И У Р О

У РОЛ О Г И Я
Фторхинолоны в лечении
инфекций мочевыводящих путей:
роль антибиотикорезистентности
Профессор
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздравсоцразвтия
нфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют собой группу инфекций, широко распространенных как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Одним из наиболее часто используемых препаратов
для терапии ИМП в мире являются фторхинолоны.
В большинстве международных руководств по терапии
ИМП фторхинолоны являются препаратами выбора для
терапии ИМП, включая катетер–ассоциированные инфекции [1,2]. Поводом к публикации данной статьи послужил прошедший 18 сентября 2010 г. в Тайпее
(Тайвань) консенсус ведущих специалистов по терапии
инфекционных заболеваний из 12 крупнейших университетских клиник Тайваня. Консенсус был посвящен
проблеме применения фторхинолонов при лечении инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в условиях роста
резистентности к ним уропатогенов в популяции [3].
В разных регионах Тайваня уровень резистентности
уропатогенов к левофлоксацину варьирует от 20 до
30%. При этом основными факторами риска выделения
устойчивых штаммов является наличие госпитализации
в анамнезе и использование левофлоксацина, что следует учитывать при назначении эмпирической терапии
ИМП [4].
Быстрый рост резистентности уропатогенной
Escherichia coli ко фторхинолонам обращает на себя
внимание ученых и является поводом для переоценки
места данной группы препаратов для терапии ИМП
[4,5]. В последних пересмотрах наиболее известных
международных рекомендаций по терапии ИМП – руководство Европейской ассоциации урологов (EAU, 2011),
Североамериканского общества по инфекционным болезням и Европейского общества по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по лечению острого неосложненного цистита и острого пиелонефрита у женщин (IDSA/ ESCMID, 2010) – появляется
ограничение по использованию фторхинолонов при
ИМП. Рекомендуется не назначать фторхинолоны при
уровне резистентности к ним уропатогенов в популяции
более 10% [1,6]. В России уровень устойчивости уропатогенной E. coli к фторхинолонам, по данным различных
исследований, колеблется от 4,3 до 12,9%, составляя в
среднем около 7–8% [7–10]. В связи с чем и для нашей
страны этот вопрос становится актуальным.
Однако у многих ученых вызывает сомнения корректность использования популяционного уровня резистентности уропатогенов ко фторхинолонам для прогнозирования их клинической эффективности. Прежде всего возникают вопросы об обоснованности использования отсекающего значения, равного 10%. Для специалистов из Тайваня упомянутые вопросы послужили толчком
для обсуждения проблемы и разработки национального
консенсуса. Авторы консенсуса выделили для обсужде-
И
1006
В.В. Рафальский, Е.В. Довгань
ния основное противоречие в применении фторхинолонов для терапии ИМП, которое сформулировали следующим образом – «Резистентность уропатогена ко фторхинолонам in vitro не всегда сопровождается клинической
неэффективностью при использовании фторхинолона
для терапии ИМП, в частности при использовании более
высоких доз, например левофлоксацина 750 мг 1
раз/сут.». Основанием для такой постановки вопроса послужили данные исследований по сопоставлению фармакокинетики и фармакодинамики фторхинолонов, а
также клинические данные, свидетельствующие, что для
ИМП необходимо разрабатывать специфические пограничные значения для интерпретации чувствительности.
В частности, данные о том, что нетяжелые внебольничные ИМП, вызванные уропатогенами с относительно невысокими значениями МПК (16–32 мг/мл), отвечают на
терапию фторхинолонами [3].
Тот факт, что резистентность in vitro влияет на эффективность антимикробной терапии, не вызывает сомнения. Однако степень такого влияния очень сильно
зависит от конкретного антибиотика, особенностей инфекции и используемых критериев интерпретации чувствительности. В настоящее время только для ко–тримоксазола установлена количественная связь между
устойчивостью к нему уропатогенов in vitro и клинической неэффективностью терапии. Показано, что при
лечении внебольничных ИМП ко–тримоксазолом, вызванной устойчивыми к нему уропатогенами, клиническая эффективность терапии снижается до 50% [11].
Результаты подготовленного нами систематического
обзора и мета–анализа показали, что терапия ко–тримоксазолом ИМП, вызванной устойчивым к ко–тримоксазолу штаммом, сопровождается снижением частоты
эрадикации в 1,81 раза, стойкого бактериологического
ответа в 1,29 раза, выздоровления в 1,65 раза, по
сравнению с ИМП, вызванными чувствительными штаммами [12]. Однако эти данные можно применять только
для ко–тримоксазола и переносить этих результатов на
другие группы антибиотиков необоснован.
В контексте обсуждения резистентности уропатогенов к фторхинолонам важным фактом является то, что
критерии интерпретации чувствительности представителей семейства Enterobacteriaceae (наиболее частые
возбудители ИМП) к антибиотикам, разработанные CLSI
(Институт клинических и лабораторных стандартов,
США), ориентированы прежде всего на лечение системных инфекций (сепсис, бактериемия) [13]. Т.е. критерии
оценки штамма как резистентного или чувствительного
базируются прежде всего на сывороточных концентрациях препарата. В то же время для отдельных фторхинолонов (ломефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин)
разработаны специфические критерии интерпретации
РМЖ
ТОМ 19, № 16, 2011
У РОЛ О Г И Я
чувствительности (CLSI) для представителей семейства
Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, ориентированых на лечение ИМП. Для ципрофлоксацина и левофлоксацина такие критерии не разработаны [13], в
связи с чем большинство бактериологических лабораторий, использующие критерии интерпретации CLSI,
определяют чувствительность бактерий семейства
Enterobacteriaceae, выделенных из мочи, к левофлоксацину и ципрофлоксацину, используя неспецифические
критерии интерпретации.
К настоящему времени накоплены клинические данные, свидетельствующие, что при приеме левофлоксацина в дозе 500 и 750 мг его концентрация в моче составляет 347 и 620 мг/л, что значительно превышает величину минимальной подавляющей концентрации
(МПК) для большинства уропатогенов. Более того, показано, что левофлоксацин, назначаемый в дозировке
750 мг, действует бактерицидно на фторхинолонрезистентные штаммы уропатогенной E. coli (МПК 4–32 мг/л)
у всех пациентов [14,15]. Наряду с этим, в некоторых исследованиях ex vivo было установлено, что ципрофлоксацин в дозе 500 мг 2 р/сут. являлся эффективным режимом для лечения острого цистита, вызванного фторхинолонрезистентными штаммами уропатогенной
E. coli (МПК > 4 мг/л) [16]. Также в клиническом исследовании с участием пациентов с пиелонефритом было
показано, что ципрофлоксацин и левофлоксацин приводили к эрадикации фторхинолонрезистентных штаммов
уропатогенной E. coli в 50 и 100% случаев, соответ-
ственно (МПК выделенных штаммов для левофлоксацина составляла 32 мг/л, для ципрофлоксацина 8 мг/л и
>32 мг/л) [17]. В некоторых рандомизированных клинических исследованиях при сравнении фторхинолонов с
другими антибиотиками (дорипенем) или при сравнении различных фторхинолонов при ИМП накоплена информация о клинической эффективности фторхинолонов при ИМП, вызванных фторхинолонрезистентными
штаммами (табл. 1). Наибольший интерес представляет
исследование, в котором сравнивалась эффективность
левофлоксацина и дорипенема у пациентов с осложненной ИМП и острым пиелонефритом. В данном исследовании показано, что левофлоксацин не уступает по эффективности дорипенему, несмотря на то, что частота
выделения уропатогенов, устойчивых к левофлоксацину
и дорипенему, составила 11,7 и 0% соответственно [18].
Нами в 2009 г. было проведена оценка эффективности норфлоксацина при остром цистите в регионе с
уровнем резистентности E. coli к фторхинолонам, превышающим 10%. В ходе проспективного многоцентрового
рандомизированного исследования, в которое включили
108 женщин в возрасте 18–55 лет с острым неосложненным циститом, установлено, что эрадикация возбудителя и стойкий бактериологический ответ отмечались у 100
и 95,2% пациентов получавших норфлоксацин. Таким образом, норфлоксацин сохраняет клиническую и микробиологическую эффективность при остром неосложненном цистите в условиях 10%–ной распространенности
фторхинолонорезистентных штаммов [19].
У РОЛ О Г И Я
Таким образом, существуют предпосылки для пересмотра критериев интерпретации чувствительности
уропатогенов в отношении фторхинолонов в случае использования их для терапии ИМП. По мнению участников консенсуса в Тайване, необходим дифференцированный подход к интерпретации критериев чувствительности уропатогенов, выделенных от пациентов с ИМП,
ко фторхинолонам. Учитывая фармакокинетические
особенности левофлоксацина, назначаемого в дозировке 750 мг, его МПК для чувствительных штаммов уропатогенов должно варьировать в пределах 16–32 мг/л,
однако в рекомендациях CLSI данная величина составляет ≤2 мг/л. Если принять во внимание данные значения МПК для левофлоксацина, то более 90% штаммов
уропатогенной E. coli, выделенных даже от пациентов в
ОРИТ, окажутся чувствительными к данному препарату
[3]. Таким образом, по мнению участников консенсуса,
если частота выделения устойчивых к левофлоксацину
уропатогенов в популяции превышает 20%, то для эмпирической терапии ИМП данный препарат должен назначаться в дозировке 750 мг, что способствует преодолению резистентности у штаммов уропатогенной E. coli с
МПК менее 32 мг/л [3]. Однако следует проявлять настороженность при назначении левофлоксацина пациентам с ИМП, сопровождающимися бактериемией, или
уросепсисом в условиях широкой распространенности
фторхинолонрезистентных уропатогенов в популяции.
Основными выводами, которые можно сделать исходя из материалов консенсуса, являются следующие.
1. Фторхинолоны, прежде всего левофлоксацин,
эффективны у большинства пациентов с ИМП, вызванными фторхинолонрезистеными штаммами бактерий,
если уровень МПК не превышает 32 мг/л. Эффективность фторхинолонов определяется не столько уровнем популяционной резистентности, сколько величиной
МПК.
2. При распространенности фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенов <20% левофлоксацин можно
использовать в стандартных дозировках, при превышении
этого порога, но при МПК, не превышающем 32 мг/л, необходимо использование дозы 750 мг 1 раз/сут.
3. Необходимо проявлять осторожность при назначении левофлоксацина пациентам с ИМП, с подозрением на бактериемию или уросепсис в условиях широкой распространенности фторхинолонрезистентных
уропатогенов в популяции.
Литература
1. Grabe, M., T. Bjerklund–Johansen, H. Botto, K. Naber and M. Bishop, Guidelines on urological
infections. 2010: European Association of Urology.
2. Gupta, K., T.M. Hooton, K.G. Naber, B. Wullt, R. Colgan, L.G. Miller, G.J. Moran, L.E. Nicolle, R. Raz, A.J.
Schaeffer, and D.E. Soper, International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated
cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the
European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis, 2011. 52(5): p. e103–20.
3. Hsueh, P.R., Y.J. Lau, W.C. Ko, C.Y. Liu, C.T. Huang, M.Y. Yen, Y.C. Liu, W.S. Lee, C.H. Liao,
M.Y. Peng, C.M. Chen, and Y.S. Chen, Consensus statement on the role of fluoroquinolones in the
management of urinary tract infections. J Microbiol Immunol Infect, 2011. 44(2): p. 79–82.
4. Khawcharoenporn, T., S. Vasoo, E. Ward and K. Singh, High rates of quinolone resistance among
urinary tract infections in the ED. Am J Emerg Med, 2010.
5. Johnson, L., A. Sabel, W.J. Burman, R.M. Everhart, M. Rome, T.D. MacKenzie, J. Rozwadowski,
P.S. Mehler, and C.S. Price, Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary
Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008. 121(10): p. 876–84.
6. Gupta, K., T.M. Hooton, K.G. Naber, B. Wullt, R. Colgan, L.G. Miller, G.J. Moran, L.E. Nicolle, R.
Raz, A.J. Schaeffer, and D.E. Soper, International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of
Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious
Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases.
Clinical Infectious Diseases, 2011. 52(5): p. e103–e120.
7. Рафальский, В.В., Л.С. Страчунский, П.А. Бабкин, В.С. Валенская, Л.А. Габбасова, О.Б.
Дмитриева, И.В. Емельянова, and В.Н. Крупин, Резистентность возбудителей неосложненных
инфекций мочевых путей в России Урология, 2006(5): p. 34–37.
8. Grude, N., N.I. Potaturkina–Nesterova, A. Jenkins, L. Strand, F.L. Nowrouzian, J. Nyhus, and B.E.
Kristiansen, A comparison of phylogenetic group, virulence factors and antibiotic resistance in
Russian and Norwegian isolates of Escherichia coli from urinary tract infection. Clin Microbiol Infect,
2007. 13(2): p. 208–11.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте
http://www.rmj.ru
Вид ИМП
Неосложненный
цистит
Неосложненный
цистит
Неосложненный
цистит
Неосложненный пиелонефрит
Осложненный пиелонефрит
Острый
пиелонефрит
Изучаемый
ФХ
Ципрофлоксацин
Норфлоксацин
400 мг
2 раза/сут. 5 дней
Гатифлоксацин
200 мг
1 раза/сут. 3 дня
Левофлоксацин
250 мг 1
раза/сут.
Левофлоксацин
250 мг
1 раза/сут.
Левофлоксацин
250 мг
1 раза/сут.
Фторхинолон
РезисЧастота эраУлучшетентность дикации уроние, %
УПКП
патогенов, %
Препарат
сравнения
Препарат сравнения
Резис- Частота эрадиУлучшетентность кации уропатоние, %
УПКП
генов, %
Источник
Таблица 1. Исследования, в которых оценивалась эффективность фторхинолонов
для терапии ИМП, вызванных фторхинолонрезистентными уропатогенами
41,0
78,4
80,0
Фосфомицин
3,0 г однократно
6%
83,1
80,5
[20]
10,0
100,0
98,2
Фосфомицин
3,0 г однократно
0
95,8
98,0
[19]
100,0
–
75,0
Гатифлоксацин
200 мг 1 раза/сут.
3 дня
0
–
94,7
[21]
11,7
90,7
95,2
Дорипенем 1,0 г
3 раза/сут.
0
90,4
95,1
[18]
11,7
92,6
95,2
Дорипенем 1,0 г
3 раза/сут.
0
81,0
95,1
[18]
21,5
–
80,4*
Левофлоксацин
250 мг 1 раза/сут.
0
–
78,9*
[22]
* – доля пациентов у которых на 3 сут. нормализовалась температура тела
1008
РМЖ
ТОМ 19, № 16, 2011