ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ
Реклама
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В.В. Корпачев, М.И. Борщевская Научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины 1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В.В. Корпачев, М.И. Борщевская Научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины Тиоктовая или α-липоевая кислота (АЛК), будучи по своей природе естественным метаболитом, принимает участие во многих физиологических процессах, связанных с обменом веществ, и является эффективным средством метаболической фармакотерапии. Она имеет широкий спектр биологического и фармакологического действия. Это обусловлено ее участием в качестве кофермента в реакциях окислительного декарбоксилирования пировиноградной и кетоглутаровой кислот, протекающих в матриксе митохондрий, что способствует ликвидации метаболического кетоацидоза. Содействуя образованию коэнзима А (КоА), она обеспечивает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения. Кроме того, АЛК ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие, обладает антиоксидантными свойствами (Корпачев В.В., Щербак А., 2003). В организме человека содержание АЛК в норме составляет 1–50 нг/мл. С момента первого сообщения в 1955 г. о терапевтическом применении АЛК в Токио прошло около полувека. Мировой и отечественный опыт использования препаратов АЛК в ведущих клиниках позволил сделать вывод об их высокой эффективности при ряде широко распространенных заболеваний в эндокринологии, урологии, токсикологии, сексопатологии, гастроэнтерологии, хирургии и гепатологии. Проведенные многочисленные клинические исследования доказали их высокую эффективность при лечении диабетических поражений нервной системы – диабетической дистальной полинейропатии, энцефалопатии, синдроме диабетической стопы, диабетической автономной нейропатии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции. Терапевтический успех препаратов АЛК при диабетических поражениях нервной системы обусловлен прежде всего патогенетической направленностью их действия и способностью активно накапливаться в периферической нервной ткани. Помимо метаболической нейропатии выраженный 2 эффект АЛК отмечен при различных токсических (алкогольной, экзогенной, эндогенной) и травматических полинейропатиях, а также при ряде других заболеваний. В основе нейропротективного действия лежит тот факт, что АЛК способствует нормализации нарушенного обмена в нервных клетках и положительно влияет на аксональный транспорт. В медицинской практике с лечебной целью используется ряд препаратов АЛК, которые представлены ее тремя основными солями: этилендиаминовой (препараты Берлитион и Эспалипон), трометамоловой (препарат Тиоктацид) и меглюминовой (препараты Диалипон и Тиогамма®) (табл. 1). Таблица 1 Соли α-липоевой кислоты в инъекционных препаратах Название препарата Диалипон Тиогамма® Берлитион Эспалипон Тиоктацид Т Соль Меглюминовая Меглюминовая Этилендиаминовая Этилендиаминовая Трометамоловая Другие составляющие Полиэтиленгликоль Полиэтиленгликоль Пропиленгликоль Бензиловый спирт В основе адекватного и рационального применения препаратов АЛК лежат результаты многочисленных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY), в которых отрабатывалась доза, кратность приема и длительность курса с применением препарата Тиоктацид (Asta Medica) (Ziegler D. et al., 1999). Было сделано заключение, что в связи с определенной инерционностью метаболизма АЛК для достижения клинического эффекта необходимым является пролонгированный курс применения, составляющий 6 недель и более. С целью достижения лечебной концентрации в крови научно обоснованным, адекватным и абсолютно безопасным является парентеральное введение препарата в дозе 600 мг в виде внутривенных капельных инфузий на протяжении первых трех недель. На втором этапе следует проводить пероральный прием (внутрь) одной таблетки по 600 мг утром за 30–45 минут до завтрака на протяжении 2–4 месяцев (Ziegler D. et al., 1995; Nicolucci A. et al., 1996). Доказано, что «с фармакодинамической точки зрения терапевтическую дозу АЛК 600 мг следует принимать за один раз, не разделяя на несколько более мелких доз, принимаемых на протяжении дня» (Rosak С. et al., 1996). Проведенные в Германии постмаркетинговые исследования возникновения побочных эффектов за период 1992–1995 годов позволили выявить наиболее часто встречаемые нежелательные реакции при назначении препаратов АЛК. В среднем, в год курс терапии проходили 300–430 тыс. человек. При этом выявлено 112 сообщений о побочных эффектах. Наиболее часто наблюдались кожные проявления в виде аллергических реакций, уртикации (явлений крапивницы – прим. ред.) и дерматитов. Также наблюдались общие реакции в виде горячих приливов, усиления потоотделения и головной боли. После парентерального назначения зарегистрировано два случая анафилактоидных реакций и одно явление, сопровождавшееся ларингоспазмом. Наиболее часто предъявлялись жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, абдоминальные боли и диарея. Со стороны нервной системы отмечалось головокружение, нарушение сна, беспокойство и возбуждение (Rathmann W. et al., 1998). Описанные явления связывали с этилендиамином, который входил в состав инъекционных форм препаратов АЛК (Riethmuller-Winzen H. et al., D-20557|8500000023). Подобного рода побочные действия лекарства, содержащего этилендиамин, известны давно и неоднократно описаны в литературе (Petrozzi J.W., Shore R.M., 1976; Lam S., Chan-Yeung M., 1980). Это диктовало необходимость изучения вопроса, какова частота системных и местных осложнений, обусловленных этилендиаминовой солью и можно ли добиться улучшения общей и местной переносимости препаратов АЛК с помощью других лекарственных форм. В настоящее время эффективность препарата считается доказанной, если она подтверждена результатами исследований, проведенных по правилам доказательной медицины. Такое сравнительное изучение трометамоловой и этилендиаминовой солей АЛК проведено в двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании (Rosak С. et al., 1994). При этом ни у одного исследуемого не было замечено нежелательного системного действия. Однако анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р = 0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. У 14 из 15 обследуемых (93,3%) зарегистрировано в совокупности 96 нежелательных побочных эффектов. Среди них преобладала боль во время инфузий (56 случаев – 58,3%). Покраснение кожи отмечалось 17 раз (около 17% всех случаев) у 7 человек (46,6% наблюдаемых). При назначении трометамоловой соли отмечена только 21 локальная побочная реакция у 8 из 15 исследуемых (53,3%). Эта относительно небольшая величина в основном была обусловлена достоверно более низким числом болевых эпизодов (р < 0,001). Случаи покраснения регистрировались 7 раз (33% всех описанных) у 6 человек (40%). Все местные нежелательные побочные действия были нетяжелые. Тромбофлебитов после введения не наблюдалось. После этих исследований фармацевтическая компания Asta Medica, которая выпускала этилендиаминовую соль АЛК под названием Тиоктацид, несмотря на финансовые затраты, отказалась от выпуска этой соли и начала производить трометамоловую соль АЛК под названием Тиоктацид Т. Упомянутая фармацевтическая компания, с тех пор выпускающая АЛК в виде трометамоловой соли, сообщает о преимуществах новой формулы для лечения болевого синдрома при диабетической полинейропатии, а именно в виде улучшения местной переносимости (в том числе и безболезненности введения) в сравнении с обычным препаратом на основе этилендиаминовой соли. Поиск более безопасной лекарственной формы, вероятно, обусловлен стремлением компании минимизировать побочные и нежелательные эффекты и тем самым расширить сферу применения препарата. Обнаруженные особенности в действии различных солей АЛК побудили нас к более тщательному изучению состава лекарственных форм соответствующих препаратов. Учитывая, что побочные эффекты были обнаружены при использовании этилендиаминовой соли АЛК, мы начнем анализ именно с этого соединения. 3 Этилендиамин – 1,2-диаминоэтан, H2NCH2CH2NH2, бесцветная жидкость с аммиачным запахом; tКИП 116,5 °C, tПЛ 8,5 °C, плотность 0,899 г/см3 (20 °С); растворим в воде, спирте, хуже – в эфире, нерастворим в бензоле, является сильным основанием. Получают его, главным образом, путем действия аммиака на дихлорэтан с последующей ректификацией. Он обладает общетоксическим и наркотическим действием, близким по силе к хлороформу. Предельно допустимая концентрация его паров в воздухе – 0,001 мг/л. Этилендиамин применяется в производстве гербицидов, инсектицидов, пластмасс, резины, текстильно-вспомогательных веществ, присадок к моторным маслам, стиральных порошков, отвердителей для эпоксидных смол, а также в качестве стабилизаторов для лекарств. После введения этилендиамина внутривенно, per os или внутритрахеально он быстро выводится с мочой (Pozzani U.C., Carpenter С.Р., 1954; Leung H.W. et al., 1997; SIDS Initial Assessment Report for 13th SIAM, 2001). У старых особей животных из-за большого содержания жира объем распределения намного меньше, чем у молодых. При этом у старых особей его концентрация в плазме была в 2–4 раза выше. LD50 этилендиамина при введении per os составляет 637–1850 мг/кг. Согласно принятой классификации его можно отнести к «умеренно токсичным соединениям» (Саноцкий И.В., 1970). При введении дозы 600 мг/кг мышам все животные погибли на четвертый день. Указывается, что, обладая резко выраженными щелочными свойствами, этилендиамин оказывает раздражающее действие на кожу, глаза и желудочно-кишечный тракт. Он давал позитивный результат в тесте по сенсибилизации морских свинок (Henck J.W. et al., 1980; Sidsinitial Assessment Report for 13th SIAM, 2001). При повторных введениях в ходе хронических и субхронических исследований соединение вызывало снижение массы тела, уменьшение потребления пищи и воды, а также нарушение антитоксической и белковосинтетической функции печени. Введение лабораторным крысам и кроликам в течение 6 мес. по 0,005 мг/кг вызывало общетоксическое, гепатотоксическое, эмбриотоксическое и общесенсибилизирующее действие. Наблюдались изменения структуры и массы печени, дегенеративные и регенеративные изменения в тубулярном эпителии почек (Yang R.S.H., Tallant M.J., 1982; Yang R.S.H. et al., 1983, 1984a, 1984b, 1987). При изучении генотоксичности in vitro этилендиамин давал слабоположительный результат, a in vivo – отрицательный (Hollingsworth R.L., 1951; Slesinski R.S. et al., 1983; DePass L.R. et al., 1987). Доказано, что этилендиамин не обладает канцерогенными свойствами при пероральном и накожном применении (DePass L.R. et al., 1984; Hermansky S.J. et al., 1999). Описано токсическое действие этилендиамина и у человека. Через 3–12 месяцев после начала работы с этилендиамином у 34% работающих отмечалось развитие трудно поддающихся лечению дерматитов, ал4 лергических ринитов и ринофарингитов, приступов бронхиальной астмы (впервые выявленных), головных болей, головокружения; пациенты предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, ослабление памяти и внимания, тремор рук (Лазарев Н.В., 1965; Balato N. et al., 1986; Sidsinitial Assessment Report for 13th SIAM, 2001). В многочисленных исследованиях на людях было показано, что этилендиамин сенсибилизирует кожу (Eriksen К.Е., 1975; English J.S.C., Rycrift R.J.G., 1989; Leung H.W. et al., 1997). Первое сообщение по гиперсенсибилизации было опубликовано в 1959 г. при назначении аминофиллина (Anderson C.W. et al., 1984). Сенсибилизирующие свойства этилендиамина в последующем описали и другие исследователи (Hagmar L. et al., 1982; Lewinsohn H.C., Ott M.G., 1991; Ng T.P. et al., 1991). В течение 20 лет (1967–1987) International Contact Dermatitis Group (ICDRG) провела исследование в различных странах по изучению сенсибилизирующих свойств препаратов, содержащих этилендиамин, которые применялись местно. Среди 70 веществ этилендиамин был номинирован как второй или пятый наиболее выраженный общий контактный аллерген. Он является кожным и респираторным сенсибилизатором у людей. Даже в разведенных растворах он вызывал жжение кожи (Curtis M.W., Ward C.H., 1981; Sidsinitial Assessment Report for 13th SIAM, 2001). В настоящее время применение этилендиамина ограничивается при использовании в фармацевтической промышленности в качестве стабилизатора. В препаратах Миколог и Неомицин (США), которые содержали этилендиамин, в настоящее время он заменен на другое вещество (Van Hecke E., 1975). Имеются многочисленные сообщения о побочных эффектах фармакологических препаратов, содержащих этилендиамин. В качестве примера можно назвать этилендиаминовую соль теофиллина (аминофиллина или эуфиллина), которая может вызывать нежелательные системные эффекты в виде экзантем, дерматитов, высыпаний (Petrozzi J.W., Shore R.M., 1976; Lam S., Chan-Yeung M., 1980; Thompson P. et al., 1984; Somogyi L.P. et al., 1996) и аллергических реакций (Baer R.L. et al., 1959; Wong D. et al., 1971; Editorial, Lancet, 1984). Приведем цитаты из статьи, написанной академиком АМН Украины Ю. Фещенко, академиком НАН Украины В. Смирновым и профессорами О. Викторовым и Л. Громовым. «По данным отдела фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МОЗ Украины в 1988–2001 гг. отмечено 29 случаев побочных реакций при применении эуфиллина (26 случаев при парентеральном введении и 3 – при пероральном) у больных в возрасте от 15 до 88 лет (мужчин – 13, женщин – 16)» (Фещенко Ю. и соавт., 2003). «Основной причиной развития этих побочных реакций считают токсическое действие этилендиамина – вещества, которое применяется в пролонгирован- ных условиях для достижения лучшей растворимости и стабилизации раствора теофиллина, но, к сожалению, опасной для организма». Экспериментально доказано нарушение антитоксической и белковосинтетической функции печени, эмбриотоксическое, общесенсибилизирующее и общетоксическое действие (близкое по силе к хлороформу) (Фещенко Ю. и соавт., 2004). Академик АМН Украины Ю. Фещенко обратился с письмом к директору Государственного фармакологического центра МЗ Украины академику АМН Украины А. Стефанову с письмом, где есть такие строки: «По состоянию на 01.12.03 г. в Украине зарегистрировано 20 наименований различных лекарственных форм и 5 субстанций эуфиллина и аминофиллина отечественного и зарубежного производства. Вместе с тем, за последние годы в высокоразвитых и многих других странах мира проведены и продолжают применяться меры к исключению из номенклатуры и ограничению применения препаратов эуфиллина, которые содержат как стабилизирующий компонент этилендиамин, в связи с его негативным влиянием на организм человека и заменой на другие безвредные технологии. Украина решением научно-экспертного Совета ГФЦ МЗ Украины (протокол № 10 от 29.11.01; № 11 от 27.11.03) приняла ряд регулирующих шагов, направленных на ограничение употребления препаратов эуфиллина, которые производятся по устаревшим и опасным технологиям». Приведем текст решения, о котором упоминает Ю. Фещенко: «С 29.11.2001 г. приостановить регистрацию в Украине препаратов эуфиллина (отечественного и зарубежного производства), в технологии производства которых используется этилендиамин». В октябре 2002 г. было подписано постановление о запрете регистрации и перерегистрации в Украине препаратов отечественного и зарубежного производства, в технологии которых используется этилендиамин. В настоящее время ЗАТ «Фармацевтична фірма Дарниця» изготовила новую лекарственную инъекционную форму эуфиллина без этилендиамина, что потребовало определенных материальных затрат. Таким образом, фармацевтический рынок Украины избавляется от препаратов с нежелательными побочными эффектами. Если описанные действия в первую очередь касались препаратов эуфиллина, то они естественно распространяются и на другие лекарственные средства, в состав которых входит этилендиамин. Это относится к препаратам АЛК. Необходимо особо подчеркнуть, что при проведении курса лечения препаратами АЛК этилендиамин вводится в организм больного в значительно больших количествах, чем при использовании инъекционных форм эуфиллина. Расчет представлен в таблице 2. Рассмотрим другие стабилизаторы, используемые при производстве препаратов АЛК. Одним из них, как уже указывалось, является трометамол (2-амино2-(гидроксиметил)-1,3-пропандол). Он применяется самостоятельно в качестве антиацидотического лекарственного препарата для лечения заболеваний, сопровождающихся метаболическим ацидозом, в том числе диабетического кетоацидоза, отравлений салицилатами, барбитуратами, метиловым спиртом, при назначении аллопуринола (профилактика ацидоза). Трометамол также известен под названием трис, трисбуфер, трометамин и др. Сведения о нем можно найти в соответствующей литературе (Крылов Ю.Ф., 2000). При внутривенном введении он снижает концентрацию ионов водорода и повышает щелочной резерв крови, устраняя тем самым ацидемию, проникает через мембраны в клетки и способствует устранению внутриклеточного ацидоза, полностью выводится почками в неизмененном виде и стимулирует диурез. При приеме внутрь действует как солевое слабительное. Ограничением к его применению является «умеренная почечная и (или) печеночная недостаточность, а также дыхательная недостаточность» (Крылов Ю.Ф., 2000). Побочными явлениями, которые наблюдаются при его использовании, являются «дыхательная недостаточность, гипотензия, диспептические расстройства, гипогликемия» (Крылов Ю.Ф., 2000). Возможны местные реакции – веноспазм и флебит. Указывается также о возможности взаимодействия трометамола с другими фармакологическими препаратами. Так, он «усиливает эффект наркотических аналгетиков, аминогликозидов, макролидов (эритромицина, олеандомицина), хлорамфеникола, трициклических антидепрессантов, ослабляет – непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), барбитуратов, салицилатов» (Крылов Ю.Ф., 2000). Применение трометамола противопоказано беременным женщинам, больным с уремией или хрониТаблица 2 Содержание этилендиамина (ЭД) в инъекционных лекарственных формах эуфиллина Препараты Эуфилин 2,4% 10 мл (в/в) Берлитион 300 ЕД (12 мл) Эспалипон 600 (24 мл) Содержание в одноразовой дозе Эд, мг доза 48 10 мг 96 20 мг 88 300 мг 175 600 мг Содержание в суточной Содержание в курсовой дозе дозе Эд, мг доза Эд, мг доза 48 10 мг 192 2 96 20 мг 960 10 176 600 мг 1760 10 175 600 мг 1750 10 Содержание в максимальной курсовой дозе Эд, мг доза 1344 14 3696 3675 21 21 5 ческим респираторным ацидозом (Eriksen K.E., 1975). Даже после нейтрализации большие дозы агента вызывают у животных слабость, коллапс и кому (без конвульсий). Инъекция больших доз животным приводит к гипогликемии, однако назначение глюкозы не предотвращает смерть (Grant J.A. et al., 1982). Внутривенное введение анестезированным собакам трис (рН 10,2) 0,5 ммоль/кг/мин в течение 17 мин вызывает повышение уровня инсулина и снижение концентрации глюкозы в плазме портальной вены (Zaharko D.S., 1968). Отмечалось, что высокие дозы трометамина могут вызывать поражение печени и почек (Goldenberg V.E. et al., 1968; Nahas G.G., 1968). Это вещество обладает раздражающим действием на кожу, глаза и респираторный тракт (Research organics, www.resorg.com). Подчеркивается, что токсикологические свойства этого вещества еще окончательно не изучены (Gosselin R.E. et al., 1976). При внутривенном введении LD50 для крыс составляет 1800 мг/кг, для мышей – 1210 мг/кг (Peters A.C., 1982а, 1982b; www.sigmaaldrich.com). Как лекарственный препарат трометамол вводится внутривенно медленно капельно. При попадании в ткани, окружающие сосуд во время инфузии, возможно местное повреждение. Максимальная доза составляет 1,5 г/кг/сутки, что во много раз превышает то количество, которое поступает в организм при назначении трометамоловой соли АЛК. В Тиоктациде содержится 502,28 мг трометамола. Однако неизвестно, способен ли он в такой дозе при длительном внутривенном введении оказывать фармакологический эффект. Меглюмин (N-метил-О-глюкамин) в качестве стабилизатора применяется во многих фармацевтических продуктах (Novonorm, Micardis, Artirem, Fluisedal (sirop), Hexabrix, Mobis, Multihance, Pritor, Pritorplus, Radioselectan urinaire, Telebrix). Его также используют для снижения токсичности гадолиния в контрастных средах (смесях – прим. ред.) для магнитного резонанса Дотарем и Магневист (Dotarem, Magnevist). Агент применяется в виде антимоната меглюмина для лечения лейшманиоза. Было продемонстрировано, что в эксперименте мыши воспринимали дозу до 1 г/кг при внутриперитонеальном введении без побочных эффектов. Окончательно его канцерогенность и мутагенность не была подтверждена при назначении даже в летальных дозах (Ashby J., 2002; Statement on flunixin, meglumine and flunixin meglumine, 2005). Имеется только одно сообщение о развитии анафилактической реакции у больного с остеоидной остеомой после применения Дотарема и Магневиста при магнитно-резонансном исследовании (Egger С. et al., 2004). Описания других отрицательных эффектов меглюмина обнаружить не удалось. Таким образом, можно заключить, что из всех стабилизаторов, применяемых для изготовления лекарственных форм АЛК, меглюмин является наименее токсичным. 6 Следует также рассмотреть и другие вещества, входящие в лекарственные формы препаратов АЛК (табл. 1). Компания Asta Medica следующим образом модифицировала состав препарата. Первоначально выпускалась этилендиаминовая соль (ЭДС) АЛК (Тиоктацид) с 1% раствором бензилового спирта и 10% раствором 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя. Лекарственная форма содержала 323 мг этилендиаминовой соли АЛК в 10 мл (что соответствует 250 мг АЛК). Учитывая негативные свойства такого состава, компания Asta Medica перешла на выпуск трометамоловой соли АЛК (Тиоктацид Т) с 2% раствором трометамола и 2% – 1,2-пропиленгликоля в качестве растворителя. Эта форма содержала 397 мг трометамоловой соли в 10 мл (что соответствует 250 мг АЛК) (Rosak C. et al., 1994). Как видно из приведенных данных, компания Asta Medica в стремлении снизить количество побочных эффектов препарата исключила из состава вещества, обладающие нежелательными эффектами. В первую очередь был исключен бензиловый спирт. Установлены следующие токсические эффекты этого вещества: дыхательная недостаточность, вазодилятация, гипотензия, конвульсии и паралич (Macht D.I., 1918; Gruber С.М., 1923; WHO Drug information bulletin, 1981). В организме бензиловый спирт быстро окисляется до бензойной кислоты, конъюгируется в печени с глицерином и превращается в гиппуровую кислоту. Когда этот метаболический путь недостаточно развит или нарушен, бензойная кислота накапливается в организме, вызывая метаболический ацидоз (Brown W.J. et al., 1982). Такое явление наблюдается у преждевременно рожденных детей. Было зарегистрировано значительное количество смертных случаев и серьезных метаболических осложнений у недоношенных с низким весом после применения этого вещества в бактериостатических препаратах (Gershanik J.J. et al., 1981; Brown W.J. et al., 1982; Anderson C.W. et al., 1984; Menon P.A. et al., 1984). Поэтому фармакопея США предписывает указывать на этикетке таких препаратов «не употреблять у новорожденных» (Food and Drug Administration, 1989). Бензиловый спирт также вызывает реакции гиперчувствительности. После парентерального назначения продуктов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, наблюдались контактные дерматиты, генерализованные аллергические реакции, включая тошноту, лихорадку, усталость, макулопапулярные высыпания, ангиоэдему (Lagerholm В. et al., 1958; Grant J.A. et al., 1982; Shmunes E., 1984; Wilson J.P. et al., 1986). Установлено, что при быстром внутривенном введении LD50 у крыс составляет 300 мг/кг. Выявлено негативное влияние соединения на мембраны эритроцитов (Basse F. et al., 1991) и гепатоцитов (Gordon L.M. et al., 1980). При длительном назначении крысам наблюдалось повышение уровня сахара натощак (Clayton G.D., Clayton F.E., 1981–1982). Дозы бензилового спирта в диапазоне 99–234 мг/кг/сут вызывали у преждевременно рожденных гипотензию, выраженный метаболический ацидоз, изменение сознания, лейкопению, тромбопению, гипераммониемию и нарушение дыхания с высоким уровнем смертности (Ellenhorn M.J. et al., 1997). Имеется сообщение, что дозы 32–105 мг/кг в течение 7 дней вызывали нарушение дыхания (Clayton G.D., Clayton F.E., 1993–1994). Взрослые соба­ ки погибали при однократном внутривенном введении­ 0,9% бензилового спирта в дозе 830–1060 мг/кг. В препаратах АЛК содержание бензилового спирта составляло 1% (в ампуле 24 мл), что в пересчете равняется 240 мг. Доказано, что при внутривенном введении бензилового спирта в солевом растворе взрослым людям доза 4,5 мг/кг является безопасной (Kimura Е.Т. et al., 1971). При массе тела 70 кг это составляет 315 мг. Когда препарат АЛК вводится в дозе 600–1200 мг, бензиловый спирт поступает в организм в количестве 240–480 мг, что может быть причиной нежелательных побочных эффектов, описанных выше. Кроме того, у больных сахарным диабетом с нарушенной функцией печени, когда процессы образования гиппуровой кислоты нарушаются, может происходить повышенное накопление бензойной кислоты в организме с развитием нежелательных побочных эффектов. Поэтому это вещество исключено из состава всех препаратов АЛК, кроме Эспалипона, в котором его действие сочетается с этилендиамином, нежелательные свойства которого уже описаны выше. В исследовании ALADIN (Ziegler D. et al., 1995) было показано, что применение высоких доз Тиоктацида Т способно вызывать выраженные побочные эффекты: гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасывания пищи, атаксию и судороги. При клиническом трехнедельном внутривенном введении АЛК побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) были чаще при дозировке 1200 мг (32,6%), чем при 600 мг (19,8%) и при введении плацебо (20,7%) (Demey H. et al., 1984). Сделан вывод, что доза АЛК 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной. Следует отметить, что по результатам данного исследования сложно сказать, чем обусловлены побочные эффекты – непосредственно АЛК, трометамином или пропиленгликолем. По условиям исследования препараты вводились в объеме 48 мл. Когда исследовалась доза 1200 мг, вводили 40 мл (1000 мг) и 8 мл (200 мг) Тиоктацида Т. В то же время при изучении дозы 600 мг препарат вводили в количестве 20 мл (500 мг) и 4 мл (100 мг) с добавлением 24 мл плацебо (рибофлавин в солевом растворе). То есть в этом случае вводилось в два раза меньше всех веществ, которые находились в препарате. Исследование ALADIN III подтвердило предыдущие данные: при введении Тиоктацида Т в дозе 600 мг в течение 3 недель побочные эффекты наблюдались у 21% больных, а при введении плацебо – у 24,4% (Nicolucci A. et al., 1996). После последующего перехода на прием таблетированных форм количество побочных эффектов возрастало до 46,1% при 44,6% в группе больных, получавших плацебо. Полученные данные, вероятно, послужили поводом для исключения из лекарственной формы не только бензилового спирта, но и пропиленгликоля. В настоящее время в ампуле 24 мл находится трометамоловой соли 952,28 мг с содержанием трометамина 502,27 мг. Следовательно, растворение достигается за счет избытка трометамина. Пропиленгликоль добавляют в инъекционные формы в качестве солюбилизатора. Согласно резолюции FDA, пропиленгликоль определен как безопасный для применения в пище, косметике и фармацевтике агент. В то же время высокие дозы могут вызывать нежелательные эффекты: тошноту, дезориентацию, конвульсии, спутанность речи, нарушение функции печени и почек. Пропиленгликоль метаболизируется в организме, превращаясь в молочную кислоту. Период полужизни этого вещества у новорожденных составляет 16,9 часов, у взрослых – 5 часов. Поэтому внутривенные инъекции мультивитаминов с пропиленгликолем вызывают у детей нежелательные осложнения более часто, чем у взрослых (American Academy of Pediatrics, 1997). По данным S. Louis и соавторов (1967), быстрая инфузия ассоциировалась с угнетением дыхания, аритмией и гипотензией. Высокие концентрации пропиленгликоля в лекарственных формах таких препаратов, как фенитоин, диазепам, дигоксин и этомидат, могут вызвать тромбофлебиты при внутривенном введении (Mattila М.А. et al., 1979; Zacharias M. et al., 1979; Doenicke A. et al., 1990). После внутривенного введения – гиперосмолярность и лактатацидоз (Cate J.C. IV, Hedrick R., 1980; Demey H. et al., 1984; Kelner M.J., Bailey D.N., 1985; Demey H.E. et al., 1988; Bedichek E., Kirschbaum В., 1991). Учитывая, что лактатацидоз является нежелательным явлением при сахарном диабете, особенно при назначении бигуанидов, применение препаратов, которые вызывают повышение уровня молочной кислоты, является нежелательным. Поэтому у больных, принимающих метформин, особенно с нарушением функции печени, при введении препаратов АЛК с пропиленгликолем могут наблюдаться явления лактатацидоза. В настоящее время пропиленгликоль входит в состав инъекционной формы Берлитиона. Кроме того, в этом препарате он сочетается с нежелательными эффектами этилендиамина, которые описаны выше. Согласно имеющимся данным, АЛК подвергается быстрой биотрансформации в организме и выведению через почки. Период полувыведения из сыворотки составляет 10–20 мин. Поэтому этот процесс также может оказывать влияние на терапевтическую активность препарата – чем дольше будет циркуляция в организ7 ме, тем больше препарата будет накапливаться в нервной ткани. Можно полагать, что лекарственные формы АЛК, в которые добавлены солюбилизаторы – пропиленгликоль (Берлитион) или полиэтиленгликоль (Диалипон, Тиогамма®), будут способствовать пролонгации действия, в то время как препараты без таких компонентов (Тиоктацид, Эспалипон) будут обладать и более ускоренной фармакокинетикой по сравнению с другими солями и будут быстрее выводиться из организма. Другим солюбилизатором в препаратах АЛК является полиэтиленгликоль, который в Европейской фармацевтической индустрии называют Макрогол. Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость и делая возможным повысить их концентрацию. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 смешиваются с водой в любых соотношениях. Они обладают выражено низкой острой и хронической токсичностью, которая ниже, чем у глицерина. Указанные соединения не проявляют эмбритоксичности. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться как практически нетоксичные вещества (Patty’s Industrial hygiene and toxicology, 1994). Поэтому FDA одобрила их широкое применение в различных сферах деятельности – в пищевых продуктах, косметике и фармацевтической промышленности (Fiedler Н.Р., 1989; Hennings Т., 2002). Ежедневная доза потребления полиэтиленгликолей определена ВОЗ в 10 мг/кг массы тела (World Health Organization, 1980). Некоторые токсические соединения (фенолы, крезол, салициловая кислота, хлорид мышьяка и др.) формируют с полиэтиленгликолем стабильные комплексы, что дало возможность применить его в качестве антидота для их удаления с кожи. Полиэтиленгликоли нашли применение в онкологии в качестве лечебного средства, что дало основание некоторым авторам предложить название ПЭГология (Harris J.M., 1992; Bonora G.M., 1998; Greenwald et al., 2000; Veronese F.M., 2001). Применение полиэтиленгликоля в лекарственных формах препаратов АЛК позволило повысить ее растворимость и способствовать пролонгации действия. Поэтому использование в немногих препаратах (Диалипон, 8 Тиогамма®) в качестве стабилизатора меглюмина, а в качестве солюбилизатора – полиэтиленгликоля обеспечило, в отличие от других препаратов, оптимальный терапевтический эффект и снизило нежелательные побочные действия. Необходимо отметить, что другие фармацевтические компании, выпускающие этилендиаминовую соль АЛК, состав лекарственной формы не усовершенствовали и продолжают производить препарат с неизменным составом (табл. 1). Учитывая, что препараты АЛК применяются при лечении диабетической нейропатии, проявляющейся болевым синдромом, парестезиями и неврологическими кожными реакциями, нецелесообразно назначать внутривенно вещества, которые обладают доказанными раздражающими, аллергенными и общетоксическими свойствами, и содержание которых в других фармакологических средствах является основанием для снятия их с производства и запрета для регистрации. Тем более, что имеются аналогичные препараты, лишенные отрицательных свойств. Анализ имеющихся данных о свойствах различных солей АЛК позволяет сделать вывод, что меглюминовая и трометамоловая соли не оказывают тех побочных явлений, которые присущи этилендиаминовой соли. Необходимо отметить, что меглюмин более широко используется в фармацевтической промышленности и не обладает нежелательными эффектами. Кроме того, на наш взгляд, предпочтение следует отдавать препаратам, которые содержат вещества, обеспечивающие стабилизацию и пролонгацию действия, за счет содержания полиэтиленгликоля. Поэтому сочетание меглюмина и полиэтиленгликоля является идеальным составом для препаратов АЛК, которые могут успешно применяться, обеспечивая максимальный лечебный эффект и не вызывая побочных реакций. Список литературы находится в редакции. Печатается по материалам журнала «Новые медицинские технологии» Заказ 1818. Тираж 500 экз. Отпечатано на ризографе ООО «ДокторДизайн». Лицензия ЛИ № 02330/0552675.
