Безопасность ОТС анальгетиков-антипиретиков для приёма
advertisement
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Безопасность ОТС анальгетиковHантипиретиков для приема внутрь Ю.Б. Белоусов1, К.Г. Гуревич2 1 % Кафедра клинической фармакологии и фармакокинетики, Российский государственный медицинский университет, Москва 2 % Кафедра патологической физиологии, Московский государственный медицинский стоматологический университет, Москва Анальгетики8антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирую8 щее место по продажам занимают средства безрецептурного отпуска (OTC8препараты, Over8the8counter): ацетил8 салициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматическо8 го лечения головной и зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т.д. Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента мета% болизма арахидоновой кислоты, циклоксигеназы (ЦОГ) [1]. В результате этого метаболизма под влияни% ем ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются проста% гландины, а под влиянием другого фермента, липокси% геназы, — лейкотриены (рис. 1) [2]. Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т.к. они [3]: • сенсибилизируют нервные окончания к дейст% вию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину и др.); • повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию мест% ных сосудистых реакций; • являются факторами хемотаксиса для ряда им% мунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов; • повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному дейст% вию интерлейкина%1, что приводит к развитию лихорадочной реакции. Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно%кишеч% ного тракта, сердечно%сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем [4]. Инги% бируя биосинтез простагландинов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных действий со сто% роны указанных систем. В настоящее время выделяют две изоформы ЦОГ: ЦОГ%1 и ЦОГ%2. Первая изоформа преимущественно синтезирует простагландины, необходимые для фи% зиологических процессов. Вторая изоформа в основ% ном индуцируется во время воспаления [5]. Разрабо% танные селективные ингибиторы ЦОГ%2 имеют до% стоверно меньшие побочные эффекты, чем неселек% тивные НПВС, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной ме% ханизм действия, чем другие ОТС%АА, имеет параце% тамол, который селективно ингибирует гипоталами% ческую ЦОГ, что выгодно отличает препарат от других НПВС по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам [6]. В частности, препарат не об% ладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия. Побочные эффекты НПВС. НПВС имеют ряд до% стоверно зарегистрированных побочных эффектов: • ульцерогенный; • гематотоксический; • аллергический; • синдром Рея; • гепатотоксический; • влияние на сердечно%сосудистую и дыхательную системы. Относительный риск развития побочных эффектов НПВС различен (табл. 1). Как следует из данных таб% лицы, наименьшим риском развития побочных эф% фектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее ча% сто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002 103 БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Арахидоновая кислота Циклоксигеназа (Простагландин8Н8синтаза) Липоксигеназа Лейкотриены Простагландин G2 Пероксидаза Анафилаксия Бронхоконструкция Хемотаксис Повышение проницаемости сосудов Простагландин Н2 Простагландин D2 Простагландин E2 Простагландин F2α Простагландин I2 Простагландин A2 Вазодилатация Бронхоконструкция Вазодилатация Диурез Натрийурез Вазодилатация Диурез Натрийурез Вазодилатация Диурез Натрийурез Высвобождение ренина Вазодилатация Агрегация тробоцитов Рис. 1. Схема метаболизма арахидоновой кислоты [8]. Ферменты, эффекты стран мира. Обычно у НПВС среди побочных эффек% тов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно%кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии, частота изъязвления органов желудоч% но%кишечного тракта на прием НПВС может достигать 20% [7]. Развитие ульцерогенного эффекта НПВС связано с подавлением активности ЦОГ%2, локализованной в слизистых оболочках. В результате снижается биосин% тез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению ионов водорода [9]. Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска: • длительно принимающих НПВС или же боль% шие дозы этих препаратов; • имеющих в анамнезе язвенную болезнь; • старше 60 лет; • одновременно получающих глюкокортикоиды или антикоагулянты; • инфицированные H.pylori; • имеющие тяжелые сопутствующие заболевания (например, застойную сердечную недостаточ% ность); • злоупотребляющие алкоголем. Разработанные быстрорастворимые или энтерорас% творимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов же% лудочно%кишечного тракта. Однако проведенные кли% нические испытания не выявили достоверного умень% шения частоты встречаемости данного побочного эф% фекта [10]. Вероятно, наблюдаемый результат связан с Таблица 1 Относительный риск развития побочных эффектов на НПВС [8] Препарат Метамизол Парацетамол Ацетилсалициловая кислота Ибупрофен 104 Агранулоцитоз 16 1,2 2,0 1,0 №4, 2002 Анафилаксия 3,6 1,9 3,6 6,5 ЖелудочноHкишечные кровотечения 1,6 1,1 3,7 4,2 КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 2 Взаимодействия ОТСHАА Препарат 1 Парацетамол Другие ОТС Препарат 2 Стимуляторы моторики ЖКТ Результат взаимодействия Повышение абсорбции парацетамола (усиление действия) β%адреноблокаторы Ингибиторы АПФ Ингибиторы МАО обратимые Фениндион Хинолоны и фторхинолоны Алендроновая кислота Глюкокортикоиды Антагонизм с гипотензивным действием Мифепристон Диуретики Циклоспорин Калийсберегающие диуретики Литий Баклофен НПВС Ритонавир Сульфанилмочевины производные Метотрексат Фенитоин Сердечные гликозиды Ацетилсалициловая кислота Антикоагулянты Глюкокортикоиды Мифепристон Ацетазоламид Спиронолактон Анальгетики Антациды Метоклопрамид Ибупрофен Метамизол Метотрексат Сульфинпиразон Вальпроаты Фенитоин Моклобемид Фениндион Литий Баклофен Метотрексат Барбитураты Кофеин Н2%блокаторы Кодеин Анаприлин Сарколизин Мерказолил Алкоголь Пероральные гипогликемические средства Циклоспорины Усиление действия НПВС Возможно усиление антикоагулянтного действия Возможно повышение риска судорог Возможно усиление побочных эффектов НПВС на ЖКТ Повышение риска желудочно%кишечных кровотечений и язвообразования НПВС не рекомендуется принимать ранее 8—12 сут. после отмены мифепристона Повышение риска нефротоксичности НПВС Возможно повышение риска гиперкалиемии Возможно снижение экскреции лития (риск токсичности) Возможно снижение экскреции баклофена (риск токсичности) Избегать одновременного применения двух НПВС и более (усиливаются побочные эффекты) Возможно повышение плазменных концентраций НПВС Возможно усиление действия сульфонилмочевины Возможно снижение экскреции метотрексата Возможно усиление действия фенитоина НПВС могут обострять сердечную недостаточность, снижать клубочковую фильтрацию и повышать плазменные концентрации сердечных гликозидов Повышение риска кровотечения Повышение риска желудочно%кишечных кровотечений и ульцерогенного действия Не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты в течение 8—12 сут. после отмены мифепристона Снижение экскреции ацетазоламида (повышение токсичности) Антагонизм с диуретическим действием Усиление побочных эффектов. Избегать совместного приема Повышение экскреции ацетилсалициловой кислоты в щелочной моче Усиление действия ацетилсалициловой кислоты (ускорение абсорбции) Снижение экскреции и повышение токсичности метотрексата Ослабление действия сульфинпиразона Усиление действия вальпроатов Усиление действия фенитоина Усиление действия ибупрофена Возможно усиление антикоагулянтного действия Снижение экскреции лития (риск токсичности) Снижение экскреции баклофена (риск токсичности) Снижение экскреции метотрексата Усиление эффектов метамизола Повышение гематотоксических эффектов метамизола Потенцирование эффекта алкоголя Усиление гипогликемического действия Снижение концентрации циклоспоринов в плазме крови КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002 105 БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно% кишечного тракта не только при местном действии НПВС, но и при их персистенции в крови. Бронхоспазм на применение НПВС наблюдается у больных с так называемым аспириновым вариантом бронхиальной астмы. При этом под влиянием АА (кроме парацетамола) отмечается ингибирование ЦОГ%2 бронхов. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие бронхоспазма, что провоцирует развитие инспираторной отдышки. Самым тяжелым осложнением при применении ОТС%АА является гематотоксичность. Использование метамизола в 16 раз повышает риск развития агрануло% цитоза, поэтому более чем в 20 странах мира его ис% пользование запрещено. Однако до настоящего време% ни препарат широко применяется в Российской Феде% рации. Редким, но тяжелым побочным эффектом при при% еме ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жиро% вой денегерацией печени. Обычно он возникает у де% тей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после пе% ренесенных вирусных инфекций [11]. При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, кото% рая может достигать 50%. Влияние на сердечно8сосудистую систему. Примене% ние всех НВПС, кроме парацетамола, достоверно по% вышает риск развития сердечной недостаточности. Группу риска прежде всего составляют лица, получаю% щие диуретики [12]. Все ОТС%АА, кроме парацетамола, оказывают вли% яние на свертываемость крови, однако этот эффект ва% риабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ%1, чем к ЦОГ%2, поэтому в низких дозах он селек% тивно ингибирует образование тромбоксана А2, не влияя на биосинтез простагландина I2. Кроме того, в отличие от других НВПС, аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ%1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибирова% нии синтеза тромбоксана, что соответственно снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству ас% пирин достоверно уменьшает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска [13]. В отличие от аспирина, другие «традиционные» НВПС ингибируют как ЦОГ%1, так и ЦОГ%2, т.е. био% синтез как тромбоксана А2, так и простагландина I2. Влияние этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено. Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС%АА, кроме парацетамола, воздействуют на водно% электролитный баланс и могут оказывать гипертензив% ное действие. Кроме того, из%за влияния на почечный 106 №4, 2002 биосинтез простагландинов резко возрастает вероят% ность взаимодействия НПВС с β−адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотен% зивными препаратами. Влияние на дыхательную систему НПВС наблюдает% ся у лиц с так называемым аспириновым вариантом бронхиальной астмы [14]. Патогенез заболевания свя% зан с ингибированием ЦОГ%2 легких под влиянием всех ОТС%АА, кроме парацетамола. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. За% болевание характеризуется триадой признаков: • полипозный риносинусит; • приступы удушья; • непереносимость НПВС. Аспириновая астма может сочетаться с атопичес% кой, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30%50 лет. Женщи% ны болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспи% риновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой. По сравнению с другими НВПС парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безо% пасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолити% ческим действием, не влияет на сердечно%сосудистую систему, не угнетает костномозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма. Побочное действие парацетамола, не характерное для других НПВС, % это гепатотоксический эффект, возникающий при передо% зировке препарата, связанный с тем, что он не успева% ет связываться с глюкуроновой кислотой [15]. Из%за наиболее широкого профиля терапевтичес% кой безопасности именно парацетамол является препаратом первого выбора при лечении лихорадоч% ных состояний у детей. Его назначают в разовой до% зе 10%15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг [16]. Взаимодействия ОТСHАА. В целом для ОТС%АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наимень% шим числом лекарственных взаимодействий характе% ризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалици% ловая кислота. Ее основные взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению эли% минации многих лекарственных препаратов. Используемые дозировки, алгоритм выбора препараH тов. Как следует из приведенных данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижаю% щего ОТС%НПВС может рассматриваться парацета% мол, т.к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его меха% низма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ лекарственных взаимодействий и может использовать% ся даже в детском возрасте. В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрос% лых препарат назначается в дозе 500%650 мг на 1 прием per os, 3%4 раза в сутки. Однако недавно появилось со% общение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препа% рата в 1 г эффективнее, чем доза 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречае% мости побочных эффектов была одинаковой [17]. Та% ким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 раза в сут% ки. При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом вы% бора среди ОТС%НПВС является ибупрофен [18]. Обычно взрослым препарат назначают в дозе по 400% 600 мг перорально 3%4 раза в сутки. При неэффективности или непереносимости ибу% профена перорально рекомендуют ацетилсалицило% вую кислоту или метамизол в дозе 500%1000 мг 2%3 раза в день или 250%500 мг 2%3 раза в день соответственно. Abstract Non6steroidal anti6inflammatory drugs (NSAIDS) are one of the most world6using drugs. The main part of selling NSAIDS belongs to those OTC. The therapeutic and side effects of these drugs have one common mechanism, inhibition of cycloxyge6 nase. Side effects, clinical using is discussing. ЛИТЕРАТУРА 1. Lipsky L.P., Abramson S.B., Crofford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J Rheumatol 1998; 25:2298%2303. 2. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin%like drugs. Nature Nеw Biol 1971; 231:232%235. 3. Weissmann G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation. J.Lipid Med., 1993, 6, 275%286. 4. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and disease. PASEB J 1998; 12:1063%1073. 5. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of anti%inflammatory drugs. Scand J Rheumatol Suppl 1996; 102: 9%21. 6. Clissold S. Paracetamol and phenacetin. Drugs, 1986, 32 (suppl. 4), 46%59. 7. Roth S.H., Bennett R.E. Non steroidal anti%inflammatory drug gastropathy: recognition and response. Arch Int Med 1987; 147:2093%2100. 8. Martinez C., Weidman E. 11th Int Conf Pharmacoepid, 1995. 9. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production. Dig. Dis. Sci., 1982, 27, 624%635. 10. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. Тер., 2002, № 5, с. 1%5. 11. Weissmann G. Aspirin. Sci. Am., 1991, 264, 84%90. 12. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Int Med 2000; 160; 777%784. 13. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med. J. 1988; 296:320%331. 14. Speer F. Aspirin allergy: a clinical study. South. Med. J., 1975, 68, 314%318. 15. Keith G. Hepatotoxicity of non%narcotic analgesics. Amer. J. Med., 1998, 1С, 13S%19S. 16. WHO. Pharmaceutical Newsletter, 1999, 5%6. 17. McQuay H.J., Edwards J.E., Moore R.A. Am. J. Ther., 2000; 9:179%87. 18. Протокол № 4 МЗ РФ от 9.10.2000. КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА №4, 2002 107
