Жировая дистрофия печени и стеатогепатит: возможность
реклама
ZU_2011_10.qxd 01.06.2011 15:44 Page 58 ГЕПАТОЛОГІЯ • КОНСПЕКТ ЛІКАРЯ В.М. Махов, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Московской медицинской академии (ММА) им. И.М. Сеченова, Клиника факультетской терапии им. В.Н. Виноградова ММА им. И.М. Сеченова, А.А. Соколова, РФ Жировая дистрофия печени и стеатогепатит: возможность смешанного варианта орфологическая картина неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) представлена крупнокапельным гепатозом, преимущественно в 3й зоне ацинуса, стеатонекрозом, лобулярным воспалением, фиброзом, при этом возможно выявление телец Мэллори [1]. М Анализ заболеваемости неалкоголь ной жировой дистрофией печени (НАЖДП) свидетельствует о значитель ной распространенности этого заболе вания и НАСГ. При сахарном диабете (СД) 2 типа стеатогепатит и стеатогепа тоз выявляются у 3475% обследован ных. Среди пациентов с ожирением эта патология определена в 39100% [2]. Распространенность алкогольной жи ровой дистрофии печени (АЖДП) и ал когольного стеатогепатита (АСГ) зави сит от количества употребляемого алко голя. Вопрос о роли алкоголя в генезе жировой дистрофии печени (ЖДП) и стеатогепатита является основопола гающим. Как и при АЖДП, при НАЖДП четко прослеживается патологическая нега тивная динамика: данное заболевание переходит в НАСГ, потом в фиброз, а за тем в цирроз печени. Такая негативная эволюция позволяет высказать предпо ложение, что НАСГ участвует в развитии криптогенных циррозов печени. НАСГ заметно уступает по распро страненности АСГ, соотношение НАСГ/АСГ соответствует 1/1015. При гистологических исследованиях доля НАСГ составляет 79% [1012], и хотя в настоящее время НАСГ и АСГ анали зируются в литературе отдельно, морфо логическая картина в целом позволяет предполагать наличие общих патогене тических звеньев и лечебных подходов. При различных этиологических фак торах отмечаются особенности разви тия ЖДП и стеатогепатита. Ведущим фактором в развитии АЖДП является высокая концентрация ацетальдеги да – токсического деривата алкоголя, продуцирующегося при воздействии алкогольдегидрогеназы (АДГ). Меха низм можно представить следующим образом. В развитии некроза гепатоцита и по следующих воспаления и фиброза учас твует стеатонекроз (жировые включения нарушают метаболические процессы в клетке), а также «эффект ацетальдеги да», заключающийся в запуске перекис ного окисления липидов (ПОЛ). Акти вация ПОЛ приводит к увеличению по требности в кислороде, гипоксии в цен тролобулярной зоне и дальнейшему некрозу гепатоцитов. Ацетальдегид так же связывается с фосфолипидами, раз рушает клеточную мембрану, сенсиби лизирует Тклетки, увеличивая продук цию провоспалительных цитокинов, повреждает микротрубочки цитоскелета и нарушает репаративные процессы в ядре гепатоцита. Что же запускает оксидантный стресс? Логично предположить, что при хрони ческой алкогольной интоксикации (ХАИ) имеет место накопление в печени ацетальдегида – интенсивный алкоголь ный эксцесс [5]. Этиологические (предрасполагаю щие) факторы НАЖДП и НАСГ разно образны. В большинстве случаев к НАСГ приводят следующие: • ожирение, особенно абдоминаль ное; • СД 2 типа; • гиперлипидемия всех типов. НАЖДП очень часто сопровождает метаболический синдром (МС), но при этом не входит в его критерии. Инсули норезистентность является решающим звеном МС; заметна ее роль и в генезе НАЖДП [1315]. Ряд авторов вышеперечисленные этио логически обусловленные варианты НАЖДП и НАСГ определяют как пер вичные. Накопление жира в печени – в гепатоцитах и клетках Ито – происхо дит при сочетании следующих факторов: • повышение поступления СЖК; • снижение βокисления СЖК; «Первый толчок» • повышенное образование жирных кислот; Избыток Высокоактивный субстрат ПОЛ • уменьшение элиминации в гепатоците триглицеридов (ТГ). СЖК Больные СД 2 типа с наличи ПОЛ ем ожирения и МС демонстри руют высокое содержание ТГ, Альдегиды липопротеинов и СЖК в крови и печени. Накопление СЖК в печени способствует повыше Повреждение Стимуляция нию уровня инсулина в крови, мембран гепатоцитов звездчатых клеток развитию СД 2 типа и МС; яв ляется патогенетическим фак тором, поскольку инсулин сти Некроз Синтез коллагена мулирует синтез СЖК, ТГ, а также снижает βокисление «Второй толчок» СЖК и эвакуацию липидов из печени. ПОЛ Предполагается, что первым Дополнительные признаком НАСГ является на факторы копление СЖК в гепатоците. Свободные радикалы СЖК являются высокореактив ным субстратом ПОЛ. В про Некроз гепатоцитов, цессе ПОЛ образуются актив активация липоцитов ные радикалы, что приводит к повреждению митохондрий и клеточных мембран. Рис. Этапы развития НАСГ 58 Клинический опыт свидетельствует, что список состояний (этиологических факторов), при которых возможно воз никновение НАЖДП и НАСГ, весьма широк и включает также: • прием лекарственных препаратов; • синдром нарушенного всасывания; • интенсивное снижение массы тела; • длительное, несбалансированное парентеральное питание; • болезнь ВильсонаКоновалова. Выделены лекарства, прием которых часто сопровождается развитием НАСГ, в первую очередь амиодарон, глюкокор тикостероиды, тетрациклин, нестероид ные противовоспалительные препараты, метотрексат, синтетические эстрогены, тамоксифен. Особого внимания заслуживает син дром нарушенного всасывания, спо собствующий возникновению НАСГ. Обсуждаются следующие причины син дрома нарушенного всасывания: • внешнесекреторная недостаточ ность поджелудочной железы; • болезнь Крона; • обширная резекция тонкой кишки; • синдром избыточного бактериаль ного роста тонкой кишки; • операции по поводу ожирения (гас тропластика, илеоеюнальный анастомоз). В настоящее время рассматриваются два этапа развития НАСГ (рис.). Возникло понимание, что только из быточного накопления в печени СЖК недостаточно для возникновения окси дантного стресса. Было сформулирова но понятие «второй толчок», который приводит к НАСГ. Индукторами, т. е. дополнительными факторами, считаются воздействие ле карств, дефицит антиоксидантов в пи ще, гормональный дисбаланс гастроин тестинальных гормонов, гипоксия. Так, тетрациклин снижает скорость βокис ления СЖК, амиодарон угнетает про цесс βокисления и способствует обра зованию активных радикалов, а также подавляет лизосомальный метаболизм липидов. Эстрогены снижают βокисле ние, влияя на функцию и структуру ми тохондрий. Патология пищеварения, представ ленная в перечне причин НАСГ, сопро вождается снижением поступления в пе чень метионина, холина, участвующих в метаболизме липидов, а также сниже нием уровня антиоксидантов. Диагноз НАСГ определяется следую щими критериями: • данными пункционной биопсии: ЖДП + воспалительные изменения, сходные с алкогольным гепатитом; • отсутствием информации об упо треблении алкоголя в гепатотоксичных дозах; • отсутствием другой патологии пече ни (вирусного гепатита С, аутоиммунно го гепатита). Известно, что в России высокий уро вень среднестатистического потребле ния алкоголя (18 л в год на человека) сочетается с широкой распространен ностью употребления. Среди госпитализированных в воз расте 2059 лет ХАИ выявлена в 27,0 46,6%. Среди пациентов, госпитализи рованных по поводу патологии печени и желудочнокишечного тракта, количе ство лиц с ХАИ значительно выше [16]. Для объективизации факта алкоголи зации и оценки влияния употребления алкоголя целесообразно на этапе сбора данных анамнеза задать вопросы, входя щие в опросник CAGE: • «Возникало ли когданибудь чув ство, что Вам следует уменьшить по требление алкоголя или наркотиков?» • «Вызывали ли когдалибо раздраже ние упреки в отношении Вашего упо требления алкоголя или наркотиков?» • «Испытывали ли Вы когданибудь чувство вины по поводу употребления алкоголя или наркотиков?» • «Вы когданибудь утром опохмеля лись / употребляли наркотики, чтобы успокоить нервы или избавиться от пло хого самочувствия, либо чтобы обрести способность к какимлибо действиям?» Учитывая, что больные, регулярно употребляющие алкоголь, склонны уменьшать в диалоге с врачом количес тво выпитого, целесообразно получить необходимые сведения от родственни ков. Возможность соблюдения режима от каза от алкоголя прямо связана с наличи ем или отсутствием алкогольной зависи мости. Заподозрить ее развитие у больно го помогают следующие признаки: • доза выпитого алкоголя оказывается больше планируемой; • наличие постоянного желания вы пить алкогольный напиток; • безуспешность отказа от приема ал коголя; • употребление его в неподходящих ситуациях; • продолжение употребления пациен том алкоголя, несмотря на осведомлен ность о возможности негативных по следствий; • нарушения социальной и профес сиональной деятельности; • похмельный синдром. Определив примерную дозу употреб ляемого алкоголя, следует определить, насколько токсично данное количество для конкретного индивидуума с учетом пола (для женщин порог токсичности ниже), возраста и массы тела пациента. Известно, что лица азиатской расы вследствие особенностей метаболизма с участием алкогольдегидрогеназы более подвержены поражению этанолом. Следует обратить внимание на следу ющие клинические признаки ХАИ: • расширение сосудов носа, инъеци рованность склер; • увеличение околоушных желез; • гинекомастию; • контрактуру Дюпюитрена. Объективным методом документиро вания ХАИ служат следующие результа ты лабораторных исследований: • повышение активности в крови γглутамилтрансферазы (ГГТ); • повышение содержания в крови IgA; • увеличение среднего объема эрит роцитов; • повышение в крови активности АСТ, превышающей таковую АЛТ; • повышение содержания в крови трансферрина. Чаще всего оказывается, что ЖДП имеет смешанный генез с преобладанием алкогольных или неалкогольных факто ров. Пациенты с АЖДП и НАЖДП обыч но жалоб, обусловленных патологией печени, не предъявляют. В поле зрения врача эти больные попадают при выяв лении гепатомегалии. № 10 (263) • Травень 2011 р. ZU_2011_10.qxd 01.06.2011 15:44 Page 59 ГЕПАТОЛОГІЯ • КОНСПЕКТ ЛІКАРЯ www.health-ua.com Боли имеют характер тяжести в пра вом подреберье и возникают при увели чении органа, растяжении капсулы; они не связаны с приемом пищи, могут уси ливаться при физической нагрузке. Чаще всего к врачутерапевту на ультразвуковое исследование (УЗИ) об ращаются с жалобами на боли в правом подреберье, возникающие в результате употребления жирной и жареной пищи. Больных обследуют в отношении хро нического бескаменного холецистита, желчнокаменной болезни, хронической болезни почек. Гепатомегалия может быть выявлена в следующих ситуациях: • нацеленное выявление: – при жалобах и анамнезе, позволяю щих предположить патологию печени; – при отклонении от нормы показате лей биохимических и вирусологических исследований; • ожидаемая – при болезнях, сопро вождающихся гепатомегалией; • случайная – при УЗИ, диспансер ном осмотре и физическом исследова нии при заболеваниях, не сопровождаю щихся гепатомегалией. При НАДЖП и АЖДП пациенты ча ще предъявляют жалобы, обусловлен ные сопутствующей патологией. У дан ных заболеваний нет специфических клинических признаков. Жалобы явля ются следствием других причин. Следует отметить, что в группах боль ных НАСГ и АСГ имеется различие в из лагаемых жалобах и клинических дан ных. Пациенты с АСГ реже испытывают боли в правом подреберье (или меньше жалуются на них). Известно, что боль ные с алкогольассоциированной пато логией отличаются такой особенностью, как эффект обезболивающего, антиде прессивного, эйфорического действия алкоголя и висцеральной полинейропа тии [17]. Астенические жалобы встреча ются чаще у лиц с АСГ. Гепатомегалия в других группах определяется в 8086%. Спленомегалия несколько чаще встре чается при НАСГ – в 22%. Малые внепе ченочные признаки в 2 раза чаще встре чаются при АСГ. При АЖДП могут присутствовать жа лобы, входящие в так называемый син дром выходного дня (в понедельник, после употребления алкоголя в выход ные, у пациента имеет место астеничес кий синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии). При НАЖДП больные предъявляют жалобы, обусловленные чаще всего дис кинезией желчного пузыря и характер ные для функциональной желудочной диспепсии по варианту либо синдрома эпигастральной боли, либо постпранди ального дистресссиндрома. При АСГ чаще наблюдали симптомы кишечной диспепсии. При НАСГ чаще отмечали признаки вовлечения желчно го пузыря. При лечении НАЖДП и НАСГ важно учесть факторы, рассмат риваемые у данного пациента как этио логические. Особое внимание следует уделить применению лекарственных препара тов, длительности их приема, характеру питания, перенесенным операциям. Физическое обследование начинает ся с поиска «малых» внепеченочных признаков ХАИ. Определение индекса массы тела, обхватов талии и бедер обязательны, что позволяет определить степень и форму ожирения. При АСГ печень умеренно плотная, пальпация ее края вызывает легкие бо лезненные ощущения. При АЖДП воз держание от алкоголя приводит к нор мализации ее размеров. Результаты ла бораторных исследований позволяют определить активность печеночного цитолитического синдрома, биохими ческих показателей холестаза, исклю чить вирусную этиологию патологии печени и провести скрининг других факторов. Лабораторные показатели при НАСГ зависят от выраженности пе ченочного цитолиза. Обязательным яв ляется проведение УЗИ, с помощью ко торого в настоящее время помимо раз меров, структуры, характера паренхи мы печени можно определить степень жировой инфильтрации и фиброза. Пункционная биопсия позволяет вы явить этиологию, определить степень активности воспаления, определить стадии прогрессирования фиброза, провести верификацию цирроза, оце нить эффективность лечения. Актив ность АСТ и АЛТ обычно превышает норму в 23 раза. Активность АСТ пре вышает активность АЛТ у 3040% боль ных, гипербилирубинемия выявляется у 1520% пациентов. Лабораторные показатели печени при АСГ зависят от времени, прошедшего с момента употребления алкоголя, но уровень ГГТ при АСГ заметно выше, чем при НАСГ. Течение и прогноз НАСГ и АСГ во многом определяют следующие факто ры: – высокая степень ожирения; – гипертриглицеридемия; – декомпенсация СД; – повышение активности печеночных ферментов крови; – пожилой возраст. Отмечено, что за 10 лет прогрессиро вание НАСГ с развитием фиброза и цир роза печени происходит у 10% больных. Прогрессирование АСГ зависит от длительности ХАИ, дозы употребляемо го алкоголя (табл.), типа употребления, характера питания. Главная задача лече ния – отказ от употребления алкоголя. Больные прекращают употреблять ал коголь при невысокой толерантности, отсутствии или слабой выраженности алкогольассоциируемых синдромов, вы соком социальном статусе, наличии тре вожномнительных черт характера. Прогноз при АСГ значительно хуже: так, при НАСГ 10летняя выживаемость составляет 59%, а при АСГ – 15%. Лечение АСГ и НАСГ имеет много общего. Поскольку ожирение и инсулино резистентность – главные факторы развития НАЖДП и НАСГ, основной за дачей немедикаментозной терапии яв ляются уменьшение калорий в диете главным образом за счет жиров и углево дов, увеличение физической нагрузки. Снижение массы тела индивидуализи рованно. Рекомендовано медленное снижение массы тела (1,52 кг в месяц); резко ограничивают прием простых углеводов, насыщенных жиров [18]. Диета должна включать достаточное количество пищевых растительных волокон (3040 г/сут), целесообразно использовать пшеничные отруби, семя льна. С целью снижения веса применяют ингибиторы панкреатической и желу дочной липазы, средства, повышающие чувство насыщения, увеличивающие чувствительность к инсулину. С большой осторожностью следует от носиться к назначению препаратов, направленных на устранение гипертри глицеридемии и дислипидемии. Важ ным является использование препара тов с гепатопротекторным и антиокси дантным эффектами. Медикаментозная терапия НАСГ: – эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ); – αлипоевая кислота; – адеметионин; – флавоноиды; Таблица. Оценка гепатотоксичности количества ежедневного потребления алкоголя взрослым мужским населением [6] Уровень потребления Относительно безопасный Ежедневные дозы алкоголя (г) Менее 30 Характер гепатопатии Отсутствует Рискованный 3060 Стеатоз Опасный 6080 Стеатогепатит Очень опасный 80160 Цирроз у 68% 160 и более Цирроз у 915% Циррогенный – урсодезоксихолевая кислота; – витамин Е; – витамин С. Можно говорить о традиционно назначаемых препаратах, прием ко торых сопровождается улучшением клинической картины и улучшением биохимических показателей, – ЭФЛ. К ним относится Эссенциале® форте Н. Механизм действия Эссенциале® форте Н: – восстановление целостности мем браны гепатоцитов; – активация мембранных ферментов; – повышение текучести мембраны; – снижение повреждающего эффекта при ПОЛ; – увеличение синтеза эндогенных фосфолипидов; – уменьшение трансформации клеток Ито в миофибробластоподобные клетки; – уменьшение синтеза провоспали тельных цитокинов; – обратное развитие ЖДП; – торможение окисления липопроте инов низкой плотности. Известно, что рекомендации отказа от алкоголя соблюдают не более одной тре ти пациентов. Лечение АЖБП включает следующее: отказ от алкоголя, увеличе ние потребления белка (1,01,5 г/кг), не насыщенных жирных кислот, примене ние ЭФЛ, средств растительного проис хождения, содержащих флавоноиды, препаратов урсодезоксихолиевой кисло ты, адеметионин, колхицин. При АСГ и НАСГ существуют общие факторы, влияющие на развитие стеато за печени. Это прежде всего несбаланси рованный рацион питания. Около трети лиц, злоупотребляющих алкоголем, имеют избыточную массу те ла, что в первую очередь обусловлено повышением аппетита при стимуляции кислотопродукции алкоголем, сниже нием контроля за рационом и высоко энергетической ценностью алкоголя (1 г этанола = 7 ккал). Другая категория, входящая в группу «голодного пьян ства», имеет дефицит массы тела и раци он без белка и витаминов. В России широкое применение нашли лекарственные средства на основе ЭФЛ (Эссенциале® форте Н), эффективность которых доказана многолетним положи тельным опытом применения. Меха низм их действия многогранен и состоит из таких основных компонентов [19, 20], как: • мембранопротекторное действие – поддержание нормальной текучести и репарации мембран гепатоцитов за счет восстановления их фосфолипидного состава путем встраивания экзогенных молекул фосфолипидов в поврежденные клеточные мембраны; • антиоксидантный эффект – умень шение окислительного стресса за счет предотвращения окисления липидов в гепатоцитах; • подавление процессов воспаления и фиброзирования в паренхиме печени посредством уменьшения синтеза про воспалительных цитокинов (ФНОα и ИЛ1β); • защита митохондриальных и микросомальных ферментов от по вреждения; • усиление детоксикационного, экс креторного и обменного потенциала ге патоцитов; • антифибротический эффект – пре пятствие развитию фиброза и ускорение его обратного развития за счет замедле ния синтеза коллагена, повышения ак тивности коллагеназы, а также подавле ния трансформации звездчатых клеток печени в продуцирующие коллаген мио фибробласты. Таким образом, наличие общих этиоло гических факторов, схожие звенья пато генеза позволяют в терапии АСГ и НАСГ использовать средства, содержащие ЭФЛ, такие как Эссенциале® форте Н. Рекомендуемый курс – введение 510 мл (12 ампулы) внутривенно в течение 1015 дней с последующим приемом по 2 капсулы 3 р/сут в течение 2 мес. Пре парат хорошо переносится и эффектив но влияет на основные звенья патогене за, эффективен при АСГ и НАСГ. Целе сообразно проведение 23 курсов в год. Литература 1. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. 768 с. 2. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевы делительной системы. М.: «МЕДпрессинформ», 2009. 199 с. 3. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Из дательский дом «ГэотарМед», 2004. С. 479489. 4. Рациональная фармакотерапия заболеваний орга нов пищеварения / Под ред. Ивашкина В.Т., Лапи ной Т.Л.. М.: «Литтера», 2003. С. 407422. 5. Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциаль ных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consiliummedicum: Экстравыпуск. 2001. С. 35. 6. Хазанов А.И. Важная проблема современности – ал когольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, колопроктоло гии. 2003, № 2. С. 1320. 7. Павлов Ч., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологические исследо вания ее ткани // Российский журнал гастроэнте рологии, гепатологии, колопроктологии. 2007, № 1. С. 9095. 8. Angul P., Deach J.C., Batts K.P. et al. Independent pre dictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic ste atohepatitis. Hepatology. 1999, № 30. 13561362. 9. Bacon B., Faravash M.J., Janney C.G. et al. Nonalcoho lic steatohepatitis: аn expanded clinical entity // Gastro enterology. 1994, № 107. С. 11031106. 10. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. 2000, № 2. С. 4145. С. 13. 11. Ferenci P. Clinical spectrum of alcoholic hepatitis. In: Leuschner U., James O.F.W., Dancygier H. (eds). Stea tohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht: Kluwer Aca dem Publ 2001. 12. Sanyal A.J. (ed). Nonalcoholic fatty liver disease. Cli nics in Liver Disease 2004. Vol. 8, Nr. 3. 13. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М.: МИА, 2010. С. 142. 14. Larter C.Z., Farrell G.C. Insulin resistance, adiponec tin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat. J. Hepatol. 2006. 44. 253261. 15. Neuschwandertetri B.A., Caldwell S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD single topic con ference. Hepatology. 2003. 37. 12021219. 16. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенци альных фосфолипидов // Клинические перспекти вы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, № 2. С. 2831. 17. Махов В.М. Диагностика и лечение алкогольза висимой патологии органов пищеварения. М., 2005. 24 с. 18. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний пече ни эссенциальными фосфолипидами / Consilium medicum: Экстравыпуск. М., 2001. С. 911. 19. Калинин А.В. Эссенциале форте Н – опыт приме нения препарата при алкогольной болезни печени // Consiliummedicum: Экстравыпуск. М., 2001. С. 68. 20. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболевании печени // Болезни органов пищеваре ния. 2001. № 1. С. 1618. Русский медицинский журнал, Человек и лекарство, 2011, т. 19, № 5 З www.health-ua.com У 59
