
нескольких суток, и на 2-е–3-и сут после операции следует назначить низкомолекулярные гепарины. Показатели коагулограммы и, при необходимости, тромбоэластограммы анализируются
ежедневно или чаще при тяжелых изменениях
в системе гемостаза.
Дальтепарин натрия является эффективным
средством для профилактики тромбозов в послеоперационном периоде, связывает антитромбин
плазмы, вследствие чего подавляет некоторые
факторы свертывания, в первую очередь фактор Ха, незначительно ингибирует образование
тромбина, практически не влияет на время свертывания крови и оказывает слабо выраженное
влияние на адгезию тромбоцитов.
Плохая функция трансплантата, массивная
интраоперационная гемотрансфузия, послеоперационное кровотечение связаны с тяжелой
послеоперационной коагулопатией и могут быть
причиной тромбоза ВВ. Кроме того, предсуществующий тромбоз воротной вены, ее гипоплазия, также являются факторами риска.
В раннем послеоперационном периоде срочная хирургическая реваскуляризация является
методом выбора лечения окклюзионного венозного и артериального тромбозов.
В случае развития неокклюзионных тромбозов ВВ, как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде, своевременная терапия
с применением низкомолекулярного гепарина
приводит к реканализации и сохранению трансплантата. Наш опыт показывает, что при развитии окклюзионного венозного тромбоза в поздние
сроки (через 2,5 года после ОТП) консервативная
терапия является оправданным методом лечения, исход которой – реканализация и сохранение трансплантата.
Выводы
Профилактика тромбозов позволяет добиться относительно низкого процента сосудистых
осложнений, ранняя диагностика позволяет своевременно принять решение о тактике ведения
пациентов, в том числе выставить показания
к оперативному лечению и сохранить печеночный трансплантат.
Литература
1. Boraschi, P. Complications of orthotopic liver transplantation: imaging findings / P. Boraschi, F. Donati // Abdom.
Imaging. – 2004. – Mar.-Apr., 29 (2). –
P. 189–202. 2. Vascular complications after orthotopic liver transplantation: hepatic
artery thrombosis / E. Pareja [et al.] //
Transplant. Proc. – 2010. – Oct., 42 (8). –
P. 2970–2972.
3. Imaging of complications in liver
transplantation / H.V. Nghiem [et al.] //
Radiographics. –1996. – Jul., 16 (4). –
P. 825–840.
4. Hepatic artery stenosis and thrombosis in transplant recipients: Doppler
diagnosis with resistive index and systolic acceleration time / G.D. Dodd [et
al.] // Radiology. – 1994. – Sep., 192 (3). –
P. 657–666.
5. Orons, P.D. Angiography and interventional procedures in liver transplantation / P.D. Orons, AB. Zajko //
Am. Radiol. Clin. North. – 1995. – May.,
33 (3). – P. 541–558.
6. Vascular complications of liver
transplantation: evaluation with gadolinium-enhanced MR angiography /
D.B. Stafford-Johnson [et al.] // Radiology. – 1998. – Apr., 207 (1). – P. 153–160. 7. Boldt, J. Fluid management of patients
undergoing abdominal surgery – more
questions than answers / J. Boldt // Eur.
J. Anaesth. – 2006. – Vol. 23. – P. 631–
640.
8. Schroeder, R.A. Intraoperative fluid
management during orthotopic liver
transplantation / R.A. Schroeder,
B.H. Collin, E. Tuttle-Newhall // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2004. – Vol. 18,
№ 4. – P. 438–441.
9. The impact of intraoperative transfusion of platelets and red blood cells
on survival after liver transplantation / M.T. de Boer Christensen [et al.] //
Anesth. Analg. – 2008. – Vol. 106, № 1. –
P. 32–44.
37
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Роль постреперфузионного синдрома
в формировании послеоперационных осложнений
ортотопической трансплантации печени
Е.А. Киселева1, Э.Ф. Ким2, И.А. Ушакова3,
Г.П. Матвеев3, А.В. Вабищевич3
1
Отделение анестезиологии-реанимации ГКБ № 61, Москва
2
Отделение трансплантации печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
3
Отделение анестезиологии-реанимации I, РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
В ретроспективном исследовании проанализировано влияние постреперфузионного синдрома на результаты ортотопической трансплантации печени 100 пациентов, которым была выполнена ортотопическая
трансплантация печени от живых родственных доноров, а также 12 реципиентов, которым была выполнена ретрансплантация печени. Между группами с постреперфузионным синдромом и без него отсутствовали
статистически значимые различия в динамике лактата, уровней специфических ферментов, концентрации
креатинина на 3-и сут после операции, а также в продолжительности послеоперационной ИВЛ. Не было обнаружено влияния развития ПРС на функциональное состояние трансплантата и течение раннего послеоперационного периода.
Ключевые слова: постреперфузионный синдром, ортотопическая трансплантация печени, функция
трансплантата.
Role of postreperfusion syndrome in the formation of postoperative
complications after orthotopic liver transplantation
E.A. Kiseliova1, E.F. Kim2, I.A. Ushakova3, G.P. Matveev3, A.V. Vabishchevich3
1
Department of Anesthesiology-Resuscitation of Clinical Hospital № 61, Moscow
2
Department of Liver Transplantation RSCS named after academician B.V. Petrovsky of Academy
of Medical Sciences, Moscow
3
Department of Anesthesiology-Resuscitation-I, RSCS named after academician B.V. Petrovsky
of Academy of Medical Sciences, Moscow
The influence of postreperfusion syndrome on the results of orthotopic liver transplantation in 100 patients who
underwent to liver transplantation from living related donors and 12 recipients who underwent to retransplantation of
the liver was analyzed in the retrospective study. No statistically significant differences in the dynamics of lactate levels
of specific enzymes, creatinine concentration at the third postoperative day, and duration of postoperative mechanical
ventilation were detected between groups with and without the postreperfusion syndrome. In this retrospective
observational study there was found no effect of postreperfusion syndrome on the functional state of the transplant and
on the early postoperative course.
Key words: postreperfusion syndrome, orthotopic liver transplantation, graft function.
Введение
Периодом наибольшей гемодинамической
нестабильности при ортотопической трансплантации печени (ОТП) является постреперфузионный период [1]. Пуск кровотока через транс-
38
плантат и восстановление кровотока по нижней
полой вене довольно часто сопровождается развитием постреперфузионного синдрома (ПРС),
основным проявлением которого является
снижение САД на 30 % продолжительностью
не менее 1 мин в течение первых 5 мин после
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
пуска кровотока [2]. Гипотония, связанная с низким периферическим сосудистым сопротивлением, может быть рефрактерной к фармакологической коррекции и сохраняться в течение
нескольких часов [3, 4, 7].
Довольно долго считалось, что выраженный
ПРС может стать причиной ранней дисфункции
трансплантата и полиорганной недостаточности [2, 10, 11]. Нужно признать, что эти выводы носили скорее умозрительный характер.
Специальные более поздние исследования дали
неоднозначные результаты.
Nanashima и соавт. отмечали повышение
уровня трансаминаз и лактата после реперфузии, а также достоверное увеличение уровня
креатинина в раннем послеоперационном периоде в группе с ПРС [8]. Paugam-Burtz и соавт.
[9] также обнаружили, что в группе с ПРС
острая почечная недостаточность развивалась
в 2 раза чаще. Khosravi и соавт. [6] не получили результатов, говорящих о различии в развитии послеоперационных осложнений, в том
числе почечной дисфункции, между группами,
но отметили увеличение сроков госпитализации пациентов с ПРС. В исследовании Hilmi
и соавт. [5] отмечено, что в группе с ПРС чаще
требовалась ретрансплантация, а средняя продолжительность ИВЛ была выше, как и время
пребывания в отделении интенсивной терапии
и в больнице.
С учетом вышеизложенного, мы сочли необходимым провести собственный анализ последствий развития ПРС, что и стало целью данного
исследования.
Материалы и методы
Нами был проведен ретроспективный анализ
100 историй болезни пациентов, которым выполнялась ОТП от живых родственных доноров
с ноября 2006 по март 2010 г. У двоих из них (возраста 16 лет и 34 года) имел место выраженный
ПРС, потребовавший пролонгированного введения допмина в дозе до 5 мкг/(кг × мин), однако
к моменту перевода в ОРИТ была достигнута
гемодинамическая стабильность и дальнейший
послеоперационный период протекал без особенностей, поэтому эти реципиенты были включены
в исследуемую группу как реципиенты с ПРС
и отдельно не рассматривались. Из исследования
были исключены восемь реципиентов, у которых
в раннем послеоперационном периоде возникли хирургические осложнения (один реципиент в возрасте до 1 года, трое в возрасте от года
до 3 лет, один 4-летний пациент, один 9-летний
и двое в возрасте от 25 до 45 лет; лишь у одного
из них во время операции имело место развитие
ПРС) и один 9-месячный пациент с развившейся
в течение первых суток полиорганной недостаточностью (у него постреперфузионный период
протекал гладко).
С учетом особенностей демографии, а именно
того обстоятельства, что возрастные характеристики реципиентов охватывают практически
весь жизненный цикл человека, для описания
структуры исследуемой группы была применена классификация возрастных периодов, явившаяся результатом компиляции классификаций
Bromley D. (1966), Birren J. (1964), а также принятой ООН (1998) (табл. 1, 2).
С целью исследования влияния ПРС на функциональное состояния трансплантата производился анализ динамики лактатемии после реперфузии и в течение первых 6 ч после окончания
операции в группах с ПРС и без ПРС. Также проводились сравнение длительности ИВЛ и сравнение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, креатинина
крови на 3-и сут и после операции в зависимости
от развития ПРС. Оценка функции трансплантата осуществлялась по шкале MELD у реципиен-
Таблица 1. Классификация возрастных периодов
Группа
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Название возрастного периода
Грудной возраст
Раннее детство
Первый период детства
Второй период детства
Подростковый возраст
Юность
Ранняя взрослость
Средняя взрослость
Поздняя взрослость
Возраст пациентов
От 28 дней до 1 года
От 1 года до 3 лет
От 3 до 6 лет
От 6 до 11 лет
От 11 до 14 лет
От 14 до 18 лет
От 18 до 25 лет
От 25 до 45 лет
От 45 до 60 лет
39
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Таблица 2. Общая характеристика исследованных больных
Группа
Средний возраст, годы
Мужчины/женщины
n
Рост, см
Масса, кг
ПРС+
ПРС–
ПРС+
ПРС–
ПРС+
ПРС–
ПРС+
1
8±0,7 мес
8±0,8 мес
1/2
7/7
ПРС–
17
66±2,6
67±2,9
6,5±0,9
6,9±0,8
2
1,3±0,42
1,4±0,46
1/2
8/11
22
84±2,9
82±3,1
10,8±0,8
11,3±0,9
3
3,9±0,83
4±0,85
0/1
0/1
2
97±3,2
98±2,6
14,2±1,3
13,8±1,1
4
7,6±1,4
7,9±1,5
1/2
3/3
9
130± 4,2
129± 4,9
22,1±2,3
20,8±1,3
5
11,9±0,8
12,3±0,7
1/0
3/2
6
148± 4,6
149± 4,8
33,2±3,2
35,2±2,1
6
15,8±1,16
15,4±1,06
1/1
3/4
9
168± 2,9
166± 3,9
52,3±3,6
51,1±2,7
7
24,2±3,6
22±4,6
0/1
4/4
9
168± 4,0
169± 4,1
59,3±3,1
58,4±2,9
8
36,8±3,9
37,6±4,1
1/0
4/4
9
169± 3,6
168± 3,8
67,6±3,8
66,8±3,5
9
49±4,3
51±4,5
0/1
2/5
8
170± 3,6
169±4
69,3±3,6
68,7±2,8
Таблица 3. Общая характеристика больных, которым проводилась ретрансплантация печени
Группа
Возраст, лет
Масса, кг
Рост, см
Мужчины
Женщины
1
8 мес;8 мес
6,2;5,8
64;62
1
1
2
1;1;1
6,0;7,0;10,0
80;80;74
1
2
3
3;5
12;14
92;105
2
0
6
15
55
170
1
0
7
18;18
53;43
167;160
0
2
8
29;34
67;34
174;160
0
2
тов старше 12 лет с ПРС и без ПРС, поскольку
оценка по шкале PELD учитывает соответствие
физического развития возрасту и концентрацию
альбумина в плазме – параметр, корригируемый
в процессе заместительной терапии.
Отдельно было проанализировано развитие ПРС у группы реципиентов, которым была
выполнена ретрансплантация печени в период
с января 2000 г. по март 2010 г. (n=12) (табл. 3).
Полученные данные представлены в виде
х25/х50/х75, т.е. 25/50/75-й персентили. Для статистической обработки материала применялись
методы непараметрической статистики: двусторонний вариант точного критерия Фишера,
U-критерий Манна–Уитни.
Результаты и обсуждение
Результаты изучения изменения концентрации лактата в послереперфузионном периоде
и через 6 ч после операции в группах с ПРС
и без ПРС представлены в табл. 4, где ∆ Lac 1 –
разность между уровнем лактата в конце операции и уровнем лактата непосредственно после
реперфузии, ∆ Lac 2 – разность между уровнем
лактата через 6–8 ч после операционного периода и уровнем лактата в конце операции (ввиду
небольшого числа наблюдений были объедине-
40
ны результаты исследований групп с 3-й по 6-ю
и с 7-й по 9-ю).
Отсутствие статистически достоверных отличий при использовании U-теста Манна–Уитни
в группах с ПРС и без ПРС говорит об отсутствии влияния факта развития ПРС на утилизацию лактата неопеченью.
Результаты исследования прочих параметров, характеризующих течение послеоперационного периода, объединены для всех возрастных категорий (для удобства изложения и ввиду
отсутствия статистически значимых различий
значений каждого параметра между возрастными категориями) (табл. 5). Уровни специфических ферментов и концентрация креатинина
отражены в виде единиц кратности относительно
верхней границы нормы. Оценка функции трансплантата по MELD осуществлялась только для
реципиентов старше 12 лет по причинам, указанным выше.
Применение U-критерия Манна – Уитни
не выявило статистически значимых различий
исследуемых параметров в группах с ПРС и без
ПРС.
Было проанализировано развитие ПРС
у группы реципиентов, которым потребовалась
ретрансплантация печени. Всего было выполнено 12 ретрансплантаций, включая случаи неста-
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ
Таблица 4. Динамика лактата в исследуемых группах в постреперфузионном и послеоперационном периодах
Группа
∆ Lac 1
Р
∆ Lac 2
Р
ПРС+
ПРС–
ПРС+
ПРС–
1
–0,88/0,5/1,7
–0,6/0,4/2,4
>0,5
–3,55–4,2/–5,72
–3,75/–4,15/–5,58
>0,5
2
–0,65/1,2/1,8
–0,75/1,4/2,1
>0,5
–3,5/–4,2/–5,5
–3,55/–4,3/–6,1
>0,5
3–6
–0,8/1,1/2,1
–0,7/1,4/2,2
>0,5
–3,45/–4,15/–5,9
–3,6/–4,2/–5,7
>0,5
7–9
–0,45/0,4/2,0
–0,4/0,6/2,1
>0,3
–3,35/–4,2/–6,1
–3,15/–4,2/–5,65
>0,5
Таблица 5. Основные параметры, характеризующие течение послеоперационного периода в исследуемых группах
ПРС+
ПРС–
Р
АСТ
Показатель
3,25/3,45/5,7
1,7/2,28/5,0
0,3
АЛТ
6,8/10,75/17,9
4,0/9,7/13,57
0,36
ЩФ
0,6/0,7/0,9
0,6/0,8/0,95
0,74
ГГТ
1,3/1,85/2,54
1,5/2,2/3,2
0,42
Креатинин
0,8/1,23/1,42
0,9/1,15/1,5
0,51
MELD
18/21/23
19/22/24
0,42
Длительность ИВЛ, ч
4,5/6,5/16
7/10/14,5
0,39
Таблица 6. Характеристики первичной ОТП и последующей ретрансплантации
Возраст реципиента
Первичная ОТП
Ретрансплантация
Донор
Состояние
гемодинамики
Состояние
гемодинамики
Донор
8 мес
Родственник
Нестабильно
до реперфузии
Нестабильно
до реперфузии
Родственник
8 мес
Родственник
Нестабильно
до реперфузии
Нестабильно
до реперфузии
Труп
1 год
Родственник
Без осложнений
Нестабильно
до реперфузии
Родственник
3 года
Родственник
Без осложнений
Нестабильно
до реперфузии
Родственник
18 лет
Родственник
Без осложнений
Нестабильно
до реперфузии
Труп
1 год
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Труп
1 год
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Родственник
15 лет
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Родственник
18 лет
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Родственник
29 лет
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Родственник
34 года
Родственник
Без осложнений
Без осложнений
Труп
5 лет
Родственник
ПРС
Без осложнений
Родственник
бильности гемодинамики в дореперфузионном
периоде (n=5:3 ретрансплантации от живых родственных доноров и 2 с использованием трупного
органа) (табл. 6).
Лишь в одном случае возникновения ПРС
(2,3 % всех случаев возникновения ПРС за исследуемый период) потребовалась ретрансплатация; 91,7 % случаев дисфункции трансплантата,
потребовавших ретрансплантации, не были связаны с возникновением ПСР. Применение двух-
стороннего точного критерия Фишера выявило
отсутствие связи между развитием ПРС при
первичной ОТП и проведением ретрансплантации (Р>0,6).
Одним из критериев благоприятного течения
постреперфузионного периода является динамика уровня лактата, концентрация которого
к концу беспеченочного периода повышается
в результате отсутствия метаболической функции печени. При адекватном функционировании
41
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
трансплантата в течение 4–5 ч формируется тенденция к снижению уровня накопленного и вновь
образовавшегося лактата.
Более глобальная и, вероятно, более объективная оценка функции трансплантата
по шкале MELD также не показала различий
между группами с ПРС и без. Отсутствие различий длительности послеоперационной ИВЛ
и концентрации креатинина между группами
свидетельствует о том, что органная дисфункция после ОТП не обусловлена и не усугубляется развитием ПРС. Для более объективной
оценки функции легких предпочтителен был бы
анализ индекса оксигенации, который, к сожалению, по техническим причинам осуществить
не удалось. В совокупности с заключением о том,
что развитие ПРС не приводит к повышению
вероятности необходимости ретрансплантации,
общий вывод таков: развитие ПРС не влияет
на исход ОТП.
Сопоставление результатов нашего исследования с данными литературы, вероятно, выглядит слишком оптимистично. Однако, отдавая себе
отчет в некоторой пристрастности, напомним, что
Khosravi и соавт. также не получили результатов, говорящих о различии в развитии послеоперационных осложнений, в том числе почечной
дисфункции, между группами [6].
Возможно, изменение методологии привело
бы к получению иных результатов, но в рамках данного ретроспективного обсервационного исследования не было обнаружено влияния
развития ПРС на течение постреперфузионного и раннего послеоперационного периодов.
По нашему мнению, следует продолжать детальное изучение причин и следствий ПРС, поскольку не до конца ясна роль таких факторов, как
динамика, центральная и периферическая температура, периоперационное состояние легких,
возможность применения различных режимов
вентиляции, гемореологические сдвиги.
Литература
1. Анестезиологическое обеспечение
трансплантации печени / А.В. Вабищевич [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2002. – № 5. – С. 42–49.
2. Postreperfusion syndrome: hypotension after reperfusion of the transplanted liver / S. Aggarwal [et al.] // J. Crit.
Care. – 1993. – 17. – P. 154–160.
3. Postreperfusion syndrome: Cardiovascular collapse following hepatic reperfusion during liver transplantation /
S. Aggarwal [et al.] // Transplant. Proc. –
1987. – 19, Suppl. 3. – P. 54–55.
4. Double blind randomized controlled
trial on the effects of mannitol on the
postreperfusion syndrome during orthotopic liver transplantations / G. Dembo
[et al.] // International J. Anaesthesia. –
2006. – 6. – P. 1–13.
42
5. The impact of postreperfusion syndrome on short-term patient and liver
allograft outcome in patients undergoing
orthotopic liver transplantation / I. Hilmi
[et al.] // Liver Transplant. – 2008. –
14. – P. 504–508. 6. Post-reperfusion Syndrome and Outcome Variables after Orthotopic Liver
Transplantation / M.B. Khosravi [et
al.] // Int. J. Org. Transplant. Med. –
2010. – Vol. 1 (3). – P. 115–120.
7. The effect of methylene blue on the
hemodynamic changes during ischemia
reperfusion injury in orthotopic liver
transplantation / H. Koelzow [et al.] //
Anesth. Analg. – 2002. – 94. – P. 824–829.
8. Analysis of postrevascularization syndrome after orthotopic liver transplantation: the experience of an Australian liver
transplantation center / A. Nanashima
[et al.] // J. Hepatobiliary. Pancreat.
Surg. – 2001. – 8 (6). – P. 557–563.
9. Postreperfusion syndrome during
liver transplantation for cirrhosis: outcome and predictors / C. Paugam-Burtz
[et al.] // Liver Transpl. – 2009. – May,
15 (5). – P. 522–529.
10. Mannitol dose-dependently attenuates lung reperfusion injury following liver ischemia reperfusion: a doseresponse study in an isolated perfused
double-organ model / A.A. Weinbroum
[et al.] // Lung. – 2002. – 180. – P. 327–
338.
11. Cholestatic jaundice after hepatic
transplantation: a nonimmunologically
mediated event / J.W. Williams [et al.] //
Am. J. Surg. – 1986. – 151. – P. 65–70.
Обзорные статьи и лекции
Современные проблемы искусственного сердца и обхода
желудочков сердца насосами объемного типа
В.Е. Толпекин, Н.Б. Киласев, Н.В. Игнатова
ФГБУ «ФНЦТИО им. акад. В.И. Шумакова»
Минздравсоцразвития РФ
Обсуждаются современные представления о месте насосов крови объемного (мембранного) типа
в комплексе лечения рефрактерной сердечной недостаточности. Рассматриваются физиологические
механизмы функционального и морфологического восстановления миокарда под влиянием ОЛЖ. Показано, что
на современном этапе развития устройств механической поддержки разработка полностью имплантируемого
ИС возможна только на основе насосов объемного типа.
Ключевые слова: насосы крови мембранного типа, роторные насосы, обход желудочков сердца, искусственное
сердце.
Current issues of artificial heart and ventricular bypass
using blood pumps of membrane type
V.E. Tolpekin, N.B. Kilasev, N.V. Ignatova
FGBU (Federal State Budget Institution) Academician V.I. Shumakov Federal Research Center
of Transplantology and Artificial Organs in the RF Healthcare Ministry
The paper presents the up-to-date considerations on the role and place of the blood pumps of membrane type in the
complex treatment of refractory heart failure. Physiological mechanisms involved in the myocardium morphological
and functional recovery while using left ventricular bypass have been discussed. The paper shows that the development
of a completely implantable artificial heart (AH) at the current stage of designing mechanical circulatory support devises
is possible on the basis of membrane type blood pumps only.
Key words: blood pumps of membrane type, rotary pumps, cardiac ventricular bypass, artificial heart.
Введение
В настоящее время в США и Германии,
являющихся мировыми лидерами в разработке
систем вспомогательного кровообращения (ВК)
и искусственного сердца (ИС), интересы исследователей смещаются в сторону создания более
дешевых, но менее физиологичных имплантируемых устройств роторного типа. Хотя в качестве средства борьбы с посткардиотомной сердечной недостаточности (СН), в качестве «моста»
к трансплантации сердца (ТС) и для восстановления (bridg for recovery), предпочтение отдается насосам объемного типа, имеющим на выходе
из насоса пульсирующий кровоток.
В России в настоящее время нет клинических образцов устройств поддержки ни роторного, ни объемного типа. В практике отдельных
отечественных кардиоцентров используются
импортные системы роторного типа, такие как
«Биопамп» (США), «Инкор» (Германия), а также
аппараты объемного типа «Торатек» (США)
и «БерлинХарт» (Германия) [1].
Современная коммерческая цена зарубежных образцов систем ВК и ИС запредельно
высока, что не позволяет их широкую закупку
и использование в необходимых количествах
Минздравсоцразвитием РФ. Это определяет
необходимость разработки и организации производства отечественных систем ВК и ИС.
В настоящее время наметились следующие направления использования механических
устройств поддержки или замены функции сердца [2]:
– у больных с рефрактерной посткардиотомной сердечной недостаточностью. В таких усло-
43
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
виях в подавляющем большинстве используются системы с насосами объемного (мембранного)
типа;
– в качестве «моста» к трансплантации
сердца. В таких случаях показано применение
устройств ВК и ИС с насосами пульсирующего типа и имплантируемых устройств на основе
осевых насосов;
– в последнее время большие надежды связываются с применением механических устройств
поддержки сердца у больных с дилатационной
кардиомиопатией с целью восстановления морфологии миокарда и сократительной способности
до уровня, исключающего необходимость в ТС;
– и, наконец, продолжаются научные и клинические исследования по применению механических систем в качестве средства «окончательной» терапии. В таких случаях преимуществом
обладают устройства поддержки устройств объемного типа.
Искусственные желудочки сердца
Впервые ИЖС «мембранного» типа успешно
применил в 1971 г. M. DeBakey у больной с СН,
развившейся после многоклапанного протезирования. Входная магистраль насоса была введена
в левое предсердие через его ушко, отводящая
соединялась через сосудистый протез с правой
подмышечной артерией. В ИЖС M. DeBakey
использовались клапаны шарикового типа,
поверхность ИЖС, контактирующая с кровью
была текстурирована (покрыта) пластиковыми миофибриллами. ИЖС работал в течение
10 суток. За это время функция сердца восстановилась, что позволило прекратить вспомогательную перфузию. Больная полностью восстановилась соматически и вернулась к нормальной
жизни. Отдаленный результат операции, прослеженный в течение шести лет, оценивался как
хороший [3].
Это клиническое наблюдение показало перспективность использования обхода левого
желудочка сердца (ОЛЖ) с целью восстановления насосной функции у пациентов с посткардиотомной СН. В настоящее время мировой
опыт применения ОЛЖ насосами объемного типа
у больных с посткардиотомной СН составляет
более 6000 наблюдений с максимальными сроками работы ИЖС свыше 5 лет [1].
Столь значительный опыт позволил сделать
определенные выводы относительно физиологических механизмов, обеспечивающих восстанов-
44
ление сократительной функции ишемизированного миокарда. Известно, что у больных с застойной СН сердце, и прежде всего левый желудочек,
находится под воздействием повышенного внутриполостного давления и увеличенного диастолического объема, т.е. в состоянии ремоделирования [2, 3]. В условиях механического обхода – разгрузки сердца по объему – происходит
обратное структурное ремоделирование за счет
нормализации внутрижелудочкового повышения
соотношения давление/объем, повышения экспрессии генов, участвующих в метаболизме Са++,
улучшения сократительной способности кардиомиоцитов (КМЦ) и уменьшения патологических
свойств коллагена. Эти изменения способствуют
функциональному восстановлению и повышению
пластичности миокарда желудочков сердца [4,
5]. Подтверждают эти данные морфологические
и морфометрические исследования, проведенные в нашем институте, показавшие, что на фоне
ОЛЖ в сроки свыше 50 суток достоверно увеличивалось количество гипертрофированных кардиомиоцитов и уменьшалось количество атрофированных (рис. 1), тогда как средние поперечные
размеры кардиомиоцитов увеличивались [2].
В текущей мировой практике применяются
две системы паракорпорального ОЛЖ: «Торатек»
(США) и «БерлинХарт» (Германия). В клиниках
Японии применяется система ОЛЖ на основе
мембранного насоса «Nippon-Zeon».
В СССР до 1990-х гг. в клинической практике
с успехом применяли ИЖС «Ясень-19», разработанный в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР и ОКБ им. П.О. Сухого
Рис. 1. Морфология миокарда больного К. на 55-е сут
ОЛЖ, атрофированные КМЦ отсутствуют
Обзорные статьи и лекции
а
Рис. 3. Опытный образец электромеханической имплантируемой системы ОЛЖ, разработанный в МАИ и НИИ
ТиИО, во время её испытаний на гидродинамическом
стенде
1 – насос крови, совмещенный с электромеханическим
приводом; 2 – электрическая батарея; 3 – монитор; 4 –
нагрузочный контур, имитирующий систему большого кровообращения
б
Рис. 2. Насос крови мембранного типа «Ясень-19» (а)
и его привод «Синус-2» (б)
(рис. 2а). По разным причинам производство
этого ИЖС было прекращено и в настоящее
время улучшенная конструкция ИЖС мембранного типа разрабатывается нашим центром
совместно с ВлГУ им. А.Г. и Н.Г. Столетовых.
Среди осложнений, которые резко ухудшают результаты клинического применения этого
метода механической поддержки, наиболее часто
встречаются кровотечения, тромбоэмболии, раз-
витие правожелудочковой недостаточности, но на
сегодня на первый план выходят инфекционные
осложнения. Последние, по данным многоцентрового исследования REMATCH (США), являются
наиболее частой причиной смерти больных, особенно при длительных сроках обхода.
Основной причиной инфицирования служат
соединительные магистрали и электрофидеры,
через которые инфекция проникает в грудную клетку больного. Поэтому главной задачей,
которую необходимо решить, чтобы радикально
улучшить результаты этого высокоэффективного метода ВК, является разработка полностью имплантируемых систем обхода, в которых
исключена возможность проникновения инфекционных агентов снаружи во внутренние полости
пациента.
Последнее направление интенсивно разрабатывается на Западе и в Японии. В РФ эту проблему решает коллектив ученых и инженеров
ФГБУ «ФНЦТИО им. акад. В.И. Шумакова»,
Владимирского государственного университета
и МАИ (рис. 3).
Искусственное сердце
Впервые ИС с внешним приводом, разработанное аргентинским ученым Д. Лиотта, было применено Д. Кули в 1968 г. у больного после резекции гигантской аневризмы ЛЖ. Вскоре операция
45
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
была повторена, но уже с использованием более
совершенного протеза Т. Акутсу. Основываясь
на этом опыте, FDA, США, в 1982 г. было дано
разрешение на клиническое применение ИС
«Джарвик-7», разработанного в университете
Солт-Лейк Сити под руководством В. Кольфа
в качестве перманентного устройства у больных,
которые имели противопоказания к ТС.
Окончательные результаты применения ИС
«Джарвик-7» оказались неудовлетворительными – все пятеро оперированных больных погибли от инфекционных осложнений. Тем не менее,
эти операции показали не только техническую
возможность клинического применения ИС,
но и хорошую физиологическую совместимость
ИС с организмом больного. При этом были выявлены адекватные реакции на изменения положения тела, физическую нагрузку, введение
катехоламинов и т.д. Несмотря на это, дальнейшее применение протеза «Джарвик-7» с целью
перманентной имплантации было прекращено
и лишь в 1993 г. Усовершенствованная модель
ИС Джарвика – «Кардиовест» с внешним приводом была разрешена FDA к широкому клиническому применению в качестве «моста» к 2-этапной ТС. В протезе «Кардиовест» были практически исключены осложнения, связанные с внутриполостным тромбозом, и снижена опасность
развития инфекций. К 2010 г. ИС «Кардиовест»
применено в различных странах мира более чем
у 1500 больных [1].
В СССР клинические исследования по полной замене сердца искусственным были начаты
в НИИ ТиИО в 1986 г. Всего за три года было
выполнено 17 имплантаций отечественного ИС
«Поиск -10М» (рис. 4) больным ДКМП и ИКМП,
а также после операций на проводящих путях
с синдромом WPW.
Основной проблемой, встающей при клиническом применении ИС с внешним приводом, таких
как «Кардиовест» и «Поиск-10М», является
инфекция и ограничение подвижности пациентов, что затрудняет использование их в домашних условиях. Поэтому дальнейшее развитие
направления полной замены сердца механическим протезом связано с разработкой полностью
имплантируемых автономных систем ИС.
Исследования по разработке полностью
имплантируемого ИС проводились в США
в Техасском институте сердца и в университете
штата Пенсильвания.
За период 1995–2000 гг. в Техасском институте сердца была разработана полностью имплан-
46
Рис. 4. ИС «Поиск-10М», разработанный в НИИ ТиИО
Рис. 5. «Абиокор-2»
тируемая система электрогидравлического ИС
«Абиокор-1».
К 2001 г. начатые клинические испытания
ИС «Абиокор-1» были завершены. Выполнено
14 имплантаций больным в терминальной стадии
сердечной недостаточности. Максимальная длительность работы этой конструкции ИС составила
17 мес. В настоящее время разработана следующая версия ИС – «Абиокор-2» (рис. 5). По мнению
разработчиков, в новой конструкции ИС проблема тромбоза и тромбоэмболии разрешена.
Кроме того, улучшены весогабаритные характеристики, а гарантийный срок работы продлен
с 18 мес до 5 лет.
Параллельно с этой системой в Пеннсильван­
ском университете продолжаются исследовательские разработки системы имплантируемого
Обзорные статьи и лекции
ИС BeneСor на основе элетромеханического привода. Проводятся медико-биологические испытания этой системы на животных.
В заключение хотелось бы отметить, что
большое количество коммерчески доступных
и находящихся на стадии разработки механических устройств поддержки сердца позволяет
индивидуализировать способ разгрузки миокарда и поддерживать адекватную гемодинамику пациента с учетом особенностей и характера проявлений у каждого конкретного пациента. Это способствует улучшению результатов
лечения и расширению клинических показаний
к применению ВК и ИС.
Литература
1. Трансплантация органов и тканей
в многопрофильном научном центре /
под ред. М.Ш. Хубутия. – М. : АирАрт,
2011. – С. 253–269.
2. Шумаков, В.И. Искусственное сердце и вспомогательное кровообращение /
В.И. Шумаков, В.Е. Толпекин, Д.В. Шумаков. – М. : Янус-К, 2003. – 376 с.
3. Шумаков, Д.В. Механическая поддержка кровообращения в клинике /
Д.В. Шумаков : дис. … д-ра мед. наук. –
М., 2000.
4. Improved ventricular func­tion after
chronic left ventricular unloading /
O. Frazier [et al.] // Ann. Thorac. Surg. –
1996. – 62. – P. 675–676.
5. Joffs, C. Cardiopulmonary bypass
induces the synthesis and release of
matrix metalloproteinases / C. Joffs,
H. Gunasindhe, M. Multani // Ann.
Thorac. Surg. – 2011. – 71. – P. 1518 –
1521.
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Практическое клиническое руководство KDIGO*
по ведению пациентов после трансплантации почки
Перевод с английского Е.В. Петрушина
B.L. Kasiske1, M.G. Zeier2, J.R. Chapman3, J.C. Craig4, H. Ekberg5,
C.A. Garvey6, M.D. Green7, V. Jha8, M.A. Josephson9, B.A. Kiberd10, H.A. Kreis11,
R.A. McDonald12, J.M. Newmann13, G.T. Obrador14, F.G. Vincenti15, M. Cheung16, A. Earley17,
G. Raman17, S. Abariga17, M. Wagner17, E.M. Balk17
Hennepin County Medical Center, Department of Medicine, Minneapolis, Minnesota, USA; 2University
Hospital of Heidelberg, Departmentof Medicine, Heidelberg, Germany; 3Westmead Hospital,
Department of Renal Medicine, Westmead, Australia; 4The Children’s Hospital at Westmead,
Department of Nephrology, Westmead, Australia; 5Lund University, Malmo, Department of Nephrology
and Transplantation, Sweden; 6University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA; 7Children’s
Hospital of Pittsburgh, Division of Infectious Diseases, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; 8Postgraduate
Medical Institute, Chandigarh, India; 9University of Chicago, Department of Medicine,
Section of Nephrology, Chicago, Illinois, USA; 10Dalhousie University, Department of Medicine,
Halifax, Canada; 11Universite´ Paris Descartes &Hospital Necker, Service de Transplantation,
Paris, France; 12University of Washington, Seattle Children’s Hospital, Division of Nephrology,
Seattle, Washington, USA; 13Health Policy Research & Analysis, Reston, Virginia, USA;
14
UniversidadPanamericana School of Medicine, Mexico City, Mexico; 15University
of California at San Francisco, Department of Medicine, Division of Nephrology, San Francisco,
California, USA; 16National Kidney Foundation, New York, New York, USA; 17Tufts Center for Kidney
Disease Guideline Development and Implementation, Tufts Medical Center,
Boston, Massachusetts, USA
1
Практическое клиническое руководство по наблюдению и лечению пациентов с пересаженной почкой предназначено для оказания помощи практикующим врачам, занимающимся лечением взрослых и детей, перенесших трансплантацию почки. Руководство разработано в соответствии с принципами доказательного метода, используемого в медицине, рекомендации по тактике ведения пациента основаны на систематических
обзорах соответствующих клинических исследований. Критический анализ качества доказательств и степени убедительности рекомендаций проведен в соответствии с правилами GRADE (Grades of Recommendation
Assessment, Development, and Evaluation – расчет, разработка и оценка уровней степени убедительности рекомендаций). Содержит рекомендации по иммуносупрессии, мониторингу состояния трансплантата, профилактике и лечению инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, новообразований и других осложнений,
которые являются наиболее распространенными среди реципиентов трансплантированной почки, включая
гематологические нарушения и поражение костной ткани. Ограниченность имеющихся доказательств, особенно в связи с отсутствием конкретных результатов клинических испытаний, является предметом обсуждения, в соответствии с ними приведены предложения для будущих исследований.
Ключевые слова: тактика ведения пациента с каким-либо заболеванием, болезни почек, улучшение глобальных
результатов лечения (организация KDIGO), трансплантация почки, практическое руководство, систематический
обзор.
Источник: American Journal of Transplantation. – 2009. – Vol. 9, (Suppl. 3). – P. 6–9.
*
KDIGO (KIDNEY DISEASE – IMPROVING GLOBAL OUTCOMES)
Болезни почек – улучшение глобальных результатов лечения.
48
Обзорные статьи и лекции
Глава 1. Индукционная терапия
1.1. Мы рекомендуем начинать введение
комплекса иммуносупрессивных препаратов
до или во время трансплантации почки (1A)
1.2. Мы рекомендуем включать индукционную терапию биологическими агентами как
часть стартового комплекса иммуносупрессивных препаратов (1A)
1.2.1. Мы рекомендуем антагонисты рецептора интерлейкина-2 как первоочередное
средство в индукционной терапии (1В)
1.2.2. Мы предлагаем использовать антилимфоцитарные препараты вместо антагонистов рецептора интерлейкина-2 у реципиентов с высоким иммунологическим риском (2В)
За исключением случаев трансплантации
между однояйцевыми близнецами, все реципиенты почки нуждаются в приеме иммуносупрессивных медикаментов для предотвращения отторжения. Индукционная терапия – это
лечение с применение биологических препаратов (антилимфоцитарных агентов либо антагонистов рецепторов интерлейкина-2 (АР-ИЛ2)),
проводимое до, во время или сразу после трансплантации. Индукционная терапия предназначена для снижения или модуляции ответа
T-лимфоцитов во время презентации антигена,
для повышения эффективности иммуносупрессивных медикаментов, проявляющейся в сокращении острого отторжения, или возможности
сокращения других иммуносупрессивных медикаментов, таких как ингибиторы кальциневрина
(ИКН) или кортикостероиды.
Доступные антилимфоцитарные препараты включают в себя антитимоцитарный
глобулин (АТГ), антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и ОКТ3 – моноклональные антитела к CD3-комплексу Т-клеток. Базиликсимаб
и даклизумаб – это два АР-ИЛ2, которые
в настоящее время доступны во многих странах,
связывают CD25-антиген на поверхности активированных Т-лимфоцитов и тем самым конкурентно ингибируют активацию лимфоцитов,
опосредованных ИЛ2, что является решающей
фазой клеточной иммунной реакции отторжения трансплантата.
Обоснование
• Имеются доказательства высокого уровня о том, что преимущества использования
АР-ИЛ2 по отношению к их неиспользованию
(или плацебо) перевешивают вред для широкого
круга реципиентов с различным иммунологическим риском и сопутствующей комбинацией
иммуносупрессивных препаратов.
• Имеются доказательства среднего уровня
о том, что использование лимфоциторазрушающего агента по отношению к его неиспользованию (или плацебо) снижает риск острого отторжения и гибели трансплантата у пациентов
с высоким иммунологическим риском.
• Имеются доказательства среднего уровня,
полученные среди широкой выборки пациентов с различными уровнями иммунологического
риска и режимом сопутствующих иммуносупрессивных препаратов, о том, что по сравнению
с АР-ИЛ2 использование лимфоциторазрушающего агента снижает риск острого отторжения,
но увеличивает риск инфекций и возникновения
злокачественных новообразований.
• Экономические оценки применения
АР-ИЛ2 демонстрируют более низкие затраты
и более высокую выживаемость трансплантата
по сравнению с использованием плацебо.
• Хотя существуют скудные данные
по реципиентам почек моложе 18 лет, нет
никаких биологически обоснованных причин
для квалификации возраста в качестве основания для модификации эффекта от лечения,
и эффект лечения АР-ИЛ2, по-видимому,
является однородным для широкого круга
групп пациентов.
• Индукционная терапия с использованием лимфоциторазрушающих антител снижает
число случаев острого отторжения по сравнению с использованием АР-ИЛ2, но не доказано,
что она продлевает выживание трансплантата.
• Индукционная терапия с использованием
лимфоциторазрушающих антител увеличивает число случаев серьезных неблагоприятных
последствий.
• Для 18-летних реципиентов и старше, имеющих высокий риск острого отторжения, преимущества индукционной терапии с использованием лимфоциторазрушающих антител перевешивают вредные последствия.
В большом количестве длительных рандомизированных контролируемых исследований
(РКИ) у взрослых было доказано что индукционная терапия либо с применением лимфоциторазрушающих агентов, либо АР-ИЛ2 снижает
количество острых отторжений у пациентов,
получающих «двойную терапию» (ИКН и преднизолон) или «тройную терапию» (ИКН, анти-
49
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
пролиферативный агент, например микофенолат или азатиоприн и преднизолон).Индукция
лимфоциторазрушающими антителами также
снижает риск потери трансплантата, при этом
в более поздних исследованиях выявлено, что
АР-ИЛ2 снижает риск потери трансплантата без летального исхода, но не общей потери
трансплантата.
Пероральная поддерживающая терапия
не может дать немедленного воздействия
на иммунитет, когда это наиболее необходимо, что имеет место во время трансплантации
и презентации антигена. Фармакокинетические
и фармакодинамические свойства пероральных поддерживающих агентов могут отсрочить свой полноценный эффект на иммунные
клетки.
Эффективность и безопасность АР-ИЛ2
(по сравнению с применением плацебо или отсутствием лечения) были подтверждены в самом
последнем Кохрановском обзоре по 30 рандомизированным исследованиям, охватывающим
4670 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 3 лет. По данным этого обзора, применение
АР-ИЛ2 последовательно снижало риск острого
отторжения (например, для острого отторжения,
подтвержденного биопсией: 14 рандомизированных исследований, 3861 пациент, относительный
риск (ОР) (ОР=0,77, 0,64–0,92) и потери трансплантата (без летального исхода: 16 исследований, 2973 пациента, ОР=0,74, 0,55–0,99).
АР-ИЛ2 не влияет на общую летальность (24 исследования, n=4468 пациентов,
ОР=0,73, 0,50–1,07), риск возникновения злокачественных новообразований (14 РКИ,
n=3363 пациента, ОР=0,70, 0,38 – 1,29) или
инфицирование цитомегаловирусом (ЦМВ)
(17 РКИ, n=3767 пациентов, ОР=0,90, 0,76–1,06),
во всех случаях отдано предпочтение АР-ИЛ2
(все результаты получены по истечении 1 года
наблюдения). Использование АР-ИЛ2 также
найдено более экономически эффективным
по сравнению с плацебо.
Доказательства по подтверждению безопасности и эффективности воздействия лимфоциторазрушающих антител более ограничены,
чем при АР-ИЛ2. Мета-анализ семи рандомизированных исследований (n=794), когда было
проведено сравнение применения лимфоциторазрушающих агентов с плацебо или отсутствием лечения, дал результат в виде сокращения числа гибели трансплантата (ОР=0,66,
0,45 – 0,96). При проведении мета-анализа
50
отдельных пациентов по пяти из этих же
исследований (n=628) снижение числа гибели трансплантатов по истечении 2-х лет было
больше среди пациентов с высоким уровнем
предсуществующих антител (ПсА) (ОР=0,12,
0,03–0,44) по сравнению с сокращением риска
для пациентов без высокого уровня ПсА
(ОР=0,74, 0,50–1,09).
С момента публикации этих мета-анализов
были проведены и другие исследования, сравнивающие применение лимфоциторазрушающих
агентов с плацебо или отсутствием разрушающих агентов. В одноцентровом РКИ сенсибилизированные пациенты были рандомизированы
на тех, кому сделана индукция АТГ, и тех, кому
не сделана индукция АТГ.Пациенты с индукцией АТГ продемонстрировали снижение числа
острых отторжений и улучшение выживания
трансплантата.
В трехплечевом РКИ количество подтвержденных биопсией острых отторжений по истечении 6 мес было наивысшим у получивших
трансплантат от умерших доноров, получающих такролимус, азатиоприн и преднизолон
без индукции (25,4 %, n=185), по сравнению
с группой получающих такролимус, азатиоприн
и преднизолон и АТГ(15,1 %, n=184), а также
группой получающих циклоспорин A, азатиоприн, преднизолон и АТГ (21,2 %, n=186). Тем
не менее, ЦМВ-инфекция имела место у 16,
24 и 28 % пациентов, входящих в эти группы
соответственно (р=0,012).
Аналогичным образом лейкопения, тромбоцитопения, лихорадка и сывороточная болезнь
были более распространенными в двух группах,
где пациенты получали индукцию АТГ.
Имеются доказательства высокого уровня
о том, что применение АР-ИЛ2 по сравнению
с плацебо увеличивает выживание трансплантата, но не снижает общую летальность, что,
в общем итоге, эффективнее применять превентивные меры для предотвращения острого отторжения (см. профиль доказательств
и сопровождающие доказательства во вспомогательных табл. № 1–4 на top://www3.interscience.wiley.com/journal/118499698/toc).
Существует множество РКИ, сравнивающих АР-ИЛ2 и лимфоциторазрушающие
агенты. Большинство этих исследований были
небольшими по объему и низкого уровня доказательности. Мета-анализ девяти РКИ (n=778)
не обнаружил разницы в показателях клинического острого отторжения по истечении 6 мес.
Обзорные статьи и лекции
He было обнаружено никаких различий в выживании трансплантата или выживании пациента.
С момента окончания этого мета-анализа были
проведены и другие РКИ.
Крупнейшее и высокодоказательное РКИ
(n=278) сравнивало АТГ и даклизумаб после
трансплантации от умершего донора, отобранных по критерию наличия высокого риска
отсроченной функции трансплантата и/или
острого отторжения. Это РКИ не обнаружило
разницы по основным показателям (выживание трансплантатов и пациентов), но группа
с индукцией АТГ имела меньшее количество
подтвержденных биопсией острых отторжений
и большее количество инфекций по сравнению
с пациентами группы с использованием даклизумаба.
По данным обновленного Кохрановского
обзора, риск острого отторжения был выше
в случаях применения АР-ИЛ2, чем лимфоциторазрушающих агентов (девять РКИ, n=1166,
ОР=1,27, 1,00–1,61), но риск потери трансплантата (12 РКИ, n=1430, ОР=1,10, 0,73–1,65) и смертность не были существенно отличающимися
(13 РКИ, n=1670, ОР=1,28, 0,74–2,20).
По сравнению с лимфоциторазрушающими агентами риск ЦМВ-инфекции (13 РКИ,
n=1480, ОР=0,69, 0,49–0,97) и злокачественных
новообразований (шесть РКИ, n=840, ОР=0,23,
0,06–0,93) является более низким при приеме
АР-ИЛ2.
Таким образом, существует среднего уровня доказательная база для выбора между
АР-ИЛ2 и антилимфоцитарными антителами. Разрушающие антитела имеют преимущества для предотвращения острого отторжения, но остается неясным, приводит ли это
к повышению выживания трансплантатов.
Лимфоциторазрушающие агенты приводят
к большему количеству инфекций.
Было сделано несколько аналитических
сопоставлений между различными лимфоциторазрушающими агентами. Тем не менее, остается неясным, какие из этих агентов лучше.
В мета-анализах не представляется возможным
обнаружить очевидные различия в воздействии
различных лимфоциторазрушающих агентов
на острое отторжение или выживание трансплантата.
Алемтузумаб (кэмпас) является гуманизированным моноклональным aнти-CD52 антителом,
которое разрушает лимфоциты. В Соединенных
Штатах Америки FDA одобрил этот препарат
для использования у пациентов с B-клеточным
лимфомами. Было проведено несколько небольших РКИ по изучению использования алемтузумаба в качестве индукционного агента у реципиентов почек. Всем этим РКИ не хватало статистической силы для изучения влияния алемтузумаба на выживание пациентов, выживание
трансплантатов или острое отторжение. Во многих РКИ были различия между сравниваемыми
группами помимо алемтузумаба, что затрудняло
точное установление различий именно в его воздействии в чистом виде.
Например, в одноцентровом РКИ 65 реципиентов почек от умерших доноров получили
индукцию алемтузумабом с отсроченной монотерапией такролимусом, результаты сравнили
с 66 пациентами, получавшими мофетилмикофенолат, кортикостероиды и не получавшими индукционную терапию. При сроке 12 мес
уровень доказанных биопсией случаев острого
отторжения составил 20 % против 32 % в двух
группах соответственно (p=0,09).
Среди 21 пациента с высоким иммунологическим риском на такролимусе в сравнении с использованием четырех доз АТГ (плюс
такролимус, мофетилмикофенолат и стероиды)
было два против трех случаев острого отторжения соответственно.
Среди 20 пациентов, рандомизированных
на алемтузумаб с низкой дозой циклоспорина А,
против 10 пациентов на циклоспорине А с азатиоприном и преднизолоном было подтвержденных биопсией острых отторжений 25 % против
20 % соответственно.
Девяносто реципиентов почек от трупных
доноров были рандомизированы на индукцию
АТГ алемтузумабом или даклизумабом, при
этом те, кто получал алемтузумаб, также получали низкие дозы такролимуса, мофетиламикофенолат (500 мг два раза в день) и не получали
преднизолон. Две оставшиеся группы получали
мофетиламикофенолат (1000 мг два раза в день)
и преднизолон. После 2 лет мониторинга острое
отторжение наблюдалось у 20, 23 и 23 % в трех
группах соответственно, но в группе алемтузумаба на грани статистической достоверности
отмечены меньшее выживание трансплантата
без учета летальности (p=0,05) и больше случаев хронической нефропатии трансплантата
(p = 0,008) (12, 13).
В общей сложности эти небольшие исследования не смогли четко продемонстрировать,
что преимущества перевешивают негативные
51
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
последствия индукции алемтузумабом у реципиентов почек.
Для реципиентов, получавших АР-ИЛ2,
сокращение числа случаев острого отторжения
и гибели трансплантата без увеличения количества серьезных неблагоприятных последствий
создает благоприятный баланс пользы и вреда
для большинства пациентов. Однако вполне
возможно, что иногда у реципиентов с низким
уровнем риска острого отторжения и гибели
трансплантата выгода при применении индукции АР-ИЛ2 может быть слишком мала для
того, чтобы перевесить даже незначительные
неблагоприятные последствия (особенно затраты в развивающихся странах) и, таким образом,
в этом случае неназначение АР-ИЛ2 является
разумным.
В отличие от АР-ИЛ2, индукционная терапия с лимфоциторазрушающими антителами
увеличивает число случаев серьезных неблагоприятных последствий. Для реципиентов почек,
получающих лимфоциторазрушающие антитела, сокращение числа случаев острого отторжения должно быть сбалансировано против
роста случаев тяжелых инфекций. Это равновесие может благоприятствовать приему разрушающих агентов для некоторых, но не всех
пациентов. Логично было бы предположить, что
шансы на благоприятный баланс между пользой
и вредом могут быть максимизированы путем
ограничения использования лимфоциторазрушающих агентов у пациентов с повышенным
риском острого отторжения.
По данным мета-анализа пяти рандомизированных исследований, сравнивших применение
индукции лимфоциторазрушающими антителами и неприменение такой индукции (или плацебо), сокращение случаев потери трансплантата
было больше у пациентов с высокими предсуществующими антителами.
К сожалению, существует всего несколько,
если вообще таковые имеются, исследований,
сравнивающих относительную эффективность лимфоциторазрушающих агентов против
АР-ИЛ2 в подгруппах пациентов с повышенным
иммунологическим риском. Тем не менее, данные наблюдений могут быть использованы для
количественной оценки риска острого отторжения и гибели трансплантата, и тем самым
можно определить пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от приема
лимфоциторазрушающих агентов по сравнению
с АР-ИЛ2.
52
Факторы риска острого отторжения включают в себя:
• количество несовместимостей по HLA (A),
• молодой возраст реципиента (B),
• пожилой возраст донора (B),
• афроамериканское этническое происхождение (в США) (B),
• предсуществующие антитела> 0 % (B),
• наличие донорспецифических антител (B),
• несовместимость по группе крови (B),
• отсроченная функция трансплантата (B),
• время холодовой ишемии > 24 ч (С),
где А – универсальный/общепризнанный
фактор, В – согласие с этим фактором большинства специалистов, C – результаты единичных исследований.
Ретроспективные обсервационные исследования выявили ряд факторов риска острого
отторжения после трансплантации почек. Более
молодые реципиенты подвергаются риску значительно больше, чем более взрослые, хотя
не существует четкого возрастного порога,
после которого повышается этот риск. Более
молодые реципиенты могут также с большим
успехом перенести серьезные неблагоприятные
последствия дополнительной иммуносупрессивной терапии, что создает условия для лечения
более молодых реципиентов лимфоциторазрушающими антителами в сравнении с АР-ИЛ2.
Почки от более пожилых доноров могут
повышать риск острого отторжения у реципиента, но критический возрастной порог четко
не определен.
Количество HLA-несовместимостей между
реципиентом и донором связано с риском острого отторжения, но совсем небольшое количество
исследований свидетельствует о едином заключении по количеству или типу несовместимостей (класс 1 [AB] или класс 2 [DR]), увеличивающих риск острого отторжения.
В США этническая принадлежность к афроамериканской расе считается фактором, повышающим риск острого отторжения.
Для реципиентов органов от умерших доноров критическое время холодовой консервации
трансплантата >24 ч считается фактором, повышающим риск острого отторжения.
Отсроченная функция трансплантата также
ассоциировалась с риском острого отторжения,
хотя к тому времени, когда становится понятным, что функция трансплантата будет отсро-
Диагностика
ченной, вероятно бывает слишком поздно принимать решение использовать или не использовать лимфоциторазрушающие агенты или
АР-ИЛ2. Однако индукция с лимфоциторазрушающим агентом может быть использована в случаях повышенного риска отсроченной
функции трансплантата, таких как донорство
с расширенными критериями или пролонгированный срок консервации.
Наконец, наличие предсуществующих антител связано с повышенным риском острого
отторжения.
(Продолжение следует)
53
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Роль эхографии в ранней диагностике билиарных осложнений
при ортотопической трансплантации печени
Л.В. Донова, А.О. Чугунов, К.Р. Джаграев
НИИ СП им Н. В. Склифосовского, Москва
Контакты: Л.В. Донова, [email protected]
Проанализированы результаты многократных комплексных УЗИ, выполненных у 180 пациентов после
ортотопической трансплантации печени (ОТП) в раннем и позднем послеоперационном периодах. Наличие
несостоятельности билиарного анастомоза (НБА) после ОТП диагностировано у 6,1 % реципиентов.
Чувствительность, специфичность и точность диагностики НБА методом динамического ультразвукового
наблюдения составили в нашем исследовании 100, 98 и 99 % соответственно. Возникновение БГ вследствие
стриктур анастомотической и неанастомотической локализации, по данным УЗИ, диагностировано
у 12,2 % оперированных больных. По данным динамического эхографического исследования, предшествующие
ишемические повреждения печеночного трансплантата или сосудистые осложнения выявлялись у 82,3 %
больных с НБА и у 30,4 % – с признаками наличия стриктур билиарного дерева.
Ключевые слова: ультразвуковая диагностика, трансплантация печени, билиарные осложнения.
The role of sonography in early diagnosis of biliary complications
in orthotopic liver transplantation
L.V. Donova, A.O. Chugunov, K.R. Dzhagraev
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow
The results of multiple complex ultrasound examinations performed in 180 patients after the OLT in early and
late postoperative period are analyzed. The presence of biliary anastomotic failure (BAF) after OLT was diagnosed in
6.1 % of recipients. Sensitivity, specificity and diagnostic accuracy of BAF by dynamic ultrasound observation in our
study were 100, 98 and 99 % respectively. The emergence of biliary hypertension (BH) due to strictures of anastomotic
and nonanastomotic localization was diagnosed by ultrasound in 12.2 % of operated patients. According to the study of
dynamic ultrasound investigation previous ischemic damage to liver transplant or vascular complications were detected
in 82.3 % of patients with the BAF and in 30.4 % patients with evidence of the presence of strictures of the biliary tree.
Key words: ultrasound diagnostics, liver transplantation, biliary complications.
Введение
Билиарные осложнения (БО), возникающие после ОТП, по-прежнему являются одной
из основных проблем послеоперационного периода, сопряженных с необходимостью осуществления длительного и дорогостоящего лечения
пациентов. Частота БО варьирует в различных
гепатологических центрах и может наблюдаться
у 9–50 % оперированных больных [1, 9, 12, 10, 16].
При этом некоторые авторы допускают, что реальная частота возникновения БО превышает данные,
представленные в литературных истониках [13].
Развитие БО, к которым большинство авторов относят такие патологические процессы, как
54
желчеистечение в брюшную полость в результате НБА, появление билиарной гипертензии (БГ)
вследствие стриктур анастомотического и неанастомотического характера и формирование
внутрипеченочных билом, может наблюдаться
как в раннем послеоперационном периоде, так
и спустя годы после ОТП [7, 11, 13].
НБА, развивающаяся только в ранние сроки
после проведенного вмешательства, встречается в 2–10 % случаев выполненных ОТП. К более
поздним БО относят формирование билиарных стриктур различной локализации. Частота
возникновения стриктур анастомотической
и не­анастомотической локализации может достигать 45,5 %. Этот тип БО часто сопровождается
Диагностика
патологическим сладжированием, камнеобразованием, что иногда проявляется раньше формирования билиарной гипертензии. Камнеобразование
может наблюдаться у 30,5 %, сладжирование –
у 7,4 % пациентов [4, 8, 10, 12–14].
Известно, что билиарное дерево печеночного
трансплантата кровоснабжается только из русла
печеночной артерии. Поэтому снижение кровотока в ее бассейне неизбежно ведет к ишемии
стенок билиарной системы и может быть причиной развития холестаза или желчеистечения.
По данным ряда авторов, одним из основных
факторов (помимо технических погрешностей
при наложении билиарного анастомоза), способствующих развитию БО в раннем и позднем
послеоперационном периоде, является наличие
гемодинамически значимого стеноза или тромбоза печеночной артерии (ПА) [3, 15, 18]. К другим факторам, способствующим увеличению
вероятности возникновения БО, относят: тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение
(ИРП) ПТ, присоединение цитомегаловирусной
инфекции в послеоперационном периоде, возврат
первичного склерозирующего холангита [5, 10].
Успех лечения в значительной степени зависит от своевременности и точности диагностики развивающихся патологических состояний.
Запоздалое проведение адекватных лечебных
мероприятий может привести к серьезному
ухудшению состояния пациента и потере органа. Летальность может достигать 10 % среди всех
оперированных больных [11].
В настоящее время для подтверждения наличия БО в большинстве гепатологических центров применяется ретроградная, чрескожнотранспеченочная и магнитно-резонансная холангиография [16]. Использованию ультразвуковых
методов исследования в выявлении БО, по мнению ряда авторов, отводится более скромная
роль. Так, по данным Sharma S. и соавт. [10],
чувствительность ультразвуковых методов в их
выявлении не превышает 38–66 %.
В то же время необходимо отметить, что
выполнение инвазивных и дорогостоящих диагностических манипуляций в динамическом
режиме достаточно проблематично. Это диктует необходимость совершенствования неинвазивных инструментальных методик, не имеющих ограничений к проведению многократных
повторных исследований, в том числе непосредственно в условиях реанимационного отделения, и позволяющих осуществлять мониторинг
на всех этапах послеоперационного периода.
Цель исследования: изучение возможностей
динамического эхографического наблюдения БО
при ранней диагностике и определении факторов
риска их возникновения при ОТП.
Материалы и методы
Проанализированы результаты многократных
УЗИ, выполненных у 180 пациентов после ОТП
в раннем и позднем послеоперационном периоде. Состояние билиарной системы печени оценивалось методом динамического ультразвукового
наблюдения с определением диаметра внепеченочного и внутриреченочного билиарного русла,
состояния его стенок и просвета. Кроме этого оценивались структурные изменения паренхимы ПТ,
проходимость системы печеночной артерии, печеночных и воротной вен. Измеряли размеры органа
и значения резистивного индекса (РИ) на уровне
собственно печеночной артерии или ее ветвей.
В первые 14 сут исследования проводились в ежедневном режиме. В последующие дни госпитального периода – не реже одного раза каждые двое
суток. После выписки из стационара алгоритм
наблюдения определялся у каждого пациента
индивидуально, с учетом клинико-биохимической
картины и данных предыдущего исследования.
Результаты и обсуждение
Наличие НБА при комплексном обследовании было диагностировано нами у 11 (6,1 %)
оперированных. В двух случаях желчеистечение по страховочному дренажу выявлялось
уже в 1-е сут вследствие имевшихся технических погрешностей при наложении холедохохоледохо анастомоза.
В девяти случаях этот вариант БО был диагностирован нами на 12–25-е сут послеоперационного периода.
У пятерых пациентов поводом для предположения НБА явились данные динамического
эхографического наблюдения о появлении или
прогрессивном нарастании количества свободной жидкости в брюшной полости. У четверых – в подпеченочном пространстве определялось отграниченное анэхогенное образование.
Было обнаружено, что наиболее достоверным
отличием желчного содержимого в брюшной
полости, обусловленного возникновением НБА,
от жидкости асцитического характера является
неизбежное возникновение признаков ее воспалительных изменений, что при эхографии
55
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
рис. 1. отграниченное скопление желчи в подпеченочном пространстве
рис. 2. увеличение значений резистивного индекса (0,78) на уровне печеночной артерии к 3-м суткам
послеоперационного периода
характеризовалось появлением взвеси и (или)
нитей фибрина (рис. 1). Подтверждение наличия желчи в брюшной полости, полученное при
пункции жидкостных скоплений под контролем
УЗИ, явилось показанием для выполнения релапаротомии у шестерых пациентов. В трех случаях было проведено дренирование внепеченочной
биломы с использованием ультразвукового наведения и последующим выполнением трансдуоденального стентирования холедоха.
Наличие ложноположительных результатов,
не подтвердивших присутствие желчи в дренированном жидкостном подпеченочном образовании среди всех обследованных пациентов, мы
наблюдали в трех случаях, когда при пункции
было получено мутное асцитическое содержимое
полости с признаками воспалительных изменений. В то же время ложноотрицательных данных
о развитии НБА у всех больных, которым потребовалось выполнение повторного хирургического
вмешательства или выполнение малоинвазивных методов лечения, в исследованной группе
не выявлялось.
При анализе данных комплексного УЗИ было
выявлено, что в девяти наблюдениях развитие
НБА наблюдалось на фоне нарушения артериальной перфузии ПТ. В одном случае это
осложнение диагностировано на 8-е сут после
релапаратомии по поводу раннего тромбоза печеночной артерии. У восьмерых комплексное динамическое эхографическое наблюдение указывало
на наличие одного или нескольких ультразвуковых признаков, свидетельствующих о развитии ИРП ПТ различной степени выраженности
(табл. 1, рис 2, 3).
У шестерых из этих пациентов пиковые значения трансаминаземии превышали 1000 Ед/л
и находились в диапазоне 1002–1800 Ед/л.
Развитие БГ, связанной с возникновением стриктуры билио-билиарного или билиодигистивного анастомоза (СБА), было диагностировано у 24 (12,2 %) оперированных.
Эхографические проявления этого осложнения
характеризовались постепенным или стремительным увеличением диаметра донорского сегмента холедоха, долевых и сегментарных протоков. Развитие БГ в течение первой недели,
обусловленное техническими погрешностями
формирования билио-билиарного анастомоза, мы
выявили у трех пациентов (12,5 % от всех выяв-
таблица 1. структура эхографических признаков ишемически-реперфузионного повреждения пт у пациентов
с ранними Бо
Эхопризнак ишемически-реперфузионнх повреждений пт
Нарастание гепатомегалии в первые 3 сут после ОТП (отек печеночной паренхимы)
Нарастание значений РИ на уровне собственно печеночной артерии (в эти же сроки)
Формирование очагов некроза
56
количество больных, n (%)
7 (63,6)
7 (63,6)
5 (45,5)
ДИАГНОСТИКА
рис. 3. тяжелые ишемические повреждения пт с формированием очагов некроза
таблица 2. структура частоты развития БГ в зависимости от сроков послеоперационного периода у пациентов
после отп
сроки возникновение БГ
До 7 суток
12–90 сут после ОТП
От 3 до 10 мес
Отдаленные сроки (7 лет)
количество больных, n
(%)
3 (12,5)
13 (54,2)
7 (29,1)
1 (4,2)
Всего 24 (100)
ленных стриктур). Во всех остальных наблюдениях возникновение БГ мы наблюдали в более
поздние сроки (табл. 2).
У пятерых пациентов (21,7 %) стриктура анастомоза возникла в исходе постишемически обусловленной НБА.
В двух случаях (8,7 %) БГ диагностирована
у пациентов на фоне прогрессирующего стеноза
и последующаго тромбоза печеночной артерии,
которые развились через 6 и 7 мес с момента
проведения ОТП.
У четверых (18,8 %), по данным динамического эхографического наблюдения, помимо возникновения БГ отмечено формирование холангиогенных внутрипеченочных образований.
В двух случаях это образование имело анэхогенный характер, что указывало на отсутствие
воспалительных изменений. У двух пациентов
динамическое наблюдение выявило образование
полостей с неоднородным содержимым (с взвесью и пузырьками газа вследствие возникновения холангиогенных абсцессов), что потребовало
осуществления малоинвазивного пункционно-
санационного вмешательства с использованием
УЗ-контроля.
Отсутствие сладжа в просвете холедоха даже
при длительном наблюдении отмечено нами
только у троих (12,5 %) больных с диагностированной БГ. У 21 (87,5 %) пациента с БГ в разные
сроки отмечено появление включений в просвете
донорского сегмента холедоха в виде структур
средней эхогенности отграниченного или распространенного характера (сладж) или формирование локального гиперэхогенного внутрипротокового образования с акустической тенью (конкремент) (рис. 4). В двух случаях формирование
конкрементов выявлялось на уровне долевых
протоков, что было обусловлено наличием стриктур и неанастомотической локализации.
У троих (12,5 %), по данным эхографии, определялось утолщение стенок доступных исследованию билиарных протоков (долевых и сегментарных). В просвете визуализировалось неоднородное содержимое со взвесью, что было расценено как наличие гнойного холангита и было
подтвеждено результатами санационных лечебных мероприятий.
Анализ всех выявленных случаев развития БГ
у пациентов после ОТП выявил высокий полиморфизм характера и сроков их клинических проявлений. Наличие типичной клинико-биохимической
картины БГ к моменту ее выявления, по данным УЗИ, отмечено у 10 (41,7 %). У шестерых
(25 %) появление жалоб и биохимические подтверждения БГ впервые появились только через
2–10 мес с момента обнаружения дилатации билиарных протоков. Преходящий характер клинико-
57
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
рис. 4. наличие конкремента в просвете холедоха (указано стрелкой)
биохимических проявлений, с периодическим возникновением желтухи и ее разрешением, несмотря
на стойкие изменения, по данным УЗИ выявлялись у шестерых (25 %) в течение 3–6 мес. У двоих
(8,3 %) реципиентов со значительной дилатацией
внутрипеченочных билиарных протоков и донорского сегмента холедоха при полном отсутствии
клинических проявлений через 7 и 12 мес было
выявлено формирование конкремента, с локализацией его в области сформировавшейся стриктуры
билио-билиарного анастомоза.
Полученные нами результаты свидетельствуют, что характер развивающихся БО после ОТП
и сроки их возникновения в значительной степени зависят от состояния артериальной перфузии
ПТ. В 82,3 % случаев возникновение НБА было
диагностировано на фоне имевшихся признаков
нарушения кровоснабжения ПТ вследствие развития ранних сосудистых осложнений или выраженных ИРП ПТ. По мнению Linfert D. и соавт.,
ИРП в той или иной степени развиваются во всех
донорских органах. В их основе лежит развитие
микроциркуляторной дисфункции с повреждением эндотелиальных клеток, возникновением
вазоконстрикции или обструкции капиллярного
русла и интерстициального отека [6].
По нашим данным, допплерографические
признаки значимых нарушений микроциркуляции в дистальном артериальном русле ПТ
характеризуются увеличением и прогрессивным нарастанием значений РИ на уровне печеночной артерии вследствие снижения линейной
скорости диастолического потока или его полного
58
прекращения. Данные изменения (со значением
РИ в диапазоне 0,7–1,0), выявлявшиеся на протяжении первых трех суток послеоперационного периода и неизбежно сопровождавшиеся
пролонгированным ухудшением артериального
кровоснабжения всех структур ПТ, мы диагностировали у большинства (72,7 %) реципиентов
с возникновением НБА. Более выраженные ИРП
сопровождались увеличением размеров донорского органа и формированием крупноочаговых
некрозов в структуре ПТ.
Чувствительность, специфичность и точность
диагностики НБА после ОТП при проведении
динамического УЗ-контроля составили в нашем
исследовании 100, 98 и 99 % соответственно.
Ежедневное УЗИ позволило во всех случаях
своевременно диагностировать наличие желчеистечения в брюшную полость и осуществить
адекватные лечебные мероприятия. Летальных
исходов, непосредственно связанных с развитием этого типа БО, мы не наблюдали.
В группе пациентов с БГ, обусловленной СБА,
нарушения артериальной гемодинамики печени
имелись у 30,4 %. Во всех случаях выполнение
эхографии предшествовало проведению других
инструментальных оценок билиарной системы
ПТ (МРТХГ, РХГ, СХГ). Мы не обнаружили
расхождений в оценке степени выраженности
БГ по эхографической картине и при уточняющем проведении других методик. Развитие СБА
у большинства больных (66,7 %) встречалось
в раннем послеоперационном периоде (до 90 суток
после ОТП). Однако у трети всех оперированных
это осложнение развивалось в поздние и отдаленные сроки. Проведение эхографического мониторинга по индивидуально разработанному алгоритму способствовало выявлению этих осложнений на ранних, в том числе и на доклинических,
стадиях. Среди всех оперированных за период
наблюдения от причин, непосредственно связанных с этим типом БО, умерли пятеро (2, 8 %).
В одном случае, в связи с гибелью трансплантата, была выполнена успешная ретрансплантация печени. Причинами неблагоприятного исхода
выполненной ОТП явились генерализация септического процесса и необратимая дисфункция ПТ
вследствие прогрессирования явлений БГ.
Выводы
Таким образом, динамическое УЗИ является
надежным методом выявления различных БО
при ОТП.
Диагностика
Вариабельность клинической картины и сроков их возникновения диктует необходимость
наблюдения на всех этапах посттрансплантационного периода, что способствует своевременным
лечебным мероприятиям и минимизации неблагоприятных исходов.
По данным динамического эхографического
исследования, предшествующие ИРП ПТ сосудистые осложнения выявлялись у 82,3 % больных с НБА, у 30,4 % – с БГ и наличием стриктур
анастомотической и неанастомотической локализации.
Литература
1. Bridges, M.D. Diagnosing biliary
complications of orthotopic liver transplantation with mangafodipir trisodium-enhanced MR cholangiography:
comparison with conventional MR cholangiography / M.D. Bridges, G.R. May,
D.M. Harnois // Am. J. Roentgenol. –
2004. – Vol. 182. – P. 1497–1504.
2. Carlson, C.J. Endoscopic management
of biliary complications after liver transplantation / C.J. Carlson, K.V. Kowdley // Rev. Gastroenterol. Mex. – 2005. –
Vol. 70, Suppl. – P. 107–120.
3. Clinicopathological review of 18 cases
of liver allografts lost due to bile duct
necrosis / M. Krishna [et al.] // Transplant. Proc. – 2005. – Jun., 37 (5). –
P. 2221–2223.
4. Diffuse biliary tract injury after
orthotopic liver transplantation / S. Li
[et al.] //Am. J. Surg. – 1992. – Nov.,
164 (5). – P. 536–540.
5. Management of Biliary Complications in the Liver Transplant Patient /
J.W. Ostroff // Gastroenterol. Hepatol.
(NY). – 2010. – Vol. 6 (4). – P. 264–272.
6. Linfert, D. Lymphocytes and ischemiareperfusion injury / D. Linfert, T. Chowdhry, H. Rabb // Transplant. Rev.
(Orlando). – 2009. – Jan., Vol. 23 (1). –
P. 1–10.
7. Pascher, A. Biliary complications after
deceased-donor orthotopic liver transplantation // A. Pascher, P. Neuhaus /
J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. –
Vol. 13 (6). – P. 487–496.
8. Biliary tract complications after
orthotopic liver transplantation: still
the «Achilles heel»? / A. Perrakis [et
al.] // Transplant. Proc. – 2010. – Dec.,
Vol. 42 (10). – P. 4154–4157.
9. Biliary tract complications after
orthotopic liver transplantation with
choledochocholedochostomy anastomosis: endoscopic findings and results of
therapy / R. Rerknimitr [et al.] // Gastrointest. Endosc. – 2002. – Vol. 55 (2). –
P. 224–231.
10. Sharma, S. Biliary strictures following liver transplantation: past, present
and preventive strategies / S. Sharma,
A. Gurakar, N. Jabbour // Liver Transplant. – 2008. – Vol. 14 (6). – P. 759–769.
11. Avoiding pitfalls: what an endoscopist should know in liver transplantation.
Part II / S. Sharma [et al.] // Dig. Dis.
Sci. – 2009. – Vol. 54. – P. 1386–1402.
12. Liver retransplantation: report of
80 cases and review of literature /
Z.Y. Shen [et al.] // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2006. – Vol. 5 (2). –
P. 180–184.
13. Management of biliary tract complications after orthotopic liver transplantation / S. Thethy [et al.] // Clin. Transplant. – 2004. – Vol. 18 (6). – P. 647–653.
14. Biliary complications after liver
transplantation: a review / R.C. Verdonk [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.
Suppl. – 2006. – Vol. 243. – P. 89–101.
15. Heaton NDA prospective randomised
trial of bile duct reconstruction at liver
transplantation: T tube or no T tube? /
V. Vougas[et al.] // Transpl. Int. – 1996. –
Vol. 9 (4). – P. 392–395.
16. Williams, E.D. Endoscopic management of biliary strictures after
liver transplantation / E.D. Williams,
P.V. Draganov // World J. Gastroenterol. – 2009. – August 14, Vol. 15 (30). –
P. 3725–3733.
17. The role of early hepatic artery
ischemia on biliary complications after
liver transplantation and hepatic arterial interventional therapy / K.S. Zhu [et
al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2009. –
Vol. 18, 89 (31). – P. 2195–2198.
18. Liver retransplantation for ischemictype biliary lesions after orthotopic
liver transplantation: a clinical report
of 66 cases / Z.J. Zhu [et al.] // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2008. –
Vol. 7 (5). – P. 471–475.
59
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Мониторинг редокс-потенциала сыворотки крови
для диагностики осложнений при лечении пациентов
с трансплантированной печенью
М.Ш. Хубутия, А.К. Евсеев, А.В. Чжао, И.В. Александрова,
М.М. Гольдин, А.А. Салиенко
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, Москва
Контакты: А.В. Чжао, [email protected]
Показано, что мониторинг редокс-потенциала сыворотки крови пациентов после трансплантации печени
позволяет выявлять острую дисфункцию трансплантата. Представлены результаты исследований группы
практически здоровых людей, выполненных по модернизированной методике измерений редокс-потенциала,
позволившие установить корреляции между величиной и направлением сдвигов потенциала, а также развитие
таких осложнений, как холестаз, пневмония, септические состояния, передозировка лекарственных
препаратов. Обнаружена связь сдвигов величин редокс-потенциала с результатами противовоспалительного
лечения.
Ключевые слова: редокс-потенциал, трансплантация печени, холестаз, септические состояния.
Monitoring of the redox potential of blood serum for the diagnosis
of complications in patients with liver transplants
M.Sh. Khubutiya, A.K. Evseev, A.V. Chzhao, I.V. Aleksandrova, M.M. Goldin, A.A. Salienko
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow
We have previously found that the monitoring of the redox potential of the blood serum of patients after liver
transplantation can detect acute graft dysfunction. In this study, investigations were performed according to a modified
method of measuring the redox potential. The values of the redox potentials of healthy people were investigated to
identify the normal levels of the measuring values of the potentials. Monitoring of the redox potential of the blood serum
of patients with liver transplants gave us a possibility to establish the correlation between the magnitude and direction of
shifts of potential and the development of complications such as cholestasis, pneumonia, septic conditions, an overdose
of drugs. The relation between the values of redox potential shifts and the results of anti-inflammatory treatment has
been detected.
Key words: redox potential, liver transplantation, cholestasis, septic conditions.
Введение
Попытки оценить окислительно-восста­
новительные свойства крови, других биологических жидкостей, а также тканей с помощью
измерения редокс-потенциала известны давно [1].
Обычно измерения в биологии и медицине производят на электродах из золота или, чаще,
из платины [2, 3] в силу высокой коррозионной
стойкости и химической инертности указанных
металлов.
60
Необходимо подчеркнуть, что из-за сложности состава биологических систем период установления практически постоянного значения
потенциала может занимать довольно длительное время, поэтому важно непрерывное достаточно длительное по времени измерение потенциала. Однако этот аспект, как правило,исчезал
из поля зрения исследователей [5–7].
На протяжении ряда лет предпринимались
многочисленные попытки использовать измерения редокс-потенциалов биологических жид-
Диагностика
костей для разработки диагностических критериев при различных патологических состояниях [4]. Основная часть таких попыток не привела
к положительным результатам, хотя в отдельных работах были найдены корреляции между
величинами редокс-потенциалов в крови, плазме и сыворотке крови и напряжением кислорода в крови [8], возрастом пациента [9]. При
исследовании крови гипо- и гипертеродных
больных была выявлена существенная разница
в величинах РП [4]. В работе [10] показано влияние гипербарической оксигенации на редокспотенциал, кроме того, была получена корреляция данных измерений с уровнем средних
молекул [11].
Предложенная нами ранее стандартизованная методика измерения редокс-потенциалов
на предварительно электрохимически обработанном платиновом электроде [12] позволила выявить
диапазон величин редокс-потенциалов сыворотки крови, характерный для практически здоровых людей. Однако, как показали дальнейшие
исследования, он слишком широк, поэтому одной
из задач было исследование на расширенной контрольной группе практически здоровых людей.
Использование стандартизованной методики
для исследования пациентов с черепно-мозговой
травмой до и после проведения лечения с помощью гипербарической оксигенации показало,
что сдвиги величин редокс-потенциалов сыворотки крови отражают результаты проведенного лечения [11].
Главной целью настоящей работы являлась
разработка диагностических критериев выявления осложнений и мониторинга результатов лечения пациентов с трансплантированной
печенью.
Материалы и методы
Произведены измерения редокс-потенциалов
сыворотки крови у 50 добровольцев из контрольной группы практически здоровых людей.
Произведен мониторинг редокс-потенциала
32 пациентов после трансплантации печени
за время пребывания их в стационаре. Всего
проведено 303 исследования.
Измерения проводили с помощью платинового электрода ЭПЛ-02, в качестве электрода
сравнения использовали хлорид-серебряный
электрод. Величина потенциала платинового
электрода измерялась с помощью потенциостата IPC Procompact (производство Volta) в тече-
ние 30 мин и сохранялась в памяти компьютера.
Согласно разработанной ранее методике [13],
величина редокс-потенциала определялась как
потенциал электрода через 30 мин измерений.
Зависимость потециала от времени записывалась с помощью потенциостата и сохранялась
в электронном виде.
Для исследований отбирали 5 мл крови пациента без добавления стабилизатора и для получения сыворотки подвергали центрифугированию при 1500 г в течение 15 мин на центрифуге
CR 3.12 (Jouan).
Результаты и обсуждение
Прежде всего, были исследованы величины редокс-потенциалов группы практически
здоровых людей (n=50). Полученные данные
были объединены с результатами исследований другой группы практически здоровых
людей (n=23), проведенных ранее [13]. Анализ
полученных данных позволил сузить диапазон редокс-потенциалов практически здоровых
людей до величин от –35 до –60 мВ (ранее он
составлял от –23 до –56 мВ).
Затем был проведен мониторинг редокспотенциала группы пациентов с трасплантированной печенью. Полученные данные показали,
что развитие некоторых осложнений сопровождается смещением редокс-потенциала в положительную область. Такая картина выявлена
у пациентов, лечение которых в послеоперационном периоде было осложнено пневмонией. Так,
у пациента К. с указанным диагнозом (рис. 1а)
величина редокс-потенциала действительно
смещалась в положительную область. В тот же
период у него отмечали повышение температуры, лейкопению, увеличение уровней креатинина и мочевины в крови. Мониторинг редокспотенциала также позволил выявить последствия смены первоначально использованного
антибиотика на специально подобранный. Смена
антибиотика нашла отражение в динамике очередного по времени смещения величин редокспотенциала. В этом случае потенциал смещается в отрицательную область (7-е и последующие
сутки мониторинга). Улучшение клинического
состояния пациента К. на 8–9-е сут совпадает со сменой препаратов: вначале меранем был
заменен на инванз и через сутки был добавлен
ванкомицин.
К началу лечения пациента К. величина редокс-потенциала сыворотки крови
61
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
62
30
Смена антибактериальной
терапии
25
20
РП, мВ
15
10
5
0
5
10
15
–5
20
Время, сутки
–10
а
–15
50
Смена антибактериальной
терапии
40
РП, мВ
30
20
10
0
5
10
15
20
Время, сутки
–10
б
–20
Рис. 1. Зависимость редокс-потенциала от времени
у пациентов К. (а) и С. (б)
100
50
РП, мВ
Еисх=– 8,7 мВ (2-е сут с момента трансплантации печени). Развитие пневмонии приходится с 3-х по 7-е сут, при этом величина потенциала возрастает до максимального значения
Емакс=+24,5 мВ (абсолютная величина сдвига
потенциала составила ∆Е=Еисх + Емакс=33,2 мВ).
Важно, что обнаруженный рост сдвига редокспотенциала совпадает по времени с повышением уровня прокальцитонина до 12,3. Подобный
резкий рост редокс-потенциала сыворотки
крови в положительную область наблюдался
нами ранее [14], что следует связывать с появлением и острым развитием осложнения. Важно
также, что наблюдаемая далее картина мониторинга – постепенное возвращение величины
редокс-потенциала к первоначальной области
потенциалов (Е=–10,5 мВ) – совпадает с клиническими данными об улучшении состояния
пациента К.
Подобная картина имела место при лечении пациента С. (рис. 1б). Период развития
осложнений: кандидоза, повышенной температуры и лейкоцитоза – сопровождался смещением величины редокс-потенциала в положительную область от исходного потенциала Еисх=+17,2 мВ до максимальной величины
Емакс=+42,5 мВ, т.е. общий скачок потенциала
составил ∆Е=25,3 мВ. До 10-х суток пациент
получал дифлюкан, максипим, после чего максипим был заменен намеранемом+ванкомицином.
Замена максипима привела к улучшению клинической картины, что совпадает с постепенным
спадом редокс-потенциала, величина которого
на 15-е сут приблизилась к области значений,
характерных для практически здоровых людей
[13] (Е=–10,9 мВ).
Таким образом, резкие сдвиги редокспотенциалов в положительную область, вероятно, связаны с возникновением инфекционных осложнений. Напротив, смещения в отрицательную область указывают на гладкое
течение.
Подчеркнем, что в современной литературе используются только величины редокспотенциалов, определяемые из кривых зависимости потенциала от времени. Однако
форма указанных зависимостей также может
являться важным источником информации
(рис. 2).
Как правило, указанные кривые могут
быть описаны логарифмическими уравнениями с коэффициентом корреляции не хуже
Р=0,9: у=a∙lnx + b.
5
0
–50
4
3
600
1200
1800
Время, с
2
1
Рис. 2. Зависимость редокс-потенциала от времени
практически здорового пациента (кривые 1, 2) и пациента Н. в септическом состоянии (кривые 3–5)
Логарифмический характер зависимости потенциал – время наблюдался не только
в фи­з ио­л огическом растворе и в сыворотке
крови здоровых людей, но также у пациентов с черепно-мозговой травмой [15]. Согласно
Диагностика
РП, мВ
100
50
1
2
0
0
600
1200
1800
Время, с
Рис. 3. Зависимость редокс-потенциала от времени
у пациента Ш. с гепатитом С на 3-й (кривая 1) и 13-й
день мониторинга (кривая 2)
150
РП, мВ
100
50
0
600
1200
1
1800
2
Время, с
3
–50
а
150
РП, мВ
100
50
том С и В, а также в послеоперационном периоде после трансплантации почки или печени
при протекании этого периода без серьезных
осложнений также являются логарифмическими. В качестве примера приводим пациента Ш. (рис. 3). Математическая обработка этих
кривых с помощью компьютерного подбора
функций позволила получить уравнения этих
кривых, соответствующие указанным уравнениям. Коэффициенты корреляции составили
0,95 (кривая 1) и 0,97 (кривая 2).
Ранее, однако, у пациентов с септическими
состояниями мы наблюдали вместо логарифмической зависимости наличие характерного
волнообразного отрезка на платообразной части
кривой (см. рис. 2, кривые 3–5).
Подобные волнообразные участки на кривых потенциал–время обнаружены нами при
исследовании пациентов с трансплантированной
печенью при развитии у них воспалительных
осложнений (рис. 4а, кривые 1, 2). Например,
у пациента З. (рис. 4б, кривая 2) форма кривой потенциал–время имеет выраженный волнообразный характер на платообразном участке.
При разрешении пневмонии (37-е сут) кривые
потенциал–время вновь приходят к классическому логарифмическому виду (рис. 4б, кривая 1).
Волнообразный участок указанной кривой
отмечен также у пациента К. с бактериальной
инфекцией (содержание прокальцитонина 12,3),
пациентов с пневмонией (например, упомянутый выше пациент З.), а также с холестазом
(пациенты Ш. и К.). Характерно, что кривые
потенциал–время у указанных пациентов вновь
приходят к нормальному логарифмическому
виду после успешного лечения.
Выводы
0
600
1200
1
1800
2
Время, с
–50
3
б
Рис. 4. Зависимость редокс-потенциала от времени у пациента С. с воспалительным осложнением (а)
и пациента З. с пневмонией (б)
нашим наблюдениям, кривые потенциал –
время в сыворотке крови пациентов с гепати-
1. Мониторинг редокс-потенциала сыворотки
крови пациентов с трансплантированной печенью можно использовать для ранней диагностики
воспалительных процессов, контроля и коррекции лечения.
2. Наличие волнообразных участков на кривых зависимости потенциал–время является
диагностическим критерием воспалительных
осложнений.
63
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Литература
1. Polak, J. Advances In Tissue Engineering / J. Polak. – Imperial College Press:
London, 2008.
2. Ziegler, E. The Redox Potential of the
Blood in Vivo and in Vitro / E. Ziegler. –
Springfield, Illinois: Charles C. Thomas
Publ., 1965.
3. Кузнецова, И.Н. Динамика измеряемого окислительного потенциала в консервированной крови / И.Н. Кузнецова,
А.А. Пендин // Биофизика. – 1976. –
21(5). – P. 867–870.
4. Marmasae, C. Direct Experimental
Evidence of a Functionally Active Electron Transport System in Human Blood /
C. Marmasae, H.J. Grosz // Nature. –
1964. – 202 (4927). – P. 94.
5. Injury severity and serum amyloid.
A correlate with plasma oxidation-reduction potential in multi-trauma patients:
a retrospective analysis / L.T. Rael [et
al.] // Scandinavian Journal of Trauma,
Resuscitation and Emergency Medicine. – 2009. – P. 17–57.
6. Ланда, В.А. О некоторых показателях
64
окислительных процессов при переломах длинных трубчатых костей /
В.А. Ланда, Е.В. Тюрина, И.С. Худайдатов // Ортопедия, травматология и протезирование. – 1989. – 3. – P. 17–20.
7. Yoshimura, N. Carbohydrate metabolism and insulin release during ether and
halothane anaesthesia / N. Yoshimura,
K. Kodama, J. Yoshitak // British Journal of Anaesthesia. – 1971. – 43 (11). –
P. 1022–1026.
8. Grosz, H.J. Reduction–Oxidation Potential of Blood as a Function of Partial Pressure of Oxygen / H.J. Grosz, B.B. Farme //
Nature. – 1967. – 213(5077). – P. 717–718.
9. Van Rossum, J.P. Oxidation-reduction
(redox) potentiometry in blood in geriatric conditions: A pilot study/ J.P. van
Rossum, D.H.J. Schamhar // Experimental Gerontology. – 1991. – 26 (1). –
P. 37–43.
10. Redox Potentials of Blood Serum in
Patients with Acute Cerebral Pathology / M.Sh. Khubutiya [et al.] // ECS
Transactions. – 2010. – 25 (19). – P. 63–71.
11. Гольдин, М.М. Оценка эффективности использования гипербарической
оксигенации при острой церебральной патологии с помощью электрохимической методики / М.М. Гольдин
[и др.] // Нейрохирургия. – 2010. – 4. –
P. 33–39.
12. Redox Potential Measurement in
Aqueous Solutions and Biological Media /
M.M. Goldin [et al.] // ECS Transactions. –
2008. – 11 (21). – P. 39–49.
13. Измерения потенциала платинового
электрода в крови, плазме и сыворотке
крови / М.Ш. Хубутия [и др.] // Электрохимия. – 2010. – 46(5). – P. 569–573.
14. The attempt of diagnostics of rejection
crisis by redox potential measurements /
M.Sh. Khubutiya // 219th ECS Meeting. –
2011, May 1–6, Montreal, abs. 2119.
15. Редокс-потенциалы сыворотки
крови больных с острой церебральной
патологией при лечении методом гипербарической оксигенации/ М.Ш. Хубутия [и др.] // Гипербарическая физиология и медицина. – 2009. – 4. – P.12.
Профилактика и лечение
Лечение метаболического синдрома
в ранние сроки после пересадки почки у больных
с хронической почечной недостаточностью
О.Н. Ржевская, Н.В. Загородникова, К.Е. Лазарева, А.В. Пинчук
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, Москва
Контакты: А.В. Пинчук, [email protected]
Описывается наблюдение 47 пациентов с различными заболеваниями почек и сопутствующим
метаболическим синдромом. Проведена оценка нарушений метаболических изменений и предложен комплекс
профилактических мер с использованием немедикаментозных средств (отказ от курения, диетотерапия,
физическая реабилитация) и медикаментозной терапии (назначение статинов, при необходимости –
инсулинотерапии), позволяющих существенно улучшить качество жизни пациентов.
Ключевые слова: метаболический синдром, аллотрансплантация почки, артериальная гипертензия, нарушение
толерантности к глюкозе, холестерин, дислипидемия.
Treatment of metabolic syndrome in the early period after kidney
transplantation in patients with chronic renal failure
O.N. Rzhevskaya, N.V. Zagorodnikova, K.E. Lazarev, A.V. Pinchuk
Sklifosovsky Institute for Emergency Medicine, Moscow
This paper describes the observation of 47 patients suffering from various kidney diseases and related metabolic
syndrome. The evaluation of disorders of metabolic changes is carried out and a set of preventive measures including
the use of non-drug means (not smoking, diet, physical rehabilitation), and drug therapy (statins, insulinotherapy if
necessary) is proposed. Studies have shown that successful kidney transplantation in patients suffering from a chronic
renal failure, coupled with the metabolic syndrome when using the complex measures aimed at the treatment of metabolic
disorders can significantly improve the quality of life of patients.
Key words: metabolic syndrome, a kidney allotransplantation, arterial hypertension, impaired glucose tolerance,
cholesterol, dyslipidemia.
Введение
В настоящее время аллотрансплантация
почки (АТТП) является лучшим методом лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако пересадка почки
у пациентов с сопутствующим метаболическим
синдромом (МС) сопряжена с рядом дополнительных трудностей на всех этапах оказания
трансплантологической помощи, в том числе
и в ранние сроки после операции.
МС – это комплекс многочисленных, сцепленных по патобиохимическим и патофизиологическим механизмам факторов, обуславливающих
чрезвычайно высокий суммарный риск развития
сердечно-сосудистой патологии, и ишемической
болезни сердца в частности [1].
При диагностике МС учитывают наличие
нескольких обязательных маркеров: абдоминальное ожирение, дислипидемию, нарушение
чувствительности тканей к инсулину и/или
нарушение толерантности к глюкозе (НТГ),
склонность к тромбообразованию и артериальную гипертензию (АГ) [2–4].
Распространенность МС, по данным разных
авторов, составляет 5–20 %.
Основными этиологическими факторами
являются генетическая предрасположенность,
избыточное потребление жира и гиподинамия.
Ведущая роль в патогенезе принадлежит имму-
65
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
норезистивности и вызванной ею компенсаторной гиперинсулинемии, которая, во-первых,
снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, вследствие чего глюкоза и жир, поступающие с пищей, депонируются жировой тканью, а во-вторых, подавляет распад жиров, что
способствует прогрессированию висцерального
ожирения. В последующем истощение секреторного аппарата ß-клеток поджелудочной железы
приводит к нарушению толерантности к глюкозе
и развитию сахарного диабета II типа. Наиболее
характерными нарушениями липидного обмена
являются накопление в сыворотке крови атерогенного холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ)
и снижение фракции ХС липопротеидов высокой
плотности (ХЛВП) [5].
Успешная пересадка почки устраняет большинство проявлений почечной недостаточности,
позволяет достигнуть максимальной социальной
реабилитации и вернуть пациента к активной
профессиональной деятельности. Однако одним
из недостатков трансплантации у пациентов
с МС является трудность обеспечения метаболического контроля при приеме иммуносупрессивных препаратов, которые сами способны
оказывать негативное влияние на углеводный,
липидный и пуриновый обмены. В связи с этим
коррекция МС у пациентов после трансплантации почки является одним из важных моментов
в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и быстрого
снижения фильтрационной функции почечного
трансплантата.
Учитывая вышеизложенное, целью нашего исследования явилось изучение характера
метаболических нарушений и возможности их
коррекции у пациентов с терминальной стадией
хронической болезни почек и сопутствующим
МС после пересадки почки в раннем послеоперационном периоде.
Материалы и методы
Диагностика МС проводилась с учетом
оценки индекса массы тела (ИМТ): при ИМТ
более 30 кг/м2 – ожирение I степени; выше
35 кг/м2 – II степени; от 35 до 40 кг/м2 – III степени; выше 40 кг/м2 – IV степени (при окружности талии более 94 см у мужчин и более 80 см
у женщин). Оценка дислипидемии проводилась
по уровню ХС > 5,5 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л
и ХЛВП < 1,0 ммоль/л. Показателем НТГ
66
являлись повышение уровня глюкозы натощак более 6,1 мкмоль/л, а через 2 ч после еды
> 7,8 мкмоль/л и < 11,1 мкмоль/л. Нарушения
пуринового обмена оценивали по уровню мочевой
кислоты выше 432 мкмоль/л. Дополнительным
критерием МС считали АГ при целевых показателях выше 140/85 мм рт. ст.
С целью коррекции МС использовалась немедикаментозные средства (отказ от курения, диетотерапия, физическая реабилитация) и медикаментозная терапия (назначение статинов,
назначение инсулинотерапии и/или проведение
от одного до трех сеансов кибернетической терапии сахарного диабета).
C целью определения эффективности и безопасности применения комплексной терапии
в ранние сроки после АТТП у больных с сопутствующим МС нами были проведены сравнительные исследования в двух группах.
Всего под наблюдением находилось 47 пациентов с различными заболеваниями почек и сопутствующим МС, которым была проведена
АТТП. В I группу вошли 27 реципиентов, которым
в ранние послеоперационные сроки назначалась
комплексная терапия. Во II группу были включены 20 пациентов с аналогичными первой группе
проявлениями МС, характером основного заболевания, полом, возрастом и даже сроками пребывания на заместительной почечной терапии,
но которым комплексная терапия не проводилась
(использовалась исключительно диетокоррекция,
а при необходимости назначалась инсулинотерапия). Длительность наблюдения за состоянием
реципиентов после АТТП составила от 8 до 12 мес.
Среди всех наблюдаемых средний возраст пациентов был 42,6 и 43,9 лет в I и II группах соответственно. Среди пациентов большую часть
составили женщины (n=32). Основной патологией, приведшей к V стадии хронической болезни
почек, явились хронический гломерулонефрит
(n=6 и 5 соответственно), вторичная нефропатия
неуточненной этиологии (n=6 и 6 соответственно)
и почечно-каменная болезнь с вторичной инфекцией мочевых путей (n=15 и 9 соответственно).
Сроки проведения реципиентам заместительной
почечной терапии составили от 6,5 до 22 мес. Все
пациенты в нашей клинике с 1-х суток после
АТТП получали 3-компонентную схему иммуносупрессивной терапии (такролимус, микофенолаты, преднизолон). Кроме того, всем больным
I и II групп проводилась комплексная терапия –
«противоишемическая защита трансплантата»,
состоящая из рибоксина, витамина Е, аскорби-
Профилактика и лечение
новой кислоты, кокарбоксилазы, фраксипарина
и тиклопедина.
При необходимости назначались гипохолестеринемические препараты, более чем в 90 %
случаев применялся флувостатин (лескол), являющийся конкурентным ингибитором ГМГ-КоАредуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мекалонат, предшественник
холестерина и других стеринов. Ингибирование
биосинтеза холестерина приводит к уменьшению
содержания ХС в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к ЛПНП и тем
самым увеличивает захват частиц ЛПНП гепатоцитами. Кроме того, флувостатин уменьшает
уровень общего ХС, ЛПНП, аполипопротеина
В, умеренно снижает уровень ТГ и увеличивает содержание ЛПВП [6]. Препарат активно
метаболизируется в печени и выводится в виде
метаболитов (около 6 % – с мочой, около 93 % –
с калом) [4].
Результаты и обсуждение
МС у всех пациентов I группы характеризовался следующими показателями: ожирение
I степени (n=6), II степени (n=18), III степени
(n=3). Соответственно во II группе с ожирением
I степени наблюдалось 9 реципиентов, II степени – семеро и III степени – четверо больных.
Непосредственно перед АТТП у 70,5 % (n=19)
пациентов I группы диагностировано НТГ,
у остальных(n=8) – неинсулинопотребный
вариант сахарного диабета. Во II группе НТГ
выявлено у 80 % (n=16), у остальных (n=4) –
неинсулинопотребный вариант сахарного диабета. С целью коррекции нарушений углеводного обмена (суточные колебания уровня глюкозы
в крови в пределах 11,3–23,3 ммоль/л) в первые
часы и сутки после АТТП или при проведении
противокризовых мероприятий (с использованием пульс-терапии метилпреднизолоном, применением моно- и поликлональных антилимфоцитарных антител) 13 пациентам применяли биостаторные сеансы и инсулинотерапию с использованием инсулина короткого действия в течение
10–14 суток.
АГ регистрировалась у всех пациентов
в I и II группах до и в ранние сроки после
АТТП. Всем реципиентам с 1-х суток после
АТТП назначалась комплексная 3-компонентная
гипотензивная терапия с использованием блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ
и ß-блокаторов.
С 1-х суток после АТТП, а затем 1 раз в 4 нед
оценивались показатели липидного обмена – ХС
и ТГ и ХЛВП.
Следует заметить, что у всех пациентов
I и II групп до пересадки почки были выявлены следующие нарушения липидного состава крови: увеличение ХС до 7,1±1,2 ммоль/л,
ТГ до 2,20±0,9 ммоль/л и снижение ХЛВП
до 1,04±0,21ммоль/л.
В I группе пациентам (n=14) назначались
статины и, кроме того, все 100 % реципиентов
соблюдали диету и не курили на протяжении
всего периода наблюдения. Во II-й группе только
в 35 % случаев (n=7) удалось отказаться от курения, а соблюдали диету на протяжении всего
периода наблюдения лишь восемь пациентов
(40 %). Диетотерапия включала снижение общего количества жира с резким ограничением простых сахаров и сахаросодержащих продуктов,
а также использование растворимой клетчатки
зерновых продуктов, нежирных сортов говядины или рыбы. Все пациенты из I группы начали
выполнять комплекс физических упражнений
через 3–6 нед после АТТП. А через 8–10 нед
17 пациентов из I группы (63 %) регулярно посещали бассейн.
Среднее время нормализации функции
почечного трансплантата в I и II группах статистически не различалось и составило в группе I – 12,4±2,3 суток, а в группе II – 16,5 суток
(р=0,05). Проведенный анализ азотовыделительной функции почек у пациентов в двух группах
на 5-, 7- и 14-е сут показал, что число больных
с уровнем креатинина в крови ниже 0,2 ммоль/л
достоверно не различалось. Спустя 3 нед после
АТТП у всех оперированных уровень креатинина был ниже 0,2 ммоль/л, а диурез составлял более 2500 мл/сут, а более чем у 75 % –
функция трансплантата оценивалась, как удовлетворительная. У других пациентов в связи
с перенесенным острым кризом отторжения или
наличием остаточных признаков ишемических
повреждений трансплантата уровень креатинина оставался выше 0 ммоль/л, хотя диурез превышал 2500 мл/сут. Спустя 6 –12 мес функция
трансплантата у большинства пациентов в обеих
группах расценивалась как удовлетворительная,
уровень креатинина не превышал 0,157 ммоль/л
и 0,162 ммоль/л в I и II группах соответственно.
К концу 3 нед после АТТП у всех пациентов уровень гликемии снижался и не превышал
4,3±1,5 ммоль/л в I группе и 6,9±2,4 ммоль/л
во II группе. Лишь у пятерых пациентов I груп-
67
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
пы и у восьмерых пациентов II группы после
операции регистрировались высокие значения гликемии (16–19 мкмоль/л), в связи с чем
в течение 10–16 сут проводились биостаторные сеансы (№ 2) и/или назначалась инсулинотерапия. Показатели гликемии в течение
суток у всех пациентов находились в пределах
5,5–11,6 ммоль/л, гипогликемических состояний
не наблюдалось. В последующие месяцы наблюдения за пациентами выявились следующие
различия: во II группе девятерым требовалось
назначение инсулина в связи с высокими цифрами гликемии в течение суток (10,6±1,65 моль/л),
тогда как ни одному из реципиентов I группы
инсулинотерапия не назначалась.
В ранние сроки после операции уровень ХС у пациентов I и II групп по сравнению с дооперационным периодом уменьшился
и к концу 4 нед после пересадки почки составил у пациентов I группы 6,2±1,03 ммоль/л
и 6,74±1,12 ммоль/л – у больных в группе
II. Уровень ТГ снижался до 1,92±0,66 ммоль/л
и 2,09±0,81 ммоль/л соответственно; уровень ХЛВП увеличивался, но не превышал
1,47±0,4 ммоль/л и 1,22±0,6 ммоль/л соответственно в I и II группах. Исследования липидного
обмена спустя 6–11 нед после АТТП выявили,
что у пациентов I группы уровень ХС снизился
на 47 % и составлял 4,05±0,71 ммоль/л, а у пациентов II группы оставался высоким и превышал
5,7±1,15 (р=0,05). Уровень ТГ в I группе уменьшился на 39 % и составил 1,08±0,12 ммоль/л, тогда
как у больных в группе II – сохранялся высоким,
на уровне 2,06±0,27 ммоль/л (р=0,05). Уровень
ХЛВП составил 2,1±0,53 ммоль/л в I группе
и 1,51 ммоль/л – в группе II. Большинству из них
(n=15) спустя 6–8 мес после АТТП были назначены статины, причем в I группе только четверо нуждались в продолжении приема статинов
спустя 11 мес.
Динамика сухого веса особенно наглядно прослеживалась в I группе. На фоне проводимой
терапии и удовлетворительной функции почечного трансплантата почти 60 % больных (n=16)
снизили вес более чем на 7–9 кг. К моменту
выписки признаки I степени ожирения имели
17 пациентов, II-й степени – 10. Во II-й группе
максимальные потери в весе составили не более
4–6 кг, к моменту выписки I степень ожирения зарегистрирована у 13 больных (65 %), II –
у пятерых, а III – у двоих. Спустя еще 8–12 мес
после АТТП в I группе только у пятерых (18 %)
сохранялись признаки избыточного веса и опре-
68
делялись признаки ожирения I степени. За этот
же период во II группе только в 5 случаях реципиентам удалось снизить сухой вес еще на 7–9 кг.
У остальных же 75 % больных сохранялись признаки абдоминального ожирения II степени.
Исследования показателей АГ в последующие сроки выявили, что пациенты I группы более
чем в 50 % случаев (n=14) вообще не принимали
гипотензивных препаратов, отмечая колебания
АД в течение суток от 115/70 до 120/80 мм рт. ст.
Менее чем 1/3 пациентов из этой группы (n=10)
принимали минимальные дозы ß-блокаторов
в связи с периодически возникающей тахикардией и кратковременными эпизодами подъема
АД. И только трое продолжали прием блокаторов
кальциевых каналов в сочетании с ингибиторами
АПФ, поскольку сохранялась АГ. Но при этом
дозы гипотензивных препаратов уменьшились
более чем в 2 раза спустя 6–8 мес после АТТП.
Анализ АГ у пациентов II группы выявил, что
только у 1/3 пациентов (n=7) на фоне стабильной и удовлетворительной функции почечного
трансплантата отмечалась устойчивая тенденция
к нормализации АД с нерегулярным приемом
минимальных доз ß-блокаторов и блокаторов
кальциевых каналов. У всех остальных реципиентов (75 %), несмотря на удовлетворительную
функцию почечного трансплантата, отмечены
высокие цифры АД (максимально до 160/95 мм
рт. ст, преимущественно в утренние часы)
и продолжался прием комбинированной гипотензивной терапии. В этой же группе более чем
у 65 % больных чаще отмечались подъемы ДАД
до 95±14 мм рт. ст.
Выводы
Проведенные исследования показали, что
успешно проведенная пересадка почки у пациентов с хронической почечной патологией в терминальной стадии, сочетающейся с МС, позволяет
изменить качество жизни. Однако назначенная
иммуносупрессивная терапия, а также регулярный контроль уровня сахара и холестерина
в крови, прием гипотензивных препаратов и статинов не позволяют справиться с метаболическими нарушениями. Спустя 8–11 мес после операции при удовлетворительной функции почечного
трансплантата только у пятерых отмечалось снижение сухого веса, а более чем у 75 % сохранялись признаки ожирения II степени. У всех этих
пациентов сохранялись дислипидемия, артериальная гипертензия, а у 80 % – нарушение
Профилактика и лечение
толерантности к глюкозе. У остальных развился
стероидный инсулинопотребный диабет.
Назначение комплексных мероприятий,
направленных на лечение метаболических
нарушений с использованием немедикаментозных средств (отказ от курения, диетотерапия,
физическая реабилитация) и медикаментозной
терапии (назначение статинов, при необходимости – инсулинотерапии) в ранние сроки после
успешно проведенной пересадки почки, позволяет существенно улучшить качество жизни
пациентов. Более чем у 80 % реципиентов
на фоне комплексной терапии снизился сухой
вес на 12±2,3 кг, одновременно нормализовался ИМТ до 26–25 кг/м2. Только в 18 % случаев
у реципиентов с III степенью ожирения ИМТ
снизился до 31–33 кг/м2 и более чем на 12 %
уменьшился сухой вес. В этой группе спустя
8–11 мес после пересадки почки почти у всех
пациентов удалось справиться с дислипидемией
(90 %), причем показатели ХС и ТГ в крови были
в пределах нормальных величин. Необходимость
в приеме гипохолестеринемических препаратов
сохранялась только у 14 % больных. На фоне
соблюдения строгой диеты, регулярных занятий
физкультурой, снижения сухого веса отмечалась
положительная динамика показателей углеводного обмена. У всех пациентов I группы удалось
избежать формирования стероидного диабета
и сдерживать процесс макро- и микрососудистых осложнений. На фоне удовлетворительной
функции почечного трансплантата, ежедневного контроля АД и продолжения комплексной
терапии в 20 % случаев удалось нормализовать
АД и отменить прием гипотензивных препаратов. Более чем у половины реципиентов прием
гипотензивных препаратов продолжался, однако использовалась исключительно монотерапия
в коррекции незначительных и непостоянных
подъемов АД. И только в 30 % случаев сохранялась необходимость в приеме минимальных
доз ß-блокаторов с ингибиторами АПФ. Таким
образом, устойчивая мотивация, направленная на длительное выполнение рекомендаций
по питанию, физическим нагрузкам, приему
лекарственных средств, т.е. комплексный подход к лечению МС у пациентов в ранние сроки
после пересадки почки позволяет существенно
улучшить качество жизни и избежать прогрессирования метаболических расстройств на фоне
постоянного приема иммуносупрессивных препаратов.
Литература
1. Frederic, I.O. Metabolic syndrome /
I.O. Frederic, C.B. Rudra, R.S. Miller //
Epidimiology. – 2006. – 17. – P. 428–434.
2. Алгоритм специализированной
медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – [Б. м.] : [Б. и.],
2007. – 105 с.
3. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. – М. :
[Б. и.], 2000. – 220 с.
4. Paoletti, R. Pharmacological interactions of statins / R. Paoletti, A. Corsini,
S. Bellosta // Atherosclerosis. – 2002. –
87. – P. 35–40.
5. Villegas, R. Prevalence of meta-
bolic syndrome in middle-aged men
and women / R. Villegas, I.J. Perry,
D. Greagh // Diabetes Care. – 2003. –
26 (11). –P. 3198–3199.
6. On behalf of the Assessment of Lescol
in Renal Transplantation (ALERT) Study
Investigators / H. Holdaas [et al.] // Lancet. – 2003. – 361. – P. 2024–2031.
69
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Опыт эмболизации артерии почечного аллотрансплантата
перед нефротрансплантатэктомией в отдаленные сроки
после операции
Л.С. Коков, Р.В. Сторожев, С.М. Бочаров, Ю.А. Анисимов,
Г.Е. Белозеров, А.В. Пинчук
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, Москва
Контакты: А.В. Пинчук, [email protected]
Описан первый опыт применения рентгеноэндоваскулярной эмболизации артерии трансплантанта
почки, необратимо утратившего свою функцию через пятнадцать лет после трансплантации.
Выполненные в день операции ангиография и рентгеноэндоваскулярная эмболизация позволяют без какихлибо технических трудностей удалить нефротрансплантат. Суммарная интраоперационная кровопотеря
не превышает 50 мл. Показана эффективность эмболизации в качестве метода профилактики массивного
интраоперационного кровотечения и связанных с этим осложнений.
Ключевые слова: нефротрансплантатэктомия, предоперационная подготовка, рентгеноэндоваскулярная
эмболизация, интраоперационная кровопотеря.
Experience in renal allograft artery embolization in the late periods
after surgery before nefrotransplantatektomiey
L.S. Kokov, R.V. Storozhev, S.M. Bocharov, Yu.A. Anisimov,
G.E. Belozerov, A.V. Pinchuk
Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow
The paper describes the first experience with endovascular embolization of artery of kidney graft irreversibly lost its
function in fifteen years after transplantation, during preoperative preparation of patient to nefrotransplantatectomy.
The purpose of the study – to show the effectiveness of the artery rentgenendovascular embolization of the artery of
kidney transplant before the nefrotransplantatektomy as a method of preventing massive intraoperative bleeding and
related complications. An angiography and the rentgenendovascular embolization of the artery of kidney transplant
executed on the day of surgery allowed us to remove nefrotransplantat without any technical difficulties. The total
intraoperative blood loss did not exceed 50 ml.
Key words: nefrotransplantatectomy, preoperative preparation, rentgenoendovascular embolization, intraoperative
blood loss.
Введение
Удаление почечного трансплантанта, функция которого в результате отторжения, инфекции или возвратной хронической болезни почки
оказалась утраченной, может представлять
собой значительные технические трудности [1].
Это обусловлено развитием рубцового процесса
вокруг органа, вызванного отторжением и воспалением. Выделение трансплантата из рубцо-
70
вых сращений сопровождается значительной
кровопотерей, угрозой повреждения паренхимы
органа, рыхлых и ломких сосудов трансплантата, окружающих структур. Особые технические трудности при нефротрансплантатэктомии
возникают на фоне острого криза отторжения,
развившегося в отдаленные сроки после трансплантации. Обильное кровотечение из рубцовых
тканей и паренхимы увеличенной в размерах
полнокровной рыхлой и отечной, плотно сра-
Профилактика и лечение
щенной с окружающими тканями почки делает
субкапсулярное удаление пересаженного органа технически значительно более трудным, чем
сама операция трансплантации. Это закономерно приводит к увеличению продолжительности
операции и значительному возрастанию риска
развития интра- и послеоперационных осложнений [2].
В ряде публикаций последнего десятилетия, касающихся приоритета различных видов
хирургического лечения у операбельных больных почечно-клеточным раком, сформулировано
положение о том, что предварительная рентгеноэндоваскулярная эмболизация почечной артерии
в большинстве случаев позволяет уменьшить
кровенаполнение и размеры опухоли вследствие развития асептического некроза, сократить
интраоперационную кровопотерю [3], облегчить
выделение почки за счет хорошего отграничения
от окружающих тканей, частичного некроза опухоли [4]. С другой стороны, при неполноценной
окклюзии кровопотеря может быть даже большей, чем без эмболизации [5].
В качестве возможного варианта предотвращения массивной интраоперационной кровопотери мы рассматриваем выполнение рентгеноэндоваскулярной эмболизации. В статье описывается
первый опыт применения этой процедуры.
Цель исследования – показать эффективность рентгеноэндоваскулярной эмболизации
артерии почечного трансплантата.
Материалы и методы
Пациент К. 52 лет госпитализирован в отделение трансплантации почки и поджелудочной
железы НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в феврале 2012 г. с клиническим диагнозом: хронический гломерулонефрит, терминальная хроническая почечная недостаточность (ХБП 5 ст.
по NKF K/DOQI). Состояние после аллотрансплантации почки слева в 1996 г., хроническая
нефропатия трансплантата, возвратная терминальная ХПН, заместительная почечная терапия
программным гемодиализом с апреля 2011 г.
Из анамнеза: в апреле 1996 г. в связи с терминальной стадией ХПН была выполнена аллогенная трансплантация почки. Удовлетворительная
функция трансплантата в течение семи лет.
С 2003 г. отмечается появление и постепенное
прогрессирование хронической трансплантационной нефропатии. В начале 2011 г. была диагностирована возвратная тХПН, в апреле возоб-
новлена заместительная почечная терапия программным гемодиализом. Иммуносупрессивная
терапия постепенно уменьшалась, осенью 2011 г.
была минимизирована до монотерапии преднизолоном в дозе 5 мг/сут. Через месяц постепенно появились субфебрильная температура
тела с периодическими ознобами, боли в области трансплантата, увеличение его размеров.
Определены показания к проведению повторной
трансплантации почки, пациент был направлен
в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. При амбулаторном осмотре диагностирован острый криз
отторжения нефункционирующего трансплантата, пациент в срочном порядке был госпитализирован.
При поступлении состояние пациента расценивалось как тяжелое по характеру основного заболевания. В правой подвздошной области пальпаторно определялся плотный, значительно увеличенный в размерах, болезненный
нефротрансплантат. Тотальная анурия. При
ультразвуковом обследовании – трансплантат
почки увеличен в размерах до 124 × 59 × 15 мм.
Корковый слой диффузно неоднородной структуры. Кровоток прослеживается во всех отделах.
Индексы резистивности в пределах 0,78–0,86.
Лабораторные показатели: гемоглобин –
10 г/л; лейкоциты – 10,3 тыс./мкл; тромбоциты – 175 тыс./мл; общий белок – 77 г/л; сывороточный креатинин – 689 ммоль/л; мочевина –
22 ммоль/л; К – 5,5 ммоль/л; Na – 139 ммоль/л;
ALT – 19 Ед/л; AST – 23 Ед/л; общий билирубин – 12,6 мкмоль/л; АЧТВ – 29”; МНО 1,15;
ПТИ – 75 %; фибриноген – 2,7 г/л.
Учитывая необратимую утрату функции
трансплантата и острый криз отторжения, определены показания к нефротрансплантатэктомии. Поскольку трансплантация была выполнена 15 лет назад, а орган находился в состоянии
острого отторжения, предполагаемая интраоперационная кровопотеря представлялась значительной, в связи с чем было решено предварительно выполнить эмболизацию артериального
русла трансплантата. Непосредственно в день
операции больному была проведена ангиография
и выполнена рентгеноэндоваскулярная эмболизация артерии почечного трансплантата. Под
местной анестезией, правосторонним трансфеморальным доступом, катетер был установлен
в почечную артерию, кровоснабжающую трансплантат, анастомозированную с левой внутренней
подвздошной артерией (см. рисунок). По катетеру
введены микроэмболы ПВА 500 мкм и эмболи-
71
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
а
в
зирующая спираль 8 мм × 5 см. При контрольной ангиографии кровоснабжение трансплантата
отсутствовало. Через час после этой процедуры
пациент был взят в операционную. В условиях
многокомпонентной общей анестезии через старый послеоперационный рубец был осуществлен послойный доступ к нефротрансплантату.
Визуально трансплантат синюшно-багрового
цвета, увеличен в размерах. Однако тургор
паренхимы значительно снижен, поверхность
органа и рубцовые ткани практически не кровоточат. Без каких-либо значительных технических трудностей трансплантат был выделен
из капсулы. Получен доступ к структурам сосудистой ножки и мочеточнику. Выполнена типичная трансплантатэктомия.
При этом обращало на себя внимание отсутствие выраженного интраоперационного крово-
72
б
Вид почечного трансплантата на селективной ангиограмме до операции (а), его артерия (б) и собственно
трансплантат после (в)
течения. Суммарная интраоперационная кровопотеря не превысила 50 мл.
По данным гистологического исследования
удаленного трансплантата почки выявлены ее
тотальный геморрагический инфаркт, морфологические признаки хронического отторжения
трансплантата с вторичным склерозом клубочков, начальные признаки подагрического артрита.
Ранний послеоперационный период протекал
без осложнений. Пациент был поставлен в лист
ожидания повторной трансплантации почки и на
15-е сут после операции в удовлетворительном
состоянии выписан из стационара.
Таким образом, мы считаем, что рентгеноэндоваскулярная эмболизация артерии нефункционирующего трансплантата почки, выполненная на этапе предоперационной подготовки
пациента к трансплантатэктомии, позволяет
Профилактика и лечение
уменьшить интраоперационную кровопотерю,
сократить продолжительность хирургического
вмешательства, выполнить его в более благоприятных условиях и тем самым минимизировать
риск развития интра- и ранних послеоперационных осложнений. Особенно это показано при
активном отторжении почечного трансплантата
в отдаленные сроки после операции.
Литература
1. Руководство по трансплантации
почки / под ред. Г.М. Дановича. – 3-е
изд. – Тверь: Триада, 2004. – 472 с.
2. A simple new technique to prevent
bleeding in transplant nephrectomy /
D. Ghinolfi [et al.] // Int. J. of Urol. –
2005. – Vol. 12, Issue 5. – P. 522–524.
3. Рентгенэндоваскулярная хирургия
в онкоурологии / A.M. Гранов [и др.] //
Вестник рентгенологии. – 1996. – № 1. –
С. 35–37.
4. Percutaneous embolization of the kidney: Indications and clinical results /
J. Fichtner [et al.] // Aktuelle Urol. –
2003. – B. 34, H. 7. – P. 475–477.
5. Value of preoperative renal artery
embolization in reducing blood transfusion requirements during nephrectomy
for renal cell carcinoma / C.W. Bakal [et
al.] // J. Vasc. Intervent. Radiol. – 1993. –
Vol. 4, №. 6. – P. 727–731.
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
ФЕНОМЕН ДЕМИХОВА.
Часть I. Трансплантология в 1-й половине ХХ века
С.П. Глянцев
НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва
Контакт: С.П. Глянцев, [email protected]
Phenomenon of Demikhov.
Part I. Transplantation in the 1st half of the XX-th century
S.P. Gliantzev
Создание «химер»:
от Ф. Зауербаха (1908) до Х. Шмидта (1922)
«Перед областью пластических
операций расстилается неограниченное поле самых неожиданных
и смелых возможностей, и мы вполне можем сказать, что дальнейшее
развитие этого отдела экспериментальной биологии одарит человечество еще многими и необычайными
открытиями».
В.М. Исаев1, 1926 г.
Напомним кратко историю развития иммунологии и генетики в первой трети ХХ в. В том году,
когда А. Carrel опубликовал свою статью о новой
технике кругового сосудистого шва и сделал с его
помощью первую пересадку аутопочки, американец W. Sutton установил, что поведение содержащихся в ядре «палочек»-хромосом во время
созревания половых клеток объясняет законы наследования2, а профессор Фрaйбургского
университета A. Weissmann впервые выдвинул
положение об участии этих «палочек» в передаче наследственных признаков. Так практически
параллельно экспериментальной трансплантологии родилась и стала развиваться хромосомная
теория наследственности, а затем и генетика3.
Выдающийся российский ученый, один из пионеров экспериментальной трансплантологии. Трагически погиб в 1924 г.
в расцвете творческих сил и таланта.
2 Впервые законы наследования признаков установил
в 1865 г. G. Mendel.
3 Термин ввел W. Bateson в 1906 г.
1 74
И хотя впоследствии было доказано, что носителями наследственных признаков являются
не сами хромосомы, а находящиеся в них гены4,
название теории осталось неизменным до сего дня.
В те же годы крупный вклад в проблему внес
профессор ботаники Амстердамского университета H. De Fries. На основании многолетних
наблюдений за изменчивостью цветка Oenothera
lamarkiana он ввел в биологию термин «мутация» и описал мутационную изменчивость. Вслед
за этим француз L. Cuénot доказал, что эти законы распространяются и на животный мир.
Дальнейшее развитие учения о роли хромосом в наследственности связано с именем профессора Колумбийского университета в НьюЙорке T. Morgan (рис. 1), который в 1920-х гг.
провел фундаментальные опыты над мушкойдрозофилой. Результаты этих исследований
легли в основу теорий гена, мутаций, хромосомного определения пола, генетических основ
эволюции, роли наследственности в филогенезе,
генетического анализа и многих других направлений современной генетики, а его концепция
материальной природы элементарных единиц
наследственности, основанная на представлении об их локализации в хромосомах, получила
название морганизма.
Не случайно в первой половине ХХ в. именно биологи – иммунологи и генетики – получили столько высших мировых научных наград.
За открытия клеточного и гуморального иммунитета в 1908 г. Нобелевская премия была вручена И.И. Мечникову и P. Ehrlich. За открытие анти4 Термин ввел W. Johannsen в 1909 г.
История медицины
чии в кровяной плазме или сыворотке крови
каждого организма целого ряда сложных химических веществ, которые обнаруживают свое
действие только в специальных условиях <…>
Что же происходит при трансплантации,
если мы будем рассматривать ее в свете данных
учения об иммунитете? В ответ на пересадку
какого бы то ни было инородного тела организм
отвечает выработкой антител…
Затем, при установлении общего тока крови,
во взаимоотношение хозяина и трансплантата
вовлекаются вырабатываемые тем и другим
гормоны. Кроме того, приходится еще считаться со специфическими ферментами крови и др.
И все это вместе взятое определяет, дойдет ли
пересадка до настоящей имплантации, до образования целостно функционирующей индивидуальности, или нет»5.
Рис. 1. Томас Хант Морган (1866–1945)
генной специфичности тканей в 1919 г. премии
был удостоен ученик И.И. Мечникова J. Bordet.
В 1912 г. Нобелевский лауреат A. Kossel
из Страсбурга предположил, что основой наследственной передачи информации может являться структура белка, состоящего из нуклеиновых
кислот. В 1930 г. за открытие групп крови премию получил профессор Венского университета K. Landsteiner. А в 1933 г. Нобелевская премия «за открытия, связанные с ролью хромосом
в наследственности», была вручена «отцу генетики» Т. Morgan.
Успешно развивалась генетика в 1920-е –
1930-е гг. и в Советском Союзе. Из крупнейших
советских ученых тех лет назовем Н.К. Кольцова,
Н.И. Вавилова, Н.В. Тимофеева-Ресовского,
Н.П. Дубинина, А.С. Серебровского, Г.А. Надсона,
М.С. Навашина, Б.П. Токина и др. К сожалению, начиная с 1938 г. их труды и взгляды были
подвергнуты столь нелицеприятной критике,
а большинство из них – репрессиям, что вплоть
до ХХ съезда КПСС, развенчавшего культ личности И.В. Сталина, говорить в Советском Союзе
о генетике как о науке и обо всем, что с ней было
связано, было не принято.
Что же из достижений иммунологов и генетиков начала ХХ века взяли на вооружение трансплантологи, количество которых в те годы было
на порядок меньше?
«Основой учения об иммунитете, – подытожил в 1926 г. свои познания в этом вопросе В.М. Исаев, – является представление о нали-
Как видно, речи об индивидуальности
организмов на генетическом уровне тут нет.
Работы Т. Morgan вышли позднее, а в целом все
это очень напоминает рассуждения А. Carrel
о цитотоксичности плазмы животных разных
видов, итогом чего стало его умозаключение
о биолитическом механизме отторжения органов при гомопересадках, о чем шла речь в предыдущей статье6. Но из приведенных слов ясно,
что в середине 1920-х гг. наиболее образованные
советские ученые-биологи7 прекрасно понимали, что для успешного приживления пересаженных тканей и органов необходимо не только включение трансплантатов в обмен веществ
организма реципиента созданием общего кровотока, но и знание основ «отталкивания» (термин В.М. Исаева) чужеродных тканей. Отсюда –
его похожее на наказ утверждение:
«И со всем этим теперь приходится считаться тому, кто приступает к опытам пересадок, особенно же у высших, позвоночных
животных»8.
В целом, успехи иммунологии и генетики
начала ХХ в. привели к тому, что не только
Исаев В.М. Пересадки и сращивания. – М.–Л.: Госиздат,
1926. – С. 43.
6 Глянцев С.П. Феномен Демихова. Часть 1. Трансплантология в 1-й половине ХХ в. Алексис Каррель и трансплантация органов в эксперименте // Трансплантология. – 2011. –
№ 4. – С. 47–50.
7 Мы говорим так потому, что, как покажем позднее, среди
них были и менее образованные, и вовсе необразованные.
8 Исаев В.М. Указ соч. – С. 43.
5 75
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
писатели-фантасты9, но и ученые-зоологи, биологи, агрономы, физиологи, морфологи и хирурги – стали заниматься новым направлением
в естествознании – созданием новых органических форм животных и растений. Считалось,
что у животных и человека этого можно достичь
хирургической операцией, половым скрещиванием или подсадкой эндокринных желез.
Характерно, что, понимая под трансплантацией «пересадку или приращивание (сращивание) части тела (или целого животного) на другую часть тела того же или другого животного»,
объединяющим моментом которых является
пластическая операция, ученые-биологи, тем
не менее, проводили аналогию с более понятной
«прививкой» – термином экспериментальной
ботаники, который с древности использовали для
обозначения «метода пересадок и приращиваний
(сращиваний)», используемого с целью «облагораживания культурных растений»10.
Еще раз обратим внимание на важный факт:
в 1920-е гг. биологи, по крайней мере терминологически, не разделяли трансплантацию (пересадку, сращивание) частей животных и частей
растений.
В этом плане принципиально важна позиция В.М. Исаева (рис. 2) как крупного знатока проблемы пересадок органов и частей тела
у животных. Напомним, что его основные работы на эту тему были написаны в 1921–1926 гг.
По его мнению, у всех биологических организмов,
включая человека, легче всего удаются аутотрансплантации. Гомотрансплантации гораздо
труднее выполнить у человека, нежели у животных, у которых «решительно все органы могут
явиться объектами приложения методов экспериментального вмешательства». При этом гомопластические пересадки более успешны, когда
для них берутся особи одной семьи, одного помета и т. п. В этих условиях могут быть соединены
между собой и целые организмы (конплантация,
у высших – парабиоз) или их части («прививочный» симбиоз). Что касается гетеротрансплантаций, то у животных и человека они «удаются
труднее всего, и успех бывает большей частью
только временный»11. Отсюда видно, что биолог
мирового уровня, исключая ксенотрансплантацию у животных и человека, допускал гомотрансплантацию у животных и, возможно, у человека.
См., напр., Уэллс Г. Остров доктора Моро; Беляев А. Голова
профессора Доуэля и др.
10 Исаев В.М. Указ соч. – С. 18.
11 Исаев В.М. Указ соч. – С. 19, 25, 27, 20.
9 76
Рис. 2. Виталий Михайлович Исаев (1888–1924)
Такое мнение было не у одного В.М. Исаева,
его разделял такой крупным советским патолог директором Института общей патологии
1-го МГУ профессор Г.П. Сахаров. В 1925 г.,
вторя В.М. Исаеву, он писал о гомопластических
пересадках как малонадежных, а о гетеропластических как совсем безнадежных, усматривая причину неудач в «неоднородности белков» и наличии так называемых ««сингезиотоксинах», развивающихся вслед за трансплантацией»12. Вместе
с тем, в некоторых случаях автор не исключал возможности гетеропластических пересадок органов, в частности щитовидной железы
и семенников от обезьян и коз – человеку. В доказательство он приводил примеры проведенных
в начале 1920-х гг. успешных операций работавшего во Франции русского хирурга С.А. Воронова,
а также И.А. Бродского и своих сотрудников,
С.И. Чечулина и В.Н. Розанова. Следовательно,
заключал Г.П. Сахаров, во-первых, «желательны
широко поставленные опыты с гомопластическими трансплантациями», а во-вторых, «проблема
гетеропластики – еще в стадии разработки»13.
Еще одна точка зрения, весьма распространенная в те годы, принадлежит В. Тимофееву,
который сформулировал ее следующим образом:
Сахаров Г.П. Биологические методы и перспективы современной медицины. – М.: МАКИЗ, 1925. – С. 206.
13 Сахаров Г.П. Указ. соч. – С. 207, 210.
12 История медицины
«… Успех пересадки при гомопластике
зависит от химических свойств крови людей,
у которых производится пересадка или переливание крови. По химическим свойствам крови
люди разделяются на 4 отличных группы, и для
успеха пересадки необходимо, чтобы групповые
свойства крови того, кому делается пересадка,
и того, у кого берется ткань или кровь – были
одинаковы…»14.
Таким образом, как В.М. Исаев, так
и Г.П. Сахаров, не разделяя высказанную
ранее A. Carrel и E. Lexer точку зрения на невозможность гомотрансплантаций у животных, настаивали на дальнейшем проведении исследований
в этом направлении. Отметим, что на основании
данных литературы В. Тимофеев не без основания считал пересадку тканей сродни переливанию крови. В этой связи любопытно категоричное
высказывание В.М. Исаева о переливании крови
как способе изменения наследственных признаков:
Рис. 3. «Химеры» как способ преодоления биологических различий между видами16. В 1950-х годах такие
«химеры» из собак станет «изготовлять В.П. Демихов
«Одно время думали, что можно сообщить
видовые признаки одного животного другому
переливанием крови, предполагая, что в ней
находятся специфические формообразовательные силы. Этот взгляд оказался ложным»15.
Таким образом, в силу очень слабой изученности проблемы и кажущейся необозримой широты
открывающихся перспектив, в экспериментальной патологии 1920-х гг. существовали весьма
полярные мнения о возможности пересадок
чужеродных тканей и органов. Одни считали их
совершенно невозможными, другие – возможными, но при определенных условиях.
Одновременно с тотальным или ограниченным неприятием гомопересадок ученые искали
возможность обмануть природу. Стремясь уравнять взаимовлияние органов и частей тел при
пересадках, они создавали двухголовых головастиков, химеры из гидр (рис. 3), дождевых червей, куколок бабочек и даже сращивали между
собой одинаковых по размерам млекопитающих
(например, крыс или кроликов).
В 1908 г. будущий выдающийся немецкий хирург, основоположник грудной хирурТимофеев В. Чудеса современной хирургии: Популярная
библиотека журнала «Наука и техника». Вып. 2. – Ленинград: Изд. Красной газеты, 1926. – С. 19. Это может показаться удивительным, но сегодня одним из основных анализов,
берущихся у донора и реципиента с целью определения их
иммунологической совместимости, является группа крови.
15 Сахаров Г.П. Указ. соч. – С 94.
14 Рис. 4. Эрнст Фердинанд Зауэрбрух (1875–1951)
гии F. Sauerbruch (рис. 4) и М. Heyde попытались срастить боковыми поверхностями туловищ
двух кроликов одного возраста, пола и помета,
причем у одного партнера были удалены обе
почки так, что мочеотделение от двух тел осуществляли две оставшиеся. В 1922 г. G. Schmidt
соединил друг с другом брюшными полостями
трех крыс, и такая «парабиотическая тройка»
жила довольно долго. Но в том-то все и дело, что
физиологически сращенные животные оставались морфологически индивидуальными и ника16 Исаев, В.М. Пересадки и сращивании / В.М. Исаев. – М.–Л. :
Госиздат, 1926. – С. 35–36, 92.
77
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
ких изменений наследственных признаков одного
субъекта под влиянием другого экспериментаторы не наблюдали. Как, впрочем, и истинного
сращения не только при гетеро-, но и при гомопластических операциях (В.М. Исаев, 1926).
Приговором советской биологии 1940-х –
1950-х гг., которая «опровергла» все добытые
многолетними предыдущими опытами результаты, звучат слова В.М. Исаева о невозможности
наследования приобретенных признаков:
«Никакие изменения внешней среды,
ни физические, ни химические, ни даже физиологические, не могут отразиться на наследственной сущности отдельного вида»17.
Но в реакции отторжения органов, напоминавшей обычное гнойное воспаление, никакого участия наследственности не было видно. Опять же,
одновременно в биологии существовали мнения
о том, что как структура (генотип) может влиять
на функцию (фенотип), так и функция (окружающая среда) может изменять структуру (появление новых видов). А поскольку восстановление
функции органа связывалось с нормализацией его
обмена, а последнее – с восстановлением кровообращения, то с хирургической точки зрения основным условием успешной пересадки считалось обеспечение трансплантату «хорошего и обильного
питания» (у высших животных – кровью), а также
«постоянное отведение продуктов распада».
«Необходимо, чтобы вся питающая и выносящая сеть кровеносных сосудов [пересаженного] органа целиком вовлеклась в круг нормального кровообращения хозяина <…> Вполне
понятно поэтому, какое громадное значение для
пересадки внутренних органов имеет развитие
и усовершенствование техники сшивания кровеносных сосудов»18, – писал В.М. Исаев.
И это – тот самый В.М. Исаев, который заявлял, что никаких изменений наследственных
признаков одного субъекта под влиянием другого, хотя бы и под влиянием общего кровообращения, нет и быть не может. Но в таком случае,
если у маститого ученого-биолога, всю жизнь
занимавшегося этими вопросами, в голове такая
«каша», то что говорить о молодых его коллегах,
только вступавших в жизнь?
17 18 78
Сахаров Г.П. Указ. соч. – С. 140.
Сахаров Г.П. Указ. соч.
Изолированные органы и оживление организма:
от G.J.-C. Legallois (1812) до С.С. Брюхоненко (1940)
«Какое громадное значение для
практической хирургии имело бы
усовершенствование способа сохранения отдельных тканей и органов
вне организма! Этот способ дал бы
возможность иметь под руками
всегда свежий материал для расходования его при всяком необходимом
случае!»
В.М. Исаев, 1924
Важнейшей проблемой трансплантологии
начала ХХ в., была проблема сохранения жизнедеятельности предназначенных к пересадке тканей и органов вне организма перфузией
их сосудистого русла, сформулированной еще
в 1812 г. французом G.J.-C. LeGallois.
Уже в 1828 г. англичанин J.F. Key показал,
что искусственно поддерживаемая циркуляция
крови способна восстановить возбуждение изолированной мышцы млекопитающих. В 1849 г.
первую в мире перфузию изолированной почки
с восстановлением мочеотделения предпринял
немецкий физиолог K.E. Lobel. В 1858 г. французский физиолог Ch.E. Brown-Secard впервые доказал, что для восстановления нормальной функции перфузируемого органа кровь, используемую в качестве перфузата, необходимо дефибринировать и оксигенировать. Несвертывающаяся
(трупная) оксигенированная кровь, полученная
путем встряхивания сосуда с венозной кровью,
нагнеталась в артерии специальным шприцем.
Этим способом ученый в течение короткого времени поддерживал рефлекторую активность изолированной головы собаки и даже голов гильотинированных преступников.
В 1868 г. крупнейший физиолог Европы
середины XIX в. из Лейпцигского университета K. Ludwig и его сотрудник A. Schmidt впервые
сконструировали аппарат, который специальными поршнями нагнетал артериальную кровь под
постоянным давлением из резервуара в изолированный орган млекопитающего. Кроме этого эти
ученые впервые установили, что искусственно
создаваемая пульсация нагнетаемой крови более
благотворно сказывается на функции органа, чем
ее непрерывный ток.
Первый полностью автономный аппарат
«сердце–легкие», предназначавшийся для нужд
физиологического эксперимента, в котором
История медицины
насыщение крови кислородом осуществлялось
без перерыва ее течения, разработали в 1885 г.
сотрудники лаборатории K. Ludwig – M. von Frey
и M. Gruber.
Крупное достижение в создании устройств
для перфузии принадлежит C. Jacoby. В 1890 г.
он разработал перфузионный аппарат, в котором пульсирующее давление создавал периодически сжимаемый резиновый баллон, помещенный в артериальной коммуникации. Аппарат был
снабжен системой согревания крови, измерения
температуры и давления, а роль легких в нем
выполнял «пузырьковый» оксигенатор, в котором
кислород «пробулькивали» через венозную кровь.
В 1895 г. C. Jacoby придумал новый метод обмена газов через изолированное легкое животного,
дыхание в котором поддерживали искусственно.
C. Jacoby считал себя первым, кто использовал
изолированные легкие в качестве оксигенатора.
Как писал сам изобретатель, в своих исследованиях он опирался на работы O. Frank и E. Starling,
которые впервые показали преимущество легких
животного для артериализации и детоксикации
перфузируемой крови.
Однако еще в 1883 г. И.П. Павлов предложил идею, а его сотрудник Н.Я. Чистович разработал методику изолированного сердечнолегочного препарата теплокровных животных, в котором в качестве большого круга был
использован подключично-кавальный анастомоз. И до И.П. Павлова, и после него несколько
физиологов из разных стран пытались усовершенствовать эту технику19. Одним из наиболее
известных, благодаря фамилии автора, стал
сердечно-легочный препарат английского физиолога E. Starling (1912), но он сделал и без того
не очень надежную методику его изготовления
еще более сложной.
Примерно к тому же времени относятся первые попытки сохранения сердца вне организма
теплокровных. В 1895 г. немец O. Langendorff
предложил методику перфузии живого изолированного сердца, которую физиологи стали широко использовать как физиологическую модель.
Крайне важным научным фактом, который в 1902 г. установил русский физиолог А.А. Кулябко (рис. 5) из Петербурга, была
возможность оживленияизолированного сердца
перфузией его сосудистого русла теплым солевым раствором спустя длительный период времени после его остановки. При этом ученому
Демихов В.П. Пересадка жизненно важных органов в эксперименте. – М.: Медгиз, 1960. – С. 37.
19 Рис. 5. Алексей Александрович Кулябко (1866–1930)
Рис. 6. Установка А.А. Кулябко для изучения функции
изолированного сердца (1902)
удавалось восстанавливать деятельность сердец
холоднокровных животных (рыб) через 5–7 сут
после их гибели при консервации извлеченного из грудной клетки органа в условиях холода,
а 2 августа 1902 г. А.А. Кулябко впервые в истории возобновил деятельность человеческого
сердца спустя 20 ч после его остановки (рис. 6).
Подчеркнем, что во всех случаях речь шла
о заборе работающего органа и предваряющей
его оживление консервации холодом.
Спустя еще10 лет, использовав изобретенный
им сердечно-легочный комплекс в качестве экспериментальной модели, Е.Н. Starling установил основные законы газообмена, а годом позже
в России успешные опыты по восстановлению
деятельности сердца центрипетальным нагнетанием в аорту оксигенированной крови провел
профессор физиологии МГУ Ф.А. Андреев.
В первой половине 1920-х гг., опираясь
на работы А.А. Кулябко, Ф.А. Андреева и зарубежных ученых20, в физиологической лаборатории Московского Научно-исследовательского
В 1928 г. С.С. Брюхоненко назвал 12 известных ему
устройств различных авторов, способных обеспечить экстракорпоральное кровообращение и газообмен для нужд физиологического эксперимента.
20 79
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Рис. 7. Сергей Сергеевич Брюхоненко (1890–1960)
химико-фармакологического института ординатор клиники частной патологии и терапии 2-го
МГУ С.С. Брюхоненко (рис. 7), реализовав идею
«искусственного гемолиза» введением противосвертывающих веществ, изобрел аппарат для
перфузии оксигенированной кровью отделенной
от туловища головы взрослой собаки21. Аппарат,
увидевший свет в 1924 г., получил название
«автожектор»22. Напомним, что поначалу изолированная голова собаки понадобилась экспериментатору для изучения причин лихорадки
и влияния на температурный центр головного
мозга некоторых фармакологических (в частности, противосвертывающих) веществ.
Демонстрации живой изолированной головы собаки в мае 1926 г. на II Всероссийском
съезде физиологов в Москве, 1июня 1928 г. –
21 В литературе широко распространено мнение, что автожектор изобрели С.С. Брюхоненко и С.И. Чечулин. Однако
нами установлено, что, во-первых, С.И. Чечулин принимал
участие не в создании, а в усовершенствовании аппарата,
а во-вторых, это усовершенствование касалось незначительных его деталей. Кроме того, идея экстракорпорального
кровообращения интересовала С.И. Чечулина только с точки зрения изучения высшей нервной деятельности у теплокровных, а не как способ оживления организмов, к чему
впоследствии пришел С.С. Брюхоненко, возможности проведения операций на сердце, чем прославился Н.Н. Теребинский, или проблемой сохранения изолированных органов
до пересадки, что разрабатывал В.П. Демихов.
22 По нашему мнению, термин «autojector» правильнее всего
следует перевести как «устройство, или аппарат, самоподдерживающий ритм».
80
Рис. 8. «Автожектор» С.С. Брюхоненко «СБ-3», предназначенный для проведения операций на сердце человека (1958). Музей сердечно-сосудистой хирургии НЦССХ
им. А.Н. Бакулева РАМН, дар НИИПК им. Е.Н. Мешалкина
МЗСР РФ
в аудитории Физического института 1-го МГУ
на Моховой, а в 1930г. – на IV Всесоюзном съезде
физиологов в Москве произвели неизгладимое
впечатление на участников этих форумов и журналистов, получив широкую огласку как один
из способов продления жизни после смерти.
Первая модель автожектора получила название «СБ-1». Но вскоре С.С. Брюхоненко оставил
«изолированную голову» и, сконструировав
аппарат «СБ-2», вплотную занялся проблемой
оживления кровопусканием целых организмов
теплокровных животных (собак) после остановки
дыхания и сердцебиения (рис. 8).
О том, что подобные эксперименты проводили
многие23, свидетельствует и вышедшая в 1928 г.
монография К.И. Барышникова «Хирургический
эксперимент на собаке», в которой описаны
как опыты с перфузией изолированного сердца раствором Рингера по А.А. Кулябко (1902),
так и теплой кровью животного того же вида
по O. Langendorff и C.J.-F. Heymans (1912)
с использованием в качестве биологического перСиницын Н.П. (1948) приводит следующие фамилии:
А.А. Кулябко (1902), Данилевский (1904), Н.П.Кравков (1921),
Ф.А. Андреев (1924), В.Д. Морозов (подсадка второго, дополнительного сердца тритонам, 1927–1931), M.И. Граменицкий
(1939).
23 История медицины
фузора организма собаки-донора (перекрестное
кровообращение).
В 1930-eгг. работавший у С.С. Брюхо­
ненко Н.В. Пучков разработал метод перфузионной гипотермии, используя аппарат «СБ-1» (или
«СБ-2») и простейший теплообменник в виде змеевика, обкладываемого льдом. Охлаждая собак
до низких температур с последующей остановкой
их сердца, Н.В. Пучков добивался увеличения
продолжительности асистолии до 10 мин и более
с последующим оживлением собак в условиях
искусственного кровообращения и согревания.
К 1940 г. С.С. Брюхоненко и его сотрудникам удавалось оживлять животных после 20-минутной
остановки деятельности их жизненно важных
органов24.
В те же самые годы американский хи­р ург A. Carrel провел серию экспериментов
по перфузии изолированных органов животных
с целью поддержания их жизнедеятельности
вне организма при помощи сердечной «помпы»
и оксигенатора, сконструированных летчиком C. Lindberg. Это были первые попытки создания того устройства, что сегодня называют
«банком органов»25.
Помимо С.С. Брюхоненко и его школы, оживлением организма путем восстановления деятельности сердца внутриартериальным нагнетанием
крови и искусственным дыханием занималась
школа Ф.А. Андреева. Глава школы и его последователи пытались оживлять не только организмы,
но и изолированные органы, в частности сердце.
Так, в 1955 г. однофамильцу Ф.А. Андреева,
С.В. Андрееву, удалось восстановить деятельность сердца умершего недоношенного новорожденного ребенка спустя 99 ч после наступления
смерти.
Ученик С.С. Брюхоненко, создатель реаниматологии В.А. Неговский, в 1940–1950-е гг. проводил эксперименты по оживлению умерших как
методом Ф.А. Андреева, так и дефибрилляцией,
создав первые советские дефибрилляторы и внедрив метод в клинику.
В эти же годы прославился А.Г. Лапчинский,
предложивший консервировать органы (в частности, конечности и почки) в условиях низких
Вначале эти опыты проводились в лаборатории Института
клинической и экспериментальной гематологии и переливания крови им. А. Богданова, а с 1935 г. – в созданном специально «под С.С. Брюхоненко» НИИ экспериментальной физиологии и терапии (НИИЭФиТ) НКЗ СССР.
25 Глянцев С.П. Феномен Демихова. Часть 1. Трансплантология в 1-й половине ХХ в. Алексис Каррель и трансплантация органов в эксперименте // Трансплантология. – 2011. –
№ 4. – С. 50.
24 Рис. 9. А.Г. Лапчинский (справа) и его камера для консервации изолированных органов методом перфузионной гипотермии. 2-й справа – С.С. Брюхоненко, 1953 г.
(до 3–5 °C) температур. Реплантированные собакам конечности, содержавшиеся в холодильнике
в течение суток, приживались с полным восстановлением функции, равно как и почки, пересаживаемые через 28 ч после их изоляции и хранения на холоде.
В середине 1950-х гг. А.Г. Лапчинский предложил способ консервации органов методом перфузионной гипотермии по принципу Н.В. Пучкова,
считая при этом, что такой способ воздействия
на иммунную систему может существенно снизить явления тканевой несовместимости при
гомопластической пересадке органов и тканей
(рис. 9).
Не остались в стороне от насущных биологических проблем и физиологические кафедры
ряда советских университетов. Желая заниматься модной в те годы проблемой оживления, они
заказывали на опытном производстве НИИЭФиТ
автожекторы Брюхоненко для проведения опытов по оживлению теплокровных животных
и получали их. Была среди них и кафедра физиологии животных биологического факультета
Воронежского университета, заказавшая и получившая в начале 1930-х гг. аналогичный аппарат.
Так получилось, что в то же самое время именно
на эту кафедру пришел студент-отличник 3-го
курса биологического факультета В.П. Демихов.
Впоследствии, используя идею автожектора, он не только создаст первое в мире имплантируемое механическое сердце на электрическом приводе, но и разработает концепцию
вспомогательного кровообращения при сердечной недостаточности, перекрестного кровообращения для операций на сердце, а также
81
adv progr 2011 210x297.pdf
1
02.�����12
16:04
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ г. МОСКВЫ
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Межрегиональная общественная организация
«Общество трансплантологов»
Уважаемые коллеги!
Приглашаем Вас принять участие
в 4-й научно-практической конференции
Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов»
«Московская трансплантология»
15 ноября 2012 г.
Москва, НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, Б. Сухаревская пл., д. 3., подъезд № 5.
В рамках мероприятия будет организована выставка продукции фармацевтических компаний и медицинского оборудования. На конференцию будут приглашены ведущие специалисты России, СНГ и зарубежных стран.
Организатор – Межрегиональная общественная организация «Общество
трансплантологов» (МОООТ) при участии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.
В рамках конференции состоится:
– открытие в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского мемориальной доски, посвященной выдающемуся ученому-трансплантологу В.П. Демихову;
– пленарное заседание, на котором будут рассмотрены последние достижения в области трансплантологии, нерешенные научные проблемы, экономические аспекты и научно-организационные задачи в этой области;
– круглый стол с интерактивной дискуссией по вопросам подготовки
врачей-трансплантологов при участии представителей министерств и ведомств, а также ведущих медицинских вузов Москвы;
– церемония награждения авторов лучших статей, опубликованных в журнале «Трансплантология» в 2011–2012 гг.
К конференции запланирован выход 3-го номера журнала «Трансплантология».
В 4-м номере журнала «Трансплантология» будут размещены доклады, итоговые материалы конференции, результаты обсуждения на круглом столе с интерактивной дискуссией.
Программа конференции и регистрация участников будут доступны
на сайте МОООТ www.transplantolog.org
По всем вопросам обращайтесь в оргкомитет конференции:
+7 (495) 628-35-02
+7 (495) 625-41-75
e-mail: [email protected]
Cover_Transplantology_1-12.indd 2
20.06.2012 18:13:05
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
метод восстановления деятельности сердца
и легких при интраоперационной смерти, взяв
в качестве прототипов методики Ф.А. Андреева
и С.С. Брюхоненко.
Но самым интересным продолжением опытов И.П. Павлова, Н.Я. Чистовича, O. Langendorff,
E. Starling и других ученых, включая описанные
нами ранее эксперименты А. Carrel и C. Lindberg,
стал созданный в 1947 г. оригинальный аппарат
«сердце–легкие» В.П. Демихова, который позднее был им успешно использован для создания
«банка» живых изолированных органов, предназначенных для пересадки.
(Продолжение следует)
Даты и события
Конференция «Лечение опухолей печени»
С.В. Журавель
Conference: Treatment of liver tumors
S.V. Zhuravel
16 мая 2012 г. в НИИ СП им. Н.В. Склифо­
совского состоялась конференция «Лечение опухолей печени». В научном форуме приняли участие 178 делегатов из 12 лечебных учреждений
Москвы. По итогам конференции вышел сборник
материалов, в который вошло 28 тезисов.
В научную программу были включены вопросы диагностики и хирургического лечения гепатоцеллюлярного рака, кистозных опухолей печени, метастазов колоректального рака, малоинвазивных вмешательств, направленных на разгрузку желчного дерева при опухолях Клатскина,
оценки функциональных резервов печени при ее
обширных резекциях, а также вопросы анестезиологического и реанимационного обеспечения
пациентов при операциях на печени.
Было отмечено, что в последние десятилетия
существенно выросли клинические возможности
комплексной терапии гепатоцеллюлярного рака
и трансплантации печени. В настоящее время
благодаря прогрессу в области трансплантологии, гепатобилиарной хирургии этот диагноз во
многом потерял свое прежнее фатальное значение. Разработка критериев отбора пациентов
с гепатоцеллюлярным раком на трансплантацию
печени позволила добиться 5-летней выживаемости, достигающей 70 %. Однако проблема адекватного лечения, усовершенствования критериев
отбора, изучение факторов, влияющих на рецидив опухоли, остаются актуальными. Усилиям
анестезиологов-реаниматологов летальность
в раннем послеоперационном периоде после
трансплантации и резекции печени минимизирована. Представлены результаты трансплантаций
печени, выполненных в НИИ СП им. Н.В. Скли­
фосовского, в которых рассматривали осложнения, отдаленные результаты, выживаемость,
новые иммунологические протоколы, а также другие важные темы, имеющие отношение к лечению
первичного рака печени на фоне цирроза.
Представлен огромный опыт Института хирургии им. А.В. Вишневского в диагностике опухолей
печени с помощью компьютерной и магнитнорезонансной томографии. Предложены оптимальные алгоритмы дифференциальной диагностики
различных видов опухолевого поражения печени.
Обсуждались вопросы хирургического лечения метастатического колоректального рака, расчетного прогноза общей и безрецидивной выживаемости пациентов после резекции печени по
поводу метастатического колоректального рака,
основанного на изучении биологии опухоли, размеров и обширности поражения печени.
Большой интерес вызвал опыт хирургического лечения метастатического колоректального рака печени и легких в Институте хирургии
им. А.В. Вишневского.
Обсуждены возможности диагностики
и хирургической тактики при кистозных опухолях печени, в частности дифференциальной
диагностики цистаденом и цистаденокарцином,
периоперационного ведения и режима наблюдения таких пациентов. Доложен уникальный материал по разработке методов дифференциальной
диагностики доброкачественных и злокачественных кистозных опухолей печени в Институте
хирургии им. А.В. Вишневского.
Особое внимание было уделено анестезиологическим аспектам обеспечения обширных резекций и трансплантации печени, вопросам послеоперационной интенсивной терапии, необходимости коррекции питательного статуса больных.
Большой интерес вызвал доклад из НИИ СП
им. Н.В. Склифосовского об определении функциональных резервов печени при ее обширных
резекциях.
Представленные доклады, оживленная дискуссия, встречи в кулуарах конференции помогли клиницистам г. Москвы проанализировать
собственные результаты. Оргкомитет надеется,
что проведенная конференция будет способствовать внедрению передовых высокотехнологичных методов лечения, практических идей и инновационных подходов в повседневную практику.
83
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Новые книги
New Books
84
Правила приема публикаций
Обзорные статьи и лекции. Обзорные статьи должны
быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми
пользовались авторы. Обязательным является поиск
литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.
gov). Источники литературы включают оригинальные
исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и
клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки
на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–
12 страниц, до 60 источников.
Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения.
Должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников.
Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материал и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Материал и
методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для
всех субъектов исследования должно быть получено
информированное согласие. Статистические методы:
указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц,
не более 30 источников.
Случай из практики. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и
тл. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников.
Письма редактору. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или
кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем – до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок
или таблица.
Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым
требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36-47).
Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом
14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна
включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициа-
лы каждого автора и учреждение, а также электронный адрес автора, ответственного за переписку.
Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных
исследований – структурированное.
Ссылки на литературу нумеруются последовательно,
в порядке упоминания в тексте, и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже.
Статья в журнале:
1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of
heart rate on mortality in a French population: role of age,
gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44–52.
2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94.
1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and
end organ damage. London: Lippincott Williams and
Wilkins, 2002.
2. Гогин E.E. Гипертоническая болезнь. M., 1997.
Глава в книге:
1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke.
In: J.H. Laragh, B.M. Brenner, editors. Hypertension:
pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed.
New York: Raven Press; 1995. p. 465–78.
Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi
(точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны
быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не
MS PowerPoint или MS Excel).
К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором
обязательно указывается, что статья ранее не была
опубликована и не направлена одновременно в другой
журнал; что все авторы статьи ее одобрили, ответствуют критериям авторства и способны подтвердить
достоверность представленных данных.
Все статьи, присланные в журнал, подвергаются
анонимному рецензированию.
Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами
и соискателями ученой степени кандидата наук
по результатам собственных исследований,
принимаются к печати бесплатно.
Статьи следует направлять по e-mail:
[email protected], [email protected]
85
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
Научнопрактический журнал
Формат 60х90/8. Объем 11 п. л. Тираж 1000 экз.
Предпечатная подготовка и полиграфическое сопровождение «АирАрт»
Тел./факс: 3630799
Email: air[email protected]
Отпечатано в типографии «Верже»
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ 1–2 ' 12
88
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ г. МОСКВЫ
НИИ СП им. Н.В. Склифосовского
Межрегиональная общественная организация
«Общество трансплантологов»
Уважаемые коллеги!
Приглашаем Вас принять участие
в 4-й научно-практической конференции
Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов»
«Московская трансплантология»
15 ноября 2012 г.
Москва, НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, Б. Сухаревская пл., д. 3., подъезд № 5.
В рамках мероприятия будет организована выставка продукции фармацевтических компаний и медицинского оборудования. На конференцию будут приглашены ведущие специалисты России, СНГ и зарубежных стран.
Организатор – Межрегиональная общественная организация «Общество
трансплантологов» (МОООТ) при участии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.
В рамках конференции состоится:
– открытие в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского мемориальной доски, посвященной выдающемуся ученому-трансплантологу В.П. Демихову;
– пленарное заседание, на котором будут рассмотрены последние достижения в области трансплантологии, нерешенные научные проблемы, экономические аспекты и научно-организационные задачи в этой области;
– круглый стол с интерактивной дискуссией по вопросам подготовки
врачей-трансплантологов при участии представителей министерств и ведомств, а также ведущих медицинских вузов Москвы;
– церемония награждения авторов лучших статей, опубликованных в журнале «Трансплантология» в 2011–2012 гг.
К конференции запланирован выход 3-го номера журнала «Трансплантология».
В 4-м номере журнала «Трансплантология» будут размещены доклады, итоговые материалы конференции, результаты обсуждения на круглом столе с интерактивной дискуссией.
Программа конференции и регистрация участников будут доступны
на сайте МОООТ www.transplantolog.org
По всем вопросам обращайтесь в оргкомитет конференции:
+7 (495) 628-35-02
+7 (495) 625-41-75
e-mail: [email protected]
ISSN 2074-0506
Ежеквартальный
н ау ч н о - п р а к т и ч е с к и й
журнал
в
н о м е р е :
Опыт применения
эверолимуса у больных,
перенесших ортотопическую
трансплантацию печени
Острое отторжение
в ранние сроки
после трансплантации почки
Современные проблемы
искусственного сердца и обхода
желудочков сердца насосами
объемного типа
,
1–2 12
Cover_Transplantology_1-12.indd 1
20.06.2012 18:13:05