И К А Р

К А РД И О Л О Г И Я
Ингибитор
ангиотензинпревращающего
фермента лизиноприл в лечении
сердечно-сосудистых заболеваний
Профессор
В.П. Лупанов
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва
нгибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(иАПФ) блокируют превращение ангиотензина I в
ангиотензин II, расширяют артериальные и венозные
сосуды, улучшают кровообращение в почках, способствуют натрийурезу, благоприятно воздействуют на
различные звенья патогенеза атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности [1–3]. Одним из распространенных
иАПФ является лизиноприл (Диротон®, «Гедеон Рихтер», Венгрия).
Преимущества лизиноприла перед другими иАПФ
заключаются в том, что он является исходно активной
лекарственной формой с длительным периодом действия и практически не связывается с белками крови.
Отсутствие биотрансформации в печени позволяет эффективно и безопасно применять лизиноприл у больных
с различными нарушениями функций этого органа. На
его эффективность и безопасность не оказывает влияние одновременное назначение других лекарственных
средств, включая антикоагулянты, сердечные гликозиды, антиаритмические средства [4, 5].
Коронарная болезнь сердца (КБС). Показанием к
применению лизиноприла является острый инфаркт
миокарда (ИМ) в первые 24 ч в составе комбинированной терапии у гемодинамически стабильных больных. В
ранние сроки ИМ иАПФ особенно необходимы больным
с передним ИМ, застоем в легких, фракцией выброса
(ФВ) ≤40%.
Лечение начинают с перорального приема препарата в малых разовых дозах, которые увеличивают постепенно, стремясь достигнуть рекомендуемой (или максимально переносимой) в ближайшие 24–48 ч. В клинических исследованиях в ранние сроки ИМ лизиноприл
изучен с первых суток заболевания и далее на протяжении 6 нед. Когда САД <100 мм рт. ст. или снижение АД
сопровождаются ухудшением клинического состояния,
следует уменьшить дозу сопутствующих препаратов, а
если это не помогает, то желательно снизить дозу лизиноприла.
В итальянском рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GISSI-3, в котором приняли
участие 18 895 пациентов с острым ИМ, оценивали в том
числе и эффективность липофильного, содержащего
карбоксильную группу иАПФ лизиноприла [6]. Целью
И
1790
исследования являлось изучение эффективности нитроглицерина, лизиноприла и их комбинации при лечении острого ИМ. Группа лизиноприла составляла 4719
больных, контрольная группа – 4729 больных. Терапию
лизиноприлом начинали не позднее 24 ч от начала заболевания в начальной дозе 5 мг/сут перорально с последующим увеличением дозы до 10 мг/сут. Длительность
наблюдения составила 6 нед. Анализ результатов показал, что в группе лизиноприла летальность была статистически значимо (р=0,03) ниже – на 11%, чем в группе
плацебо.
Помимо этого, ретроспективный анализ данного исследования показал, что лизиноприл благоприятно
влиял на процесс постинфарктного ремоделирования
левого желудочка (ЛЖ). Через 6 нед. лечения лизиноприлом отмечено снижение конечно-диастолического
объема ЛЖ, которое сохранялось как минимум в течение 6 мес. [7].
Таким образом, эффект иАПФ у больных с острым
ИМ проявляется влиянием на процессы ремоделирования миокарда и сосудов (антиангинальный, антиишемический эффект), снижением активности тромбообразования, профилактикой развития сердечной недостаточности, антиаритмическим действием [8]. Эффективность лечения иАПФ высока в группах пациентов высокого риска, т.е. у больных с повторным ИМ, признаками
сердечной недостаточности, левожелудочковой дисфункцией и тахикардией. У больных КБС с сердечной
недостаточностью иАПФ применяют при существенной
сократительной дисфункции ЛЖ (ФВ≤40%) с сопутствующей АГ или сахарным диабетом (СД) [ 3, 9 ].
Артериальная гипертензия. В лечении АГ важно
добиться целевого АД: <140/90 мм рт. ст. в целом,
<130/80 мм рт. ст. у больных СД, хронической нефропатией и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), особенно после ИМ и инсульта. Чем выше риск, тем важнее достижение целевого АД и устранение других факторов, способствующих
возникновению осложнений. При лечении АГ важен сам
факт (а не способ) достижения целевого АД. Ингибиторы АПФ – эффективный класс антигипертензивных
средств. Они хорошо зарекомендовали себя как препараты для замедления темпа прогрессирования поражения органов-мишеней и регресса их патологических из-
РМЖ
№ 35, 2013
К А РД И О Л О Г И Я
менений, иАПФ снижают вероятность развития ССО и
смерти. Наиболее выраженное действие иАПФ оказывают у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Однако
при лечении иАПФ синтез ангиотензина II может переключаться с АПФ-зависимого пути на АПФ-независимые. Это объясняет возможность «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении иАПФ, особенно
на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием
для применения лекарственных средств, подавляющих
активность ангиотензина II другим путем. Назначение
иАПФ лизиноприла следует обсуждать при недостаточной эффективности или непереносимости тиазидных
диуретиков. Особенно препарат показан при сочетании
АГ с инсулинзависимым СД с нефропатией.
При эссенциальной гипертензии монотерапию лизиноприлом назначают перорально в начальной дозе
2,5–10 мг, обычная поддерживающая доза – 10–20 мг
1 р./сут, максимальная суточная доза – 40 мг 1 р./сут.
Для полного развития эффекта может потребоваться
2–4 нед., что следует учитывать при повышении дозы.
Если применение препарата в максимальной дозе не
вызывает достаточного терапевтического эффекта, то
возможно дополнительное назначение другого гипотензивного препарата.
Комбинированная антигипертензивная терапия
имеет много преимуществ: усиление эффекта за счет
разнонаправленного действия антигипертензивных
средств на разные звенья патогенеза; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов; обеспечение
наибольшей органопротекции и уменьшение риска
ССО. У пациентов, получавших предварительно диуретики, необходимо их отменить за 2–3 дня до начала применения препарата. При невозможности отмены диуретиков начальная доза лизиноприла должна составлять
не более 5 мг/сут.
При реноваскулярной гипертонии или других состояниях с повышенной активностью РААС начальная
доза равняется 2,5–5 мг/сут под контролем АД, функции
почек, концентрации калия в сыворотке крови. Поддерживающую дозу устанавливают в зависимости от величины АД.
Существуют комбинированные препараты, включаюшие иАПФ (лизиноприл) и диуретик (гидрохлоротиазид). Препарат Ко-диротон® (10 или 20 мг лизиноприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида) выпускается фармацевтической компанией «Гедеон Pихтер» (Венгрия).
Фиксированная комбинация имеет преимущества перед монотерапией: усиление антигипертензивного действия за счет взаимного потенцирования эффекта каждого из препаратов, входящих в комбинацию; более эффективная защита органов-мишеней АГ и, соответственно, более выраженное снижение риска развития
ССО; уменьшение частоты побочных эффектов, обусловленное при комбинированной терапии возможностью использовать препараты в меньших дозах; повышение приверженности пациента к лечению за счет
повышенной эффективности и темпов достижения целевого АД и удобное применение (1 р./сут) [10–13].
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН).
Всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии
процесса и характера ХСН необходимы иАПФ. Их эффективность проявляется от самых начальных (включая
бессимптомную дисфункцию ЛЖ) до самых поздних
стадий заболевания, но чем раньше начинается лечение, тем больше шансов продлить жизнь пациента. При
длительном лечении следует стремиться достигнуть оптимальных суточных доз.
Ингибиторы АПФ показаны не только при любой
стадии ХСН, но и при высоком риске ее развития (выраженная сократительная дисфункция ЛЖ со сниженной
ФВ). Во избежание гиперкалиемии калийсберегающие
диуретики и препараты калия перед назначением иАПФ
следует отменить. У больных с тяжелой ХСН антагонисты альдостерона в низких дозах целесообразно сочетать с иАПФ в терапевтической дозе при контроле за
уровнем калия.
Лечение иАПФ следует начинать с низкой дозы при
соблюдении постельного режима и под наблюдением
врача. Дозу препарата следует постепенно увеличивать
до рекомендуемой, а когда это невозможно, то до максимально переносимой. Перед началом лечения следует оценить функцию почек, уровень электролитов. Часто
одновременно с иАПФ принимают диуретики и/или сер-
Таблица 1. Показания к применению и дозировка препарата лизиноприл (Диротон®)
при различных сердечно-сосудистых заболеваниях
Дозы при пероральном применении препарата
Заболевания
АГ (при монотерапии)
ХСН
Диабетическая нефропатия
Начальная
суточная доза
2,5–10 мг 1 р./сут
2,5 мг 1 р./сут
2,5 мг 1 р./сут
Поддерживающая суточная доза
10–20 мг 1 р./сут
5–20 мг 1 р./сут
Последующее увеличение дозы до достижения
ДАД<75 мм рт. ст. в положении сидя у нормотоников
с инсулинзависимым СД; <90 мм рт. ст.
у гипертоников с инсулиннезависимым СД;
обычная доза – 10–20 мг/сут
Максимальная
суточная доза
40 мг 1 р./сут
20 мг 1 р./сут
Острый ИМ (с 1-х сут):
при САД>120 мм рт. ст:
5 мг в первые 24 ч
при САД 100–120 мм рт. ст.
при САД < 100 мм рт. ст.
2,5 мг в первые 24
Затем 5 мг через 24 ч, далее 10 мг через 24 ч,
затем 10 мг 1 р./сут не менее 6 нед.
Поддерживающую дозу снижают до 5 мг/сут,
можно временно – до 2,5 мг/сут
Примечание: если САД< 90 мм рт. ст. ≥1 ч после приема, необходима отмена лизиноприла
№ 35, 2013
РМЖ
1791
К А РД И О Л О Г И Я
дечные гликозиды. Начальная доза лизиноприла – 2,5 мг
1 р./сут, обычная поддерживающая – 10–20 мг 1 р./сут,
максимальная суточная доза – 20 мг 1 р./сут.
При хронической почечной недостаточности доза
препарата определяется в зависимости от клиренса креатинина (КК): при КК 30–70 мл/мин. – 5–10 мг/сут; при КК
10–30 мл/мин. – 2,5–5 мг/сут; при КК менее 10 мл/мин., в
т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе, –
2,5 мг/сут. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД (под контролем АД, функции почек, концентрации калия+ и натрия+ в крови).
Сахарный диабет. Ингибиторы АПФ оказывают
благоприятное влияние на диабетическую нефропатию
за счет снижения системного АД и внутриклубочковой
гипертензии. Длительное применение иАПФ сопровождается уменьшением числа неблагоприятных сердечнососудистых событий у этих больных, а также частоты
возникновения СД [14]. Лизиноприл хорошо переносится и может применяться у пожилых пациентов [4, 15].
При диабетической нефропатии (для снижения
альбуминурии) начальная доза лизиноприла составляет
10 мг/сут, ее при необходимости повышают до 20 мг/сут
с целью достижения значений ДАД <75 мм рт. ст. в положении сидя для пациентов с СД 2-го типа и <90 мм
рт. ст. в положении сидя у пациентов с СД 1-го типа.
В таблице 1 приводятся показания и дозы лизиноприла при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.
Острый инфаркт миокарда (из инструкции по применению препарата Диротон®). В случае применения
препарата Диротон® в первые сутки после ИМ начальная доза препарата составляет 5 мг, на вторые сутки повторно назначают 5 мг, на третьи сутки – 10 мг, в дальнейшем поддерживающая доза составляет 10 мг/сут. У
больных с острым ИМ препарат применяют не менее
6 нед. При низком САД (<120 мм рт. ст.) лечение начинают с низкой дозы (2,5 мг/сут). В случае развития АГ,
когда САД <100 мм рт. ст., поддерживающую дозу снижают до 5 мг/сут, в случае необходимости временно
можно назначать по 2,5 мг/сут. В случае длительного
выраженного снижения АД (САД <90 мм рт. ст. более 1 ч)
необходимо прекратить лечение препаратом.
Заключение. Таким образом, ингибитор АПФ лизиноприл (Диротон®) снижает содержание ангиотензина II,
что ведет к прямому сокращению выделения альдостерона, уменьшению деградации брадикинина и увеличению синтеза простагландинов. Это приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов,
снижению АД, преднагрузки, давления в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови, повышает толерантность к нагрузкам у больных ХСН.
При длительном приеме уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий, улучшается кро-
1792
воснабжение ишемизированного миокарда. Лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции ЛЖ у
больных, перенесших ИМ, удлиняет продолжительность
жизни больных с ХСН [9, 16, 17]. Лизиноприл (Диротон®)
при совместном применении с гидрохлоротиазидом
(Ко-Диротон®) оказывает аддитивный антигипертензивный эффект.
Литература
1. Comez H.J., Cirillo V.J., Moncloa F. The clinical pharmacology of lisinopril // J Cardiovasc Pharmacol. 1987. Suppl 3. Р. 27–34.
2. Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. The clinical use of angiotensin-converting enzyme inhibitors //
Progress in Cardiovasc Dis. 2004. Vol. 47. No. 2. Р. 116–130.
3. Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации (разработаны комитетом экспертов ВНОК) // Кардиоваскулярная терапия
и профилактика. 2009. № 8(6). Приложение 4. 56 с.
4. Кисляк О.А. Ингибитор АПФ лизиноприл в лечении пожилых пациентов с изолированной систолической и систоло-диастолической артериальной гипертензией // Лечебное дело. 2007.
№ 2. С. 2–7.
5. Ощепкова Е.В. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (Диротон) в лечении больных артериальной гипертонией с сопутствующей патологией
печени // Атмосфера. Кардиология. 2007. № 3. С. 1–4.
6. Tognoni G. Lisinopril: myocardial infarction, the first 24 hours, in patients with stable hemodynamic
status. The CISSI-3 study; results at 6 weeks // Arch Mal Coeur Vaiss. 1995. No. 3. Р. 25–34.
7. Nicolosi G.L. Echocardiography to understad remodeling and to assess prognosis after acute myocardial infarction // Int J Cardiol. 1998. Vol. 65. Suppl 1. Р. 75–78.
8. Терещенко С.Н. Почему сегодня остается актуальной тема: применение ангиотензинпревращающего фермента у больных с острым инфарктом миокарда? // Кардиологический вестник.
2012. Т. VII (XIX). № 2. С. 53–57.
9. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца (фундаментальная, клиническая и доказательная фармакология). Лекция 6.
Часть 3. Лекарственные средства, понижающие активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, – ингибиторы АПФ и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца //
Терапевт. 2013. № 4. С. 71–83.
10. Скворцов В.В., Тумаренко А.В. Комбинированное лечение гипертонической болезни: сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика // РМЖ. 2012. № 3. С. 96–100.
11. Добровольский А.В. Фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида в терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2011. № 19. С. 1191–1193.
12. Thom S., Poulter N., Field J. et al. Effects of fixed-dose combination strategy on adherence and
risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial // JAMA.
2013. Vol. 310 (9). Р. 918–929.
13. Шевченко А.О., Шевченко О.П. Фиксированная низкодозовая комбинация лизиноприла и
гидрохлоротиазида в профилактике сердечно-сосудистых событий у больных артериальной
гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. № 6 (5). С. 697–702.
14. Goa K.L., Haria M., Wilde M.I. Lisinopril. A review of its pharmacology and use in the management of the complications of diabetes mellitus // Drugs. 1997. Vol. 53 (6). Р. 1081–1105.
15. Langtry H.D., Markham A. A review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly patients //
Drug Aging. 1997. Vol. 10 (2). Р. 131–166.
16. Заключение экспертов Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez-Sendon J. и др.) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005. № 1. С. 49–69.
17. Савенков М.П., Иванов С.Н., Борщевская М.В. и др. Циркадная и сезонная эффективность
лизиноприла при лечении артериальной гипертонии // Соnsilum medicum. 2013. Т. 15. № 5.
С. 22–24.
РМЖ
№ 35, 2013