Профилактика инсультов с помощью аспирина и других

f t Лечебно-профилактические вопросы
8. Мастыкин А.С., Апанель Е.Н., Дривотинов Б.В., Антонов И.П. Факторный
анализ признаков, симптоов и факторов риска транзиторной
ишемической атаки. // Becui НАН Беларуси Сер. мед. навук. 2005. № 3. С.
31 — 36.
9. Мисюк Н. С., Баранова А. М., Мастыкин, А. С., Гришков Е. Г., Крылова Е.
А. Факторный анализ в изучении системы свертывания крови при
тромботических инсультах. // Клиническая медицина. 1977. № 9. С. 65 72.
10. Недзведь А.М., Абламейко С.В., Белоцерковский А.М., Лемман Т.
Быстрый метод выделения сети сосудов на полутоновых ангиографических
изображениях. // Искусственный интеллект.-2006.-№ 2.-С. 206-210.
11. Новоселова Н.А., Том И.Э,. Красько О.В. Нечеткое нейросетевое
моделирование для получения интерпретируемого набора
классифицирующих правил //Искусственный интеллект.-2006.-№ 2.-С.
211-214.
12. Орловский С.А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной
информации. М.: Наука, 1981.
13. Основы теории нечетких множеств. Метод, указания / Сост. И.Л.
Коробова, И.А. Дьяков Тамбов: Изд-во Тамбовского гос. техн. ун-та. 2003.
14. Прикладные нечеткие системы /Под ред. Тэтано Т., Асаи К., Сугэно М:
Мир. 1993.
15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М, 2003.
16. Реброва О.Ю., Максимова М.Ю., Пирадов М. А. Нейросетевой алгоритм
диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта //
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт
(Приложение), 2004, вып. 12, с. 23-28.
17. Реброва О.Ю. Информатика в ангионеврологии // В кн. «Очерки
ангионеврологии». Под ред. члена-корр. РАМН З.А. Суслиной
М.: Атмосфера, 2005, с. 346-359
18. Реброва О.Ю. Применение методов интеллектуального анализа
данных для решения задачи медицинской диагностики // Новости
искусственного интеллекта, 2004, №3, с. 76-80
19. Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Подтипы ишемических
нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение // Con­
silium Medicum.-2001.-ToM 3.- № 5.-С.-218-221.
20.Татаринцев П.Б. Разработка систем диагностики, дифференциальной
диагностики и прогнозирования заболеваний методами многомерного
статистического анализа.-Автореф. канд. дисс. Барнаул, 2006.
21.
Aslanyan S, Weir CJ, Mclnnes GT, Reid JL, Walters MR, Lees KR. St
administration prior to ischaemic stroke onset and survival: exploratory evi­
dence from matched treatment-control study. Eur J Neurol. 2005.-Vol. 12.-N5
7.-P. 493-498.
22. Desrosiers J, Noreau L, Rochette A, Bravo G, Boutin C. Predictors of hand­
icap situations following post-stroke rehabilitation. Disabil Rehabil. 2002,-Vol.
24.-№ 15.-R 774-785.
23. Floor C. Bakker, MA; Catharina J.M.etal. Cognitive Impairment Is Related
to Cerebral Lactate in Patients With Carotid Artery Occlusion and Ipsilateral
Transient Ischemic Attacks Stroke. 2003.-Vol.34.-P. 1419.
24. Lyden P, Claesson L, Havstad S, Ashwood T, Lu M. Factor analysis of the
National Institutes of Health Stroke Scale in patients with large strokes. Arch
Neurol. 2004 Vol. 61.-№11.-P. 1677-1680.
25. Sinacore JM, Chang RW, Falconer J. Seeing the forest despite the trees.
The benefit of exploratory data analysis to program evaluation research. Eval.
Health. Prof. 1992.-Vol.- 15.-№2.-P. 131-146.
26. Peterson M.G.E. •Intelligent Medical Systems and the Interface with Sta­
tistics», p. 300,11"’ IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems
(CBMS'98), 1998.
27. Tom I.E., Krasko O.V., Novoselova N.A., Bydanov 0.1. Experience of the medical-oriented information-analytical system's development on a basis of the
three-tier architecture //Искусственный интеллект.-2006.-№ 2.-C. 462-362.
М. В. Зюзенков, Л.Ф. Лемешев
ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТОВ С ПОМОЩЬЮ АСПИРИНА
И ДРУГИХ АНТИТРОМ БОЦИТАРНЫ Х СРЕДСТВ
Белорусский государственный медицинский университет
ром бообразование играет клю чевую роль в
п а то ге н е з е а те р о ге н н ы х з а б о л е в а н и й , что
п ривело к ф орм ированию понятия ате р о тр о м б о з.
Эта м е то до ло ги ч е ска я ус та н о в ка с п о со б с тв о в а ла
значимым успехам в лечении и проф ила кти ке атеротром ботических заболеваний. Другими словам и,
немалое число достиж ений кардиологии последних
де сятилетий во многом обусловле но и спользо ва н и ­
ем ан титром боцитарны х препаратов.
Среди а те р о тр о м бо ти че ских процессов и нсульт
заним ает второе место после инфаркта миокарда у
мужчин и первое место у женщин [6,21]. И нсульт третья по частоте причина смерти в развиты х стра­
нах [9,19]. Заболевание может во зн и кать в любом
возрасте, всё же около половины случаев возн и ка­
ет у л и ц старш е 60 лет[9].
С чи та ется, что 80% всех случа е в иш ем ических
и н сульто в о б услов ле н ы тром б озом (го р а здо реже
эм болией) м озговы х артерий [4].
Геморрагические инсульты обусловлены внутрим озговы м или субарахноидальны м кр о в о и зли я н и ­
ем. Их причиной в бо льш и нстве случаев является
п л о хо к о н тр о л и р у е м а я а р те р и а л ь н а я г и п е р те н ­
з и я ^ , 8]. Через 6 месяцев после инсульта около 50%
бо льны х стан овятся инва ли дам и . В течени е 5 л е т
не менее, чем у 1/3 пациентов, развивается повтор­
ный инсульт [19, 21]. Сущ ественно, что у ли ц , пере­
несш их и н с у л ь т или п р е хо дя щ е е (д и н а м и ч е с ко е )
н а р уш е ни е м о з го в о го к р о в о о б р а щ е н и я (П Н М К ),
в о зр астае т риск лю бы х се рде чно -со суди сты х ка та ­
строф , вклю чая и нф аркт миокарда (ИМ) и в н езап­
ную коронарную смерть. Риск коронарны х собы тий
Т
54
у больны х после инсульта или ПНМК соста в ляе т 10%
в течение первого года и около 5% для второго года
[15].
Таким образом , первичная и вторичная про ф и ­
ла к ти к а и нсульта п р е дста в ля е т собою чр е зв ы ча й ­
но значим ую м едицинскую и со ц и а льн ую п р о б ле ­
му. Д аж е частичное решение этой задачи п о зв о ли ­
ло бы по ло ж и те льн о п о вли я ть на п о ка за те ли з д о ­
ровья на се ле н и я и д е м о гр а ф и ч е с к и й с та тус . Н а­
с ко лько реальна такая задача?
Д алеко не все предлагаем ы е методы пр о ф и ла к­
тики и нсультов о блада ю т реальным защ итным эф ­
фектом . По мнению британских экспертов, основы ­
ваю щ ихся на дан ны х д о к а з а те ль н о й м едицины , к
м етодам , с несом ненной п р о ф и ла к ти ч е с к о й д е й ­
ственностью , относятся всего пять [6]:
-ги потен зи вн ая терапия;
-ги п о х о ле с те р и н е м и ч е с к а я те р а п и я (в первую
очередь статинам и);
-прим енение антитром боцитарны х средств;
-прием непрямых а н ти коагулянто в как средство
вторичной проф илактики у больны х с ф и б р и лля ц и ­
ей предсердий;
-каро ти дн ая эн дартер экто м и я при резко вы ра­
ж енном сте н о зе сонны х артерий с кли ни че ски м и
проявлениям и.
О че в и дн о , что из пяти п р и в е д е н н ы х п о дхо до в
н а и б о льш е й ф а р м а к о -э к о н о м и ч е с к о й п р и в л е к а ­
те льн о стью о блада ет гипотензивная и антитром боцитарная терапия. Выбор оптим альны х ги п о те н зи в ­
ных ср е дств для п р о ф и ла к ти к и и н сульто в описан
нами ранее [3]. В настоящей статье и злагается зна-
Лечебно-профилактические вопросы ☆
чение ан титром боцитарны х средств, которые, буду­
чи полипотентны м и препаратам и, оказы ва ю т про­
ф и л а к ти ч е с к о е д е й с тв и е о дн о в р е м е н н о по двум
линиям - предупреж дение коронарной патологии и
и ш ем ической б о ле зн и м о зга (И Б М ). В с л е д с тв и е
этого целям и вторичной п р о ф и ла кти ки и н сульто в
я вляю тся:
• предотвращ ение внезапной смерти;
• проф илактика повторного инсульта, в том чис­
ле с развитием инвалидности;
• п р о ф ила кти ка ИМ и др уги х форм ИБС. Высо­
кий риск развития инсульта сущ ествует:
— у больны х уж е перенесш их острое нарушение
м о зго в о го кровообр ащ ени я (О Н М К ), в том числе
преходящ ее (динам ическое);
— у пациентов без ОНМК в анамнезе, но с нали­
чием лю бой формы ИБС;
— у б о л ь н ы х с с е р де ч н о й н е д о с та то ч н о с ть ю ,
вклю чая д о к ли н и ч е с к ую ста ди ю (б е сси м пто м н ую
дисф ункцию ле в о го ж е лудо ч ка );
— у бо льны х 75 л е т и старш е с сопутствую щ ей
артериальной гипертензией или (и) сахарным д и а ­
бетом (СД).
Умеренный риск инсульта возм ожен:
• у всех ли ц старш е 65 л е т (если они не отнесе­
ны в группу вы сокого риска);
• у больны х м олож е 65 л е т с сопутствую щ ей АГ,
ИБС и СД.
Н изки й риск р а зв и ти я и н сульта в к лю ч а е т л и ц
моложе 65 ле т без ИБС, А Г и СБ.
Как и лю бая п р о ф и ла к ти ч е ск а я ф а р м а к о те р а ­
пия, прием антитром боцитарны х средств долж ен осу­
щ ествляться не менее 2-3 ле т[2 0 ]. Д ля д л и те л ь н о ­
го п р о ф и ла кти ч е ск о го приёма вн утр ь до лж н ы на­
значаться антитром боцитарны е ле карств а, которые
д о к а з а л и б е з ус л о в н ую э ф ф е к ти в н о с ть и о тн о с и ­
тельную бе зопа сн ость в пла це бо -ко нтр о ли р уем ы х,
рандом изированны х долгов рем ен ны х клинических
исследованиях [4]. По мнению европейских экспер­
тов, таким и средствам и являю тся аспирин, ти к л о пидин, кло пи до гр ель и ком бинация аспирина с ди п и ридам олом п р о л о н ги р о в а н н о го д е й с тв и я [16].
М ета-анализ, охвативш ий применение отм ечен­
ных а н ти тро м бо ци тар ны х препаратов более чем у
200 ООО пациентов с высоким риском для первич­
ной и вторичной пр о ф и ла кти ки , по ка за л, что сум ­
марный риск сосудисты х катастроф сниж ается при­
мерно на четвер ть, риск не см ертельного ИМ - на
треть, неф атальн ого инсульта - на четверть, веро­
ятность сосудистой смерти - на одну шестую [19].
Пом им о у к а з а н н ы х п р е п а р а то в , в п о с л е д н и е
годы появились новые средства для приема внутрьксим елагатран, индобуф ен, тр и ф луза л , пикота-м ид.
Их место среди антитром боцитарны х ле карств уто ч­
няется. Для ш ирокого и спользо вани я с п р о ф и ла к­
тической целью новые средства пока не могут быть
реком ендованы .
Р о ль а сп и р и н а
в п е р ви чн ой п р о ф и л а к ти к е и н с уль то в
Первой крупной работой по прим енению а спи ­
рина для первичной п р о ф ила кти ки се р де чн о -со су­
дисты х заболеваний бы ло и сследование среди 22
ты с я ч п р а к ти ч е с к и з д о р о в ы х в р а ч е й СШ А P hysicians’ Health Study (PHS) (РШ) - «Здоровье вра­
чей» [23 ].Э ф ф е кт аспирина или бета -кароти на и зу­
чался по сравнению с плацебо в течение 5 лет. Ис­
следование закон чи лось досрочно, та к как д о с ти г­
нуто высоко достоверное (р<0,00001) уменьш ение
риска первичного ИМ среди ли ц , принимавш их а с­
пирин. П опутно отм етим , что и спользо ва н и е а н ти ­
оксиданта б е та -кароти на принесло разоча ров ы в а­
ющие результаты . В то время антиоксиданты т о л ь ­
ко «входили в моду» и исследование PHS бы ло пер­
вой ласто чко й, свидетельствую щ ей о несовпадении
предполагаем ы х те о р е ти ч е ски х и кли н и че ски х ре­
зульта то в относи тельн о бла го при ятн ого влияния ан­
ти о ксиданто в как средств проф ила кти ки атероген ных заболев ани й .
Д о сти гн уты й с помощ ью аспирина п р о ф и ла к ти ­
ческий эф ф е к т та к вп еча тли л и сследова те лей , что
они о братились в FDA (Адм инистрация по пищевым
продуктам и лекарств ам ) с просьбой вклю чить в пе­
речень показаний для аспирина первичную проф и­
л а к ти к у ИМ. Пока FDA рассм атри вала за явле н и е ,
появи ли сь п убли каци и о р е зульта та х б ли з к о го ис­
сле до в а н и я среди б р и та н с ки х врачей, в котором
аспирин гора здо меньше в ли ял на риск разви ти я
первичного ИМ [22].
С те х пор вы полнено пять крупных работ по при­
менению аспирина в качестве средства первичной
проф илактики основны х сердечно-сосудисты х за б о ­
ле ва н и й . М е та -а н а ли з эти х и сследова ни й , в к о то ­
рые бы ло вовлечено более 55 ты с. че лов ек (гл а в ­
ным образом м ужчин), с в и д е те ль с тв уе т о том , что
аспирин как средство первичной проф илактики сни ­
ж а е т риск лю бы х сущ ественны х се р де чн о -со суди сты х катастроф на 15%, уменьшая при этом риск пер­
вичного ИМ на 32% [13]. В то же время, аспирин не
влияет на см ертность о т сердечно-сосудисты х при­
чин в рамках первичной проф илактики.
В отнош ен ии п р о ф и л а к ти к и О НМ К р е зуль та ты
были не сто ль оптим истичны м и. Приём аспирина не­
сколько уменьш ал риск иш емических инсультов, но
ув е ли ч и в а л в е р о я тн о с ть ге м о р р а ги че ски х ОНМ К.
Повы ш ение риска гем ор р а ги че ски х и нсульто в с о ­
ста в ляло 1-2 случая на 1000 пролеченны х, что о т­
м ечалось в работах не то ль к о по первичной, но и
вторичной проф ила кти ке [18,19]. Все и сследова те ­
ли подчеркиваю т особую роль аде кв атно го ко нтро­
ля А Г для уменьшения риска гем оррагического ин­
сульта при лечении аспирином [17,18].
В 2005 году закончено очень интересное и ссле­
дование среди ж енщ ин-м едиков в СИТА, дли в ш е е ­
ся 10 лет. В него бы ло вовлечено почти 40 ты с. ме­
ди ци нски х работников в возрасте свыше 45 л е т И с с л е д о в а н и е З д о р о в ь я Ж е н щ и н (The W o m e n ’s
Health Study). В данной работе показано, что аспи ­
рин как сре дство первичной про ф ила кти ки у ж е н ­
щин не вли яе т на см ертность о т се рдечно-сосуди сты х причин и не ум еньш ает риск ИМ. В то же время
аспирин на 24% ум еньш ает риск иш ем ических ин­
сультов и на 22% вероятность ПНМК. Единственной
п о дгр уп п о й , в ко тор ой отм ечен о сни ж ен и е риска
ИМ, это женщины 65 л е т и старш е [7].
■ в с
55
f t Лечебно-профилактические вопросы
Учитывая сто ль различны й эф ф ект аспирина как
средства первичной проф ила кти ки для пре до тв ра­
щения сосуди сты х ка тастро ф со стороны сердца и
головного мозга у л и ц разного пола, Ам ериканская
Ассоциация Сердца (АНА) совм естно с пр о ф и ла кти ­
ческой служ бой СШ А (US PSTF) предлагаю т следую ­
щий подход. Аспирин как препарат первичной про­
ф илакти ки реком ендуется для дли те льн о го приёма
в до зе 75-100 м г/сутки у мужчин и женщ ин, среди
котор ы х 1 0 -ле тн ий риск во зм ож но го коронарного
события соста вля е т 10% и более [21].
П ри м ечательн о, что э то т же ур ов ен ь риска и з­
бран как критерий назначения с та ти н о в для пер­
вичной проф илактики ИБС у л и ц с величиной хо ле с­
те р и н а л и п о п р о те и н о в н и з к о й п л о тн о с ти 3 ,3 6
м м оль/л и более. Э то т критерий специа льно отм е­
чен в последних дополнениях к национальной про­
грамме США по хо ле стер ин у [14].
О чень б ли зкая тр а к то в к а аспирина как препа­
рата для первичной проф илактики вы работана е в ­
ропейскими экспертам и. Рекомендуется применять
м о д е ль «с и с те м н о й о ц е н к и к о р о н а р н о го р и ска »
(SCORE - System ic Coronary Risk Evaluation), ко то ­
рая п о зв о л я е т п р е д с ка зы в а ть лю бы е виды см ер­
те льн ы х случаев сердечно-сосудисты х заболеваний
в течение ближ айш их 10 лет. Д ля расчета риска при­
м еняется сп е ц и а льн а я та б л и ц а . Риск, с о с та в ля ю ­
щий 1,5% и более в год, т.е. 15% за 1 0-летний срок,
является показанием для первичной п р о ф и ла к ти ­
ки в виде приема аспирина [15,16].
Таким образом , назначение аспирина как сред­
ства первичной проф ила кти ки базируется преим у­
щ ественно на предупр еж дени и коронарны х соб ы ­
тий, по крайней мере у мужчин. В алидность аспири­
на для первичной проф илактики ОНМ К у мужчин не
является до статочно высокой. В то же время у ж е н ­
щин, по всей вероятности, аспирин является хоро­
шим средством первичной п р о ф и ла кти ки иш ем и­
ческих инсультов и ПНМК.
Р о л ь а сп и р и н а
во в тор и чн о й п р о ф и л а к ти к е и н с уль то в
П роф илактический прием аспирина в течение 23 л е т среди больны х, перенесш их ОНМ К или ПНМК,
приводит к снижению абсолю тного риска значим о­
го повторного сосудистого собы тия у 36 из 1000 л е ­
ченны х. Так о п р е де ля е т значение аспирина е в р о ­
пейский согла си те льн ы й до кум ен т по и с п о льзо в а ­
нию ан титром боцитарны х препаратов [16].
Аналогичное мнение вы сказы вается в последних
е вропейских реком ендациях по се р де чн о -со суди стым за б о ле в а н и я м , о б ус л о в л е н н ы х а те р о с к л е р о ­
зом - аспирин или иное антитром боцитарное сред­
ство показаны всем больным с атерогенны м и сердечно-сосудисты м и заболеваниям и [4]. Аспирин как
средство вторичной проф илактики ум еньш ает риск
лю бы х сосудисты х катастроф , вклю чая ИБС, инсульт,
заболевания периф ерических артерий [15]. В каж ­
дой из указан н ы х категорий абсолю тны й п о ло ж и ­
те льн ы й эф ф е к т о т аспирина или иного ан ти тро м боцитарного средства сущ ественно перевеш ивает
риск лю бы х ослож нений, в том числе гем оррагичес­
ких.
56
та а
Не сущ ествует лабораторны х те сто в, которые мо­
гут бы ть реком ендованы для оценки анти тро м бо ти ческого действия аспирина. С читается, что польза
вторичного проф илактического применения аспири­
на настолько превы ш ает риск, что данный вид л е ­
чения показан всем больным с ИБС, всем паци ен­
там после инсульта или ПНМК и больны м с периф е­
рическим атеросклерозом . У больны х с предш еству­
ющим ишемическим инсультом или ПНМК аспирин
по сравнению с плацебо ум еньш ает относительны й
риск повторного инсульта на 20-25% [19].
В есьм а с у щ е с тв е н н о , что у л и ц , п е р е н е с ш и х
ОНМК и принимающих аспирин, сам овольны й о тка з
п а ц и е н та о т ле че н и я п о вы ш а е т риск п о в то р н о го
инсульта в течение месяца в три (!) раза [6,17]. С о ­
суди сты е осло ж н е н и я н а ступ а ю т в среднем через
10 суток после прекращения приема аспирина, что
с о о тв е тс тв уе т предельной п р о д о лж и те льн о с ти анти тр ом б оц и тарн ого действия.
А р те риа льная гипертензия нередко рассм атри ­
вается как проти вопоказа ни е для приема а спи ри ­
на [8]. Д е й стви те льно , у больны х с н е ко нтро ли руе ­
мой АГ, применение аспирина не сколько ув е ли ч и ­
вает вероятность гем оррагических инсультов. Тем
не менее, как показали ре зультаты и сследования
НОТ, использование аспирина в про ф ила кти че ских
доза х в услови ях подобранного ги потен зи вн ого л е ­
чения, сниж ает риск развития всех ОНМ К и ИМ без
одноврем енного уве ли чен ия риска гем ор р а ги че с­
кого инсульта [17].
Встречаю тся советы , где реком ендуется для про­
ф илактики аспириновы х гастропатий, назначать ц и ­
топротекторы и ингибиторы протонной помпы о дн о ­
временно с аспирином . Э ф ф е кти в н о сть такой т а к ­
тики не доказана и не реком ендуется как рутинный
метод [16]. Иное отнош ение форм ируется к и нгиби­
торам протонной помпы у больны х, уж е перенесш их
ж е луд о чн о е кро во те чен ие на ф оне лечения а с п и ­
рином. Ранее сч и та ло сь це лесо об разн ы м в такой
ситуации зам енять аспирин кло пи до гр еле м . О дна­
ко, появились сообщ ения о том, что проф илактика
повторны х кровотечений гораздо эф ф екти вне е о су­
щ е ствляе тся ком бинацией а сп и р и н + эзо м е п р а зо л
[Ю ].
У больны х при плановы х хи рурги чески х вмеш а­
те л ь с тв а х возм ож но назначение др уги х а н ти тр о м ­
боцитарны х препаратов в случае необходим ости, на­
пример, ни зком олекулярны х гепаринов. Р азум е е т­
ся, на это т период аспирин отменяется и его прием
во зо бн овляе тся в последую щ ем [16].
Нередки клинические си туации , когда больны м
по п о в о д у р а з н о о б р а з н ы х з а б о л е в а н и й о п о р н о ­
дв и га те ль н о го аппарата назначаю тся иные н е сте ­
роидные пр оти вовоспали тельны е средства (НПВС).
Теоретически очень многие препараты из этой гр уп­
пы о казы ва ю т а н ти тро м бо ци тарно е де й стви е . Тем
не менее, общ епринятой практикой в таком случае
является продолж ен ие приема аспирина в про ф и ­
лактической до зе . Д ругое средство из группы НПВС
наслаивается на регулярны й прием аспирина.
Тиклопидин
Э то т препарат реком ендуется лиш ь для вторич-
Лечебно-профилактические вопросы f t
ной проф илактики инсультов. В таком качестве ти клопидин несколько превосходит аспирин. В сраните ль н о м и с с л е д о в а н и и а сп и р и н а и ти к л о п и д и н а
последний уменьш ал ч а сто ту ф а та льн ы х и несмер­
те льн ы х инсультов у мужчин и женщ ин на 21% а к­
тивнее [20].
Ш ирокое и спользовани е ти кло пи ди на до недав­
них пор о гр а н и чи в а ло сь до с та то ч н о вы сокой с то ­
имостью лечения. В настоящее время в различны х
стр а н а х вы пускаю тся ген ер ики ти к л о п и д и н а , что
де ла е т препарат доступны м для м ноголетней те р а ­
пии в проф ила кти чекой до зе - 250 мг два раза в
сутки .
Сущ ественны м недостатком ти кло п и д и н а я в ля ­
ется токси чность в отнош ении костного мозга с раз­
витием ле й копе ни и примерно у 0 ,8 -1 ,0 % больны х
при дли тельн ом приёме. У части пациентов л е й к о ­
пения до сти га е т степени а гр ан уло ц и тоза с л е та л ь ­
ным и с хо д о м .С появлением кло пи до гр еля, который
гораздо меньше влияет на костный мозг, место ти к ­
лопи ди на среди а н ти тр о м бо ци тарны х средств с та ­
ло н е о п р е д е л ё н н ы м . И м енно та к х а р а к те р и з у е т
этот препарат рабочая группа экспертов Европейс­
кого кардиологического общ ества [16]. Весьма по­
казательно, что в о тличие от кло пи до гр еля, ти к ло пидин не реком ендуется больны м , перенесшим ИМ
[15,21].
И з-за отсутствия о ф и циальны х реком ендаций по
применению ти кло пи ди на, можно считать, что этот
препарат показан для вторичной проф илактики ин­
с ульто в у бо льн ы х, среди ко тор ы х по вто р ны е ин­
сульты происходили на фоне приёма аспирина. О т­
мечено, что у 10-20% бо льны х, приним аю щ их а с­
пирин, случаю тся повторны е сосудисты е ка та стр о ­
фы [20]. Такие случаи именую тся «аспи р и норези стентностью ». Адекватная терапия резистентности к
аспирину не разработана. В такой неопределенной
кли н и ч е ско й с и туа ц и и ти к л о п и д и н м о ж е т пр и м е ­
няться вместо аспирина. При этом требуется регу­
лярный ко нтроль за клеточны м составом крови.
К л о п и д о гр е л ь
По данным исследования CARPIE кло п и до гр е ль
в до зе 75 м г/сутки по сравнению с аспирином (325
м г/сутки) проявлял несколько больш ую эф ф е к ти в ­
ность во вторичной проф ила кти ке иш емических ин­
сультов, ИМ или смерти о т лю бой сердечно-сосудистой причины . Р азли чи е м еж ду больны м и , прини­
мавшими аспирин или кло п и до гр е ль соста ви ло 9%
(р=0,043) [21]. Такое не очень значим ое «пр е в о с­
ходство» не п о зв оля е т о ф ициально причислить кло ­
п и до гр е ль к более эф ф екти вны м препаратам , не­
ж ели аспирин [16].
Комбинация а с п и р и н + кло п и до гр е ль у больны х,
недавно перенесш их ишемическии инсульт, лиш ь не­
значи тельно сниж ала ч а сто ту повторного инсульта
или иной сердечно-сосудистой катастроф ы по срав­
нению с изолированны м лечением клопидогрелем .
В то же время такая комбинация сущ ественно ув е ­
личи вала риск серьёзны х кровотечений и не может
бы ть реком ендована [12].
К ло пи до гр ель в дозе 75 м г/сутки считается хо ­
рошей заменой аспирину для больны х церебровас­
кулярной, коронарной или периф ерической сосуди ­
стой патологией в дв ух клинических ситуациях. Перв а я -п р о ти в о п о к а за н и я (наприм ер , язв а ж е л уд к а )
или непереносим ость аспирина. Вторая-повторны й
и нсульт или ПНМК на ф оне приема аспирина. Это
у к а з ы в а е т на н е д о с та то ч н у ю п р о ф и л а к ти ч е с к ую
актив ность аспирина и тр е б уе т его замены на к ло ­
пидогрель. О ф и ци альны х реком ендаций по лечению
больны х с «аспи р и н о р е зи сте н тн остью » пока не су­
щ ествует. Выбор м еж ду клопи догр елем и ти к ло п и дином в такой си туа ци и , по нашему мнению, д о л ­
жен о сущ ествляться врачом и ндивидуально. П о ла ­
гаем, что у б о льн ы х с ИБС п р е дп о чте н и е д о лж н о
бы ть отдано кло пи до гр елю .
Ранее п р е д п о ла га ло сь, что сов м е стно е прим е­
нение кло пи до гр еля и некоторы х ста ти н ов , в пер­
вую очередь ато р в а ста ти н а , ум еньш ает обою дное
ф арм акологическое де й стви е . О снованием для т а ­
кого предполож ения являли сь теоретические пред­
посылки об общ ности систем печеночного м етабо­
лизм а и некоторые эксперим ентальны е данны е. До
настоящ его времени это предполож ение кли ни чес­
ких подтверж дений не находит [2].
Д ипиридам ол
Дипиридам ол в до зе 200 мг два раза в сутки (ретардная форма) сни ж ае т риск повторного инсульта
на 16% эф ф ективнее, чем плацебо. Таким образом ,
проф илактическая а ктив ность дипиридам ола p e rs e
у больны х с ишемическими нарушениями м озго во ­
го кровообращ ения примерно с о о тв е тств уе т эф ф е к­
тивности аспирина [11,19]. При использовании ком ­
бинации ди п и ри да м ол+ аспи ри н до с ти гн уто д о п о л ­
нительное сниж ение риска инсульта по сравнению
с монотерапией аспирином на 23% (Р=0,006) [11].
Сущ ественно, что в цитируем ой работе отм ечено по­
ло ж и те л ь н о е влияние ком бинации дипиридам олчаспирин то лько в отнош ении проф ила кти ки и нсуль­
тов, то гда как на часто ту ИМ и иных форм ИБС ком ­
бинация влияния не о казы ва ла.
Ф иксированная ком бинация дипиридам ола (200
мг в виде ретардной форм ы ) и 25 мг аспирина ком м ерческое название «аггрен окс» - м ож ет рас­
см атриваться как вполне приемлемый вариант про­
ф илакти ки повторны х нарушений м озгового крово­
обращ ения. Однако, эта комбинация неж елательна
(по меньшей мере не имеет преим ущ еств) у б о л ь ­
ных с ИБС, т.к. дипиридам ол провоцир ует синдром
обкрады вания м иокарда. Учиты вая частое с о че та ­
ние иш ем ических пр о ц ессо в в со суда х го ло в н о го
мозга и миокарде, врачу сле дуе т бы ть осторож ны м
и не н а зн а ча ть ука за н н ую ко м бинацию да ж е при
подозрении на иш ем ическое состояние миокарда.
Н епрям ы е а н ти к о а гу л я н ты
Ф ибрилляция предсердий среди в зро сло го насе­
ления встречается с частотой 0,5-2,0% , достигая 15%
у ли ц , старш е 75 лет. Н аличие ф и б р и лляц и и пр е д­
сердий неревм атического генеза уве ли чив ае т риск
ОНМ К иш емического характера в 2-7 раз по ср а в ­
нению с лицам и то го ж е возраста и синусовы м ри т­
мом. В ероятность ОНМ К еще выше у больны х с рев­
матическими пороками сердца, осложненны м и мер­
цательной аритм ией — увели чен ие риска в 15-17
57
f t Лечебно-профилактические вопросы
Таблица
Выбор антитромботической терапии у больных мерцательной
аритмией в зависимости от уровня риска (рекомендации
экспертов АКК, ACC, ЕОК 2001)
1. Возраст менее 60 лет
при отсутствии болезней сердца
2. Возраст менее 60 лет с наличием
болезней сердца, но без факторов риска
3. Возраст 60 лет и более
при отсутствии Факторов риска
4. Возраст 60 лет и более,
наличие ИБС илиСД
5. Возраст 75 лет и старше,
особенно для женщин
6. Больные с сердечной недостаточностью
или ФВ левого желудочка менее 35%
7. Тиреотоксикоз или АГ
8. Тромб в предсердиях
9. Ревматический порок сердца
или клапанные протезы
Ю.Тромбоэмболии в анамнезе
Аспирин 325
или ничего
мг/сутки
Аспирин 325 мг/сутки
Аспирин 325 мг/сутки
Варфарин, МНО 2,0-3,0
Варфарин, МНО около 2,0
Варфарин, МНО 2,0-3,0
Варфарин, МНО 2,0-3,0
Варфарин, МНО 2,5-3,5
Варфарин, МНО 2,5-3,5
Варфарин, МНО 2,5-3,5
раз [5,6].
Во всех возрастны х группах м ерцательная арит­
мия (МА) является более значимым фактором рис­
ка инсульта, нежели АГ, ИБС или СД. По обобщённым
данным наиболее эф ф ективны м средством проф и­
ла кти к и ОНМ К у пациентов с МА является варф арин (4 ,5 ). Т е о р е ти ч е ски м о гут пр и м е н я ться иные
непрямые а н ти коагулянты . Но их реальная эф ф е к ­
ти в н о с ть неизвестна, ибо все контролируем ы е ис­
следования п ро во ди ли сь с варфарином . С огласно
данны м н е ско льки х м е та -а н а ли зо в , варф арин по­
з в о л я е т с н и ж а ть риск инсульта у б о ль н ы х с МА в
среднем на 62% [1,5].
Варфарин значи те льно превосходил плацебо во
всех подгруппах, за исключением больны х с нерев­
матической МА м олож е 65 л е т без иных ф акторов
риска. И наоборот, чем выше риск ОНМК, тем зн а ­
чи те льн е е пр о ф и ла кти че ска я эф ф е к ти в н о с ть варф арина. С ле д уе т о тм е ти ть, что пациенты с МА, но
без иных ф акторов риска (например, не имеющие
до кли н и ч е ско й сердечной н е до с та то ч н о с ти ) - это
очень небольш ая группа больны х. Ф акторам и рис­
ка тром боэм болических ослож нений у пациентов с
МА считается АГ, а та кж е клинически явная или о п ­
ределяемая эхокардиограф ически сердечная недо­
статочн ость.
Самым опасным ослож нением при лечении вар­
фарином и антитром боцитарны м и средствам и я в ля­
ется кровотечение. Риск серьёзного кровотечения
в группе плацебо соста в ля е т 1%, около 1,1% в груп­
пе аспирина и 1,3% в группе варфарина. Риск кро­
вотечения в о зр а с та е т при величине МНО (м е ж ду­
народное норм ализованное отнош ение) более 3,0,
при неустойчивом МНО и у больны х с н е ко нтро ли ­
руемой А Г [18,20].
Уровень защ иты , создаваем ы й при лечении вар­
фарином у больны х с МА, перенесш их и нсульт или
ПНМК, превыш ает риск кровотечений. Поэтому вар­
фарин в индивидуально подобранной дозе показан
всем больным с МА и высоким риском [1,21]. О пти ­
мальная величина МНО при лечении долж на со ста в ­
ля ть 2,0-2,9. Только у определенны х групп больны х
МНО реком ендуется до во ди ть до 3 ,0-3,5. После д о ­
58
■
стиж ения ж елаем ой величины проводится еж ем е­
сячный ко н тр о ль этого п о ка за те ля . Такая та к ти ка
реком ендуется не то ль к о у л и ц с постоянной ф о р ­
мой МА, но и у паци ентов с па р окси зм а льн о й МА
после восстановления ритма [1,6].
О пти м альн ы й срок для начала лечения ва р ф а ­
рином по сле пе р е н е сен н о го и н сульта до сих пор
о кончательно не уточнён. Таким сроком орие нти ро ­
вочно считается 2 месяца после ОНМ К [8]. П о ско ль­
ку аспирин сниж ает риск повторного инсульта как у
бо льн ы х с МА, та к и без нарушений ритма, до на­
значения варфарина сле дует прим енять аспирин в
пр о ф и ла кти че ск и х до за х. Л ече ни е аспирином или
варфарином в зависим ости о т клинической си туа ­
ции представлено в таб ли це.
В ы воды
1. Аспирин являе тся на иб оле е ун и ве рсальны м
средством для предотвращ ения инсультов и может
прим еняться как для первичной, та к и вторичной
про ф ила кти ки . Аспирин остается наиболее д о с туп ­
ным и широко применяемым препаратом.
2. Применение аспирина как препарата первич­
ной п р о ф и ла кти ки д о лж н о бы ть о р и е н ти р о в а н о в
пе р вую о ч е р е д ь на п р е д у п р е ж д е н и е р а з л и ч н ы х
форм ИБС.
3. Н а зн а че н и е аспи ри на в п р о ф и ла к ти ч е ск о й
до зе 75-100 м г/сутки реком ендуется мужчинам и
ж енщ инам без ИБС и пре дш е ствую щ его и н сульта
или ПНМК, если рассчитанный 1 0-летний риск ИБС
соста вля е т 10% и более.
4. Средствам и вторичной проф илактики ишеми­
ческих инсультов являю тся аспирин, кло пи до гр ель,
ти кло пи ди н и комбинация дипиридам ола с аспири­
ном. Один из этих препаратов до лж ен бы ть на зна­
чен по сле п е р е н е се н н о го и н с уль та (лю б о го ) или
ПНМК на срок не менее 3 лет.
5. У больны х после иш ем ического или гем орра­
гического инсульта, а та кж е после ПНМК с одно вре ­
менно сосущ ествую щ ей явной или предполагаем ой
ИБС, сле дуе т назначать аспирин или кло пи до гр ель
на срок не менее 3 лет. Комбинация а спи ри н+ кло пи до грель рассм атривается как н е ж елате льная .
6. М есто ти кло п и д и н а среди а н ти тр о м б о ц и та р ­
ных сре дств в настоящ ее время являе тся н еопре­
делённы м . Препарат м ожет назначаться для вторич­
ной проф илактики инсультов у больны х без ишеми­
ческих процессов в миокарде при регулярном кон­
троле за клеточны м составом крови.
7. Ком бинация 200 мг ди п и р и да м о ла (р е та р д ная ф орм а) и 50 мг а спи р и н а , приним аем ая два
раза в сутки , м ож ет с луж и ть а де кв атно й зам еной
а с п и р и н у как с р е д с тв о вто р и чн о й п р о ф и ла к ти к и
инсульта у больны х без ИБС.
8. Д ля больны х с м ерцательной аритм ией и вы­
соким риском препаратом выбора для п р о ф и ла кти ­
ки инсультов является варфарин.
9. Б е зо пасн о сть при лечении любым ан титром боцитарны м препаратом или варфарином д о с ти га ­
ется путём тщ ате льно го контроля за уровнем АД. В
каждом случае неконтролируем ой гипертензии вна­
чале ц е ле с о о б р а зн о м акси м альн о с н и з и ть АД до
целевы х величин и лиш ь затем рассм атривать воп­
Лечебно-профилактические вопросы ☆
рос о назначении антитром боцитарны х средств.
Литература
1. Бокерия Л.А. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий /
/Анналы аритмологии.-2005.-№ З.-С. 45-55.
2. Грацианский Н.А., Босхолов Б.П. Признаков клинически значимого
взаимодействия клопидогреля и аторвастатина не обнаружено //
Кардиология.-2005.-№ 1.-С.74.
3. Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. Значение тиазидных диуретиков в
профилактике ишемических инсультов // Рецепт.-2005.-№4.-С.46-51.
4. Панченко Е.П. Место антиагрегантов в профилактике и лечении
ишемических инсультов // Кардиоваск. Терапия и профилактика.-2004.Т.З, №3, Ч.1.С.88-93.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Киктев В.Г. и др. Инсульт и
другие тромбоэмболические осложнения при мерцании предсердий.
Выбор оптимального подхода и лекарственных средств для профилактики
инсульта // Кардиология.-2005.-№ 1.-С. 84-93.
6. Садлоу К., Губиц Г., Сандеркок П., Лип Г. Профилактика инсульта. В кн.:
Доказательная медицина 2003, вып.2, часть 1, С. 310-340.
7. Трифонов И.Р. Длительный регулярный прием аспирина здоровыми
женщинами 45 лет и старше уменьшает риск ишемического инсульта, не
влияя на риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти и
увеличивая риск кровотечений. Результаты применения аспирина в
Исследовании Здоровья Женщин (The Women's Health Study) //
Кардиология.-2005.-№6.-С. 56-57.
8. Шевченко О.П., Праскурный Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов B.A. Арте­
риальная гипертония и церебральный инсульт.-Москва: Медицинская
книга, 2001,192 с.
9. Bonita R. Epidemiology of stroke// lancet.-2002.-V. 339.-P. 342-348.
10. Chan F.K., Chin J. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to
prevent recurrent ulcer bleeding//N. Engl. J. Med.-2005.-V. 352.-P. 238-244.
11. Diener H.C., Cunha L., Forbes C.K. et al. European Stroke Prevention Study
2:dipyridamol and acetylsalicylic acid in the prevention of stroke //J. Neurol.
Sci.-1996.-V. 143.-P. 1-13.
12. Diener H.C., Bogouslavsky I., Brass L.M. et al. On behalf of the MATCH
investigator. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after
recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients
(MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet.-2004.V.364.-P. 331-337.
13. Eidelman R.S., Hebert P.R., Weisman S.M. et al. An update on aspirin in
the primary prevention of cardiovascular disease//Arch. Intern. Med -2003 V. 163.-P. 2006-2010.
14. Eidelman R.S., Lamas G.L., Hennekens C.H. The new National Cholesterol
Education Program guidelines: clinical challenge for more widespread therapy
of lipids to treat and prevent coronary heart disease // Arch. Intern. Med 2002.-V. 162.-P 2033-2038.
15. European guidelines in cardiovascular disease prevention in clinical prac­
tice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular
Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of eight
societies and by invited experts) // Eur. Heart J.-2003.-V. 24.-R 1601-1610.
16. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task
Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardi­
ovascular Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J.-2004 V. 25(2).-R 166-181.
17. Kjeldsen S.E., Kolioch R.E., LeonetteG. et al. for the HOT Study Group.
Influence of gender and age on preventing cardiovascular disease by antihy­
pertensive treatment and acetylsalicylic acid: the Hypertension Optimal Treat­
ment (HOT) study//J. Hypertens.-2000.-V. 18.-P. 629-642.
18. Levine V.L et al. Haemorrhagic complications of anticoagulant treatment.
The Seventh ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy
2004 // Chest.-2004.-V. 126.-P. 287S-310S.
19. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomized trials of anti­
platelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in
high risk patients// Br. Med. J.-2002.-V. 324.-P. 71-86.
20. Patrono C„ Coller B., Fitzgerald G.A. et al. Platelet-Active Drugs: The Re­
lationship among dose, effectiveness, and side effects. The Seventh ACCP Con­
ference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy 2004 // Chest.-2004.-V.
126.-P. 234S-264S.
21. Pearson T.A., Blair S.N., Daniels S.R. etal. AHA Guidelines for Primary
Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus
Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coro­
nary or other Atherosclerotic Vascular Disease // Circulation.-2002.-V. 106.-P.
388-391.
22. Peto R., Gray R„ Collins R. et al. Randomized trial of prophylactic daily
aspirin in British male doctor // British Med. J.-1988.-V. 296.-P. 313-316.
23. The Steering Committee for the Physicians’ Health Study Research Group.
Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study
// N. Engl. J. Med.-1989.-V. 321.-P. 129-135.
Д.В. Лапицкий
ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ
К ДИАГНОСТИКЕ, ВОЗМ ОЖ НОСТИ М ЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ
Кафедра военно-полевой терапии ВМедФ в БГМ У
В статье приведены современные взгляды на проблему развития, особенности клинического проявления, диагности­
ки синдрома легочной гипертензии. Дана сравнительная оценка эффективных современных методов медикаментозной
коррекции.
егочная ги пе рте нзия (Л Г) до с та то ч н о часто
развивается при различны х заболеваниях и
оказы вает сущ ественное влияние на ф ун кц ио н аль­
ное состояние правого ж елудочка (П Ж ) сердца. В ди ­
агностике Л Г сущ ествую т объективны е трудности. Но
ее наличие зачастую не учиты вается врачом в про­
цессе ведения больного. Л Г и правож елудочковая
недостаточность (ПЖ Н) имеют важное прогностичес­
кое значение у больны х с иш емической бо лезн ью
сердца, пороками сердца, хронической о бструктивной болезнью легких (ХОБЛ), первичной ЛГ. Поэтому
своевременное выявление и адекватная коррекция
Л Г и ПЖН способны улучш ить качество ж изни и про­
гноз у таких пациентов. Самой частой причиной Л Г и
ПЖН является различная патология левы х отделов
сердца, приводящ ая к повыш ению давления в л е ­
вом предсердии (более 80% всех случаев). Вторая
по частоте причина - хронические заболевания ле г­
ких (до 15%). Забо ле ван ия, ведущ ие к нарушению
эффективности легочной вентиляции и вызывающие
гипоксемию: киф осколиоз, нервно-мышечные забо ­
левания, синдром сонных апноэ и др.,-заним аю т тр е ­
тье место в развитии Л Г (до 5%). На долю ЛГ, развив­
Л
шейся в результате тром боэм болических поражений
и врожденных пороков сердца, приходится менее 1%
[2,3].
О п р е де ле н и е Л Г. Среднее давление в легочной
артерии (ЛА) составляет 9-15 мм рт.ст. Соотнош ение
си столи че ского и ди а сто ли че ско го давлений в Л А 25/10 мм рт.ст.
Л Г - это повышение давления в системе ЛА. Д и ­
агноз Л Г устанавливается при:
А) среднем давлении в Л А более 25 мм рт.ст. в
покое и более 30 мм. рт.ст. при ф изической нагрузке
(при прямом измерении давления в легочной арте­
рии путем катетеризации правых отделов сердца).
Б) с и с то л и ч е с к о м да в ле ни и в Л А более 35 мм
рт.ст. (при допплерограф ическом измерении скорос­
ти систолического потока через трехстворчаты й кла ­
пан) [1,3,9].
Э ти о л о ги я Л Г отраж ена в к ли н и ч е с к о й класси ­
фикации, принятой ВОЗ в 1998г. (табл. 1) [3].
С клинической точки зрения с ле дуе т проводи ть
различия между:
• Острой и хронической ЛГ,
• Прекапиллярной и посткапиллярной ЛГ,