017800 B1 017800 B1 (11) 017800

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
017800
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2013.03.29
(21)
Номер заявки
200970342
(22)
Дата подачи заявки
(51) Int. Cl. C07D 209/18 (2006.01)
A61K 31/404 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
2007.09.27
(54)
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ГЛЮКАГОНА, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ
ТАКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Описан антагонист рецептора глюкагона. Соединения применяются для лечения диабета 2 типа и
связанных с ним заболеваний. Также включены фармацевтические композиции.
Стелмак Джон Е., Парми Эмма Р.,
Тата Джеймс Р., Росоэр Кит Дж.,
Ким Роналд М., Биттнер Эми Р., Чан
Цзиан, Синз Кристофер Джозеф (US)
Медведев В.Н. (RU)
B1
017800
(56) WO-A-2006102067
017800
(31) 60/848,967
(32) 2006.10.03
(33) US
(43) 2009.10.30
(86) PCT/US2007/020858
(87) WO 2008/042223 2008.04.10
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП.
(US)
017800
Уровень техники
Данное изобретение относится к антагонистам рецептора глюкагона, композициям, содержащим
такие соединения, пригодных для лечения, относящимся к сахарному диабету 2 типа и связанным с ним
состояний.
Диабет относится к болезненному процессу, возникающему из-за множества причинных факторов,
и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме (гипергликемия) натощак или после введения глюкозы во время оральной пробы на переносимость глюкозы. Явный сахарный диабет (например,
уровень глюкозы в крови >126 мг/дл натощак) является причиной повышенной и ранней заболеваемости
сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности и связан, прямо и косвенно, с различными метаболическими состояниями, включая изменения метаболизма жиров, липопротеина и аполипопротеина.
Пациенты с инсулиннезависимым сахарным диабетом (сахарный диабет 2 типа) составляют приблизительно 95% пациентов, страдающих сахарным диабетом, и часто имеют повышенные уровни липидов в плазме, таких как холестерин и триглицериды, и имеют плохие липидные профили крови с высокими уровнями ЛПНП-холестерина и низкими уровнями ЛПВП-холестерина. Пациенты, страдающие
диабетом 2 типа, имеют повышенный риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений,
включая ишемическую болезнь сердца, удар, заболевание периферийных сосудов, гипертензии (например, кровяное давление >130/80 мм рт.ст. в состоянии покоя), нефропатии, невропатии и ретинопатии.
Пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа, характерно демонстрируют повышенные уровни инсулина в плазме по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом; у таких пациентов развивается резистентность к инсулиновому стимулированию метаболизма глюкозы и липидов в основных
чувствительных к инсулину тканях (мышцы, печень и жировые ткани). Таким образом, диабет 2 типа, по
меньшей мере на раннем этапе естественного развития заболевания, характеризуется, в первую очередь,
резистентностью к инсулину, скорее чем снижением выработки инсулина, что приводит к недостаточному поглощению, окислению и удерживанию глюкозы в мышцах, ненормальному подавлению липолиза в
жировых тканях и избыточному вырабатыванию и секреции глюкозы в печени. Чистым эффектом пониженной чувствительности к инсулину являются высокие уровни инсулина, циркулирующего в крови, без
соответствующего снижения глюкозы в плазме (гипергликемия). Гиперинсулинемия является фактором
риска развития гипертензии, а также может вносить свой вклад в заболевания сосудов.
Глюкагон служит основным регулирующим гормоном и смягчает действие инсулина при его ингибировании глюконеогенеза в печени, и обычно выделяется α-клетками в панкреатических островках в
ответ на резкое снижение уровня глюкозы в крови. Гормон связывается с определенными рецепторами в
клетках печени, которые провоцируют гликогенолиз и усиление глюконеогенеза через цАМФмедиированные явления. Эти реакции вызывают образование глюкозы (например, образование глюкозы
в печени) для того, чтобы помочь сохранить нормогликемию через предотвращения значительного снижения уровней глюкозы в крови. В дополнение к повышенным уровням циркулирующего инсулина пациенты с диабетом 2 типа имеют повышенные уровни глюкагона в плазме и повышенные уровни образования глюкозы в печени. Антагонисты рецептора глюкагона применяют для улучшения восприимчивости к инсулину в печени, снижения скорости глюконеогенеза и гликогенолиза и снижения выработки
глюкозы в печени, что дает снижение уровней глюкозы в плазме.
Сущность изобретения
Соединение, представленное формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где кольцо А является фенильной или нафтильной группой;
каждый R1 и R2 является Н или выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, NO2, CO2Ra,
a b
NR R , S(O)pRa, C1-10алкила, С2-10алкенила или C1-10алкокси, где алкильная и алкенильная части группы
C1-10алкила, С2-10алкенила и C1-10алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещены 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6алкокси;
р равно 0, 1 или 2;
каждый Ra и Rb независимо является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-5 атомами
галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещенным 1 группой, выбранной из ОН, оксо и
С1-6алкокси;
R3 является C1-6алкилом или С2-6алкенилом, каждый необязательно замещен 1-5 атомами галогена
вплоть до пергалогена, и далее необязательно замещен 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6алкокси,
и
R4 является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена вплоть до перга-1-
017800
логена и 1 фенильным кольцом.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение далее описывается подробно с помощью терминов, определенных ниже, если
не указано иначе.
"Алкил", а также другие группы с префиксом "алк", такие как алкокси, алканоил и подобные, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, или их сочетаниями, содержащими указанное количество атомов углерода. Если количество не указано, 1-10 атомов углерода характерны для линейных или разветвленных алкильных групп.
Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил,
пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные. Циклоалкил является подвидом алкила; если не указано количество атомов, подразумевают 3-10 атомов углерода, образующих 1-3 карбоциклических колец,
которые конденсированы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил,
циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и подобные.
"Алкенил" означает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну двойную углеродуглеродную связь и которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетаниями. Примеры
алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2метил-2-бутенил и подобные.
"Арил" (Ar) означает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие 6-12 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, инденил и подобные. "Арил" также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой. Примеры включают тетрагидронафтил, инданил и подобные.
"Галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
В одном аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где кольцо А является фенильной или
нафтильной группой; каждый R1 и R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена,
CN, ОН, NO2, CO2Ra, NRaRb, S(O)pRa, C1-10алкила, С2-10алкенила или C1-10алкокси, где алкильная и алкенильная части групп C1-10алкила, С2-10алкенила и C1-10алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещены 1 группой, выбранной из ОН, оксо и С1-6
алкокси;
р равно 0, 1 или 2;
каждый Ra и Rb независимо является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-5 атомами
галогена вплоть до пергалогена и далее необязательно замещенным 1 группой, выбранной из ОН, оксо и
С1-6алкокси;
R3 является С1-6алкилом или С2-6алкенилом, каждый необязательно замещен 1-5 атомами галогена
вплоть до пергалогена и далее необязательно замещен 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6алкокси, и
R4 является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена вплоть до пергалогена и 1 фенильным кольцом.
Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где кольцо А является фенилом. В этом аспекте данного изобретения
все другие переменные определены, как для формулы I.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически
приемлемой соли или сольвату, где кольцо А является нафтилом. В этом аспекте данного изобретения
все другие переменные определены, как для формулы I.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически
приемлемой соли или сольвату, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из
галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, С1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси, алкильная и
алкенильная части SCH3, С1-6лкила, С2-4алкенила и С1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами
фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I.
Более конкретно интересный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или
их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R1 является Н или его выбирают из
группы, состоящей из фтора, хлора; SCH3; CN, С1-4алкила и ОСН3, алкильные части SCH3, С1-4алкила и
ОСН3 необязательно замещены 1-3 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически
приемлемой соли или сольвату, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из
-2-
017800
галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси, причем алкильная и алкенильная части SCH3, C1-6алкила, С2-4алкенила или C1-6алкокси необязательно замещены 13 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I.
Более конкретно интересный аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или
их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где каждый R2 является Н или его выбирают из
группы, состоящей из фтора, хлора; SCH3; CN, C1-4алкила и ОСН3, причем алкильная часть SCH3, С1-4
алкила и ОСН3 необязательно замещены 1-3 атомами фтора. В этом аспекте данного изобретения все
другие переменные определены, как для формулы I.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически
приемлемой соли или сольвату, где R3 является членом, выбранным из группы, состоящей из СН3, этила,
н-пропила, н-, втор- и трет-бутила и аллила. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные
определены, как для формулы I.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы I или их фармацевтически
приемлемой соли или сольвату, где R4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила
и бензила. В этом аспекте данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I.
Конкретный ряд интересных соединений включает соединения формулы I или их фармацевтически
приемлемую соль или сольват, где
кольцо А является фенильной или нафтильной группой;
каждый R1 и R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из
фтора и хлора; SCH3; CN, С1-6алкила, С2-4алкенила и С1-6алкокси, причем алкильная и алкенильная части
SCH3, С1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора;
R3 является членом, выбранным из группы, состоящей из СН3, этила, н-пропила, н-, втор- и третбутила и аллила; и
R4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила и бензила. В этом аспекте
данного изобретения все другие переменные определены, как для формулы I.
Примеры соединений, которые включены в объем данного изобретения, описаны в таблицах и примерах. Фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединений, описанных в таблице, также включены.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное выше формулой I, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения сахарного диабета 2 типа у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, путем введения указанному пациенту соединения, описанного
выше формулой I, в количестве, эффективном для лечения сахарного диабета 2 типа.
Также настоящие соединения пригодны для задержки наступления сахарного диабета 2 типа у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, путем введения указанному пациенту соединения, описанного выше формулой I в количестве, эффективном для задержки наступления сахарного диабета 2 типа.
Кроме того, соединения по изобретению пригодны для лечения гипергликемии, диабета или резистентности к инсулину у млекопитающих, инсулиннезависимого диабета у млекопитающих, ожирения у
млекопитающих, синдрома X у млекопитающих, жирового расстройства, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого
ЛПВП и высокого ЛПНП, атеросклероза у млекопитающих, состояния, выбранного из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9)
гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его
последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других
состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину.
Настоящие соединения предназначены также для замедления наступления состояния, выбранного
из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к
инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП,
(12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20)
синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину.
Также они снижают риск развития состояния, выбранного из группы, состоящей из (1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5) жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии,
(10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину.
-3-
017800
Соединения по изобретению пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из
(1) гипергликемии, (2) низкой переносимости глюкозы, (3) резистентности к инсулину, (4) ожирения, (5)
жировых расстройств, (6) дислипидемии, (7) гиперлипидемии, (8) гипертриглицеридемии, (9) гиперхолестеринемии, (10) низких уровней ЛПВП, (11) высоких уровней ЛПНП, (12) атеросклероза и его последствий, (13) сосудистого рестеноза, (14) панкреатита, (15) брюшного ожирения, (16) нейродегенеративного заболевания, (17) ретинопатии, (18) нефропатии, (19) невропатии, (20) синдрома X и других состояний
и расстройств, в которых участвует резистентность к инсулину.
Соединения формулы I могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых применяются соединения формулы I. Такие другие лекарственные средства могут вводиться обычным методом и в обычном количестве, одновременно или последовательно с соединением
формулы I. Если соединение формулы I применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают композиции, которые также содержат один или
более других ингредиентов в дополнение к соединению формулы I.
Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулы
I для лечения или предупреждения диабета 2 типа или других описанных состояний, вводимых отдельно
или в одной фармацевтической композиции, включают, но не ограничены ими
(а) агенты против ожирения, такие как (1) средства, усиливающие секрецию гормона роста, агонисты/антагонисты рецептора усилителя секреции гормона роста, такие как NN703, гексарелин, MK-0677,
SM-130686, CP-424391, L-692429 и L-163255, и такие, как описаны в патентах США № 5536716 и
6358951, заявках на патенты США № 2002/049196 и 2002/022637 и заявках РСТ WO 01/56592 и WO
02/32888; (2) ингибиторы тирозинфосфатазы белка - IB (РТР-IB); (3) лиганды каннабиноидного рецептора, такие как антагонисты или обратные агонисты каннабиноидного CB1 рецептора, такие как римонабант (Sanofi Synthelabo), АМТ-251 и SR-14778 и SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY
65-2520 (Bayer) и описанные в патентах США №№ 5532237, 4973587, 5013837, 5081122, 5112820,
5292736, 5624941, 6028084, заявках РСТ WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO
01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO
99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO 03/007887, WO
04/048317 и WO 05/000809 и заявках ЕРО ЕР-658546, ЕР-656354, ЕР-576357; (4) серотогенные агенты
против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты β3адренорецептора, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, трекардин, Zeneca D7114, SR 591 19A и такие,
как описаны в заявках на патенты США №№ 5705515 и 5451677 и публикациях патентов РСТ WO
94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 и WO 98/32753, WO 01/74782 и WO 02/32897; (6)
ингибиторы липазы поджелудочной железы, такие как орлистат (Xenical), Triton WR1339, RHC80267,
липстатин, тетрагидролипстатин, теасапонин, фосфат диэтилумбеллиферила, и такие, как описаны в заявке РСТ WO 01/77094; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304,
LY-357897, СР-671906, GI-264879А, и такие, как описаны в патенте США № 6001836 и публикациях патентов РСТ WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO
01/89528; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884А, GW-587081X, GW548118X, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170,
SR-120562A, SR-120819A и JCF-104, и такие, которые описаны в патентах США №№ 6057335; 6043246;
6140354; 6166038; 6180653; 6191160; 6313298; 6335345; 6337332; 6326375; 6329395; 6340683; 6388077;
6462053; 6649624 и 6723847, полностью включенные в настоящее описание в качестве ссылок; европейских патентах №№ ЕР-01010691 и ЕР-01044970 и публикациях международных патентов РСТ WO
97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO
98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO
00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO
01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO
01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 и WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO
03/092889; WO 04/002986 и WO 04/031175; (9) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСН), такие как описаны в WO 01/21577 и WO 01/21169; (10) антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как Т-226296 (Takeda) и описанные в заявках на патент
РСТ WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO
02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, и заявках на патент Японии №№
JP 13226269 и JP 2004-139909; (11) агонист/антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона
2 (MCH2R); (12) антагонисты рецептора орексина-1, такие как SB-334867-A и описанные в заявках на
патент РСТ WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 и WO 02/51838; (13) ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин и описанные в заявке на патент
-4-
017800
США № 6365633 и заявках на патенты РСТ WO 01/27060 и WO 01/162341; (14) агонисты меланокортина,
такие как Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), МЕ-10142 и МЕ-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT141 и РТ-14 (Palatin); (15) другие агонисты MC4R (рецептора меланокортина 4), такие как описаны в патентах США №№ 6410548; 6294534; 6350760; 6458790; 6472398; 6376509 и 6818658; публикациях патентов США №№ US 2002/0137664; US 2003/0236262; US 2004/009751; US 2004/0092501 и заявках РСТ WO
99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO
02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387;
WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847;
WO 04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307 и WO 05/009950; (16) агонисты 5НТ-2; (17) агонисты 5НТ2С (рецептора серотонина 2С), такие как BVT933, DPCA37215,
WAY161503, R-1065, и такие, которые описаны в патенте США № 3914250 и заявках РСТ WO 02/36596,
WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 и WO 02/40457;
(18) антагонисты галанина; (19) агонисты CCK; (20) агонисты CCK-1 (холецистокинина-А), такие как
AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, А-71378, А-71623 и SR146131, и такие, которые описаны в патенте
США № 5739106; (21) агонисты GLP-I; (22) агонисты кортикотропин-выделяющего гормона; (23) модуляторы рецептора гистамина-3 (Н3); (24) антагонисты/обратные агонисты рецептора гистамина-3 (Н3),
такие как гиоперамид, N-(4-пентенил)карбамат 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропила, клобенпропит, йодфенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech), и такие как описаны в заявке РСТ WO 02/15905, и О-[3-(1Нимидазол-4-ил)пропанол]карбаматы (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)), антагонисты пиперидинсодержащего Н3-рецептора гистамина (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001),
производные бензофенона и родственные соединения (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52
(2001)), замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) и производные
проксифана (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-43 (2000)); (25) ингибиторы β-гидроксистероидной
дегидрогеназы-1 (β-HSD-1); (26) ингибиторы PDE (ФДЭ, фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27)
ингибиторы фосфодиэстеразы-3В (PDE3B); (28) ингибиторы транспорта NE (НЭ, норэпинефрина), такие
как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (29) антагонисты рецептора грелина, такие как
описаны в заявках РСТ WO 01/87335 и WO 02/08250; (30) лептин, включая рекомбинантный человеческий лептин (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метиониловый человеческий лептин (Amgen); (31) производные лептина, такие как описаны в патентах США №№ 5552524, 5552523, 5552522,
5521283 и международных публикаций РСТ WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516,
WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 и WO 96/23520; (32) другие агонисты BRS3 (рецептора бомбезина подтипа 3), такие как [D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пропиламид, и
соединения, описанные в Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарные нейротрофические
факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD 170292
и PD 149164 (Pfizer); (34) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron) и такие как описаны в заявках РСТ WO 94/09134, WO 98/22128 и WO 99/43813; (35) ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как сибутрамин, и такие, которые описаны в патентах США №№ 4746680, 4806570 и 5436272,
публикации патента США № 2002/0006964 и заявках РСТ WO 01/27068 и WO 01/62341; (36) активаторы
UCP-1 (разобщающего белка-1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота и такие,
которые описаны в заявке на патент РСТ WO 99/00123; (37) агонисты тироидного гормона β, такие как
KB-2611 (KaroBioBMS), и такие, которые описаны в заявке РСТ WO 02/15845 и заявке на патент Японии
№ JP 2000256190; (38) ингибиторы FAS (синтазы жирной кислоты), такие как церуленин и С75; (39) ингибиторы DGAT1 (ацилтрансферазы диацилглицерина 1); (40) ингибиторы DGAT2 (ацилтрансферазы
диацилглицерина 2); (41) ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА карбоксилазы-2); (42) антагонисты глюкокортикоида; (43) ацил-эстрогены, такие как олеоил-эстрон, описанный у del Mar-Grasa, М. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как тиазолидид изолейцина, пирролидид валина, NVP-DPP728, LAF237, Р93/01, TSL 225, ТМС-2А/2В/2С, FE 999011,
P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 и ситаглиптин; и соединения, описанные в патенте США № 6699871,
который включен в настоящее описание в качестве ссылки; и заявки на международные патенты WO
03/004498; WO 03/004496; ЕР 1258476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530;
WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180 и WO 03/000181; (46) ингибиторы транспортера дикарбоксилата; (47) ингибиторы транспортера глюкозы; (48) ингибиторы транспортера фосфатазы; (49) метформин (Glucophage) и (50) топирамат (Topimax); и (50) пептид YY, PYY 3-36, аналоги,
производные и фрагменты пептида YY, такие как BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis.
Sci. 44(3):643-48 (1999)), и такие как описаны в US 5026685, US 5604203, US 5574010, US 5696093, US
5936092, US 6046162, US 6046167, US 6093692, US 6225445, US 5604203, US 4002531, US 4179337, US
5122614, US 5349052, US 5552520, US 6127355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO
03/057235, WO 03/027637 и WO 2004/066966, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок; (51) агонисты рецептора нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N ацетил [Leu(28,31)] NPY
-5-
017800
24-36, TASP-V и цикло-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты нейропептида Y4 (NPY4),
такие как панкреатический пептид (РР), описанный у Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:39893992 (2003), и другие агонисты Y4, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как
эторикоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, люмиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб или
JTE522, АВТ963, CS502 и GW406381, и их фармацевтически приемлемые соли; (55) антагонисты нейропептида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A и такие, которые описаны в патенте США № 6001836 и заявках РСТ WO 96/14307, WO 01/23387, WO
99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; (56) опиоидные антагонисты, такие
как налмефен (Revex), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон, и такие, которые описаны в заявке
РСТ WO 00/21509; (57) ингибиторы 11β HSD-1 (11β-гидроксистероидной дегидрогеназы 1), такие как
BVT 3498, BVT 2733, и такие, как описаны в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 и патенте № US
6730690 и публикации США № 2004-0133011, которые включены сюда в качестве ссылки полностью;
(58) аминорекс; (59) амфехлорал; (60) амфетамин; (61) бензфетамин; (62) хлорфентермин; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломинорекс; (66) клортермин; (67) циклекседрин; (68) декстроамфетамин;
(69) дифеметоксидин, (70) N-этиламфетамин; (71) фенбутразат; (72) фенизорекс; (73) фенпропорекс; (74)
флудорекс; (75) флуминорекс; (76) фурфурилметиламфетамин; (77) левамфетамин; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамин; (82) норпсевдоэфедрин; (83) пенторекс;
(84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пицилорекс; (87) фитофарм 57; (88) зонизамид, (89) нейромедин U и его аналоги или производные, (90) оксинтомодулин и его аналоги или производные, (91) антагонисты рецептора нейрокинина-1 (антагонисты NK-1), такие как описаны в патентах США №№
5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833 и 5637699; и (92) Кнекса; и
(е) агенты, способствующие отказу от курения, такие как агонист никотина или частичный агонист
никотина, такой как варениклин, или ингибитор моноаминоксидазы (MAOI), или другой активный ингредиент, демонстрирующий эффективность в способствовании отказу от курения табака; например антидепрессант, такой как бипропион, доксепин, орнортриптилин; или анксиолитик, такой как биспирон
или клонидин.
Конкретные соединения, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают симвастатин, мевастатин, эзетимиб, аторвастатин, ситаглиптин, метформин, сибутрамин, орлистат, Кнекса, топирамат, налтрексон, буприопион, фентермин и лозартан, лозартан с гидрохлортиазидом. Конкретные антагонисты/обратные агонисты СВ1, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают описанные в WO 03/077847, включая N-[3-(4хлорфенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид,
N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид, N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид и их фармацевтически приемлемые соли; а также описанные в WO 05/000809, которые включают 3-{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илиден}-3-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропаннитрил, 1-{1-[1-(4-хлорфенил)пентил]азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ол, 3((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)
бензонитрил, 3-((4-хлорфенил){3-[1-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-цианофенил)(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5фторбензонитрил,
3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-2метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил и 5-((4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)тиофен-3-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли; а
также
3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропил}азетидин-1-ил)(4-хлорфенил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-цианофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-амино-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропил}азетидин-1-ил)(цианофенил)метил]бензонитрил,
3-[(S)-(4-цианофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил,
3-[(S)-(4-хлорфенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)
фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил,
3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,
5-(3-{1-[1(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-1Н-тетразол, 5-(3-{1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-1-метил-1Н-тетразол, 5-(3-{1-{1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-2-метил-2Н-тетразол, 3-[(4-хлорфенил)(3(2-фтор-1-[3-фтор-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(4-хлорфенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил; 3-[(4-цианофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фе-6-
017800
нил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил,
3-[(4-цианофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1(3-бром-5-фторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}(4-хлорфенил)метил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он, 3-[(1S)-l-(l-{(S)-(4-хлорфенил)[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(5оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5фторбензонитрил, 3-[(1S)-l-(l-{(S)-(4-цианофенил) [3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,
3-[(1S)-l-(l-{(S)-(4-хлорфенил)[3-(1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,
3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5фторбензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-l-(l-{(S)(4-хлорфенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил,
5-[3-((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-l-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1ил}метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он,
5-[3-((S)-(4-хлорфенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он,
4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил]метил}бензонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные антагонисты NPY5, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным
изобретением, включают 3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'карбоксамид, 3-оксо-N-(7-трифторметилпиридо[3,2-b]пиридин-2-ил)спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-карбоксамид,
N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро-[изобензофуран-1(3Н),4'пиперидин]-1'-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-(5-фенил-2-пиримидинил)спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-[1-(3-хинолил)-4-имидазолил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)изобензофуран]-4-карбоксамид,
транс-3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)спиро[4-азаизобензофуран1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,
транс-N-[5-(2-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[1-(3,5-дифторфенил)-4-имидазолил]-3-оксоспиро[7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,
транс-3-оксо-N-(1фенил-4-пиразолил)спиро[4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид,
транс-N-[1-(2фторфенил)-3-пиразолил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс3-оксо-N-(1-фенил-3-пиразолил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс3-оксо-N-(2-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид и
их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные ингибиторы АСС-1/2, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро
[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; пивалат (5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2Н-тетразол-2-ил)метила;
5-{1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил)
карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновая кислота; 1'-(8-метокси-4-морфолин-4ил-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; и 1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Конкретные антагонисты MCH1R соединений, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенил}-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он,
4-[(4-фторбензил)окси]-1-{4-[(1-изопропилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин2(1Н)-он, 1-[4-(азетидин-3-илокси)фенил]-4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(1Н)-он, 4-[(5хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин-2(1Н)-он, 4-[(5-хлорпиридин-2-ил)метокси]-1-{4-[(1-пропилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин-2(1Н)-он и 4-[(5-хлорпиридин-2ил)метокси]-1-(4-{[(2S)-1-этилазетидин-2-ил]метокси}фенил)пиридин-2(1Н)-он или их фармацевтически
приемлемые соли.
Конкретные ингибиторы DP-IV, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным
изобретением, выбирают из 7-[(3R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина. В частности, соединение формулы I предпочтительно объединяют с 7-[(3R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4триазоло[4,3-а]пиразином и его фармацевтически приемлемой солью.
Конкретные антагонисты/обратные агонисты Н3 (гистамина Н3), применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают описанные в WO 05/077905, включая 3-{4[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[2,3-d]-пиримидин-4(3Н)-он, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2-этил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пипериди-7-
017800
нил)окси]фенил}-2,5-диметил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2метил-5-трифторметил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-5-метокси2-метил-4(3Н)-хиназолинон,
3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5-фтор-2-метил-4(3Н)хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-7-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метокси-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин4-ил)окси]фенил}-8-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон,
3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он,
3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6фтор-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он,
3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он,
6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}
пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо
[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2,5-диметил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон,
2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-5-трифторметил-4(3Н)-хиназолинон,
5-фтор-2метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон,
6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон,5-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 7-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 5-фтор-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)4(3Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он,
6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)хиназолинон,
6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные агонисты CCK1R, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным
изобретением, включают 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(4-метилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1пиперазинил)-1-нафтойную кислоту; 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-4ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту; 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1Нимидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойную
кислоту;
3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(2,4дифторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту и 3-(4-{[1-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные агонисты MC4R, применяемые в
сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-третбутил-3-(2,3,4-трифторфенил)пиперидин-4-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1Н1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин];
2)
(5R)-l'-{[(3R,4R)-1-третбутил-3-(2,3,4-трифторфенил)пиперидин-4-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1Н1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-трет-бутил4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'пиперидин]-5-ил)-2-метилпропаннитрил; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5Н-спиро[фуро[3,4b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5ил)этил]-1'Н,5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил}карбонил-4-(2,4-дифторфенил)циклопентил]-Н-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин; б) 2-[3-хлор-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[метил
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклопентил}карбонил)-2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'пиперидин]-5-ил]-2-метилпропаннитрил и их фармацевтически приемлемые соли. Далее антагонисты
рецептора нейрокинина-1 (NK-1) могут предпочтительно применяться с соединением в соответствии с
данным изобретением. Антагонисты рецептора NK-1, применяемые в соответствии с данным изобретением описаны в данной области техники. Конкретные антагонисты рецептора нейрокинина-1, применяемые в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, включают (±)-(2R3R,2S3S)-N{[2-циклопропокси-5-(трифторметокси)фенил]метил}-2-фенилпиперидин-3-амин; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис
(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
аперпитант; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600;
Т2328 и Т2763 или их фармацевтически приемлемые соли. Примеры других агентов против ожирения,
которые могут применяться в сочетании с соединением формулы I, описаны в "Patent focus on new antiobesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents. 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs," Exp. Opin. Invest.
Drugs, 9: 1317-1326 (2000) и "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for
the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents. 11: 1677-1692 (2001). Роль нейропептида Y в ожирении
описана в Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Лиганды каннабиноидного рецептора описаны в
Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000).
Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям настоящего изобретения,
пригодным для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и
дислипидемии вместе ингибитором HMG-CoA редуктазы.
Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям
-8-
017800
для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемиивместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин.
Даже более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, атеросклероза,
низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин,
выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина, итавастатина, ZD-4522 и ривастатина.
Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям настоящего изобретения
для снижения риска развития состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии,
атеросклероза, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии и дислипидемии, и осложнений таких состояний, вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы.
Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям, способствующим задержке наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с ингибитором
HMG-СоА редуктазы.
Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к таким соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человекавместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин.
Даже более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям, предназначенным для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является статин, выбранный из группы, состоящей из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина, итавастатина, ZD-4522 и ривастатина.
Еще более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека вместе с ингибитором HMG-CoA редуктазы, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является симвастатин.
Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, нуждающегося в таком лечении, вместе с
ингибитором абсорбции холестерина.
Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям,
пригодным для задержки наступления или снижения риска развития атеросклероза у человека, вместе с
ингибитором абсорбции холестерина, где ингибитором абсорбции холестерина является эзетемибе.
Другой интересный аспект данного изобретения относится к соединениям по изобретению, пригодным для задержки наступления или снижения риска развития других указанных выше заболеваний и состояний у млекопитающего, вместе с ингибитором абсорбции холестерина.
Более предпочтительно другой интересный аспект данного изобретения относится к соединению
для задержки наступления или снижения риска развития других указанных выше заболеваний и состояний у млекопитающего вместе с ингибитором абсорбции холестерина, где ингибитором абсорбции холестерина является эзетемибе.
Другой интересный аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, состоящей из (1) соединения формулы I, описанного выше; (2) соединения, выбранного из списка, представленного выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Одна из рассматриваемых фармацевтических композиций состоит из соединения формулы I, как
описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в сочетании с ингибитором
DPP-IV, выбранным из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в сочетании с фармацевтически приемлемым
носителем.
Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры.
Многие соединения формулы I содержат один или более асимметричных центров и, таким образом,
-9-
017800
существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Данное изобретение включает все такие изомерные формы соединений
в чистом виде и в виде смесей.
Некоторые из описанных соединений содержат олефиновые двойные связи и, если не указано иначе, включают оба, Е и Z, геометрических изомера.
Некоторые из описанных соединений могут существовать с различными местами присоединения
водорода и называются таутомерами. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кетоенольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси охвачены соединениями формулы I.
Соли и сольваты.
Соли и сольваты соединений формулы I включены в данное изобретение. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых практически не
токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты, а также к солям, которые могут быть превращены в фармацевтически
приемлемые соли. Соли, полученные из неорганических оснований, включают алюминиевые, аммониевые, кальциевые, медные, железные, железистые, литиевые, магниевые, марганцовистые, марганцоватистые, калиевые, натриевые, цинковые и подобные. Особенно предпочтительными являются аммониевые,
кальциевые, магниевые, калиевые и натриевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых
органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов, и щелочных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин,
морфолин, пиперазин, пиперидин, полиамининовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин,
триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
Если соединения в соответствии с данным изобретением являются основными, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические
кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую,
лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую,
слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, птолуолсульфоновую кислоту и подобные.
Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная,
малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Сольваты в данном описании относятся к соединению формулы I или его соли в сочетании с растворителем, таким как вода. Типовые примеры включают гидраты, полугидраты, тригидраты и подобные.
Все упоминания соединений формулы I включают фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Данное изобретение относится к способу ингибирования активности глюкагона через противодействие рецептору глюкагона, тем самым снижая скорость глюконеогенеза и гликогенолиза и концентрацию глюкозы в плазме.
Соединения формулы I могут применяться в производстве лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения болезненных состояний у млекопитающих, связанных с повышенными уровнями глюкозы, путем объединения соединения формулы I с носителями с получением лекарственного средства.
Дозировка.
Профилактическая или терапевтическая доза соединения формулы I, конечно, изменяется в зависимости от природы или тяжести лечимого состояния, конкретного выбранного соединения и его способа
введения. Она также варьируется в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. В общем, суточная доза находится в интервале от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела,
предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг на 1 кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг на 1 кг
одной или несколькими дозами. Может быть необходимо применять дозировку за пределами этого интервала в некоторых случаях. Термины "эффективное количество", "эффективное против диабета количество" и другие термины, применяемые в данном описании по отношению к количеству применяемого
соединения, относятся к дозам, рассчитанным с учетом любых необходимых вариаций вне этого интервала, которые определяются лечащим терапевтом.
Типовые дозы соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов
для взрослого человека составляют от около 0,1 мг до около 1,0 г в сутки, предпочтительно от около 1 до
около 500 мг одной или несколькими дозами. Примеры подходящих доз включают 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 40,
50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000 мг и подобные дозы. Типовые дозы соединений, применяемых в сочетании с соединениями формулы I, известны, или их определение находится в компетенции специалиста в данной области техники с учетом представленного описания.
- 10 -
017800
Если применяется внутривенное или оральное введение, типовая дозировка составляет от около
0,001 до около 100 мг (предпочтительно от 0,01 до около 10 мг) соединения формулы I на 1 кг массы тела в сутки и более предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг соединения I на 1 кг массы тела в сутки.
При применении в сочетании с другими агентами указанные выше дозы для антагониста глюкагона
вводятся вместе с обычной дозой для другого лекарственного средства. Например, если применяется
ингибитор DPP-IV, такой как описан в патенте США № 6699871 В1, ингибитор DPP-IV может применяться в количестве от около 1,0 вплоть до около 1000 мг, предпочтительно от около 2,5 до около 250 мг и
особенно предпочтительно около 50 или около 100 мг одной суточной дозой или несколькими дозами подходящим образом. Так же, если рецептор глюкагона применяют в сочетании с антагонистом/обратным агонистом СВ1, антагонист/обратный агонист СВ1 может применяться в количестве от около 0,1 до около
1000 мг, более предпочтительно в количестве от около 1,0 до около 100 мг и даже более предпочтительно
от около 1,0 до около 10 мг и вводят одной дозой или несколькими дозами подходящим образом. Примеры
доз антагониста/обратного агониста СВ1 включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 мг.
Фармацевтические композиции.
Как описано выше, фармацевтические композиции содержат соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "композиция" охватывает продукт, содержащий активные и инертные ингредиент(ы), (фармацевтически приемлемые наполнители), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получается, прямо
или косвенно, при объединении, комплексировании или агрегировании двух или более ингредиентов,
или при разъединении одного или более ингредиентов, или при других реакциях или взаимодействиях
между ингредиентами. Предпочтительно композиция включает соединение формулы I в количестве, которое эффективно для лечения, предупреждения или задержки наступления сахарного диабета 2 типа, в
сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Можно использовать любой подходящий способ введения для доставки млекопитающему, особенно человеку, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением. Например, может
применяться оральное, ректальное, местное, парентеральное, глазное, легочное, назальное введение и
подобные. Примеры дозированных форм включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы,
капсулы, кремы, мази, аэрозоли и подобные, где предпочтительными являются оральные таблетки.
При получении оральных композиций может применяться любая обычная фармацевтическая среда,
такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и подобные, для оральных жидкостей, например суспензий, эликсиров и растворов; или носители, такие как
крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, агенты, способствующие разложению, и подобные для оральных твердых композиций, например порошков, капсул и таблеток. Предпочтительны твердые оральные композиции. Из-за простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными оральными
лекарственными формами. При желании таблетки могут иметь покрытие, нанесенное стандартными водными и неводными методами.
В дополнение к стандартным лекарственным формам, описанным выше, соединения формулы I
также могут вводиться средствами с контролируемым высвобождением и/или системами доставки, такими как описаны в патентах США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 и 4008719.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для орального
введения, могут быть представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы, крахмальные капсулы
или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, в виде
порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, не водной жидкости или
эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Такие композиции могут быть получены любым подходящим
фармацевтическим методом. Все такие методы включают стадию объединения активного ингредиента(ов) с компонентами носителя. В общем, композиции получают однородным и тщательным смешиванием активного ингредиента(ов) с жидким или тонкоизмельченным твердым компонентом носителя и
затем, при необходимости, превращением смеси в желаемую лекарственную форму. Например, таблетка
может быть получена прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут быть получены
прессованием свободнотекучего порошка или гранул, содержащих активный ингредиент(ы), необязательно смешанного с одним или более наполнителями, например связующими агентами, смазывающими
агентами, разбавителями, поверхностно-активными веществами и агентами, способствующими разложению. Формованные таблетки могут быть получены формованием смеси порошкообразного соединения,
увлажненного инертной жидкостью. Желательно, каждая таблетка может содержать, например, от около
0,1 мг до около 1,0 г активного ингредиента, и каждая крахмальная капсула или капсула содержит от
около 0,1 до около 500 мг активного ингредиента.
Далее представлены примеры фармацевтических лекарственных форм, содержащих соединение
формулы I
- 11 -
017800
Комбинированная терапия.
Как описано выше, соединения формулы I могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, которые применяются для лечения/предупреждения/задержки наступления сахарного
диабета 2 типа, а также других заболеваний и состояний, описанных в настоящем описании, для которых
применяются соединения формулы I. Могут вводиться другие лекарственные средства способом и в количестве, применяемом обычно, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Если
соединение формулы I применяют одновременно с одним или более лекарственным средством, предпочтительно сочетание композиции, содержащей такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают такие, которые альтернативно содержат один или более других активных ингредиентов в
дополнение к соединению формулы I. Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть
объединены с соединением формулы I, вводимых отдельно или в одной композиции, включают, но не
ограничены ими: (а) бигуаниды (например, буформин, метформин, фенформин), (b) агонисты PPAR (например, троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон), (с) инсулин, (d) соматостатин, (е) ингибиторы αглюкозидазы (например, воглибоза, миглит, акарбоза), (f) ингибиторы DPP-IV, такие как ситаглиптин,
вильдаглиптин, саксаглиптин и подобные, такие как описаны в патенте США № 6699871 В1, выданный 2
марта 2004 г., (g) модуляторы LXR и (h) средства, усиливающие секрецию инсулина (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глимерпирид, глипизид, гликвидин, глизоксепид, глибурид, глигексамид, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид, натеглинид и репаглинид), и ингибиторы СВ1, такие как римонабант и соединения, описанные в WO
03/077847 А2, опубликованном 25 сентября 2003 г., и в WO 05/000809 А1, опубликованном 6 января
2005 г.
Массовое отношение соединения формулы I к второму активному ингредиенту может варьироваться в широких пределах и зависит от эффективной дозы каждого активного ингредиента. В общем, применяют эффективную дозу каждого. Таким образом, например, если соединение формулы I объединяют
с агонистом PPAR, массовое соотношение соединения формулы I к агонисту PPAR обычно составляет от
около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до около 1:200. Сочетания соединения
формулы I и других активных ингредиентов обычно также попадают в указанные выше пределы, но в
каждом случае должна применяться эффективная доза каждого активного ингредиента.
Для комбинированных продуктов соединение формулы I может быть объединено с другими активными ингредиентами и затем добавлено к ингредиентам носителя; альтернативно, порядок смешивания
может быть изменен.
Соединения формулы I могут быть синтезированы согласно общим схемам, представленным ниже,
где R1-R4 и А такие, как определены выше, принимая во внимание конкретные примеры, которые даны
ниже. На схемах синтеза применяемые аббревиатуры имеют указанные ниже значения, если не указано
иначе.
- 12 -
017800
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены согласно методике, указанной в представленных ниже общих схемах синтеза.
В одном варианте данного изобретения соединение I может быть получено из кислоты 1a методом,
изображенным на схеме 1. Промежуточное соединение карбоновой кислоты 1а сочетают с коммерчески
доступным сложным эфиром β-аланина (метиловым, этиловым или трет-бутиловым сложным эфиром) с
применением гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР) и основания, обычно N,N-диизопропилэтиламина (ДИЭА), в растворителе, таком как N,N-диметилформамид
(ДМФ) или ацетонитрил, при температуре окружающей среды с получением соединения 2а. Многие условия сочетания пептидов известны и также могут применяться. Омыление сложного эфира β-аланина 2а
(метилового, этилового и трет-бутилового) с получением соединения I проводят с основанием, таким как
водный гидроксид лития (LiOH) или водный гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Кроме того, соединение 2а, содержащее сложный эфир трет-бутил-β-аланина, может быть превращено в соединение 1 с применением кислоты, такой как уксусная кислота или трифторуксусная кислота (ТФК). Группа β-аланина также может
быть введена на более ранней стадии получения соединения I (см. ниже). Это наиболее часто делают с
применением промежуточной аллилкислоты 1b с получением промежуточного сложного эфира βаланина 2b. Соединения очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923, или ЖХВД. Соединения, очищенные ЖХВД с обращенной фазой, могут быть выделены в виде соответствующей соли. Очистка промежуточных соединений
проводится тем же методом.
- 13 -
017800
Схема 1
Превращение соединения 2b в соединение I может быть проведено методом, изображенным на схеме 2. Обработка соединения 2b газообразным озоном в дихлорметановом растворителе при температуре
-78°С с последующим добавлением метилсульфида и трифенилфосфина дает альдегид 3. Альтернативно,
то же превращение может быть достигнуто дигидроксилированием олефиновой группы с реагентом, таким как тетроксид осмия, с последующим отщеплением диольного продукта с периодатом натрия, как
описано в J. Org. Chem. 1956, 21, 478. Обработка альдегида 3 фенилгидразином (или соответствующим
хлоридом фенилгидразина) и хлоридом цинка в уксусной кислоте при 80°С (вплоть до 120°С) дает индол
2а. Сложный эфир трет-бутил-β-аланина отщепляют в этих условиях с получением непосредственно соединения I. Соединение 2а, содержащее метиловый (или этиловый) сложный эфир β-аланина, затем гидролизуют с гидроксидом лития с получением соединения I. Фенилгидразины, которые не являются коммерчески доступными, могут быть получены с применением методов, знакомых специалистам в данной
области техники. Один из таких методов включает диазотирование анилина с последующим восстановлением с реагентом, таким как хлорид олова. Альтернативно, фенилгидразины могут быть получены медиированным палладием сочетанием фенилгалогенида и гидразона бензофенона, как описано в J. Am.
Chem. Soc. 1998, 120(26), 6621.
Схема 2
В другом варианте данного изобретения соединение I может быть получено из промежуточного индола 2с (R4=H) методом, изображенным на схеме 3. Алкилирование NH индола промежуточного соединения 2с проводят обработкой основанием, таким как трет-бутоксид калия, и алкилирующим агентом
(R4Br, R4I, R4OMs и т.д.) в апротонном растворителе, таком как диметилацетамид. Сложный эфир βаланина затем гидролизуют, как описано выше, с получением соединения I.
- 14 -
017800
Схема 3
Следующая схема суммирует получение промежуточной кислоты 1b, которая может быть превращена в соединение I, как описано на представленных выше схемах. Медиированное палладием
(Pd2dba3/BINAP) сочетание 4-бром трет-бутилбензоата 4 и кетона 5, как описано Buchwald (J. Am. Chem.
Soc. 1997, 119(45), 11108), дает соединение 6. 4-Бром трет-бутилбензоат 4 является коммерчески доступным. Альтернативно, он может быть подходящим образом получен обработкой 4-бромбензоилхлорида
трет-бутоксидом калия в ТГФ. Кетон 5 является коммерчески доступным или может быть получен методами, известными специалистам в данной области техники. Одним из методов является окисление соответствующего спирта. Альтернативно, кетон 5 может быть получен добавлением Гриньяра к амиду
Вейнреба, как описано в Tet. Lett. 1981, 22, 3815. Кетон 6 (R3≠H) может быть алкилирован с применением основания, такого как трет-бутоксид калия, и алкилирующего агента (R3Br, R3I и т.д.) в растворителе
ТГФ с получением соединения 6 (R3≠H). Восстановление кетона 6 с применением NaBH4 в метаноле дает
спирт 7 (в виде смеси диастереомеров >8:1). Обработка спирта 7 аллилтриметилсиланом и кислотой
Льюиса, такой как BF3OEt2 в дихлорметане или дихлорэтане при 80°С (вплоть до 100°С) дает кислоту 1b.
Специалист в данной области техники поймет, что этот метод получения дает рацемическую кислоту 1b.
Кроме того, существуют два возможных диастереомера кислоты 1b (4 изомера всего). Относительные
пропорции определяют диастереоселективностью добавления аллила (от 7 до 1b). В зависимости от заместителей А и R3 полученная диастереоселективность в данных условиях реакции варьируется от умеренной 1,2:1 до 8:1.
Схема 4
Альтернативное получение промежуточной кислоты 1b изображено на схеме 5. 4Бромфенилуксусную кислоту 8 сочетают с (1R,2R)-(-)-псевдоэфедрином через смешанный ангидрид,
образованный с хлоридом пивалоила и ДИЭА, с получением амида 9. Амид 9 алкилируют с R3I с применением ДАЛ и хлорида лития в ТГФ при 0°С с получением соединения 10. Реакция амида 10 при 0°С с
ариллитием 11, полученным из соответствующего арилбромида (или йодида) и бутиллития, дает кетон
12. Превращение соединения 8 в соединение 11 основано на химии, описанной Andrew G. Meyers (J. Am.
Chem. Soc. 1997, 119, 6496) и из этой практики ожидается, что 1) алкилирование соединения 9 является
высокодиастереоселективным (>95%); 2) кетон 12 получают с высокой энантиомерной чистотой (>90%);
3) атом углерода, несущий заместитель R3 в кетоне 12, имеет R-конфигурацию (т.е. R3-связь находится в
положении α, как изображено на структуре 12). Превращение кетона 12 в промежуточный аллил 14 проводят, как описано для превращения соединения 6 в 1b (схема 4). Карбонилирование соединения 14 с
применением PdCl2(PPh3)2 катализатора, газообразного моноксида углерода и ДИЭА в н-бутаноле при
115°С дает н-бутиловый сложный эфир. Гидролиз сложного эфира с водным гидроксидом лития, описанный выше, дает кислоту 1b. Альтернативно, обработка соединения 14 н-бутиллитием и газообразным
диоксидом углерода сразу дает кислоту 1b. Специалисту в данной области техники понятно, что такое
- 15 -
017800
получение, как и получение, описанное на схеме 4, дает кислоту 1b в виде смеси диастереомеров. Однако
в этом случае кислота 1b не будет рацемической.
Схема 5
Промежуточная кислота 1а может быть получена с применением химии, изображенной на схеме 6.
Алкилирование трет-бутилового (или ПМБ) сложного эфира 15 с бензилбромидом (или йодидом) 16 с
применением основания, такого как LHMDS или ДАЛ, дает соединение 17 в виде смеси диастереомеров.
Соединения 15 и 16 являются коммерчески доступными или их можно легко получить известными специалистам в данной области техники методами. Трет-бутиловый или ПМБ сложный эфир соединения 17
расщепляют обработкой ТФК с получением соединения 18. Восстановление кислоты 18 с применением
ВОР и NaBH4 дает спирт 19, который затем окисляют до альдегида 20 с применением периодинана Десса-Мартина. Альтернативно, кислота 18 может быть превращена в альдегид 20 восстановлением с комплексом боран-ТГФ.
Олефинирование соединения 20 с применением илида, образованного из KHMDS и хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония дает метилвиниловый эфир 20 (смесь E,Z), который может быть превращен в 1a с применением условий, описанных на схеме 2.
Схема 6
Заместитель R1 обычно присутствует в исходных материалах 5, 11 и 15. Также он может быть введен в дальнейшие промежуточные соединения методами, известными специалистам в данной области
техники (см. схему 7). Один из таких методов включает сочетание Сузуки соединения 22 с винилбороновой кислотой с применением Pd(PPh3)4 катализатора и основания карбоната калия. Сочетание хлорида
- 16 -
017800
соединения 22 с винилбороновой кислотой проводят с применением катализатора дихлорида палладия
1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена. Стирольный продукт может быть восстановлен с применением газообразного водорода и катализатора палладия/С с получением соединения 23. Другой метод включает хлорирование метилового эфира 24 с N-хлорсукцинамидом с получением соединения 25.
Схема 7
Отделение диастереомеров может проводиться на различных стадиях получения соединения I, однако обычно его проводят для сложного эфира 2а с применением хроматографии на силикагеле и элюента EtOAc/гексан или для соединения I с применением ЖХВД с обращенной фазой. В обоих случаях основной и более активный диастереомер получают более медленным (вторым) элюированием. Отделение
энантиомерных пар (активного диастереомера) проводят хроматографией с нормальной фазой (например, с элюентом EtOH/гептан или ИПА/гептан) или сверхкритической хроматографией (элюент
CO2/MeOH) с применением хиральной колонки от Daicel. Разделение обычно проводят для сложного
промежуточного эфира 2а с применением CHIRALPAK AD или CHIRALPAK IA и элюента EtOH
(или ИПА)/гептан. В этих случаях более активный энантиомер является более медленным (вторым)
элюированным энантиомером (только для R4=H).
Условия аналитической ЖХВД масс-спектрометрии:
ЖХ1: колонка: Waters Xterra MS C-18, 3,5 мкм, 3,0×50 мм
Температура: 50°С
Элюент: 10:90 до 98:2 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 3,75 мин
Скорость потока: 1,0 мл/мин, впрыск 10 мкл
Определение: PDA, 200-600 нм
МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением
ЖХ2: колонка: Waters Xterra IS C-18, 3,5 мкм, 2,1×20 мм
Температура: 50°С
Элюент: 5:95 до 95:5 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 0,75 мин
Скорость потока: 1,5 мл/мин, впрыск 5 мкл
Определение: PDA, 200-600 нм
МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением
ЖХ3: колонка: Waters Xterra IS C-18, 3,5 мкм, 2,1×20 мм
Температура: 50°С
Элюент: 5:95 до 95:5 об./об. ацетонитрил/вода + 0,05% ТФК за 3,00 мин
Скорость потока: 1,5 мл/мин, впрыск 5 мкл
Определение: PDA, 200-600 нм
МС: интервал массы 150-750 а.е.м; положительная ионизация электрораспылением
Условия аналитической и полупрепаративной хиральной ЖХВД:
Хиральная ЖХ1: колонка: ChiralPak AD, 10 мкм, 4,6×250 мм
Температура: окружающей среды
Скорость потока: 0,75 мл/мин
Определение: PDA, 254 нм
Объем впрыска: 15 мкл
Общие хиральные полупрепаративные условия: 2×25 см хиральная колонка, доступная от Daicel
Chemical Industries, LTD, 9 мл/мин изократичный EtOH или IPA/гептан элюент
Условия препаративной ЖХВД с обращенной фазой (ОФ-ЖХВД):
Колонка: Kromasil KR-10C8, 30×100 мм
Скорость потока: 50,0 мл/мин
или
Колонка: YMC-PackPro C18, 20×150 мм
- 17 -
017800
Скорость потока: 20,0 мл/мин
Элюент: ацетонитрил/вода + 0,1% ТФК
Градиент: 90 до 100:0 об./об. ацетонитрил/вода + 0,1% ТФК за 10,0 мин
Температура: окружающей среды
Определение: PDA, 254 нм
Препаративную тонкослойную хроматографию (PTLC, ПТСХ) проводят на тарелках 20×20 см (силикагель толщиной 500 мкм) с применением элюента гексаны/этилацетат. Хроматографию на силикагеле
проводят на системе для проведения флэш-хроматографии Biotage Horizon с применением градиента гексан/этилацетат.
Для полного понимания данного изобретения ниже представлены примеры. Они не должны восприниматься как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Промежуточное соединение 1. Рацемическая 4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная
кислота.
Стадия А. трет-Бутил 4-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензоат.
Раствор в ТГФ (200 мл), содержащий трет-бутил 4-бромбензоат (19,9 г, 77,6 ммоль), 4хлорацетофенон (10 г, 64,7 ммоль), Pd2dba3 (1,19 г, 1,29 ммоль), BINAP (1,6 г, 2,58 ммоль) и NaOtBu (8,7
г, 90,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение приблизительно 5 ч.
Раствор концентрируют и затем разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой,
насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток
очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,95 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,29
(д, J=8,2 Гц, 2Н); 4,30 (с, 2Н); 1,58 (с, 9Н). ЖХ1 4,01 мин (M-tBu+H)=275.
Стадия В. трет-Бутил 4-[1-(4-хлорбензоил)бутил]бензоат.
KOtBu (2,55 г, 22,7 ммоль) добавляют к охлажденному (ледяная баня) раствору ТГФ (40 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А (5,0 г, 15,15 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляют н-пропилйодид (3 мл, 30,3 ммоль). Ледяную баню удаляют и реакцию отслеживают МС-ЖХВД
анализом. Затем раствор разделяют (<1 ч) между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой,
насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток
очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,90 (д, J=7,8 Гц, 2Н); 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,31
(д, J=8,3 Гц, 2Н); 4,51 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 2,18-2,08 (м, 1Н); 1,84-1,68 (м, 1Н); 1,54 (с, 9Н); 1,38-1,18 (м, 2Н);
0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,43 мин (M-tBu+H)=317.
Стадия С. трет-Бутил 4-{1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]бутил}бензоат.
NaBH4 (0,5 г, 13,21 ммоль) порциями добавляют к раствору МеОН (40 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии В (3,78 г, 10,16 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в
заголовке соединения в виде >10:1 соотношения диастереомеров.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,18
(д, J=8,4 Гц, 2Н); 4,73 (д, J=7,8 Гц, 1Н); 2,89-2,83 (м, 1Н); 1,58 (с, 9Н); 1,57-1,56 (м, 1Н); 1,41-1,33 (м, 1Н);
1,09-0,91 (м, 2Н); 0,72 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,22 мин (M-tBu-OH+H)=301.
Стадия D. 4-[2-(4-Хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота.
Раствор 1,2-дихлорэтана (20 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии С (1,81 г, 4,84
ммоль), аллилтриметилсилан (6,2 мл, 38,7 ммоль) и эфират трифторида бора (1,84 мл, 14,5 ммоль) нагревают при 80°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют
метанол (10 мл). Затем раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водным 1н. HCl. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный
раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (в виде около 3:1 смеси диастереомеров), которое применяют без дальнейшей очистки. Часть очищают для спектрального анализа,
данные приведены для основного диастереомера.
- 18 -
017800
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,07 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,30 (д, J=5,7 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=5,4 Гц, 2Н); 7,08
(д, J=8,3 Гц, 2Н); 5,42-5,32 (м, 1Н); 4,79-4,66 (м, 2Н); 2,83-2,77 (м, 2Н); 2,11-2,05 (м, 2Н); 1,43-1,29 (м,
2Н); 1,00-0,80 (м, 2Н); 0,68 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,08 мин (М+Н)=343.
ЯМР эксперименты (NOE, ЯЭО) для последующих соединений (см. пример 1), полученных из промежуточного соединения, показали следующую относительную стереохимию не основного и основного
диастереомеров промежуточного соединения 1:
Промежуточное соединение 2. 4-[(1S,2R)-2-(4-Хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота.
Стадия А. 2-(4-Бромфенил)-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]-N-метилацетамид.
Пивалоилхлорид (7,8 мл, 63,3 ммоль) по каплям добавляют к раствору ДХМ/ТГФ (100 мл/20 мл),
содержащему 4-бромфенилуксусную кислоту (13,59 г, 63,2 ммоль). Затем по каплям добавляют ДИЭА
(11,0 мл, 63,1 ммоль) (экзотермический процесс). После перемешивания при комнатной температуре в
течение 1 ч раствор медленно выливают в раствор ДХМ/ТГФ (100 мл/20 мл), содержащий (1R,2R)-(-)псевдоэфедрин (10,5 г, 63,5 ммоль) и ДИЭА (11,0 мл, 63,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи
при комнатной температуре раствор концентрируют и остаток разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водным 1н. NaOH (2×), водным 1н. HCl (3×), насыщенным раствором соли и
сушат над MgSO4. Раствор фильтруют и концентрируют. Масляный остаток разбавляют 100 мл толуола и
концентрируют. Остаток затем растворяют в этиловом эфире и растирают с гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Соединение представляет собой 3:1 смесь поворотных изомеров амида согласно протонному ЯМР.
1
Н ЯМР (400 МГц, звездочка означает не основной ротамер, CDCl3): δ 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,397,27 (м, 5Н); 7,11* (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,04 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 4,64-4,42 (м, 1Н); 4,07-3,94 (м, 1Н); 3,82-3,70
(м, 1Н); 2,94* (с, 3Н); 3,63 (с, 2Н); 2,82 (с, 3Н); 1,12 (д, J=7,0 Гц, 3Н); 0,86* (д, 3Н, J=7,0 Гц). ЖХ1 3,23
мин (М+Н)=362.
Стадия В. 2-(4-Бромфенил)-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]-N-метилпентанамид.
ТГФ (40 мл) добавляют к сухому хлориду лития (8 г, 18 9 ммоль) и дизопропиламину (9,2 мл, 65,6
ммоль) в атмосфере аргона. Суспензию охлаждают до -78°С и по каплям добавляют н-BuLi (1,6M в гексане, 37,9 мл, 60,6 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин раствор нагревают до 0°С. Через 5 мин
раствор охлаждают до -78°С и по каплям добавляют ТГФ раствор (45 мл), содержащий промежуточное
соединение со стадии А (10,56 г, 29,15 ммоль). Затем раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и
затем нагревают до 0°С. Через 15 мин по каплям добавляют н-пропилйодид (4,3 мл, 44,1 ммоль). Раствор
перемешивают при 0°С приблизительно 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный
NH4Cl и EtOAc. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы
сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Масляный остаток растворяют в этиловом эфире/гексане (4/6) и фильтруют через тонкий слой силикагеля. Фильтрованный раствор концентрируют с
получением указанного в заголовке соединения. Соединение представляет собой 3:1 смесь поворотных
изомеров амида согласно протонному ЯМР.
1
Н ЯМР (400 МГц, звездочка означает не основной ротамер, CDCl3): δ 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,417,27 (м, 5Н); 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 4,56 (кв, J=6,7 Гц, 1Н); 4,42 (ушир.с, 1Н); 4, 17-4,01* (м, 1Н); 3,85* (т,
J=7,1 Гц, 1Н); 3,55 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 3,00* (с, 3Н); 2,72 (с, 3Н); 2,07-1,92 (м, 1Н); 1,69-1,58 (м, 1Н); 1,331,13 (м, 2Н); 1,11 (д, J=7,0 Гц, 3Н); 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3Н); 0,58* (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХ1 3,76 мин
(М+Н)=404.
Стадия С. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-хлоррфенил)пентан-1-он.
н-Бутиллитий (1,0М в ТГФ, 59 мл, 94,5 ммоль) по каплям добавляют к имеющему температуру 78°С ТГФ раствору (200 мл), содержащему 4-хлорбромбензол (22,63 г, 118,2 ммоль) в атмосфере аргона.
- 19 -
017800
Через 10 минут по каплям добавляют ТГФ раствор (30 мл) промежуточного соединения со стадии В
(15,88 г, 39,4 ммоль). Раствор нагревают до 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют диизопропиламин (5,6 мл, 39,4 ммоль). Через 10 мин реакционный раствор разбавляют 200 мл
АсОН/этилового эфира (1/10 по объему). Эту смесь разделяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3 (вспенивание). Органическую фазу промывают насыщенным водным NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают
хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,86 (д, 2Н, J=8,5 Гц); 7,41 (д, 2Н, J=8,5 Гц); 7,37 (д, 2Н, J=8,5 Гц); 7,15
(д, 2Н, J=8,5 Гц); 4,45 (т, J=7,3 Гц, 1Н); 2,15-2,07 (м, 1Н); 1,81-1,73 (м, 1Н); 1,33-1,19 (м, 2Н); 0,91 (т, J=7,4
Гц, 3Н). ЖХ1 4,25 мин. Не ионизировано.
Стадия D. 2-(4-Бромфенил)-1-(4-хлорфенил)пентан-1-ол.
Боргидрид натрия (917 мг, 24,25 ммоль) добавляют к раствору МеОН (25 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии С (6,53 г, 18,66 моль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре раствор концентрируют и остаток разделяют между водой и EtOAc. Органическую фазу
промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде 8:1 смеси диастереомеров, которую
применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3): δ 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 7,30 (д, J=8,5 Гц,
2Н); 7,19 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,07 (д, J=8,1 Гц, 2Н); 4,71-4,68 (м, 1Н); 2,81-2,74 (м, 1Н); 1,56-1,48 (м, 1Н);
1,42-1,32 (м, 1Н); 1,12-0,95 (м, 2Н); 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,00 мин (М-ОН)=335.
Стадия Е. 1-Бром-4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензол.
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии D с применением условий, описанных для промежуточного соединения 1, стадия D. Указанное в заголовке соединение получают в виде 2,1:1 смеси диастереомеров.
1
Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3): δ 7,44 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=8,3 Гц,
2Н); 7,05 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 5,46-5,35 (м, 1Н); 4,82-4,71 (м, 2Н); 2,77-2,62 (м, 2Н);
2,14-2,02 (м, 2Н); 1,35-1,25 (м, 2Н); 1,05-0,89 (м, 2Н); 0,67 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,66 мин. Не ионизировано.
Стадия F. н-Бутил 4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензоат.
Раствор н-бутанола (5 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии Е (108 мг, 0,286
ммоль), ДИЭА (0,15 мл, 0,86 ммоль) и PdCl2 (PPh3)2 (376 мг, 0,06 ммоль) нагревают при 115°С в атмосфере моноксида углерода (баллон). Через 1 ч раствор охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют
в EtOAc и фильтруют. Остаток применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Часть очищают для спектрального анализа.
1
Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3): δ 8,00 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=8,4 Гц,
2Н); 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 5,42-5,31 (м, 1Н); 4,77-4,66 (м, 2Н); 4,33 (т, J=6,6 Гц,
2Н); 2,80-2,75 (м, 2Н); 2,10-2,06 (м, 2Н); 1,81-1,68 (м, 2Н); 1,41-1,24 (м, 4Н); 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3Н); 0,980,86 (м, 4Н); 0,67 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,73 мин (М+Н)=399.
Стадия G. 4-[(1S,2R)-2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензойная кислота.
Раствор ТГФ/МеОН/воды (8 мл/8 мл/3 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии F
(790 мг, 1,98 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (406 мг, 9,90 ммоль) перемешивают в течение ночи
при комнатной температуре. Раствор концентрируют и нелетучую часть разделяют между водной 2н.
хлористо-водородной кислотой и EtOAc. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,90 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,36 (д, J=8,5 Гц, 2Н);
7,26 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 5,36-5,26 (м, 1Н); 4,71-4,60 (м, 2Н); 2,94-2,84 (м, 2Н); 2,13-2,07 (м, 1Н); 1,95-1,87 (м,
1Н); 1,42-1,34 (м, 1Н); 1,19-1,11 (м, 1Н); 0,85-0,77 (м, 2Н); 0,60 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ3 2,57 мин (М+Н)
343.
Альтернативно, указанное в заголовке соединение может быть получено из промежуточного соединения со стадии Е. Раствор трет-BuLi в пентане (1,7М, 3,08 мл, 5,23 ммоль) добавляют по каплям к раствору ТГФ (20,1 мл) промежуточного соединения со стадии Е (760 мг, 2,01 ммоль), охлажденному до
-78°С. Через 5 мин газ СО2 барботируют в течение половины минуты через раствор. Охлаждающую баню удаляют и раствор нагревают до комнатной температуры. Раствор затем разбавляют водным 2н. HCl
и экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.
Абсолютная стереохимия не основного и основного диастереомеров промежуточного соединения 2
показана ниже. Эта структура основана на известной конфигурации замещенного н-пропилом углерода,
который получают из (-)-псевдоэфедрина, и экспериментов ЯМР (ЯЭО) последующих соединений (см.
пример 1), полученных из промежуточного соединения 2.
- 20 -
017800
Пример 1. N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-β-аланин.
Стадия А. Метил N-{4-[2-(4-хлорфенил)-1-пропилпент-4-ен-1-ил]бензоил}-β-аланинат.
Раствор ДМФ (20 мл), содержащий промежуточное соединение 1 (1,66 г, 4,84 ммоль), гидрохлорид
метил β-аланинат (1,01 г, 7,26 ммоль), ДИЭА (4,3 мл, 24,2 ммоль) и ВОР (3,21 г, 7,26 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/EtOAc с получением указанного в
заголовке соединения.
1
Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3): δ 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=8,3 Гц,
2Н); 7,22 (д, J=8,2 Гц); 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 6,85-6,81 (м, 1Н); 5,41-5,31 (м, 1Н); 4,77-4,66 (м, 2Н); 3,753,70 (м, 2Н); 3,73 (с, 3Н); 2,81-2,72 (м, 2Н); 2,67 (т, J=5,9 Гц, 2Н); 2,10-2,05 (м, 2Н); 1,40-1,29 (м, 2Н); 0,980,85 (м, 2Н); 0,66 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,03 мин (М+Н)=428.
Стадия В. Метил N-{4-[2-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-пропилбутил]бензоил }-β-аланинат.
Охлажденный (-78°С) раствор ДХМ (20 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии А
(1,59 г, 3,72 ммоль), продувают озоном. Продувку озоном проводят до тех пор, пока не обнаружится избыток озона (голубой цвет, <10 мин). Затем раствор продувают азотом для рассеивания избыточного
озона. К раствору добавляют диметилсульфид (1 мл), затем трифенилфосфин (977 мг, 3,72 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением элюента гексан/EtOAc с
получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР для основного диастереомера (500 МГц, CDCl3): δ 9,34 (с, 1Н); 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,30
(д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 6,87-6,83 (ушир.с, 1Н); 3,72 (с, 3Н); 3,753,71 (м, 2Н); 3,36-3,31 (м, 1Н); 2,80-2,72 (м, 1Н); 2,69-2,63 (м, 2Н); 2,61-2,52 (м, 1Н); 2,38 (дд, J=3,9, 17,1
Гц, 1Н); 1,45-1,28 (м, 2Н); 1,06-0,78 (м, 2Н); 0,66 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 3,55 мин (М+Н)=430.
Стадия С. Метил N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-βаланинат.
Раствор уксусной кислоты (5 мл), содержащий промежуточное соединение со стадии В (200 мг, 0,47
ммоль), гидрохлорид 2,4-дихлорфенилгидразина (120 мг, 0,56 ммоль) и ZnCl2 (2,29М в АсОН, 0,61 мл,
1,4 ммоль) нагревают при 80°С в течение 30 мин. Раствор концентрируют и остаток растворяют EtOAc.
Раствор EtOAc промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Фильтрованный
раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента
гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Смесь
очищают с применением ЖХВД с обращенной фазой. Основной (и более активный) диастереомер, который также является более медленным (вторым) элюированным при ЖХВД, отделяют на колонке Chiralpak AD-H (2×25 см), элюируя 10% EtOH/гептаном со скоростью 9 мл/мин.
Данные для более быстрого элюированного энантиомера: хиральная ЖХ1: (1% - 15% EtOH/гептан
за 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический >25 мин) время удержания = 25,34 мин.
1
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,36 (с, 1Н); 7,54 (д, J=8,3 Гц); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,37
(д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 7,07 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 7,02-6,95 (м, 1Н); 4,49
(д, J=11,6 Гц, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 3,58-3,47 (м, 3Н); 2,52 (т, J=6,9 Гц, 2Н); 1,52-1,35 (м, 2Н); 1,01-0,90 (м,
2Н); 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3Н). ЖХ1 4,16 мин (М+Н)=571.
Данные для более медленного элюированного энантиомера (более активного): хиральная ЖХ1: (1% 15% EtOH/гептан за 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический >25 мин) время удержания = 28,46 мин.
1
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,37 (с, 1Н); 7,54 (д, J=8,3 Гц); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,37
(д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,29 (д, J=2,6 Гц, 1Н); 7,07 (д, J=1,7 Гц, 1Н); 7,02-6,95 (м, 1Н); 4,49
(д, J=11,7 Гц, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 3,58-3,47 (м, 3Н); 2,53 (т, J=6,9 Гц, 2Н); 1,52-1,35 (м, 2Н); 1,01-0,90 (м,
- 21 -
017800
2Н); 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3Н). ЖХ1 4,16 мин (М+Н)=571.
Стадия D. N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-β-аланин.
Изомеры, полученные на стадии С, гидролизуют с применением условий, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G.
Неочищенный продукт гидролиза очищают ЖХВД с получением указанных в заголовке соединений.
Данные для не основного диастереомера (рацемического):
1
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,66 (с, 1Н); 7,71 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,51 (д, J=2,6
Гц, 1Н); 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,22-7,18 (м, 3Н); 7,08 (ушир.с, 1Н); 7,02 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 4,46 (д, J=11,6
Гц, 1Н); 3,62-3,50 (м, 3Н); 2,56 (т, J=6,7 Гц, 2Н); 1,78-1,68 (м, 1Н); 1,62-1,52 (м, 1Н); 1,09-0,91 (м, 2Н);
0,71 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 3,87 мин (М+Н)=557.
Данные для основного диастереомера, более быстро элюированный энантиомер:
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 9,38 (с, 1Н); 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,48 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,47-7,46 (м,
1Н); 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1Н); 7,05
(ушир.с, 1Н); 4,50 (д, J=11,6 Гц, 1Н); 3,55-3,47 (м, 3Н); 2,52 (т, J=6,6 Гц, 2Н); 1,49-1,38 (м, 2Н); 0,99-0,91
(м, 2Н); 0,69 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,03 мин (М+Н)=557. [α]= +118,2° (589 нм, EtOH).
Данные для основного диастереомера, более медленно элюированный энантиомер (более активный):
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 9,36 (с, 1Н); 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,49-7,47 (м,
1Н); 7,38 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,08 (д, J=1,7 Гц, 1Н); 7,03
(ушир.с, 1Н); 4,51 (д, J=11,7 Гц, 1Н); 3,57-3,53 (м, 1Н); 3,52-3,48 (м, 2Н); 2,53 (т, J=6,7 Гц, 2Н); 1,51-1,39
(м, 2Н); 1,01-0,93 (м, 2Н); 0,70 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,03 мин (М+Н)=557. [α] = -105,72° (589 нм, EtOH).
Относительная стереохимия двух диастереомеров примера 1 показана ниже. Расположение стереохимии основано на ядерном эффекте Оверхаузера (ЯЭО, представлен звездочкой) и низкоэнергетической
конформационной модели двух диастереомеров. Пример 1 также получают, как описано выше с применением энантиочистого промежуточного соединения 2. Полученный продукт (основной диастереомер)
коррелирует с более медленно элюируемым энантиомером. На основе известной конфигурации замещенного н-пропилом углерода, который получают из (-)-псевдоэфедрина в промежуточном соединении
2, структура, изображенная для диастереомера В, также показывает абсолютную стереохимию более
медленно элюированного энантиомера.
Пример 2. N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-хлорфенил)(7-фтор-5-метил-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)β-аланин.
Стадия А. Метил N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-хлорфенил)(7-фтор-5-метил-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}
бензоил)-β-аланинат.
Раствор в уксусной кислоте (10 мл) метил N-{4-[2-(4-хлорфенил)-4-оксо-1-пропилбутил]бензоил}β-аланината, полученного из промежуточного соединения 2, как описано в примере 1 (757 мг, 1,76
ммоль), ZnCl2 (3,1M в АсОН, 1,7 мл, 5,27 моль) и гидрохлорид 2-фтор-4-метилфенилгидразина (374 мг,
2,1 ммоль) нагревают при 80°С в течение 45 мин. Раствор концентрируют и остаток разделяют между
EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой (2×), насыщенным раствором соли (2×) и сушат
над Na2SO4. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с
применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения. Данные для
основного диастереомера:
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 9,11 (с, 1Н); 7,54 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,38 (д, J=8,2
Гц, 2Н); 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,02-6,97 (м, 1Н); 6,59 (д, J=12,3 Гц,
- 22 -
017800
1Н); 4,49 (д, J=11,6 Гц, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 3,56-3,48 (м, 3Н); 2,52 (т, J=6,8 Гц, 2Н); 2,32 (с, 3Н); 1,49-1,35 (м,
2Н); 1,04-0,90 (м, 2Н); 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3Н). ЖХ1=3,94 мин (М+Н)=535. Хиральная ЖХ1 (1% до 15%
EtOH/гептан свыше 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический >25 мин), время удержания = 28,38 мин.
Продукт также содержит около 2% площади энантиомера. Хиральная ЖХ1 (1% до 15% EtOH/гептан
свыше 25 мин, 15% EtOH/гептан изократический >25 мин), время удержания = 26,88 мин.
Стадия В. N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-хлорфенил)(7-фтор-5-метил-1H-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-βаланин.
Изомеры, полученные на стадии А, гидролизуют в условиях, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G. Неочищенный продукт гидролиза очищают ЖХВД с получением указанных в заголовке соединений. Данные для не основного диастереомера:
1
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,39 (с, 1Н); 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,37 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 7,33 (с, 1Н);
7,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,20 (д, J=8,4 Гц); 7,07 (ушир.с, 1Н); 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 6,72 (д, J=12,4 Гц, 1Н);
4,45 (д, J=11,6 Гц); 3,65-3,55 (м, 1Н); 3,52 (кв, J=6,4 Гц, 2Н); 2,55 (т, J=6,8 Гц, 2Н); 2,40 (с, 3Н); 1,84-1,73
(м, 1Н); 1,63-1,52 (м, 1Н); 1,10-0,93 (м, 2Н); 0,71 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХ1=3,66 мин (М+Н)=521.
Данные для основного диастереомера:
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 9,11 (с, 1Н); 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,39 (д, J=8,2
Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,04 (с, 1Н); 6,60 (д, J=12,2 Гц, 1Н); 4,50
(д, J=11,6 Гц, 1Н); 3,58-3,53 (м, 1Н); 3,50 (кв, J=6,4 Гц, 2Н); 2,53 (т, J=6,6 Гц, 2Н); 2,33 (с, 3Н); 1,51-1,37
(м, 2Н); 0,99-0,92 (м, 2Н); 0,70 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС 13,83 мин (М+Н)=521. [α] = -126,6° (589 нм,
EtOH).
Соединения в табл. 1 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Данные для
рацемических соединений даны для более активного диастереомера. Данные для энантиочистых соединений даны для более активного изомера.
- 23 -
017800
- 24 -
017800
Соединения в табл. 2 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Данные даны
для более активного изомера.
- 25 -
017800
Соединения в табл. 3 получают с применением синтеза, описанного в примерах 1 и 2. Все соединения, за исключением примера 88, являются энантиочистыми. Данные даны для более активного изомера.
- 26 -
017800
Пример 91. N-(4-{1-[(3-хлор-4-метоксифенил)(5,7-дихлор-1Н-ирдол-3-ил)метил]пентил}бензоил)-βалвнин.
Стадия А. трет-Бутил N-(4-{1-[1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-оксопропил]пентил}бензоил)-βаланинат.
N-Хлорсукцинамид (40 мг, ммоль) добавляют к раствору ацетонитрила (2 мл), содержащему энантиочистый трет-бутил N-(4-{1-[1-(4-метоксифенил)-3-оксопропил]пентил}бензоил)-β-аланинат (20 мг,
0,2 моль), который получают по методике, описанной в примере 1. Затем раствор нагревают в пробирке с
завинчивающейся крышкой в течение 35 мин при 85°С. Раствор концентрируют и остаток очищают
PTLC с применением элюента EtOAC/гексан с получением смеси соединений, содержащей указанное в
заголовке соединение и соответствующий 3,5-диС1 аналог (~30% по ЯМР). ЖХ1 4,00 мин (М+Н) 460,
диС1 ЖХ1 4,15 мин (М+Н) 494, выбранные данные:
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,35 (с, 1Н); 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,23-7,15 (м, 3Н); 6,86 (д, J=8,4 Гц,
2Н); 3,88 (с, 3Н); 3,68 (кв, J=5,9 Гц, 2Н); 3,29-3,23 (м, 1Н); 2,75-2,65 (м, 1Н); 2,56-2,50 (м, 2Н); 2,39-2,31
(м, 1Н); 1,46 (с, 9Н); 0,66 (т, 3Н).
Стадия В. N-(4-{1-[(3-хлор-4-метоксифенил)(5,7-дихлор-1Н-индол-3-ил)метил]пентил}бензоил)-βаланин.
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии А по методике, описанной в примере 1, стадия С. Неочищенный продукт очищают ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (вместе с соответствующим 3,5-диС1 аналогом).
1
Н ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,35 (с, 1Н); 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,49 (д, J=2,4 Гц, 2Н); 7,41 (дд,
J=2,2, 8,5 Гц, 1Н); 7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,08 (д, J=1,7 Гц, 1Н); 7,04 (ушир.с, 1Н);
7,00 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 4,44 (д, J=11,7 Гц, 1Н); 3,83 (с, 3Н); 3,53-3,47 (м, 3Н); 2,53 (т, J=6,7 Гц, 3Н); 1,511,43 (м, 2Н); 1,22-0,84 (м, 5Н); 0,69 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 3,99 мин (М+Н) 601.
Пример 92. N-(4-{l-[(5,7-дихлор-1Н-индол-3-ил)(3,5-дихлор-4-метоксифенил)метил]пентил}бензоил)-β-аланин.
Указанное в заголовке соединение выделяют по методике, описанной в примере 91.
H ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ 9,41 (с, 1Н); 7,56-7,52 (м, 5Н); 7,38-7,32 (м, 3Н); 7,10 (д, J=1,7 Гц, 1Н);
7,03 (ушир.с, 1Н); 4,46 (д, J=11,7 Гц, 1Н); 3,81 (с, 3Н); 3,54-3,48 (м, 4Н); 2,53 (т, J=6,7 Гц, 3Н); 1,52-1,46
(м, 3Н); 1,26-0,86 (м, 6Н); 0,71 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХ1 4,17 мин (М+Н) 635.
Промежуточное соединение 3. Метил 4-[(3E,Z)-2-(3-бромфенил)-4-метокси-1-метилбут-3-ен-1ил]бензоат.
1
Стадия А. 4-Метоксибензил (3-бромфенил)ацетат.
Раствор в ДМФ (30 мл) (3-бромфенил)уксусной кислоты (2,5 г, 11,6 ммоль), карбоната цезия (3,78 г,
11,6 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (1,82 г, 11,6 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной
температуре. Раствор затем разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением элюента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,43-7,39 (м, 2Н); 7,29-7,24 (м, 2Н); 7,20-7,16 (м, 2Н); 6,90-6,86 (м, 2Н);
- 27 -
017800
5,07 (с, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 3,60 (с, 2Н). ЖХ1 3,70 мин.
Стадия В. Метил 4-{2-(3-бромфенил)-3-[(4-метоксибензил)окси]-1-метил-3-оксопропил}бензоат.
LHMDS (1,0М ТГФ, 2,6 мл) по каплям добавляют к -78°С раствору ТГФ (4 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии А (0,827 г, 2,47 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по
каплям добавляют раствор ТГФ (4 мл), содержащий метил 4-(1-бромэтил)бензоат (0,6 г, 2,47 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 ч раствор разделяют между этилацетатом и водным
1н. HCl. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом
магния. Раствор фильтруют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента
гексаны/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде 1,67/1 смеси диастереомеров.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): выбранные данные δ 5,16 (д, J=12,0 Гц); 5,01 (д, J=12,0 Гц); 4,82 (д,
J=12,0 Гц); 4,64 (д, J=11,9 Гц); 1,34 (д, J=6,8 Гц); 1,02 (д, J=7,0 Гц). Не основной диастереомер: ЖХМС1
4,08 мин (M+Na)=519. Основной диастереомер: ЖХ1 4,19 мин (M+Na)=519.
Стадия С. 2-(3-Бромфенил)-3-[4-(метоксикарбонил)фенил]бутановая кислота.
Промежуточное соединение со стадии В (0,8 г, 1,6 ммоль) обрабатывают 4-метоксибензолом (2 мл)
и трифторуксусной кислотой (15 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч раствор концентрируют и
остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат (содержащего 0,05% уксусной кислоты) с получением указанных в заголовке соединений в виде смеси диастереомеров.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): выбранные данные δ 3,90 (с); 3,85 (с); 3,72-3,64 (м); 3,52-3,42 (м); 1,39
(д, J=6,8 Гц); 1,03 (д, J=7,0 Гц). ЖХМС1 3,34 мин (М+Н)=377. ЖХ1 3,57 мин (М+Н)=377.
Стадия D. Метил 4-[2-(3-бромфенил)-3-гидрокси-1-метилпропил]бензоат.
ВОР (152 мг, 0,345 ммоль) добавляют к раствору ТГФ (2 мл), содержащему промежуточное соединение со стадии С (100 мг, 0,265 ммоль) и ДИЭА (0,06 мл, 0,344 ммоль). После перемешивания в течение
5 мин к раствору добавляют боргидрид натрия (20 мг, 0,53 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15
мин и затем разделяют между водным 1н. HCl и этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Часть выделенного продукта также содержит отдельные
диастереомерные продукты.
Диастереомер А, быстрее элюированный на силикагеле:
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,48-7,40 (м, 2Н); 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,26-7,19
(м, 2Н); 3,92 (с, 3Н); 3,59-3,47 (м, 2Н); 3,10-3,04 (м, 1Н); 2,92-2,88 (м, 1Н); 1,05 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХ1
3,60 мин (М-Н2О)=345.
Диастереомер В, медленнее элюированный на силикагеле:
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,17-7,13 (м, 1Н); 7,04-6,96 (м, 4Н); 6,85 (д, J=7,7
Гц, 1Н); 4,00-3,88 (м, 2Н); 3,87 (с, 3Н); 3,26-3,18 (м, 1Н); 3,02-2,96 (м, 1Н); 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХ1
3,40 мин (М-H2O)=345.
Стадия Е. Метил 4-[2-(3-бромфенил)-1-метил-3-оксопропил]бензоат.
Периодинан Десса-Мартина (0,72 г, 1,7 ммоль) добавляют к раствору в дихлорметане (5 мл) диастереомера А со стадии D (0,476 г, 1,31 ммоль). Через 1 ч раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,56 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,50-7,46 (м, 1Н); 7,40-7,37
(м, 1Н); 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,30-7,28 (м, 1Н); 7,07 (д, J=8,2 Гц); 3,91 (с, 3Н); 3,81-3,76 (м, 1Н); 3,64-3,53
(м, 1Н); 1,11 (д, J=7,0 Гц, 3Н). ЖХ1 3,58 мин (М+1)=358.
Стадия F. Метил 4-[(3-Е,Z)-2-(3-бромфенил)-4-метокси-1-метилбут-3-ен-1-ил]бензоат.
Бис(триметилсилил)амид калия (0,5М в толуоле, 8,6 мл, 4,3 ммоль) по каплям добавляют к раствору
в ТГФ (18 мл) хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (1,5 г, 4,38 ммоль) при -78°С. Затем раствор
перемешивают при 0°С в течение 45 мин. По каплям добавляют раствор в ТГФ (4 мл) промежуточного
соединения со стадии Е (0,626 г, 1,73 ммоль). Затем раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают
насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента гексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси Е,Z-изомеров. Часть выделенного продукта является единственным изомером (основным):
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,96 (д, J=8,7 Гц, 2Н); 7,34 (м, 2Н); 7,16 (м, 3Н); 7,06 (м, 1Н); 5,99 (д,
J=12,5 Гц, 1Н); 4,66 (дд, J=9,1, 12,5 Гц, 1H); 3,91 (с, 3Н); 3,33 (с, 3Н); 3,24 (т, J=9,1 Гц, 1Н); 3,05 (м, 1Н);
1,12 (д, J=6, 9 Гц, 3Н). ЖХ1 3,87 мин (М+1)=389.
Промежуточное соединение 4. Метил N-{4-[2-(3-бромфенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил}-β-аланинат.
- 28 -
017800
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 3 с применением синтеза индола Фишера, описанного в примере 1, стадия С с последующим гидролизом в условиях, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G и сочетанием β-аланина, описанным в примере 1, стадия А.
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 9,00 (с, 1Н); 7,66 (т, J=1,8 Гц, 1Н); 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,50 (т, J=6,8
Гц, 2Н); 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,32 (м, 1Н); 7,23-7,18 (м, 1Н); 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,02-6,98 (м, 2Н);
6,94-6,92 (м, 1Н); 4,52 (д, J=11,6 Гц, 1Н); 3,78-3,69 (м, 1Н); 3,60 (с, 3Н); 3,51 (кв, J=6,5 Гц, 2Н); 2,53 (т,
J=6,7 Гц, 2Н); 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ1 3,32 мин (М+1)=519.
Пример 93. N-{4-[2-{3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил}-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил}-βаланин.
Стадия А. Метил N-{4-[2-{3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил}-2-(1H-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил}β-аланинат.
Раствор 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (0,5 мл), содержащий промежуточное соединение 4 (50
мг, 0,1 ммоль), (1Е)-гекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (51 мг, 0,4 ммоль), карбонат калия (62 мг, 0,45
ммоль) и Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,009 ммоль), нагревают при температуре кипения с обратным холодильником
в течение 1 ч. Раствор концентрируют и разделяют между EtOAc и водным 1н. HCl. Органическую фазу
промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток
очищают ЖХВД с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ2 1,30 мин
(М+1)=523.
Стадия
В.
N-{4-[2-{3-[(1E)-гекс-1-ен-1-ил]фенил}-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил}-βаланин.
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения со стадии А с применением условий гидролиза, описанных для промежуточного соединения 2, стадия G. Неочищенный продукт очищают ЖХВД.
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 8,97 (с, 1Н); 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1Н); 7,49 (с, 1Н);
7,43 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,33 (д, J=7,5 Гц, 1Н); 7,20 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 7,14 (м, 2Н); 7,07 (ушир.с, 1Н); 6,996,96 (м, 1Н); 6,92-6,89 (м, 1Н); 6,40-6,25 (м, 2Н); 4,50 (д, J=11,5 Гц, 1Н); 3,77-3,69 (м, 1Н); 3,49 (кв, J=6,4
Гц, 2Н); 2,53 (дд, J=14,4, 21,1 Гц, 26Н); 1,47-1,33 (м, 4Н); 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
ЖХ1 3,72 мин (М+1)=509.
Пример 94. N-{4-[2-(3-гексилфенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]бензоил}-β-аланин.
Раствор метанола (2 мл), содержащий соединение из примера 93 (5 мг) и 10% палладий/С (на кончике шпателя), перемешивают в атмосфере водорода (баллон) до тех пор, пока исходный материал не
исчезнет по данным ЖХВД. Раствор фильтруют, концентрируют и остаток очищают ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
1
Н ЯМР (500 МГц3 CD3CN): δ 8,98 (с, 1Н); 7,53 (т, J=8,8 Гц, 3Н); 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,35 (с, 1Н);
7,27 (д, J=7,7 Гц, 1Н); 7,21-7,15 (м, 2Н); 7,11 (м, 2Н); 6,99-6,95 (м, 2Н); 6,92-6,88 (м, 1Н); 4,47 (д, J=11,5
Гц, 1Н); 3,76-3,68 (м, 1Н); 3,50 (кв, J=6,4 Гц, 2Н); 2,59-2,51 {м, 4Н); 1,57 (т, J=6, 9 Гц, 2Н); 1,27 (м, 4Н);
1,07 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 0,86 (т, J=6, 9 Гц, 3Н). ЖХ1 3,76 мин (М+Н) 511.
- 29 -
017800
Соединения в табл. 4 получают, как описано в примерах 93 и 94. Данные даны для более активного
изомера.
Примеры 101/102. N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-β-аланин.
Стадия А. Метил N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1-метил-1H-индол-3-ил)метил]бутил}бензоил)-β-аланинат.
Раствор KOtBu (1,0M ТГФ, около 3 капель, 0,045 мл) добавляют к раствору в диметилацетамиде (2
мл) промежуточного соединения из примера 1, стадия С (быстрее элюированный энантиомер по ChiralPak AD 10% EtOH/гептан, 4 мг, 0,007 ммоль). Затем по каплям добавляют метилйодид (три капли, избыток). Развитие реакции во время добавления отслеживают по МС-ЖХВД для минимизации чрезмерного
алкилирования. Реакцию гасят водным 1н. HCl. Смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические вещества промывают водой и насыщенным раствором соли. Затем раствор сушат над Na2SO4,
фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют без
дальнейшей очистки. ЖХМ1 4,40 мин (М+Н)=585. Синтез также проводят, как описано для промежуточного соединения из примера 1, стадия С (медленнее элюированный энантиомер). ЖХМС1 4,39 мин
(М+Н)=585.
Стадия В. N-(4-{1-[(4-хлорфенил)(5,7-дихлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]бутил)бензоил)-βаланин.
Применяя условия гидролиза, описанные для промежуточного соединения 2, стадия G, получают
указанное в заголовке соединение.
Данные для быстрее элюированного энантиомера:
1
H ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,42 (д, J=1,9 Гц, 1Н);
7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,16 (с, 1Н); 7,06 (ушир.с, 1Н); 7,00 (д, J=1,8 Гц, 1Н); 4,46 (д,
J=11,6 Гц, 1Н); 3,92 (с, 3Н); 3,52-3,45 (м, 3Н); 2,54 (т, J=6,7 Гц, 2Н); 1,50-1,36 (м, 2Н); 1,00-0,90 (м, 2Н);
0,69 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС1 4,17 мин (М+Н)=571.
Данные для медленнее элюированного энантиомера:
1
Н ЯМР (500 МГц, CD3CN): δ 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,46 (д, J=7,8 Гц, 2Н); 7,42 (д, J=1,8 Гц, 1Н);
7,37 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,07 (ушир.с, 1Н); 7,00 (д, J=1,8 Гц, 1Н); 4,45 (д,
J=11,6 Гц, 1Н); 3,91 (с, 3Н); 3,51-3,44 (м, 3Н); 2,53 (т, J=6,6 Гц, 2Н); 1,49-1,35 (м, 2Н); 0,98-0,88 (м, 2Н);
0,68 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС1 4,16 мин (М+Н)=571.
Соединения в табл. 5 получают, как описано в примерах 101 и 102.
- 30 -
017800
Соединения из табл. 6 получают из 2-ацетил-6-метоксинафталина по методике, описанной в примере 1. Данные даны для более активного изомера.
Биологические анализы
Способность соединений в соответствии с данным изобретением ингибировать связывание глюкагона и их применением при лечении или предупреждении сахарного диабета 2 типа и связанных с ним
состояний может быть продемонстрирована в следующих in vitro анализах.
Анализ связывания рецептора глюкагона.
Стабильные клетки СНО (яичников китайского хомячка), экспрессирующие клонированный человеческий рецептор глюкагона, сохраняют, как описано (Chicchi et al. J. Biol. Chem. 272, 7765-9 (1997);
Cascieri et al. J. Biol. Chem. 274, 8694-7 (1999)). Для определения антагонистического связывающего
сродства соединений 0,002 мг клеточных мембран из этих клеток инкубируют с 125I-Glucagon (New England Nuclear, MA) в буфере, содержащем 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 5 мМ MgCl, 2 мМ ЭДТК, 12% глицерина и 0,200 мг покрытых WGA шариков PVT SPA (Amersham), +/- соединения или 0,001 мМ немеченого глюкагона. Через 4-12 ч инкубирования при комнатной температуре радиоактивность, связанную с
мембранами клеток, определяют на счетчике определения радиоактивного излучения (Wallac-Microbeta).
Данные анализируют с применением программы Prism от GraphPad. Значения IC50 рассчитывают с применением нелинейного регрессионного анализа, допуская односайтовую конкуренцию. Значения IC50 для
- 31 -
017800
соединений в соответствии с данным изобретением обычно составляют от около 1 до около 500 нМ, таким образом, соединения могут применяться в качестве антагонистов глюкагона.
Ингибирование стимулированного глюкагоном межклеточного образования цАМФ.
Экспоненциально растущие клетки СНО, экспрессирующие человеческий рецептор глюкагона, собирают с помощью не содержащей ферментов диссоциирующей среды (Specialty Media), осаждают центрифугированием с низкой скоростью и повторно суспендируют в буфере Cell Stimulation Buffer, входящем в набор Flash Plate cAMP (New England Nuclear, SMP0004A). Анализ аденилатциклазы проводят
согласно инструкциям производителя.
Вкратце, соединения из маточных растворов разводят в ДМСО и добавляют к клеткам до конечной
концентрации ДМСО 5%. Полученные, как описано выше, клетки предварительно инкубируют на флэшпланшетах, покрытых анти-цАМФ антителами (NEN) в присутствии соединений или ДМСО контролей в
течение 30 мин и затем стимулируют глюкагоном (250 пМ) в течение дополнительных 30 мин. Стимулирование клеток останавливают добавлением равного количества буфера для определения, содержащего
лизисный буфер и 125I-меченный цАМФ маркер (NEN). Через 3 ч инкубирования при комнатной температуре связанную радиоактивность определяют на жидкостном сцинтилляционном счетчике (TopCountPackard Instruments). Основную активность (100% ингибирования) определяют с применением ДМСО
контроля, где 0% ингибирования определяют при пикамоль цАМФ, выработанном 250 пМ глюкагона.
Определенные варианты в соответствии с данным изобретением описаны подробно; однако множество других вариантов включено в объем данного изобретения. Таким образом, формула изобретения не
ограничена определенными описанными вариантами. Все патенты, заявки на патенты и публикации, которые цитированы в описании, включены сюда в качестве ссылок в полном объеме.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
кольцо А является фенильной или нафтильной группой;
каждый R1 и R2 является Н или выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, NO2, CO2Ra,
a b
NR R , S(O)pRa, С1-10алкила, C2-10алкенила или C1-10алкокси, где алкильная и алкенильная части групп C1-10
алкила, С2-10алкенила и C1-10алкокси необязательно замещены 1-5 атомами галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещены 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6алкокси;
р равно 0, 1 или 2;
каждый Ra и Rb независимо является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-5 атомами
галогена вплоть до пергалогена; и далее необязательно замещенным 1 группой, выбранной из ОН, оксо и
С1-6алкокси;
R3 является C1-6алкилом или С2-6алкенилом, каждый необязательно замещен 1-5 атомами галогена
вплоть до пергалогена и далее необязательно замещен 1 группой, выбранной из ОН, оксо и C1-6алкокси, и
R4 является Н или С1-4алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена вплоть до пергалогена и 1 фенильным кольцом.
2. Соединение по п.1, где кольцом А является фенил.
3. Соединение по п.1, где кольцом А является нафтил.
4. Соединение по п.1, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси, где алкильная и алкенильная части групп SCH3, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора.
5. Соединение по п.4, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора,
хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и С1-6алкокси, где алкильная и алкенильная части групп SCH3,
C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора.
6. Соединение по п.5, где каждый R1 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора,
хлора; SCH3; CN, C1-4алкила и ОСН3, где алкильная часть групп SCH3, С1-4алкила и ОСН3 необязательно
замещена 1-3 атомами фтора.
7. Соединение по п.1, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из фтора и хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и С1-6алкокси, где алкильная и алкенильная части групп SCH3, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора.
- 32 -
017800
8. Соединение по п.7, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора,
хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси, где алкильная и алкенильная части групп SCH3,
C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора.
9. Соединение по п.8, где каждый R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из фтора,
хлора; SCH3; CN, C1-4алкила и ОСН3, где алкильная часть групп SCH3, С1-4алкила и ОСН3 необязательно
замещена 1-3 атомами фтора.
10. Соединение по п.1, где R3 выбирают из группы, состоящей из СН3, этила, н-пропила, н-, втор- и
трет-бутила и аллила.
11. Соединение по п.1, где R4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила и
бензила.
12. Соединение по п.1, где кольцо А является фенильной или нафтильной группой;
каждый из R1 и R2 является Н или его выбирают из группы, состоящей из галогена, выбранного из
фтора и хлора; SCH3; CN, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси, где алкильная и алкенильная части
групп SCH3, C1-6алкила, С2-4алкенила и C1-6алкокси необязательно замещены 1-3 атомами фтора;
R3 выбирают из группы, состоящей из СН3, этила, н-пропила, н-, втор- и трет-бутила и аллила, и
R4 выбирают из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-пропила, н-бутила и бензила.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
- 33 -
017800
- 34 -
017800
- 35 -
017800
- 36 -
017800
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически
приемлемым носителем.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 37 -