3. Развитие химиорезистентности и мишени
реклама
STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Развитие химиорезистентности и мишени противотуберкулёзных препаратов Тренинг «Использование методики Xpert MTB/RIF», г.Душанбе, 29 июля – 2 августа 2013 г. Презентация подготовлена в рамках проекта USAID «Посилення контролю за туберкульозом в Україні». Взгляды автором, изложенные в презентации, не обязательно отображают точку зрения Агентства США по международному развитию или Правительства Соединенных Штатов STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Лекарственная устойчивость и борьба с туберкулезом Клинические аспекты Эпидемиологические аспекты • Неблагоприятный исход лечения • Задержка с диагнозом • Развитие хронической • Необходимость в формы туберкулеза изоляции • Длительное и • Передача дорогостоящее резистентных лечение штаммов с высокой вирулентностью • Побочные эффекты лечения STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Механизмы лекарственной устойчивости Встречаются исключительно редко: R 10-8 H 10-6 S 10-6 E 10-6 H+R 10-14 •Неэффективные схемы лечения •Недостаточная продолжительность лечения •Низкое качество лекарственных препаратов •Прерывание лечения STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Развитие и усиление лекарственной устойчивости STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Предупреждение туберкулеза с лекарственной устойчивостью • В настоящее время стандартный курс лечения туберкулеза в интенсивную фазу включает не менее четырех препаратов: изониазид (I), рифампицин (R), этамбутол (E) и пиразинамид (Z) с целью «перекрытия» и предотвращения амплификации устойчивости мутантных бактерий • Для стандартной схемы выбраны препараты, обладающие тремя основными преимуществами: o высокая эффективность o малая токсичность o относительно невысокая стоимость STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Мишени противотуберкулезных препаратов І ряда. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Изониазид (I) Белок-мишень Механизм действия • Активация I происходит в • Ингибирует биосинтез присутствии ферментов миколовых кислот в каталазы - пероксидазы клеточной мембране, в (закодированных в гене результате чего katG). микобактерии становятся • Действие I также связано с чувствительны к ферментом InhA (белкомреактивным кислородным носителем редуктазы), радикалам участвующим в синтезе миколовой кислоты. Устойчивость к рифампицину (RMP) STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Рифампицин (R) Механизм действия • Мишенью препарата является микобактериальная РНКполимераза − комплекс полимеров, состоящий из четырех субъединиц: a, ß, ß’and s, закодированных в генах rpoA, rpoB, rpoC, and rpoD • R препятствует удлинению полнометражных транскриптов в ß-субъединице рибосом Белок-мишень и последствия мутаций в кодирующих его генах •Мутации в кодонах 531, 526 и 516, кодирующих rpoB встречаются чаще и приводят к высокому уровню устойчивости и перекрестной резистентности ко всем рифамицинам. •Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522, также кодирующих rpoB связаны с более низким уровнем резистентности к рифампицину и рифапентину, но сохраненной чувствительностью к рифабутину и рифализилу Этамбутол STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Этамбутол (Е) Механизм действия Белок-мишень и последствия мутаций в кодирующих его генах •Этамбутол взаимодействует с •Ингибирует синтез EmbCAB белком, кодируемых арабиногалактана и embC, embА,, и embB генами, что препятствует приводит к инактивации синтеза образованию арабиногалактана. комплекса миколиларабиногалак- •Мутация в локусе embB вызывает изменения в EmbB, что может тана, в результате привести к изменению мишени для чего увеличивается E проницаемость •Гиперэкспрессия белков EmbCAB клеточной стенки. также может привести к резистентности. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Пиразинамид (Z) Белок-мишень и последствия мутаций в кодирующих его генах Механизм действия • Препарат является • Большинство (72-97%) пролекарством, резистентных штаммов которое требует микобактерий преобразования в туберкулеза имеют активную форму, мутации в гене pncA, пиразиновой кислоты, при участии фермента кодирующем структуру пиразинамидазы/никоти пиразинамидазы намидазы. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Мишени противотуберкулезных препаратов ІІ ряда. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Белок-мишень и последствия Фторхинолоны (Q) мутаций в кодирующих его генах Механизм действия Описано два механизма •Механизм связан с резистентности к фторхинолонам: блокадой ДНК-гиразы – •Мутации, приводящие к фермента, образующего замещению двух аминокислот в временные двунитчатые молекулы гиразы, нарушающие структуру места прикрепления Q разрывы в •Мутации, приводящие к релаксированной или снижению проницаемости суперскрученной клеточной мембраны для Q или кольцевой ДНК, активацию помпы, выводящей препараты, и снижению таким подготавливая, таким образом, транскрипцию. образом внутриклеточной концентрации препаратов STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Аминогликозиды Механизм действия Белок-мишень и последствия мутаций в кодирующих его генах •Устойчивость к связана с двумя •Угнетение биосинтеза различными мутациями в том белка в результате числе точечными мутаций в связывания с 30S белках субъединицы S12, субъединицей кодируемых геном rpsL и rrs и бактериальной мутаций в опероне 16S рРНК. рибосомы, что приводит к •Наиболее распространенной неправильной мутацией в rpsL является трансляции мРНК. замещение в аминокислоты в кодоне 43 вызывающий высокий уровень устойчивости. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Устойчивость в виомицину и каприомицину • Виомицин и капреомицин являются бактериостатическими препаратами, которые действуют путем связывания с 50S субъединицы рибосомы и ингибируют реакции трансляции. • Хотя перекрестная резистентность между виомицином и капреомицином имеет место, точный механизм приобретения устойчивости к лекарственным препаратам не известен. STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Противотуберкулёзная терапия при РРТБ STRENGTHENING TUBERCULOSIS CONTROL IN UKRAINE PROJECT Мишени новых препаратов
