классификация лекарственных поражений печени

Профессор МГМСУ
Полунина Татьяна Евгеньевна
“ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ГЕПАТИТЫ”
Москва 2010
Лекарства и повреждения печени
• Более 1000 лекарственных
препаратов обладают потенциальной
гепатотоксичностью.
• Желтухи у 3-5% госпитализированных пациентов обусловлены приемом
лекарств.
• 10% случаев острой печеночной
недостаточности вызвано приемом
лекарственных средств.
Анатомия и гистология печеночной дольки и портальной
триады
Фазы метаболизма лекарственных
препаратов
Схема метаболизма лекарств в гепатоците и
свойства цитохромов Р 450
Биотрансформация лекарственных
препаратов в гепатоците
Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. 2003
Шесть механизмов поражения гепатоцита
Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. 2003
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Тип реакции
Особенности
Клинико-фармакологическая группа: препарат
Холестаз
Канальцевый
Зависим от дозы, Антибиотики: Тетрациклин, Доксициклин,
обратим.
Вибромицин.
Гормоны: Диане, Регивидон, Триквилар, Ноновлон, Метилтостерон, Ретаболил, Нерабол.
Противоязвенные: Циметидин, Беломет,
Развитие желтухи с Париет.
«псевдохирургической Антиаритмики: Аймалин, Ритмонорм,
» симптоматикой
Пульснорма.
Иммунодепрессант: Циклоспорин А
ПаренхиматозОбратимая желтуха Антибиотики: Эритромицин, Сумамед,
ноканальцевый
средней степени
Линкомицин.
тяжести
НПВП: Нимесулид.
Уроанитисептики: Нитрофурантоин, Фурадонин,
Невиграмон, Грамурин.
Цитостатики: Азатиоприн, 6-меркаптопурин.
Пероральные сахароснижающие
препараты(производные сульфонилмочевины):
Глибурид, Гликлазид, Глибенкламид
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Тип реакции
Особенности
Клинико-фармакологическая группа:
препарат
Холестаз
Дуктулярный
Развитие желтухи с Антитиреоидные: Мерказолил.
«псевдохирургической» Туберкулостатики: ПАСК,
симптоматикой
Стрептомицин, Изониазид
Сладж-синдром Бессимптомное течение Антибиотики цефалоспоринового
Возможен приступ
ряда: Цефриаксон, Цефтазидим
желчной колики
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Тип реакции
Некроз зоны 3
Стеатогепатит
Особенности
Клинико-фармакологическая группа:
гепатотоксического
Препарат
действия
Цитолиз
Зависимая от дозы. НПВП: Нимесулид, Вольтарен, Ортофен,
Безжелтушная форма Индометацин, Пироксикам, Напроксен,
течения.
Целебрекс, Фелден.
Антибиотики: Левомицитин, Сумамед,
Гентамицин, Кефлин.
Гормоны: Хонван.
Противорвотные: Метоклопрамид,
Реглан.
Активаторы образования
тромбопластины: Дицинон.
Гипотензивные: Допегит.
Гормоны: Метилтестостерон,
Дозозависимый,
обратим.
Синестрол, Нерабол.
Антибиотики: Олететрин.
Желтуха средней
Противопротозойные: Метронидазол.
тяжести
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Тип реакции
Острый гепатит
Особенности
Клинико-фармакологическая группа:
гепатотоксического
Препарат
действия
Цитолиз
Мостовидные некрозы. Статины: Зокор, Липримар.
Различные нарушения Противотуберкулезные: Изониазид,
пигментного обмена. Рифампицин, Фтивазид.
Нейролептики: Хлорпромазин
Противогрибковые: Кетокеназол,
Орунгал, Флуконазол, Гризеофульвин,
Тербинафин, Интраконазол,
Транквилизаторы и антидепресанты:
Тазепам, Седуксен, Амитриптилин.
Нейролептик: Меллерил.
Мочегонные: Фурасемид, Лазикс.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
Цитолиз
Аллергические
реакции
Фиброз
Часто сопровождаются Антиаритмики: Хинидин, Кордарон.
гранулематозом
Сульфаниламиды: Сульфадиметоксин,
Фанзидар, Сульфапиридазин, Бисептол,
Бактрим, Ко-тримоксазол.
НПВП: Диклофенак, Пироксикам,
Напроксен.
Портальная
Антитиреоидные: Мерказолил,
гипертензия
Тиамазол, Пропицил.
Цирроз
Противоподагрические: Аллопуринол.
Антихолинэстеразные: Стелазин,
Калимин, Оксазил.
Сосудистые реакции
Пелиоз
Тромбоз
Половые гормоны: Регивидон, Триквилар,
Нон-овлон.
Антиандрогены: Флутамид.
Антиэстрогены: Тамоксифен.
Антигонадотропные: Даназол.
Неопластические реакции
Гепатоцеллюлярная аденома
Носит
доброкачественный
характер
Антигонадотропные: Даназол.
Половые и анаболические гормоны:
Регивидон, Триквилар, Нон-овлон,
Ретаболил, Неробол.
НАЧАЛО
1-ый этап
1-ый этап
контакт
с больным
ОВГ
нет
операция
на желчном
пузыре
да
наличие
продромального
периода,
гемотрансфузии,
наркомания
нет
да
интенсивная
боль в правом
подреберье,
лихорадка
общий
анализ
крови
2-ой этап
нет
нет
употребление
алкоголя
нет
прием
медикаментов
да
перенесенный
ОВГ
да
слабость,
анорексия,
иногда псевдохирургическая
симптоматика
похудание,
тремор рук
да
да
гепатолиенальный синдром,
асцит,
“печеночные”
знаки
биохимический
анализ
крови, обмен железа
маркеры
гепатита
А,В,С
желтухи
родственников
нет
умеренновыраженная
желтуха доброкачественного
характера
нет
тяжелые
заболевания
сердца
да
цианоз,
одышка,
отеки,
застойные
шейные вены
да
ОВГ - А,В,С
А
нет
да
А
CMV,
мононуклеоз
маркеры
цитомегаловируса Эпштейн-Бара
да
нет
Маркеры
TTV, HSV1-2
Гепатит TTV,
Герпетическая
инфекция
А
Гемохроматоз
А
нет
нет
А
да
Ферритин
повышен?
Наследственные
заболевания
нет
да
контрактура
Дюпютрена,
гепатомегалия,
пигментация
кожных покровов
Клинические проявления гепатитов
Энцефалопатия
Гипертрофия
слюнных
желез
Боль в
правом
подреберье
Телеангиоэктазии
Гипертония,
кардиомиопатия,
аритмии
Гастрит,
эзофагит
Стеатоз
Гепатит
Цирроз
Спленомегалия
Панкреатит
Асцит
Диарея
Синдром
мальабсорбции:
снижение
содержания
фолатов, белка,
цинка, магнезии
Атрофия яичек
Пальмарная
эритема
Остеопения
Миопатия
Нейропатия
А
УЗИ печени
и поджелудочной
железы
УЗИ
желчевыводящих
путей
нет
нет
диффузные
изменения
да
нет
очаговые
изменения
альфафетопротеин
С
нарушение
проходимости
Д
нет
жидкость или
очаг некроза
С
да
бактериология,
серология
нет
Д
да
нет
реакция с
эхинококковым
антигеном
биопсия
печени
да
ГЕПАТОМА,
ХОЛАНГИОМА
да
КИСТА ИЛИ
АБСЦЕСС
ЭХИНОКОККОЗ
да
нет
нет
конкременты
сужение
инфекция
да
да
да
расширение
центр. вен
ЗАСТОЙНАЯ
ПЕЧЕНЬ
нет
да
нет
компьютерная
томография
тельца
Маллори
да
ЖКБ
ОПУХОЛЬ
СТРИКТУРА
ОПИСТАРХОЗ,
САЛЬМОНЕЛЛЕЗ
АЛКОГОЛЬНЫЙ
ГЕПАТИТ
ОСТАНОВКА
нет
нет
бурый
пигмент
мостовидные
некрозы
да
да
ДОБРОКАЧ.
ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ
ХРОНИЧЕСКИЙ
АКТИВНЫЙ
ГЕПАТИТ
нет
подобно
ОВГ
да
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
ГЕПАТИТ
Биопсия печени
Mezey E., Аlcoholic liver disease. Digestive disease library. The Johns Hopkins University, 2007.
Патогенез повреждения печени с
формированием фиброза
Критерии морфологических проявлений
фиброза печени и шкала повреждения печени
Морфологич
еская
картина
Показатель
фиброза*
Отсутствие фиброза
Умеренно выраженное
повреждение портальных
трактов и ± умеренный фиброз
септ
*Отношение в % площади красной области (фиброз) к общей площади картинки биоптата.
Окраска по Sirius red для выявления коллагена
Биопсии печени при лекарственном гепатите
Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity, 2003
ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ УРСОСАНА
I. Антихолестатический блок



Антихолестатический
Литолитический
Гипохолестеринемический
II. Гепатопротективный блок






Гепатопротективный
Цитопротективный
Антифибротический
Иммуномодулирующий
Антиоксидантный
Регуляция апоптоза
Антиапоптотический эффект в
отношении клеток печени и
желчевыводящих путей
Стимуляция апоптоза в слизистой
толстого кишечника
Эффекты Урсосана
Цитопротективный
Литолитический
Холеретический
Гипохолестеринемический
Гепатопротективный
Иммуномодулирующий
Антиоксидантный
Антиапоптотический
Полунина Т.Е., Маев И.В., 2009 г.
Легалон: Стандарт в предотвращении и
терапии болезни печени
Мембранный
эффект
Антиоксидантный
Эффект
• Стабилизация клеточных мембран
• Связывание свободных радикалов
• Торможение перикисного окисления липидов
• Выработка эндогенного глутатиона
эффект
Регенеративный
Силимарин /
Силибинин
• Конкурентное преимущество перед токсинами
(α-amanitin, phalloidin)
эффект
Противовоспалител
ьный
эффект
Антифибротический
эффект
• Стимуляция синтеза белка
• Стимуляция клеточной регенерации (только в
поврежденных клетках печени)
• Блокада ферментов, продуцирующих медиаторы
воспаления
- lipoxygenase (- leukotrienes) ЛТ4
- cyclooxygenase (- PGE2) циклооксигиназы
• Связывание свободных радикалов
• Активация фибролиза
• Подавление фиброгенеза
Легалон ®: Механизм действия
Выводы:
 Легалон® защищает мембраны клеток печени от
воздействия радикалов и токсических веществ
 Легалон ® стимулирует биосинтез белка и нормализует
функцию печени
 Легалон ® стимулирует регенерацию повреждѐнных
клеток печени
 Легалон ® обладает антифиброзной активностью и
уменьшает развитие фиброза
Легалон ®: Клинический эффект
Эффект
 Продление времени выживания
при циррозе
 Снижение фиброзной активности
печени
Параметр
Источники
Время выживания
Ferenci et al. 1989
Проколлаген-III-пептид
Feher et al. 1989;
Schuppan et al. 1989
 Уменьшение воспаления и
некроза
Трансаминаза
Fintelmann & Albert 1980;
Di Mario 1981; Salmi &
Sarna 1982, Feher et al. 1989
 Уменьшение перекисного
окисления липидов
Малондиальдегид
Müzes et al. 1990
Глутатион
Супероксиддисмутаза
Müzes et al. 1990
 Улучшение физиологического
антиоксидантного состояния
 Улучшение функций печени
 Уменьшение повреждения ткани
печени
Билирубин, удержание BSP
Метаболизм глюкозы
Гистология
Di Mario 1981; Salmi &
Sarna 1982, Feher et al. 1989
Velussi et al. 1997
Kiesewetter et al. 1977;
Salmi & Sarna 1982;
Feher et al. 1989
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Медикаментозные гепатиты наиболее
часто возникают при использовании в
терапии антибиотиков, ПТП,
транквилизаторов, антидепрессантов,
цитостатиков, гормонов, а также
противовоспалительных,
антитиреоидных, мочегонных и
антиаритмических препаратов.
2. Клинические варианты течения
лекарственных поражений печени могут
напоминать картину “острого живота”,
протекать с явлениями астении и
диспепсическими расстройствами и
печеночной энцефалопатией.
3. Алгоритм диагностики лекарственных
поражений печени основан на
последовательном исключении причин
ятрогенных поражений.
1. Выявление медикаментозных
поражений печени осуществляется
на стадии развернутой клинической
картины, сопровождающейся
желтухой и гепатомегалией.
2. Лечение лекарственных гепатитов
основано на отмене
гепатотоксических медикаментов и
назначении гепатопротекторов:
-Урсосан 15 мг/кг
- Легалон 420мг/сутки
Фиброгенез печени