острая токсичность n-ацетил l-пролина – нового нестероидного

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ N-АЦЕТИЛ L-ПРОЛИНА – НОВОГО
НЕСТЕРОИДНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА
Волчек А.В.1, Романовский Д.И.2, Дубовик Б.В.1
Белорусский государственный медицинский университет1
Институт фармакологии и биохимии НАНРБ2
N-ацетил-L-пролин (Ацепрол) – потенциальное лекарственное средство,
предназначаемое для терапии воспалительных и болевых синдромов различного генеза.
Экспериментальное изучение фармакологической активности Ацепрола показало, что он
обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами, сопоставимым с
эффективностью ацетилсалициловой кислоты, не оказывая при этом характерного для
НПВС гастропатического действия [1, 2]. В данной работе для оценки токсикологической
приемлемости и безопасности Ацепрола проведено изучение его острой токсичности в
соответствии с правилами к доклиническому исследованию лекарственных средств [3].
Опыты проведены на 70 белых беспородных мышах обоего пола массой 19-24 г в
возрасте около 2-3 месяцев и 40 крысах Вистар массой 140-160 г (самцы) и 120-130 г
(самки) в возрасте около 2-2,5 месяцев. Перед экспериментом животных выдерживали в
течение 2 недель в условиях карантина при естественном режиме светового дня,
температурном комфорте и свободном доступе к воде и корму. Для опыта отбирали
здоровых особей с нормальной поведенческой активностью, организуя в равноценные
группы по 5 животных каждого пола.
Ацепрол вводили однократно в интрагастрально в виде суспензий на 1%
крахмальном геле в дозах: мышам – 600, 1200, 2400, 3200, 4800 и 9600 мг/кг, крысам –
300, 1000 и 3000 мг/кг. Контрольные животные в качестве плацебо получали
эквивалентный объем растворителя.
Наблюдение за животными проводили непрерывно на протяжении первых 6 часов
после введения препаратов, в последующем их состояние оценивалось дважды в сутки в
течение 14 дней с регистрацией выживаемости, общего неврологического статуса (по Irvin
в модификации Morpurgo) и весового прироста. По окончании 2-недельного наблюдения
исследовали гематологические показатели – содержание эритроцитов, лейкоцитов,
нейтрофилов, тромбоцитов в периферической крови, которую брали из наружного
орбитального синуса. Оценивали состояние диуреза (при водной нагрузке), проводили
гексеналовый тест на обезвреживающую функцию печени. Патоморфологические
проявления токсичности оценивали макроскопически на аутопсии у погибших или
агонизирующих животных, а также в конце эксперимента после эвтаназии (цервикальной
дислокацией) выживших животных.
Токсичность у мышей. Установлено, что Ацепрол при однократном введении
внутрь у мышей в дозах до 2400 мг/кг не оказывал обнаружимых токсических эффектов. В
дозах 3200 и 4800 мг/кг гибель животных наступала на 2-5 сутки при явлениях общего
угнетения ЦНС. В дозе 9600 мг/кг летальность наступала в ранние сроки на фоне
вегетативной симптоматики. Рассчитанная по Литчфильду-Уилкоксону LD50 для мышей
составила около 6000 мг/кг, что позволяет отнести Ацепрол к практически нетоксичным
веществам.
Токсичность у крыс. На протяжении всего периода наблюдения Ацепрол в дозе 300
мг/кг не оказывал заметного влияния на поведение, неврологический статус и состояние
вегетативных функций у крыс. В дозе 1000 мг/кг препарат вызывал снижение спонтанной
двигательной активности животных, которое наблюдалось около 2-3 часов. В
последующем состояние и поведение крыс не отличалось от нормы по всему комплексу
поведенческих тестов. После введения препарата в дозе 3000 мг/кг у крыс отмечена
заметная общая поведенческая депрессия, сохраняющаяся до 8 часов.
Двухнедельное наблюдение за выжившими животными, показало, что препарат не
оказывал отрицательного последействия у мышей и крыс обоих полов. Весовой прирост,
гематологические показатели, неврологический статус и состояние печени по результатам
гексеналовой пробы не отличались от контроля. При аутопсии животных, забитых в конце
наблюдения не обнаружено морфологических признаков поражения внутренних органов.
Летальных исходов после введения препарата не наблюдалось в дозах до 2400 мг/кг
у мышей и 3000 мг/кг у крыс. Специфические морфологические признаки острой
интоксикации Ацепролом отсутствуют.
Учитывая, что рекомендуемая для человека терапевтическая доза составляет 10-20
мг/кг, т.е. ниже испытанных у млекопитающих по меньшей мере в 100 раз и не оказавших
токсического действия, реального риска острого отравления Ацепролом при приеме
внутрь не существует.
Литература:
1. А.В.Волчек, М.Б.Бокова, Д.И.Романовский, Б.В.Дубовик. Противовоспалительные
свойства N-ацетил-L-пролина. // Рецепт 2007 №5, 25-34 с.
2. А.В.Волчек, Д.И.Романовский, Б.В.Дубовик. Анальгетические свойства N-ацетилL-пролина. // Рецепт 2007 №6, 33-38 с.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ / под общей редакцией Р.У.Хабриева. – Москва, 2005.
ACUTE TOXICITY OF N-ACETHYL L-PROLINE - NEW NSAID
Vauchok A.U.1, Romanovskij D.I.2, Dubovik B.V.1,2
Belarus state medical university1
Institute of pharmacology and biochemistry NASRB2
N-acetyl-L-proline does not render toxic action at mice and rats in the dozes exceeding
anti-inflammatory more than in 100 times. LD50 N-acetyl-L-proline for mice makes 6000
mg/kg.