Двойниковой Натальи Анатольевны

Реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО
ОБРАЗОВАНИЯ «ИРКУТСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ
АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ДВОЙНИКОВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА
ОСОБЕННОСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ
ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И ДЕТСКОГО
ВОЗРАСТА В ПРИБАЙКАЛЬЕ
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Верлан Н.В.
Иркутск – 2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список условных сокращений……………………….………….……….
3
Введение…………………………………………………………………...
4
Глава 1. Обзор литературы……………………………………..................
10
1.1. Осложнения фармакотерапии как проблема современной медицины………………………………………………………………………..
10
1.2 Неблагоприятные побочные реакции………………………………..
13
1.3. Мониторинг безопасности лекарственных средств. Служба Фармаконадзора……………………………………………………………….
19
1.4. Нежелательные побочные реакции лекарственных средств у больных
детей …………………………………………………………….
25
1.5. Нежелательные побочные реакции лекарственных средств у пожилых
пациентов………………………………………………………….
34
Глава 2. Материалы и методы исследования……………………………
39
Глава 3 Анализ данных мониторинга безопасности лекарственных в Иркутской области ……………………………………………………….
47
Глава 4. Особенности неблагоприятных лекарственных реакций в детском
возрасте…………………………………………………………..
59
Глава 5. особенности неблагоприятных лекарственных реакций у лиц пожилого возраста ………………………..………………………………
67
Заключение ………………………………………………………………..
75
Выводы …………………………………………………………………….
87
Внедрение полученных данных в практику …………………………….
87
Литература ………………………………………………………………..
88
3
Список условных сокращений
АМП – антимикробный препарат
АР – аллергическая реакция
ВМА – Всемирная медицинская ассоциация
ВП – внебольничная пневмония
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИБС – ишемическая болезнь сердца
КИ – клиническое исследование
ЛС – лекарственное средство
ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение
ЛС – лекарственное средство
МНН – международное непатентованное название
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
НПР – нежелательная побочная реакция
ОРЗ – острое респираторное заболевание
ПЖНВЛС – Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных
средств
ПСС – причинно-следственная связь
РЦ МБЛС – региональный центр мониторинга безопасности лекарственных
средств
ССС – сердечно-сосудистая система
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ФП – формулярный перечень
ФЦ – федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств
GCP – Good Clinical Practice (качественная клиническая практика)
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Осложнения фармакотерапии в наши дни являются одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с
внедрением в клиническую практику большого количества инновационных
препаратов, нерациональным их применением, наличием на фармацевтическом рынке некачественной и фальсифицированной продукции, а также с недостатками системы регулирования обращения лекарственных средств (ЛС),
в т.ч мониторинга безопасности лекарственных средств (Лепахин В.К. и др.,
2008; Хосева Е.Н., Морозова Т.Е., 2013).
В настоящее время информация о характере и частоте нежелательных побочных реакций (НПР) лекарственных средств, зарегистрированных на территории Российской Федерации, ограничена. По отечественным данным частота развития медикаментозных осложнений при амбулаторном лечении больных составляет 10-20 %. У пациентов, находящихся в стационаре, нежелательные побочные реакции ЛС возникают в 17-30% случаев (Кукес В.Г., 2009). В 5% случаев
НПР являются причиной летального исхода, в США этот показатель составляет
около 2%. В связи с расширением фармацевтического рынка отмечается значительное увеличение объема продаж ЛС в России, что в свою очередь способствует
усугублению проблемы безопасности фармакотерапии.
На сегодняшний день динамическая оценка соотношения польза/риск
является обязательной на всех этапах обращения лекарственного препарата.
Это требует не только убедительных доказательств эффективности ЛС, но и
их безопасности (Косенко В.В., 2014; Чекман И.С. и соавт., 2014).
Не достаточное внимание в таких исследованиях уделяется особенностям
действия ЛС у пациентов отдельных категорий (при беременности, в пожилом и
детском возрасте, при нарушениях функции печени, почек и т.д.).
Вместе с тем, результаты многочисленных клинических исследований
показывают, что частота нежелательных лекарственных реакций у стацио-
5
нарных больных старше 60 лет составляет от 10 до 25 %, что в 2–3 раза выше, чем у молодых пациентов (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2008). К факторам риска развития осложнений медикаментозной терапии в пожилом возрасте относятся наличие сопутствующих заболеваний, а также одновременное применение большого числа препаратов.
Дети также относятся к «уязвимым» группам пациентов, поскольку для
большинства ЛС не разработаны специальные лекарственные формы, в детском возрасте широко распространена практика назначения лекарств off-label
(не по инструкции). У них, также как и у пожилых лиц, затруднена диагностика НПР (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2006). При этом медикаментозные осложнения у детей протекают тяжелее, чем у взрослых.
В связи с этим, повышение эффективности системы мониторинга безопасности ЛС с целью уменьшения осложнений лекарственной терапии, в том
числе у пациентов разных возрастных категорий, являются актуальными
проблемами, что определило выбор темы, постановку цели и задач настоящей работы.
Цель работы: определить особенности нежелательных побочных реакций при фармакотерапии больных в пожилом и детском возрасте, а также
разработать и внедрить алгоритм взаимодействия участников системы мониторинга безопасности лекарственных средств в Прибайкалье.
Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:
1) изучить структуру нежелательных побочных реакций в детском и пожилом возрасте, регистрируемых в медицинских учреждениях Иркутской области;
2) определить основные группы лекарственных препаратов, вызывающих
осложнения фармакотерапии у детей и пожилых пациентов;
3) выявить особенности проявлений неблагоприятных реакций, регистрируемых в педиатрической и геронтологической практике при применении лекарств;
6
4) разработать и внедрить алгоритм взаимодействия участников системы
мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области
с рекомендацией предупреждения нежелательных побочных реакций.
Научная новизна работы, теоретическая значимость. Проведен анализ мониторинга безопасности ЛС, используемых в детском и пожилом возрасте, по данным медицинских учреждений Иркутской области. Установлены основные типы неблагоприятных реакций, регистрируемых специалистами у детей и пожилых пациентов. Так, в детском возрасте как осложнения
фармакотерапии регистрируются преимущественно аллергические реакции.
Установлено, что среди нежелательных побочных реакций при применении
ЛС в пожилом возрасте преобладают нарушения со стороны желудочнокишечного тракта, аллергические реакции и изменения со стороны органа
зрения.
Впервые установлены группы медикаментов, часто вызывающие осложнения фармакотерапии у детей и пожилых пациентов. Максимальное количество медикаментозных осложнений в педиатрической практике регистрируется при применении противоэпилептических, иммунотропных и антимикробных препаратов. У пациентов пожилого возраста нежелательные побочные реакции наблюдаются при назначении антимикробных препаратов и
средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему.
Установлено, что в пожилом возрасте развитие осложнений при терапии антагонистами витамина К связано с наличием фоновой дисфункции эндокринной системы в регионе. Определены факторы, влияющие на эффективность антибактериальной терапии у детей с инфекциями мочевыводящей
системы. В детском возрасте неэффективность эмпирической терапии инфекций мочевыводящих путей обусловлена особенностями структуры патологии мочевыделительной системы у детей, находящихся на лечении в медицинских учреждениях Иркутской области (с преобладанием хронических
форм, сочетанием инфекций в верхних и нижних отделах мочевыводящего
тракта).
7
По результатам проведенных исследований разработаны и внедрены в
работу медицинских учреждений Иркутской области алгоритм взаимодействия участников системы мониторинга безопасности ЛС и рекомендации по
предупреждению нежелательных побочных реакций при фармакотерапии
больных детского и пожилого возраста.
Практическая значимость работы. Полученные в ходе исследований
результаты расширяют возможности проведения безопасного лечения с учетом факторов риска возникновения нежелательных побочных реакций у указанных категорий больных. Показаны возможности превентивного позиционирования прогностических факторов развития осложнений при фармакотерапии больных детей и пожилых пациентов. Назначение лекарственных
средств с учетом возрастных особенностей больных, фармакологических характеристик препаратов, данных лекарственного анамнеза способствует оптимизации схем лечения. Результаты исследования рекомендованы для внедрения в медицинскую практику в качестве предикторов НПР при проведении лекарственной терапии с учетом фоновой патологии, возраста больных,
состояния функций органов метаболизма и экскреции, а также особенностей
и возможностей взаимодействия применяемых средств.
Внедрение результатов исследования. Рекомендации, разработанные
на основании результатов, полученных в ходе проведенных исследований,
используются в клинике ИНЦ СО РАМН, Иркутском госпитале ветеранов
войн; а также в научной работе и учебном процессе на кафедре клинической
фармакологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
В структуре нежелательных побочных реакций, регистрируемых
у пожилых пациентов, преобладают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и органа зрения, аллергические реакции; в детском возрасте наиболее частыми осложнениями фармакотерапии являются аллергические реакции.
8
2.
У пациентов пожилого возраста осложнения фармакотерапии
чаще всего возникают при назначении сердечно-сосудистых и антимикробных препаратов; у детей – при применении противоэпилептических, иммунотропных и антибактериальных лекарственных средств.
3.
Лекарственные осложнения у пациентов пожилого возраста при
лечении антагонистами витамина К обусловлены наличием фоновой дисфункции эндокринной системы в Иркутской области.
4.
Неэффективность эмпирической антибактериальной терапии ин-
фекций мочевыводящих путей у детей, находящихся на лечении в медицинских учреждениях Иркутской области, связана с высокой частотой хронических форм, сочетанием возбудителей, полирезистентностью уропатогенов.
5.
Разработка и внедрение алгоритма взаимодействия участников
мониторинга безопасности лекарственной терапии и внедрение рекомендаций по их предупреждению на региональном уровне способствуют профилактике осложнений фармакотерапии у указанной категории больных, снижению частоты нерационального применения лекарственных средств.
Апробация работы. Результаты исследования и основные положения данной работы представлены и обсуждены на: Всероссийской конференции «Человек
и здоровье» (Иркутск, 2011); областной научно-практической конференции неврологов (Иркутск, 2011); Всероссийских конференциях и симпозиумах по актуальным проблемам клинической фармакологии (Москва, 2011; Новосибирск,
2012; Санкт-Петербург, 2012); Научно-практической междисциплинарной областной конференции, посвященной юбилею С.П. Боткина «Актуальные вопросы
врачебной практики» (Иркутск, 2012), Краевом научно-образовательном семинаре
«День против боли. Рациональная фармакотерапия» (Красноярск, 2013); республиканских конференциях терапевтов и геронтологов (Улан-Удэ, 2012, 2014); заседаниях Ассоциации клинических фармакологов Иркутской области (Иркутск,
2013, 2014, 2015); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва,
2014).
9
Личный вклад автора. Автором лично проведено планирование работы,
поиск и анализ литературы по указанной проблеме, сбор данных по НПР, формирование базы данных и их статистическая обработка, анализ результатов, написание статей и тезисов, оформление диссертации.
Связь задач исследований с проблемным планом НИР. Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГБОУ ДПО ИГМАПО Министерства
Здравоохранения и социального развития РФ в соответствии с комплексной научной программой «Мониторинг безопасности лекарственных средств» (№ регистрации 01201460243).
Публикации по теме диссертации. Результаты исследований опубликованы в 13 научных работах, из которых 5 – в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики
материалов и методов исследований, глав, отражающих результаты собственных
исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 285 источников (223 – отечественных; 61 – зарубежный). Работа иллюстрирована 17 рисунками и 14 таблицами.
10
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.
Осложнения фармакотерапии как проблема современной медицины
Проблема безопасности фармакотерапии в течение последних десятилетий является одной из главных проблем здравоохранения во всем мире.
Только в США нежелательные побочные реакции ЛС приводят к госпитализации от 3,5 до 9 млн. пациентов ежегодно и приводят к летальному исходу
100-200 тыс. человек (Астахова А.В, Лепахин В.К., 2008) . В западноевропейских странах от 10 до 20,0% от общего числа пациентов стационаров составляют больные с осложнениями лекарственной терапии.
Кроме того, для лечения последствий побочного действия ЛС требуются значительные финансовые затраты. Некоторые страны для устранения осложнений, связанных с применением ЛС, тратят от 5,5 до 20,0% своих расходов на здравоохранение (Ушкалова Е.А., 2008).
Наиболее часто медикаментозные осложнения у госпитализированных
пациентов развиваются при применении антимикробных препаратов (до 25,030,0% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных и сахароснижающих ЛС, сульфаниламидов и препаратов калия (Кукес В.Г., 2008). Как
правило, регистрируются аллергические реакции, проявляющиеся поражением кожных покровов (до 20,0-25,0%).
Неаллергические реакции при применении ЛС развиваются у 75,0 –
80,0% стационарных больных. К ним относятся побочные эффекты со стороны гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), крови и
органов кроветворения, изменения психики, метаболические нарушения,
анафилактические реакции.
Основные пути решения проблемы предупреждения лекарственных осложнений – производство и допуск на фармацевтический рынок более каче-
11
ственных медикаментов, осуществление контроля безопасности лекарств,
под которым понимается выявление, оценка и профилактика неблагоприятных побочных реакций ЛС, улучшение информации и образования медицинских работников и населения в области фармакотерапии.
Несмотря на то, что изучение переносимости и безопасности новых ЛС
проводятся на стадии их доклинического и клинического изучения, выявление всего спектра НПР может быть получено только в процессе их широкого
клинического применения. К моменту регистрации новое лекарство изучено
на ограниченных группах пациентов, отобранных с использованием определенных жестких критериев включения в достаточно «искусственных» условиях клинических исследований (Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., 2014).
В соответствии со статистическими требованиями для выявлении НПР,
которая возникает с частотой 1 случай на 10000 назначений возможно при
условии, что препарат получали не менее 30000 больных, а чтобы выявить
три случая, число пациентов должно составлять 65000.
Часто серьезные побочные эффекты ЛС выявляются спустя годы после
его регистрации и внедрения в широкую медицинскую практику. Так, ульцерогенное действие аспирина было выявлено через 40 лет после появления
препарата на фармацевтическом рынке. Столько же времени потребовалось,
чтобы выявить взаимосвязь между длительным употреблением фенацетина и
развитием почечного папиллярного некроза. Через несколько лет широкого
применения талидомида в странах Европы было установлено, что препарат
вызывает фокомелию.
Отзыв с фармацевтического рынка ЛС, уже прошедших процедуру регистрации, происходит и в настоящее время.
Так в 2001 г. FDA сообщило о 31 случае со смертельным исходом, возникшем вследствие применения препарата «Липобай» компании «Байер». В
дальнейшем было зарегистрировано более ста смертельных исходов, обусловленных его приемом. Препарат был отозван с фармацевтического рынка.
В 2004 г компанией «Мерк» добровольно изъят из обращения лекарственный
12
препарат «Виокс» после того, как было установлено, что он увеличивает риск
развития сердечных приступов и мозговых инсультов. Препараты группы
фторхинолонов (гатифлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин и др.) вызывавшие опасные для жизни побочные эффекты, также были отозваны с
фармацевтического рынка.
Кроме того, особенности действия лекарств у больных различных категорий (дети, беременные, старики, больные с поражением функций почек,
печени и т.д.) выясняются, как правило, после их регистрации и многолетнего применения в широкой клинической практике.
Таким образом, постмаркетинговый мониторинг особенно важен для
определения редко встречающихся побочных эффектов ЛС.
Данные о побочных эффектах лекарств, полученные в других странах,
не всегда позволяют с достоверностью судить о вероятности развития тех
или иных побочных эффектов в России. Это объясняется существующими
различиями между странами (и между регионами внутри страны) и, в частности, связано со следующими факторами:

преобладанием заболеваний, для лечения которых применяется
препарат, особенностями их течения;

генетическими отличиями, диетами, традициями народов;

неодинаковым процессом производства лекарственных препара-
тов, условиями их хранения;

назначением различных схем лечения, включая режим дозирова-
ния, и различных комбинаций лекарственных средств;

распространением тех или иных лекарственных препаратов и
различной их доступностью для населения;

применением традиционных и дополнительных лекарственных
средств (в т. ч. природного происхождения) и биологически активных добавок, которые могут вызывать специфические проблемы при использовании в
комбинации с другими препаратами.
13
Кроме того, при применении воспроизведенных препаратов частота и
выраженность побочных эффектов могут различаться. При использовании
дженериков могут наблюдаться НПР, которые не были зарегистрированы при
предшествующем применении оригинального ЛС (Ушкалова Е.А., 2008).
Мониторинг безопасности ЛС необходим для обеспечения населения
безопасными и эффективными лекарствами.
В Памятке Всемирной организации здравоохранения о национальной
стратегии безопасности лекарственных средств и их правильном использовании указывается, что заболеваемость и смертность, вызванные применением
лекарственных препаратов, могут быть существенно уменьшены при помощи
выработки стратегии мониторинга безопасности фармакотерапии.
Для получения полной информации о безопасности ЛС большое значение имеет добровольная регистрация врачами и фармацевтическими компаниями всех случаев НПР, в том числе – непредвиденных побочных эффектов.
Для специалистов здравоохранения регистрация НПР лекарственных препаратов является частью их профессиональной ответственности. Порядок предоставления информации о выявленных побочных реакциях ЛС на территории России определяется Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26 августа 2010 г. N 757н.
1.2.
Неблагоприятные побочные реакции
Согласно определению ВОЗ, неблагоприятная побочная реакция (НПР)
на лекарственное средство – это любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании лекарственного
препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или
изменения
физиологических
функций
(World
Health
Organization.
Requirements for adverse reaction reporting. Geneva,Switzerland: 1975).
14
Существует несколько подходов к классификации нежелательных побочных реакций ЛС.
Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно
выделить 4 основных.

Прямое токсическое действие лекарственного препарата, повре-
ждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер (например, ульцерогенное действие НПВС).

Фармакокинетический механизм – большую роль в развитии НПР
играют факторы, изменяющие фармакокинетику ЛС, способствующие кумуляции препарата в организме и/или замедляющие его метаболизм до неактивных метаболитов. Например, дигиталисная интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением метаболизма и экскреции дигоксина, риск интоксикации увеличивается в несколько раз.

Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы
или мишени, расположенные в различных органах и системах. К примеру,
ингибируя циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), а с другой - препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный
эффект), приводя к развитию сердечной недостаточности.

Побочные реакции, обусловленные лекарственным взаимодейст-
вием. Например, одновременное применение терфенадина и эритромицина
приводит к удлинению интервала Q-T на электрокардиограмме, что может
привести к развитию сердечной аритмии. Это связано с замедлением метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.

Фармакогенетический механизм. Различные наследуемые изме-
нения в генах могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в
том числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.
По тяжести клинического течения различают следующие группы побочных реакций.
15

Лёгкой степени. Нет необходимости в отмене ЛС. Побочные эф-
фекты исчезают при снижении дозы ЛС или после кратковременного назначения антигистаминных ЛС (Например, кожный зуд, крапивница, извращение вкуса).

Средней степени тяжести. При развитии НПР необходимо изме-
нить проводимую терапию, отменить ЛС и провести специфическое лечение.

Тяжёлой степени. Состояния, угрожающие жизни или продле-
вающие нахождение пациентов в стационаре (анафилактический шок, синдром Лайелла, почечная недостаточность).

Фатальные. Состояния, ставшие прямой или косвенной причиной
смерти больного.
По прогнозу НПР можно подразделить на две группы.

Прогнозируемые - обусловленные фармакологическим действием
ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов,
способные развиться у любого человека;

Непрогнозируемые – не связанные с фармакологическим дейст-
вием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуногенеза и факторами
внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц.
Прогнозируемые побочные эффекты ЛС имеют определённую клиническую картину, например гипотензивный эффект при приё- ме βадреноблокаторов, синдром Паркинсона при курсовом приёме хлорпромазина или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов.
При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут
развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.
Программа ВОЗ по международному мониторингу лекарств выделяет 4
типа НПР.
16
Тип А – нежелательные реакции, зависимые от дозы, частые, предсказуемые, связанные с известными фармакологическими свойствами ЛС, могут
наблюдаться у любого индивидуума. Они развиваются вследствие усиления
первичного фармакологического эффекта препарата (например, брадикардия
и нарушение атриовентикулярной проводимости при применении βадреноблокаторов) или вследствие вторичных фармакологических эффектов,
обусловленных свойствами препарата (например, бронхоспазм при лечении
β-адреноблокаторами, седативный эффект антигистаминных препаратов) в
результате передозировки (гепатоксичность высоких доз парацетамола) или
взаимодействия лекарственных препаратов. Эти нежелательные реакции как
дозозависимые уменьшаются или исчезают при снижении дозы препарата
или его отмене.
Тип В – НПР независимые от дозы, развития которых только у чувствительных людей невозможно предсказать исходя только из фармакологических особенностей лекарственного вещества: идиосинкразия генетически
обусловленная или в результате реакции иммунной системы. Не связанные с
известными фармакологическими свойствами ЛС, часто связанные с иммунной реактивностью или с генетическими особенностями.
Тип С – нежелательные реакции вследствие длительной терапии (развитие толерантности, зависимости, синдрома отмены, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов).
Тип D – НПР, обусловленные отсроченными эффектами: мутагенные,
тератогенные, канцерогенные.
К непредсказуемым лекарственным реакциям относятся непереносимость, идиосинкразия и аллергические реакции.
Факторы риска развития НПР определяются как фармакологическими
характеристиками ЛС, так и особенностями пациента, которому был назначен лекарственный препарат.
Общие факторы риска развития НПР:

Использование высоких доз препарата.
17

Применение ЛС без учета индивидуальных особенностей паци-
ента: сопутствующая патология, аллергологический анамнез, пожилой и детский возраст.
Как у пожилых пациентов, так и у детей фармакокинетика и фармакодинамика имеют ряд особенностей.
У детей активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих
ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера,
недоразвитием ЦНС (Самсыгина Г.А., 2005; Кукес В.Г., 2009). Например,
развитие у новорожденного «синдрома серого ребенка» при назначении
хлорамфеникола связывают с недостаточной активностью фермента глюкуронилтрансферазы.
В пожилом возрасте метаболизм ЛС протекает менее эффективно:
снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками, поэтому увеличен риск кумуляции лекарственных
препаратов, передозировки и побочных эффектов. К числу лекарственных
средств, требующих коррекции доз у пожилых лиц, относятся препараты с
узкой широтой терапевтического действия: сердечные гликозиды (строфантин, коргликон, дигоксин), аминогликозиды, а также цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмические, урикозурические средства, нестероидные противовоспалительные препараты (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2008).
Необходимо помнить, что у пожилых пациентов наличие сопутствующей патологии часто затрудняет диагностику НПР.

Пол.
У женщин НПР развиваются чаще, чем у мужчин (Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., 2014).
У женщин выше риск развития гистаминных реакций при назначении
миорелаксантов, гастропатий и удлинения интервала QT.

Наследственность
18
Индивидуальные различия в метаболизме ряда ЛС и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛС позволяют выделить три группы индивидуумов, различающиеся по активности того или иного изофермента. «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы – лица с повышенной
скоростью метаболизма определённых лекарств. У этой категории регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. В результате концентрация препарата в плазме крови недостаточна
для достижения терапевтического эффекта. «Экстенсивные» метаболизаторы
– лица с «нормальной» скоростью метаболизма определённых лекарственных
препаратов. К этой группе принадлежит большинство населения. «Медленные» метаболизаторы – лица со сниженной скоростью метаболизма определённых лекарств. У этой категории регистрируют высокие показатели отношения концентрации препарата к концентрации его метаболита. Следовательно, у «медленных» метаболизаторов ЛС накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к развитию выраженных нежелательных
лекарственных реакций, вплоть до интоксикации. Именно поэтому таким пациентам необходимо выполнять тщательный подбор дозы лекарственного
препарата (Кукес В. Г., 2009).

Полипрагмазия
Риск развития НПР значительно возрастает при одновременном применении нескольких лекарственных препаратов. Это обусловлено фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием ЛС между собой, а
также прямым фармакологическим действием каждого препарата в отдельности. По данным исследований нежелательные реакции в результате лекарственного взаимодействия проявляются у 3-5% пациентов, получающих одновременно 2-5 ЛС. При приеме 5-10 ЛС риск развития побочных эффектов
увеличивается до 50% (Atkin P.A., Shenfield G.M., 1995).

Наличие сопутствующей патологии.
19
Ряд заболеваний могут изменять тканевую чувствительность к лекарственным препаратам. Так вероятность развития гематологических осложнений
при применении хлорамфеникола, антикоагулянтов возрастает у пациентов с
заболеваниями печени. Гипотиреоз повышает вероятность гликозидной интоксикации.
1.3.
Мониторинг безопасности лекарственных средств.
Служба Фармаконадзора
Мониторинг безопасности лекарственных средств является одним из
приоритетных направлений развития системы здравоохранения в мире. По
определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «…глобальная
безопасность лекарств зависит от сильных национальных систем, которые
контролируют разработку и качество лекарств, сообщают об опасных последствиях и предоставляют точную информацию для их безопасного использования».
Согласно определению ВОЗ, фармаконадзор – это наука и деятельность, направленная на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами.
К основным задачам системы фармаконадзора относятся:

Выявление и учет неблагоприятных побочных реакций для обес-
печения безопасности больного;

Установление причинно-следственной связи «лекарство – НПР»;

Мониторинг безопасности лекарственного растительного сырья,
БАД и вакцин;

Предупреждение НПР;

Раннее распознавание риска, связанного с применением ЛС;
20

Принятие соответствующих регуляторных мер по внесению но-
вых данных по безопасности ЛС в инструкцию по медицинскому применению, ограничение или отзыв ЛС из обращения на фармацевтическом рынке.
Основным источником информации о НПР служат спонтанные сообщения, поступающие в службу фармаконадзора от медицинских и фармацевтических работников, производителей ЛС, держателей регистрационных
удостоверений ЛС, а также от потребителей и пациентов (Морозова Т.Е., Хосева Е.Н., 2015).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ обязательной регистрации подлежат следующие нежелательные эффекты ЛС:

все нежелательные эффекты новых препаратов (в большинстве
стран лекарственные препараты считаются новыми в течение 5 лет после их
регистрации);

все серьезные или неожиданные нежелательные эффекты «ста-
рых» лекарств;

все нежелательные эффекты, связанные с лекарственным взаимо-
действием, в том числе с взаимодействием ЛС с пищевыми добавками и продуктами питания;

все нежелательные эффекты при беременности и кормлении гру-

недостаточная эффективность или отсутствие терапевтического
дью;
эффекта;

случаи выявления резистентности.
На территории Российской Федерации организация системы мониторинга эффективности и безопасности ЛС в нашей стране обеспечивается
двумя структурными подразделениями: Центр экспертизы безопасности ЛС
на базе ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России (ЦЭБЛС) и Отдел мониторинга
эффективности и безопасности медицинской продукции Росздравнадзора
(ОМЭБМП) (Морозова Т.Е. , Хосева Е.Н., 2013).
21
Кроме того, в систему фармаконадзора в нашей стране вовлечены 60
региональных центров мониторинга безопасности ЛС, из которых 35 являются структурными подразделениями центров контроля качества ЛС, около
трети созданы на базе ЛПУ. Деятельность региональных центров подчинена
местным органам управления здравоохранения.
Не смотря на то, что в последние годы на территории РФ работа по
сбору информации о НР значительно активизировалась, объем данных о побочных эффектах, поступающих из регионов РФ, явно недостаточен и в полной мере не отражает реальную ситуацию (Лепахин В.К. и соавт., 2008; Хосева Е.Н. и соавт., 2013).
Существуют определенные трудности в работе региональных центров.
Одной из основных задач регионального центра является обеспечение получения от специалистов здравоохранения информации обо всех регистрируемых ими побочных эффектах ЛС. Как правило, не все врачи принимают участие в этой работе. Зачастую это связано с тем, врач не всегда уверен в наличии связи приема лекарства с возникшим осложнением (Овчинникова Е.А.,
2003). Во многом невозможность четкой идентификации побочных эффектов
лекарственной терапии объясняется трудностями дифференциации их от
симптомов заболевания, по поводу которого назначаются лекарственные
препараты, или клинических проявлений сопутствующей патологии.
Кроме того, врачи иногда боятся, что наблюдаемые неблагоприятные
побочные реакции могут связать с их некомпетентностью, что повлечет юридическую ответственность (Косенко В.В., Глаголев С.В., 2011).
Для выявления НПР используются различные методы. Наиболее универсальными являются постмаркетинговые клинические исследования, активные мониторирования стационаров и метод спонтанных сообщений. К
менее популярным, но не менее результативным, относятся рецептурный мониторинг, литературные мета-анализы, анализ единичных описанных в литературе случаев, сравнительные исследования и т.д. У каждого используемого
метода есть свои преимущества и недостатки.
22
Клинические проявления НПР крайне разнообразны. В основе их развития лежат различные механизмы. Нежелательные лекарственные реакции
развиваются в различные сроки и с различной частотой. Поэтому выявление
всех типов НПР каким-либо одним методом невозможно. Использование методов, адекватных определенным типам побочных реакций, способствует совершенствованию системы мониторинга безопасности ЛС (Овчинникова
Е.А., 2003; Астахова А.В., Лепахин В.К., 2008).
В работе Федерального центра (ФЦ) мониторинга безопасности ЛС основной является метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном предоставлении информации специалистами здравоохранения о выявленных побочных эффектах ЛС соответствующим регуляторным органам.
Сообщения представляются в форме извещения о НПР, которое содержит
необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений. На базе поступивших сообщений формируется единая база данных о неблагоприятных побочных реакциях ЛС.
Все сообщения о НПР, поступающие в ФЦ, верифицируются, анализируются и систематизируются. Каждое сообщение оценивается с целью определения причинно-следственной связи «лекарство – НПР». По мере накопления информации о выявленной конкретной НПР делаются выводы, на основании которых готовятся предложения о принятии соответствующих мер
(ограничение или запрещение применения, внесение изменений в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств). Тем самым
обеспечивается предоставление информации специалистам здравоохранения
о риске развития НПР при применении ЛС.
Росту числа лекарственных осложнений способствует агрессивная реклама медикаментов без предоставления информации о побочных эффектах,
развивающихся при их применении. Это приводит к увеличению числа больных, принимающих лекарственные препараты без учета противопоказаний к
их применению и возможных НПР.
23
Другой проблемой, также вносящей вклад в развитие лекарственных
осложнений, является фальсификация лекарств. По данным ВОЗ от 10% до
30% находящихся на мировом фармацевтическом рынке
лекарственных
средств являются фальсифицированными (Чекалаева И.И., 2001; Ушкалова
Е.А., 2005). При этом число стран, где была выявлена фальсификация ЛС,
увеличивается. По результатам опроса ВОЗ, проведенного в 1997 г. в 46
странах, фальсифицированные препараты были обнаружены в 41 стране.
В последнее время отмечается рост фальсификаций лекарственных
препаратов и на территории РФ. Официально первый факт подделки лекарства в России был зарегистрирован в 1997 г. На сегодняшний день фальсифицированные ЛС выявляются во всех секторах фармацевтического рынка.
Ежегодно из оборота изымаются десятки наименований лекарственных препаратов, в том числе фальсификаты таких всемирно известных торговых марок, как «Кавинтон», «Но-шпа», «Трентал», «Сумамед», «Фестал», «Виагра»
и др. По мнению специалистов Росздравнадзора, основные источники фальсифицированной продукции находятся внутри страны. В структуре фальсифицированных ЛС 40% составляют подделки препаратов российского производства, 60% – подделки зарубежных лекарственных средств (Мазеин В.Т.,
2008; Болл С.В., 2008; Косенко В.В., Быков А.В., Мешковский А.П.,2009).
Приблизительно две трети фальсификатов производится на территории РФ,
остальные поставляются из других стран – главным образом, из Китая и Индии (Ушкалова Е.А., 2005; Максимов С.В., 2008). Экономический ущерб от
фальсификации лекарственных препаратов исчисляется сотнями млн. долларов США. Росздравнадзором создана система выявления и изъятия из обращения ЛС, качество которых не соответствует установленным требованиям,
в том числе фальсифицированных препаратов. Информация о выявлении лекарств, качество которых не отвечает установленным требованиям, поступает в территориальные органы Росздравнадзора и в Федеральную службу по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Для предотвращения причинения вреда здоровью территориальными органами принимается
24
решение о приостановлении обращения ЛС, подлинность которых вызвала
сомнение.
Основную долю ассортимента на фармацевтическом рынке России составляют дженерические (воспроизведенные) лекарственные средства. На
сегодняшний день имеется большое количество препаратов-аналогов с различными торговыми наименованиями. В РФ зарегистрировано 205 препаратов диклофенака, 125 – парацетамола, 55 – пенициллина, 25 – нитроглицерина и т.д. Ориентироваться в таком многообразии торговых наименований
специалистам здравоохранения достаточно сложно. Данные социологических опросов, проведенных среди потребителей ЛС в странах СНГ свидетельствуют о том, что большая часть врачей и провизоров не имеют представления о таких понятиях, как международное непатентованное название,
оригинальное лекарственное средство, дженерик, и о различиях между ними
(Хрустицкая Л.Б, 2007).
Использование препаратов-дженериков дает возможность уменьшить
затраты на лечение и повысить доступность современных ЛС для большинства пациентов. В то же время, по данным ВОЗ, 10–20% воспроизведенных
лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по
контролю качества, не смогли пройти такую проверку. Проблема обеспечения потребителя дженериками, не уступающими по качеству, безопасности и
эффективности оригинальным ЛС, должна решаться на государственном
уровне (Зырянов С.К., Белоусов. Ю.Б., 2012).
В России проблема качества дженериков является крайне актуальной и
привлекает внимание специалистов разных профилей (Белоусов Ю.Б., 2003;
Якусевич В.В., 2005; Рудакова А.В., 2012; Чекулдаева Л.Е., 2012; Максимов
М.Л., 2013; Егоров А.Е., 2015).
Источником информации об эффективности и безопасности дженериков в РФ могут быть фармакоэпидемиологические исследования, основанные, в частности, на анализе баз данных, содержащих спонтанные сообщения
о выявленных нежелательных реакциях и случаях терапевтической неэффек-
25
тивности ЛС. Анализ этих баз позволит выявлять проблемы, связанные с
применением определенных дженериков, проводить целенаправленные исследования, выявлять факторы риска и принимать соответствующие меры,
направленные на минимизацию рисков.
1.4.
Нежелательные побочные реакции лекарственных средств у
детей
По данным Ассоциации организаций по клиническим исследованиям
2011 года, более 50% лекарств назначается в детском возрасте нерационально, т.е. более чем половина детей лечится неправильно. При этом каждая десятая детская госпитализация в России сопряжена с побочным действием лекарственных средств (Иванова Н., Данилов И., 2011).
Нерациональное применение ЛС у детей связано, в первую очередь, с
тем, что на сегодняшний день для большинства лекарственных препаратов
научно обоснованная информация о применении в детском возрасте недостаточна или отсутствует.
Многие лекарственные препараты, используемые в педиатрической
практике, не прошли специальных клинических исследований, и их эффективность и безопасность у детей не подтверждена (Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., 2008). В настоящее время в педиатрии, широко применяется практика назначения лекарственных средств не по зарегистрированным показаниям («оff-label»), и нелицензированных («unlicensed») ЛС. Особенно часто в
детском возрасте нелицензированные препараты применяются у пациентов с
различными проявлениями иммуносупрессии: у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении; у детей с первичным иммунодефицитом, с
онкологическими
и
онкогематологическими
заболеваниями;
с
ВИЧ-
инфекцией; с обширной термической травмой (Колбин А.С. и соавт., 2007).
26
Назначение лекарственных препаратов «оff-label» не всегда оправдано.
Применение ЛС не по зарегистрированным показаниям может стать причиной нерациональной фармакотерапии, развития медикаментозных осложнений, прогрессирования болезни, а в итоге – дискредитации лекарственных
препаратов, лечащего врача и медицины в целом (Василевский И.В., 2012).
Одной из проблем рационального использования ЛС в детском возрасте является несоблюдение режима дозирования. Это связано с тем, что многие препараты не имеют специальной формы выпуска. Детские лекарственные формы разработаны всего для 10% от общего количества существующих
на фармацевтическом рынке медикаментов. Редко выпускаются и применяются у детей такие лекарственные формы, как карамели, пастилки, бальзамы.
Только отдельные фармацевтические компании в последние годы стали выпускать ЛС в форме суспензий, сиропов, свечей.
В детском возрасте основной проблемой рациональной фармакотерапии является безопасность лекарственных препаратов для детей и подростков (Таточенко В.К., 2007; Пальцев М.А. и соавт., 2006). Для проведения
эффективной и безопасной фармакотерапии у детей обязательным условием
является фундаментальное понимание возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ЛС (Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Лозинский
Е.Ю. и соавт., 2005; Кукес В.Г., 2009).
Главной особенностью детского организма является постоянное изменение физиологических процессов. Фармакологический ответ у детей может
значительно отличаться от такового у взрослых, прежде всего, в связи с «незрелостью» систем распределения, метаболизма и выведения ЛС. Возрастные
особенности фармакокинетики оказывают значительное влияние на чувствительность организма ребенка к медикаментам. Это необходимо учитывать
как при выборе лекарственного препарата, так и режима его дозирования.
Возрастные особенности, которые оказывают влияние на процесс всасывания лекарственных препаратов в детском возрасте:
27
•
Низкая кислотность желудочного сока (у новорождённых вели-
чина внутрижелудочного рН более 4,0).
•
«Незрелость» процессов конъюгации и транспорта желчных со-
лей в просвет кишечника, что приводит к более низкому их содержанию по
сравнению со взрослыми пациентами.
•
Двигательная активность кишечника у новорожденных снижена
(«созревает» на протяжении раннего периода детства).
•
Более тонкий роговой слой, более высокая степень кожной пер-
фузии и гидратации эпидермиса по сравнению со взрослыми усиливают всасывание ЛС через кожу у новорождённых.
•
Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократительная
способность обусловливают меньшую скорость всасывания ЛС у новорождённых при их внутримышечном применении.
При назначении лекарственных препаратов ингаляционным путем необходимо учитывать, что у детей младшего возраста слизистая дыхательных
путей может реагировать на ЛС раздражением, отеком, избыточным выделением слизи, что может привести к обструкции. С особенной осторожностью
следует назначать ингаляции кислорода, который может привести к повреждению слизистой дыхательных путей, а также нарушению синтеза сурфактанта у недоношенных новорожденных (Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., 2011).
Следует учитывать возможность повреждения слизистой кишечника
при пероральном применении гиперосмолярных растворов, особенно у недоношенных детей. К развитию некротизирующего энтероколита может привести не только введение гиперосмолярных растворов per os, но и их внутривенное введение. В связи с этим для разведения лекарственных препаратов,
вводимых внутривенно, не следует использовать концентрированные растворы глюкозы (с концентрацией 10% и более).
Значимое влияние на метаболизм ЛС оказывает уровень активности
ферментных систем печени, тесно связанный с возрастом ребенка и степенью
зрелости организма. У детей младшего возраста «незрелость» систем био-
28
трансформации может стать причиной развития НПР, таких как «серый»
синдром у новорождённых при применении хлорамфеникола.
Возрастные особенности метаболизма обусловливают необходимость
тщательного подбора режима дозирования широко используемых у новорождённых и детей младшего возраста ЛС, таких, как метилксантины, пенициллины, цефалоспорины третьего поколения, каптоприл.
Особенностью организма новорожденных и детей первого года жизни
является замедленное выведение лекарств почками. У новорождённых скорость клубочковой фильтрации снижена и составляет 2-4 мл/мин на 1,73 м2.
Но в течение первых двух недель жизни она быстро увеличивается и достигает к первому году жизни ребенка уровня взрослых. Канальцевая секреция у
новорожденных также низкая и достигает значений взрослых в течение первого года жизни. Принимая во внимание возрастные изменения мочевыделительной системы, при назначении лекарств, выводимых преимущественно
почками, необходимо подбирать индивидуальные режимы терапии.
Уменьшение риска побочных реакций возможно при осуществлении
постоянного мониторинга концентрации ЛС в плазме крови, особенно препаратов с узкой широтой терапевтического действия (Соколов А.В., 2002; Кукес В.Г., 2009). К ним относятся аминогликозиды, теофиллин, антиаритмические и противосудорожные препараты. Но на сегодняшний день в большинстве педиатрических учреждений России возможности для проведения лекарственного мониторинга нет.
Нежелательные лекарственные реакции в детском возрасте встречаются реже, чем у взрослых. Наиболее часто побочные эффекты у детей вызывают следующие группы ЛС: антибактериальные препараты, жаропонижающие и вакцины. Лидирующее место в структуре НПР в детском возрасте занимают поражения желудочно-кишечного тракта, на долю которых приходится 30-70% всех медикаментозных осложнений. Доля побочных эффектов
со стороны нервной системы и метаболизма составляет 20% и 17,5% всех
29
НПР соответственно (Таточенко В.К., 2007). Аллергические реакции у детей
регистрируются в 3 раза чаще, чем у взрослых.
У половины пациентов НПР служат причиной отмены лекарственного
препарата, а у трети – требуют назначения лечения.
С увеличением числа одновременно назначаемых лекарственных препаратов частота развития НПР возрастает. Это, как правило, наблюдается при
серьезной патологии, требующей одновременного применения нескольких
ЛС и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечно-сосудистая патология, некоторые инфекционные заболевания).
В детском возрасте чаще, чем у взрослых, встречаются побочные реакции, связанные с превышением дозировки.
Чаще всего причиной НПР в России, как и в других странах, являются
антимикробные препараты (Таточенко В.К., 2007). Большинство антибиотиков являются малотоксичными. Но поскольку антимикробные препараты
(АМП) относятся к часто назначаемым ЛС, побочные реакции при их применении встречаются нередко. По данным Федерального центра мониторинга
безопасности лекарственных средств в 2008 г. на долю АМП пришлось 13 %
всех зарегистрированных НПР, а в 2009 году – 32,6% (Смусева О.Н., 2011).
Лидирующее место в структуре НПР, связанных с применением антибактериальных препаратов занимают аллергические реакции немедленного или
замедленного типа. Они могут возникать при лечении препаратами любых
групп, но чаще наблюдаются при использовании β-лактамов и сульфаниламидов (Юргель Н.В., Кукес В.Г., 2009). Наиболее редко отмечаются аллергические реакции при применении макролидов (Страчунский Л.С., Белоусов
Ю.Б., 2000).
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие
как тошнота, рвота, диарея характерны для линкозамидов, пенициллинов,
цефалоспоринов и фторхинолонов. АМП являются причиной 25% всех случаев диареи, связанной с приемом ЛС (Стецюк О.У. и соавт., 2011). Анти-
30
биотикоассоциированная диарея встречается примерно у 11% детей, получающих антибиотики.
Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП и хорошо переносятся пациентами (Синопальников А.И., 2012). В отличие от других антибиотиков, макролиды не оказывают значимого влияния на микрофлору кишечника, но
усиливают его перистальтику (мотилиумподобное
действие). Этот эффект выражен в значительной степени у эритромицина.
Обычно симптомы дисфункции кишечника исчезают при снижении дозы
препарата. Поэтому при развитии диспепсического синдрома на фоне приема
макролидов необходимости в назначении пробиотиков или ферментов нет
(Самсыгина Г.А., 2005). Необходимо помнить о том, что применение эритромицина у детей в возрасте до 6 недель может привести к развитию специфичного для данного препарата осложнения – пилоростенозу новорожденных (Шабалов Н.П., 2004). В отношении лекарственных взаимодействий
наиболее безопасен азитромицин, поскольку по сравнению с другими макролидами он в минимальной степени влияет на активность изоферментов системы цитохрома Р450 (Жаркова Л.П., Андреева И.В.,2006).
Клавулановая кислота и её метаболиты также усиливают моторику
тонкого кишечника, что может привести к развитию диареи.
Гепатотоксичность – один из главных критериев безопасности ЛС. При
этом лекарственные поражения печени наиболее часто регистрируются при
применении антибиотиков. В структуре АМП, являющихся причиной данного осложнения, лидирующее место занимает амоксициллина/клавуланат.
Часто случаи гепатотоксичности регистрируются при лечении изониазидом,
флуоксациллином, ко-тримоксазолом. При применении макролидов данное
осложнение наблюдается редко.
Нефротоксичность является характерным осложнением терапии ванкомицином, аминогликозидами, полимиксином и амфотерицином В. Пенициллины, цефалоспорины, ципрофлоксацин, рифампицин и ряд других АМП могут стать причиной развития острого интерстициального нефрита.
31
Нейротоксичность является редким осложнением антибактериальной
терапии – регистрируется в 1-2% случаев при применении АМП. Токсическое влияние на нервную систему могут оказывать препараты следующих
групп: фторхинолоны, метронидазол, сульфаниламиды, тетрациклины. Для
макролидных антибиотиков нейротоксичность совершенно не характерна
(Мизерницкий Ю.Л., 2012). Единичные случаи психических расстройств зарегистрированы при применении кларитромицина, эритромицина, офлоксацина, ципрофлоксацина, метронидазола, амоксициллина. К клиническим
проявлениям поражения нервной системы при лечении антибиотиками относятся головная боль, головокружение, расстройства чувствительности, редко
– психические нарушения и судороги. Судорожный синдром, как правило,
наблюдается при лечении высокими дозами пенициллинов и цефалоспоринов. Из карбапенемов данное осложнение характерно для имипенема/циластатина. Все препараты группы аминогликозидов могут вызывать
развитие ототоксичности (кохлеарная и вестибулярная), реже – нейромышечной блокады.
На фоне применения применение антибиотиков возможно развитие гематотоксических реакций. Побочные эффекты со стороны системы кроветворения регистрируются относительно редко. К ним относятся нейтропении,
анемии, тромбоцитопении, панцитопения. Наиболее серьезными проявлениями гематотоксичности являются агранулоцитоз и апластическая анемия,
которые могут быть связаны с применением ко-тримоксазола и β-лактамов.
Для хлорамфеникола также характерны НПР со стороны системы кроветворения: ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Редким
(один случай на 25-40 тыс. пациентов) осложнением терапии левомицетином
является апластическая анемия, прогностически неблагоприятная (Страчунский Л.С., 2002). Данная НПР может развиться после отмены препарата, при
однократном и местном применения (наример, при использовании глазных
капель). Чаще всего гематотоксические реакции вызывают цефалоспорины.
32
Частое применение АМП в раннем детском возрасте является фактором
риска развития бронхиальной астмы в более позднем периоде. Согласно результатам проведённого в США ретроспективного популяционного исследования, применение антибиотиков на первом году жизни повышает риск развития бронхиальной астмы в возрасте до 3 лет. Таким образом, предупреждение
нерационального применения АМП в раннем детском возрас-
те является важным профилактическим фактором развития бронхиальной астмы в дальнейшем (Ong M.S., 2014).
На сегодняшний день особую актуальность в педиатрической практике
приобрела проблема антибиотикорезистентности (Козлов Р.С., 2014). Зачастую ОРВИ, протекающие с лихорадкой, катаральными явлениями, расцениваются педиатрами как бактериальные инфекции. В такой ситуации антибиотики назначаются лечащим врачом либо в качестве терапии, либо для профилактики развития бактериальных осложнений. В Российской Федерации педиатрами первичного звена АМП назначаются более чем в 80% случаев (Таточенко В.К., 2011).
Широко антибактериальные препараты применяются и при самолечении. По результатам исследований, проведенных в США, а так же странах
Европы и Азии, родители самостоятельно давали АМП своим детям в 22-70%
случаев. В России данная проблема является особенно актуальной в связи с
безрецептурным отпуском антибиотиков и отсутствием достаточной информированности населения.
Нерациональное применение АМП приводит к развитию устойчивости
штаммов микроорганизмов к действию антибактериальных препаратов. Резистентность к антибиотикам часто является причиной неэффективности антибактериальной терапии. По данным ВОЗ вследствие развития резистентности бактерий, вызывающих пневмонию, ежегодно в мире умирают около 1,8
млн. детей.
Часто в детском возрасте назначаются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В большинстве случаев их применяют в качестве
33
симптоматической терапии (например, как жаропонижающие при ОРВИ).
Нежелательные реакции, даже очень редкие, возникающие при использовании НПВС, способны нанести значительный вред ребенку. Поэтому для целого ряда препаратов этой группы детский возраст является противопоказанием к применению.
Ацетилсалициловая кислота признана опасной для детей при лечении
гриппа, ОРВИ и ветряной оспы, поскольку вызывает синдром Рея, летальность при котором составляет более 30% (у детей до 5 лет – не менее 50%).
Отказ от применения аспирина у детей США привел почти к полному исчезновению синдрома Рея в1980 г.
Из списка жаропонижающих ввиду их токсичности исключены амидопирин, антипирин, фенацетин.
Но на сегодняшний день в некоторых странах мира пока нет запрета в
отношении анальгина (метамизола), который способен вызывать анафилактический шок, агранулоцитоз, длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5- 35,0°С). Агранулоцитоз, развивающийся с частотой 1:30001:20000, явился причиной запрета или введения ограничений на применение
метамизола более чем в 40 странах мира. Так, в Австралии препарат был запрещен к применению еще в 1965 г (Ушкалова Е.А., 2013). В РФ, несмотря
на имеющиеся в инструкции предостережения, метамизол натрия продолжает широко использоваться в педиатрии, в том числе без назначения врача.
В некоторых странах в качестве жаропонижающего средства зарегистрирован нимесулид (препарат из группы НПВС) для применения при «лихорадках разного генеза» без возрастного ограничения. Препарат выпускается,
в том числе, и в детской лекарственной форме. Основным показанием к назначению нимесулида являются ревматические болезни. В России препарат
приобрел высокую популярность как «универсальный анальгетик» (Каратеев
А.Е., 2014). Но нимесулид гепатотоксичен (вызывает повышение трансаминаз у 0,5% больных), поэтому практически, ни в одной из стран за пределами
СНГ, не разрешен к применению в детском возрасте. При лечении нимесули-
34
дом были зарегистрированы случаи токсического гепатита у детей, в т.ч. с
летальным исходом. В большинстве стран применение нимесулида рассматривается как нецелесообразное не только у детей, но и у взрослых пациентов.
В качестве анальгетиков-антипиретиков для применения у детей ВОЗ
рекомендует только 2 препарата – парацетамол и низкие дозы ибупрофена.
Эти же препараты рекомендуются в Национальных руководствах разных
стран. В качестве препарата выбора чаще рассматривается парацетамол, поскольку он является практически безопасным жаропонижающим средством.
Ибупрофен рекомендуют многие общества педиатров как жаропонижающее
второго ряда использования в случаях, сопровождающихся болями.
1.5.
Нежелательные побочные реакции лекарственных средств у
пожилых пациентов
При назначении лекарственных препаратов в пожилом и старческом
возрасте врач нередко сталкивается со значительными трудностями. Выбор
рациональной фармакотерапии у лиц данной возрастной категории затруднен в связи с тем, что в пожилом и старческом возрасте изменяется клиническая картина и характер течения практически любой патологии, а сопутствующие хронические заболевания, количество которых увеличивается с возрастом, зачастую маскируют проявление основного. При назначении фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте необходимо учитывать, что инволюционные процессы, связанные со старением организма, изменяют фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, изменяют чувствительность организма к воздействию медикаментов.
Возрастные изменения органов и систем во многом способствуют как
прогрессированию имеющихся заболеваний, так и развитию новой патологии
(атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета и др.). С возрастом количество заболеваний увеличивается. Формирование синдрома полиморбидности, как правило, начинается в среднем возрасте. Период клини-
35
ческих проявлений комплекса заболеваний приходится на пожилой и старческий возраст.
Полиморбидность у лиц данной возрастной категории является основной причиной полипрагмазии. В среднем больные пожилого возраста получают по 1,5-7,1 лекарственных препарата, при этом большая часть назначаемых ЛС (примерно 40% всех назначений) выписывается «по жизненным показаниям». Как правило, назначаются седативные средства, гипнотики,
анальгетики и слабительные (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2008).
Частота побочных эффектов, регистрируемых при приеме лекарственных средств у пациентов пожилого и старческого возраста число значительно выше, чем у больных моложе 30 лет. Среди пожилых людей частота госпитализаций вследствие развития побочных эффектов лекарственных средств
составляет 5-10% (Mjorndal T., et al., 2012). В США ежегодно госпитализируются до 8,8 млн больных, из которых 100-200 тыс. погибают вследствие
развития осложнений лекарственной терапии.
Возрастные изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов способствуют увеличению числа нежелательных явлений
при проведении фармакотерапии у пациентов пожилого возраста.
Важным фактором успешноcти терапии острых и хронических заболеваний является комплаентность, или приверженность пациента к лечению.
По результатам одного из исследований выявлено, что несоблюдение врачебных рекомендаций по приему лекарственных препаратов имело место у
40 % пожилых больных. Поскольку на комплаентность влияет количество
лекарств, принимаемых больным одновременно, у пожилых пациентов частота несоблюдения режима приема медикаментов возрастает в 2 раза при
ежедневном приеме 3 и более ЛС.
У пожилых людей могут меняться основные фармакокинетические показатели – абсорбция, распределение, метаболизм и выведение.
Нарушения процесса всасывания ЛС у пожилых встречаются относительно редко, хотя такие факторы, как снижение кислотности желудочного
36
сока, замедление эвакуаторной способности желудка, снижение кровотока в
кишечнике могут увеличивать время достижения максимальной концентрации препарата в крови. В то же время повышение рН желудочного сока может вести к ускоренному опорожнению желудка, что в свою очередь приводит к более быстрому началу всасывания ЛС в тонком кишечнике. У пожилых пациентов замедлены эвакуаторная способность желудка и снижена моторика кишечника, что замедляет скорость всасывания лекарственных препарато, что, в свою очередь, увеличивает время наступления терапевтического
эффекта.
С возрастом происходит уменьшение мышечной массы. Эти изменения
могут отразиться на распределении лекарственных веществ в ткани. Водорастворимые лекарственные препараты, которые распределяются главным
образом в жидкости человеческого организма и мышечной ткани, у пожилых
создают более высокие концентрации в крови. Объем распределения липофильных препаратов у пожилых людей, наоборот, увеличивается, что ассоциируется со снижением их концентрации в плазме крови.
Изменения белкового состава плазмы крови также может оказывать
влияние на распределение ЛС. С возрастом происходит снижение содержания альбумина в сыворотке крови (на 10–20% к 80 годам), что приводит к
увеличению несвязанной фракции таких препаратов как напроксен, салицилаты, ацетазоламид и др. Это может касаться и других нестероидных противовоспалительных средств, имеющих кислотную основу и нередко вызывающих эрозивные поражения желудка в пожилом и старческом возрасте.
Концентрация кислого α1-гликопротеина, наоборот, с возрастом увеличивается. Поэтому связывание некоторых щелочных лекарств, таких как
лидокаин и дизопирамид, у пожилых пациентов возрастает.
С возрастом возраста наблюдается биотрансформация ЛС замедляется
вследствие атрофии паренхимы печени, уменьшения количества активных
гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. У пожилых людей возможно удлинение печеночного кли-
37
ренса лекарственных препаратов вторично к надпеченочным, внутрипеченочным или подпеченочным причинам. Надпеченочная дисфункция включает уменьшение эффекта «первого прохождения» и экстракцию из крови, которые могут быть вторичными по отношению к снижению гастроинтестинальной абсорбции или уменьшению портального или артериального кровотока. Внутрипеченочная дисфункция может быть результатом гепатоцеллюлярной патологии, в частности, цирроза печени. Подпеченочная дисфункция,
как правило, связана с желчевыводящими путями или блокадой энтерогепатической циркуляции.
Таким образом, возрастные изменения печени приводят к увеличению
биодоступности лекарственных средств и повышению их концентрации в
плазме. С другой стороны, вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения (Т1/2) для препаратов как с быстрым, так и с
медленным метаболизмом.
У лиц пожилого и старческого возраста снижается выведение лекарственных средств почками в результате нарушения функции почечных клубочков и канальцев. Снижение функции почек начинается после 40 лет со скоростью примерно 1% в год, или уменьшение клиренса креатинина на 1 мл/мин
в год.
Таким образом, пожилых пациентов следует относить к больным с легкой степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина в
сыворотке не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению
скорости клубочковой фильтрации происходит частичное падение канальцевой секреции и реабсорбции. Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретирующихся в неизменном виде,
и активных или токсических метаболитов, что повышает риск кумуляции лекарственных средств, передозировки и побочных эффектов.
Возрастные изменения фармакодинамики у пожилых пациентов также
имеют важное значение. Изменения фармакодинамики ЛС обусловлены тем,
38
что при ухудшении условий доставки лекарств к тканям, число специфических рецепторов уменьшается или изменяется аффинность к ним, отмечаются пострецепторные нарушения или нарушения гемостаза. Так с возрастом
снижается плотность рецепторов паратиреоидного гормона, α- и βадренорецепторов и опиоидных рецепторов. В связи с этим у пожилых людей
уменьшается
чувствительность
к
агонистам
и
антагонстам
β-
адренорецепторов. В связи с этим дозы адренергических препаратов у пожилых людей следует подбирать индивидуально и повышать осторожно. У пациентов геронтологического возраста сильнее выражен эффект препаратов,
оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. Из-за
физиологических изменений, в том числе снижения чувствительности регуляторных систем, может увеличиваться риск побочных реакций, даже при
назначении лекарственного средства с учетом возрастных особенностей
фармакокинетики. Возможно развитие артериальной гипотонии при приеме
психотропных средств и кровоточивости при приеме антикоагулянтов.
Таким образом, рациональная фармакотерапия у больных пожилого и
старшего возраста предполагает назначение медикаментозной терапии только в случае наличия абсолютных показаний и в минимально эффективных
дозах, с обязательным мониторингом критериев эффективности и побочных
эффектов. Вместе с тем в старших возрастных группах не следует отказываться от нужных назначений препаратов, замедляющих прогрессию ряда
хронических заболеваний (в частности, остеопороза и др.), улучшающих качество жизни и положительно влияющих на клинические исходы.
39
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящей работе использовались методы документального, сравнительного, статистического анализа данных. Проведен анализ взаимодействия
участников системы Фармаконадзора, функционирующих на территории Иркутской области.
Для достижения цели и решения поставленных задач был определены
следующие объекты исследования:

нормативно-правовые документы, регламентирующие монито-
ринг безопасности лекарственных средств (ЛС);

карты - извещения о подозреваемой неблагоприятной побочной
реакции (НПР) или неэффективности лекарственного средства, поступившие
в региональный центр мониторинга безопасности ЛС (РЦ МБЛС);
Были использованы данные по информированию специалистов ЛПУ
области о необходимости изъятия выявленных недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств.
Исследование проведено на базе РЦ МБЛС Иркутской области, который был создан в 2009 году и функционирует в составе Центра контроля качества
и
сертификации
лекарственных
средств
Иркутской
области
(ЦККиСЛС ИО, директор – Т.В.Окунь), одновременно являясь базой для
практических занятий кафедры клинической фармакологии (заведующий –
профессор Н.В. Верлан) Иркутской государственной медицинской академии
последипломного образования (ректор – профессор В.В. Шпрах).
Проведен анализ 975 сообщений о НПР, зарегистрированных в медицинских учреждениях Иркутской области.
В качестве юридической основы для работы использовались Федеральные законы, нормативно-правовые акты МЗ РФ и Федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения, регламентирующие обращение лекарственных средств.
40
Право на охрану здоровья и медицинскую помощь определено Конституцией РФ (ч.2, ст.7; ч.1 ст. 41), устанавливающей обязанность государства
осуществлять его соблюдение и защиту (ст.2). Одним из актуальных аспектов
при организации системы здравоохранения является обеспечение доступности и качества медицинской помощи (ст.4 Федерального закона от 21.11.2011
№323-ФЗ» Об основах охраны здоровья граждан в РФ»).
В соответствии с Федеральным законом, регулирующим отношения,
возникающие в сфере охраны здоровья граждан в РФ (ст.1) медицинский работник обязан помимо назначения лекарственных препаратов (п.4 ст.73) сообщать информацию, предусмотренную ч. 3 ст. 64 Федерального закона от
12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
В соответствии с данной статьей субъекты обращения лекарственных
средств обязаны сообщать в установленном уполномоченным федеральным
органом исполнительной власти порядке обо всех случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата, о
серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами,
которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов. За несообщение или сокрытие сведений,
предусмотренных частью 3 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в
соответствии с законодательством Российской Федерации.
Порядок проведения мониторинга безопасности изложен в приказе
Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010
№757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности
лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения».
41
Основным методом, используемым для контроля безопасности лекарств, является метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практическими врачами о предполагаемом побочном
действии лекарства соответствующих структур Фармаконадзора. В соответствии с рекомендациями Росздравнадзора для осуществления данной задачи
в медицинских учреждениях назначается ответственное лицо по вопросам
мониторинга безопасности лекарственных средств. Как правило, данная
функция возлагается на клинического фармаколога. Согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ от 2 ноября 2012 г. N 575н «Об утверждении
Порядка оказания медицинской помощи по профилю «клиническая фармакология» в обязанности клинического фармаколога входит мониторинг неблагоприятных побочных действий лекарственных препаратов, в том числе
серьезных и непредвиденных нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов.
Для предоставления унифицированной информации о выявленных побочных реакциях ЛС используется специальная форма – карта-извещение о
НПР. В случае развития неблагоприятной реакции данная форма должна
быть заполнена и направлена Региональный центр мониторинга безопасности
лекарственных средств.
Карта-извещение о НПР содержит необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений:
1)
О специалисте, направившем сообщение (ФИО, должность и ме-
сто работы, контактная информация).
2)
О пациенте (возраст, пол, наличие аллергических реакций в
анамнезе и др.).
3)
О подозреваемом лекарственном средстве (торговое, междуна-
родное непатентованное название, производитель, режим дозирования и др.).
4)
О других лекарственных средствах, принимаемых пациентом, в
т.ч использованных больным самостоятельно (торговое, международное непатентованное название, путь введения, продолжительность терапии).
42
5)
О неблагоприятной побочной реакции (клинические проявления,
даты начала и разрешения НПР, принятые меры, исход и др.);
6)
Другая значимая дополнительная информация (данные клиниче-
ских, лабораторных и других видов исследования, анамнестические данные,
сопутствующие заболевания и др.).
В Региональный центр извещения о НПР направляются по почте, по
электронной почте или факсу. Регламентируемые сроки предоставления информации о НПР: в случае выявления серьезной НПР – не позднее 1 рабочего
дня, в случае выявления НПР, не относящейся к разряду серьезных – в течение 5-7 рабочих дней.
Все сообщения о НПР, поступившие в РЦ МБЛС, подвергались верификации и анализу. В случае необходимости уточнения информации о подозреваемом ЛС, пациенте, исходе нежелательной реакции и др. специалисты центра связывались с лицом, заполнившим карту-извещение или уполномоченным по Фармаконадзору ЛПУ, где была выявлена НПР с соблюдением конфиденциальности.
Информацию из карты-извещения о НПР сотрудники РЦМБЛС переносят в специально созданную электронную базу Росздравнадзора (по webинтефейсу). Анализ полученных данных осуществляет Федеральный центр
мониторинга безопасности лекарственных средств,
на который в России
возложены функции Фармаконадзора.
Обязательный этап диагностического процесса – определение причинно- следственной связи (ПСС) между нежелательной побочной реакцией
(НПР) и получаемым лекарством.
С целью установления взаимосвязи НПР с подозреваемым ЛС проводится анализ ряда факторов. Критериями установления достоверной причинно-следственной связи являются:
 клинический случай (включая изменения лабораторных тестов), который возник в достоверной временной связи с применением ЛС и который
43
не может быть объяснен сопутствующими заболеваниями или действием
других ЛС и химических веществ;
 наличие клинически достоверного ответа на отмену и возобновление
события при попытке назначить препарат повторно;
 случай должен быть определен фармакологически или феноменологически.
Согласно рекомендациям Росздравнадзора при подготовке сообщений,
направляемых в Федеральный центр для оценки степени достоверности
взаимосвязи «лекарство – НПР», использовать классификацию ВОЗ и шкалу
Наранжо.
Таблица 1 – Классификация ВОЗ степеней достоверности связи «лекарство –
НПР»
Определенная
Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных
показателей возникают в период приема препарата, не
могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР
регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь
при повторном назначении препарата.
Вероятная
Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных
показателей связаны по времени с приемом лекарства,
вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна.
Возможная
Клинические проявления НПР, изменения лабораторных
показателей связаны по времени с приемом препарата,
но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений. Информация о реакции на отмену ле-
44
карства неясная.
Сомнительная
Клинические проявления НПР, изменения лабораторных
показателей возникают при отсутствии четкой временной
связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения
Условная
Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных
показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же
эти данные в настоящее время анализируются.
Неклассифи-
Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как
цируемая
нет достаточной информации, или же она противоречива.
Таблица 2 – Определение степени достоверности причинно-следственной
связи «лекарство – НПР» с помощью алгоритма Наранжо
Вопросы
Да
Нет
Неизвестно
1.
+1
0
0
+2
-1
0
+1
0
0
+2
-1
0
-1
+2
0
Были ли ранее достоверные сообщения
об этой НПР?
2.
НПР возникла после введения (приема)
подозреваемого лекарства?
3.
Улучшилось ли состояние больного
(проявления НПР) после прекращения
приема препарата или после введения
специфического антидота?
4.
Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата?
5.
Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР?
45
6.
Было ли лекарство обнаружено в крови
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
-1
+1
0
(или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические?
7.
Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее
уменьшения?
8.
Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах?
9.
Была ли НПР подтверждена объективно?
10.
Отмечалось ли повторение НПР после
назначения плацебо?
Категории степеней достоверности взаимосвязи «НПР – лекарство» по
шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

определенная - 9 и более баллов;

вероятная - 5 - 8 баллов;

возможная - 1 - 4 балла;

сомнительная - 0 и менее баллов.
В случаях, когда были основания предполагать, что осложнения лекарственной терапии были связаны с несоответствием качества лекарственного
препарата нормативным требованиям, подозреваемое лекарственное средство
направлялось на экспертизу качества в ЦКК и СЛС ИО.
При поступлении в РЦ МБЛС сообщений серьезных НПР, в т.ч. о летальных исходах, информация о них направлялась в территориальное управление Росздравнадзора по Иркутской области, с заключением клинического
фармаколога и в ФЦ МБЛС по электронной почте, не позднее 1 рабочего дня
с момента ее получения. Информация о НПР, не относящихся к разряду серьезных и непредвиденных, направлялась в ФЦ МБЛС в электронном виде по
46
web-интефейсу не позднее 5 рабочих дней с момента ее получения Региональным центром мониторинга.
Кроме того, возникали ситуации, требующие уведомления официальных инстанций, в т.ч. в территориального управления Росздравнадзора по
Иркутской области. Например, при регистрации нескольких случаев НПР на
ЛС одной производственной серии.
В Региональном центре постоянно осуществлялся анализ информации
о фальсифицированных и изъятых из обращения лекарственных препаратах.
Проводилась систематизация полученных сведений – устанавливались отечественные и зарубежные фармацевтические компании, на продукцию которых
поступает наибольшее количество рекламаций.
По электронной почте постоянно осуществлялась рассылка информации об изъятых из обращения лекарственных препаратах ответственным по
вопросам контроля безопасности лекарств в ЛПУ Иркутской области.
Руководителем Регионального центра ежемесячно представляется в ФЦ
МБЛС отчет о полученных сообщениях о НПР и/или случаях терапевтической неэффективности лекарственных средств. Отчет направляется в электронном формате в ФЦ МБЛС. Оригиналы карт-извещений, поступивших в
РЦ МБЛС и ежемесячных отчетов хранятся в архиве Регионального центра.
Полученные данные подвергались статистической обработке. При анализе результатов вычислялись относительные частоты исследуемых признаков. Попарное сравнение частот, проводилось с помощью критерия χ2 для
долей, с включением поправки Йэйтса на непрерывность. Различие между
исследуемыми параметрами считали значимым при p<0,05.
47
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ДАННЫХ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕНННЫХ СРЕДСТВ В ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ
Исследование проводилось в период с 2009 г. по 2014 г. на базе Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области (РЦМБЛС). Выявлены особенности развития НПР у пациентов
различных возрастных категорий. Определены группы ЛС, наиболее часто
вызываших медикаментозные осложнения у детей и в пожилом возрасте.
Изучены факторы риска развития НПР у пациентов разных возрастных категорий.
Проведена верификация, анализ и систематизация сообщений о НПР,
поступивших в РЦМБЛС. Изучены пол, возраст, клинические проявления
нежелательных реакций. Проведена оценка информационной работы по проблемам безопасности фармакотерапии с работниками здравоохранения и пациентами.
В 2009 г. специалистами медицинских учреждений области в РЦМБЛС
было направлено 25 сообщений о нежелательных реакциях (из них серьезных
НПР – 15), в 2010г. – 115 (из них серьезных НПР – 59), в 2011г. – 148 (из них
серьезных НПР – 62), в 2012 г. – 192 (из них серьезных НПР – 76), в 2013 г. –
246 (из них серьезных НПР – 107), в 2014 г. – 249 (из них серьезных – 71)
(рисунок 1).
За шестилетний период наблюдения отмечено значительное увеличение количества сообщений об осложнениях лекарственной терапии. Информация о выявленных НПР предоставлялась, главным образом, врачами лечебного профиля. Работа по регистрации НПР проводится в 2/3 больниц Иркутской области, но наиболее активно соблюдаются принципы контроля
безопасности фармакотерапии в 28 ЛПУ (34% от всех обозначенных в приказе по участию в системе Фармаконадзора). При этом максимальное количе-
48
ство извещений о НПР направляется в РЦМБЛС от специалистов медицинских учреждений г.Иркутска и г. Ангарска.
Наибольшее количество наблюдений по осложнениям фармакотерапии
зафиксировано в ГУЗ «Областной онкологический диспансер», ГКБ №10,
ГБУЗ «Иркутская областная клиническая больница», ГКБ №8.
По сравнению с 2009 г. количество сообщений об НПР, зарегистрированных в ЛПУ области, в 2014 г. увеличилось в 10 раз.
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
2009
2010
Серьезные НПР
2011
2012
2013
2014
Остальные НПР
Рисунок 1 – Распределение НПР по критерию серьезности.
При анализе сообщений о НПР выявлено, что наиболее часто регистрируются нежелательные реакции на ЛС следующих групп: препараты для лечения и профилактики инфекций, иммунотропные средства, нейротропные
препараты, средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (рисунок
2).
Нежелательные реакции и случаи терапевтической неэффективности
ЛС главным образом регистрировались у пациентов пожилого возраста
(старше 65 лет) – в 30,5% случаев. Для данной категории пациентов характерно излишне частое применение лекарственных препаратов, самолечение,
прием ЛС в течение длительного срока, необоснованная приверженность к
49
некоторым лекарствам и одновременное употребление нескольких медикаментов. Высокая вероятность полипрагмазии, а так же повышение чувствительности к лекарственным препаратам в пожилом возрасте увеличивает
риск развития НПР у пациентов данной возрастной группы.
2,80%
14,20%
8,50%
4,80%
Гематотропные
11,30%
13,40%
14,60%
Метаболики
30,40%
Нейротропные
Антибактериал
ьные
Иммунотропны
е
Сердечнососудистые
Респираторные
Прочие
Рисунок 2 – Фармакологические группы препаратов, ставших причиной нежелательных побочных реакций.
При анализе назначений при развитии медикаментозных осложнений у
92 пациентов (28,6%) имело место нерациональное назначение лекарственных препаратов.
Среди ЛС, ставших причиной НПР у пациентов старшей возрастной
группы лидирующее место занимают сердечно-сосудистые препараты, на
втором месте – антимикробные ЛС, на третьем – противоглаукомные препараты (таблица 1, рисунок 3).
50
Таблица 1 – Фармакологические группы препаратов, вызвавших НПР у пациентов пожилого возраста
Группа препаратов
Количество случаев со-
Количество сообщений
общений о НПР (абс.)
о НПР (%)
84
26,2
Антимикробные
79
24,6
Противоглаукомные
33
10,3
Метаболики
15
4,6
Гематотропные
12
3,6
Цитостатики
12
3,6
Средства, оказывающие
10
3,1
Прочие
77
24,0
Всего:
322
100
Средства, влияющие на
ССС
влияние на ЖКТ
Известно, что в структуре заболеваемости у пожилых преобладают заболевания сердца и сосудов, что ведет к широкому применению у данной
группы пациентов кардиоваскулярных средств.
Изменения
сердечно-
сосудистой системы (ССС) у пожилых людей приводят к повышению чувствительности к вазодилататорам и гипотензивным средствам. Факторами,
предрасполагающими к развитию нежелательных реакций, являются: снижение сердечного выброса и эластичности сосудов, уменьшение чувствительности адренорецепторов миокарда к стимулирующему действию катехоламинов, нарушение барорецепторной регуляции в ответ на гипотензию (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2008.) У пожилых пациентов гипотензивное действие ЛС снижено, а число побочных эффектов при их применении увеличивается.
По данным литературы, лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, являются причиной 31,3 % осложнений (Гуревич
51
М.А., 2008). Результаты проведенного нами исследования согласуются с литературными данными. Среди пациентов данной возрастной категории почти
у трети больных (26,2%) нежелательные реакции были связаны с применением кардио-васкулярных препаратов. При этом в половине случаев отмечалось
отсутствие терапевтического эффекта.
24,00%
4,60%
26,20%
24,60%
3,10%
3,60%
3,60%
10,30%
Средства, влияющие на ССС
Противоглаукомные
Цитостатики
Метаболики
Антимикробные
Гематотропные
Средства, влияющие на ЖКТ
Другие
Рисунок 3 – Фармакологические группы препаратов, ставших причиной НПР
у пациентов пожилого возраста
Детализация структуры НПР, связанных с применением ЛС, влияющих
на сердечно-сосудистую систему у пожилых пациентов, представлена в таблице 2.
52
Таблица 2 – Структура
НПР, связанных с применением сердечно-
сосудистых средств у пожилых пациентов.
Описание НПР
Количество слу-
Количество слу-
чаев (абс.)
чаев (%)
Неэффективность терапии
36
42,9
Аллергические реакции (в т.ч. ангио-
12
14,3
Реакции со стороны ССС
10
11,9
Вегетативные реакции
8
9,5
Реакции со стороны респираторного
7
8,3
Реакции со стороны ЖКТ
6
7,2
Реакции со стороны нервной системы
5
5,9
Всего
84
100
невротический отек)
тракта
К одной из наиболее часто назначаемых групп ЛС у больных относятся антибиотики, включая и пожилых пациентов. Широкому применению
АМП в пожилом возрасте способствует высокая частота инфекционной патологии у данной категории пациентов. При этом назначение препаратов
данной группы ЛС не всегда оправдано.
Принятие решения о назначении АМП людям пожилого возраста требует обязательного учета особенностей данного возрастного контингента:
возрастные морфо-функциональные изменения различных органов и тканей;
полиморбидность (наличие двух и более заболеваний); хроническое течение
многих заболеваний; медикаментозная терапия, требующая применения (нередко длительного) нескольких препаратов (вынужденная полипрагмазия);
особенности клинических проявлений инфекции; более частые и тяжелые лекарственные осложнения; особенности психосоциального статуса.
В результате анализа сообщений о НПР выявлено, что 24,6 % всех случаев осложнений лекарственной терапии у пациентов пожилого возраста бы-
53
ло связано с применением антимикробных препаратов. Главным образом,
развитие побочных эффектов наблюдалось при назначении антибиотиков
широкого спектра действия (препаратов группы цефалоспоринов, фторхинолонов и ингибитор-защищённых пенициллинов).
При этом были выявлены следующие дефекты назначения АМП: несоответствия назначаемого антибактериального препарата предполагаемому
возбудителю; нарушение дозового режима (в том числе, при нарушении
функции печени и почек); назначение ЛС без учета сопутствующей патологии; необоснованная продолжительность лечения; назначение препарата без
учета взаимодействия с другими ЛС.
Как следует из диаграммы, третье место среди карт-извещений на лекарственные НПР, наиболее часто вызывавших НПР у лиц пожилого возраста, занимают сообщения на противоглаукомные препараты.
По данным литературы процент поражения глаукомой в возрастной
группе старше 40 лет составляет 1-2% (Либман Е.С., Чумаева Е.А., 2007).
Одновременно с увеличением продолжительности жизни этот процент растет. Поэтому противоглаукомные ЛС широко используются у пожилых пациентов. Соответственно, риск развития НПР при применении препаратов данной фармакологической группы достаточно высок, что подтверждается данными исследования.
Таким образом, пожилой возраст можно считать фактором риска развития медикаментозных осложнений. При проведении лекарственной терапии у пожилых пациентов следует соблюдать особую осторожность, особенно при назначении препаратов, оказывающих влияние на сердечнососудистую систему, а так же антимикробных средств.
Анализ базы данных НПР нашего центра показал, что побочные эффекты лекарственной терапии у детей и подростков от общего числа зарегистрированных осложнений фармакотерапии составили около 10%. Педиатрами наиболее часто регистрировались нежелательные реакции, связанные с
приемом препаратов следующих фармакологических групп: противоэпилеп-
54
тические ЛС, иммунотропные, препараты для лечения и профилактики инфекций (таблица 3).
Таблица 3 – Фармакологические группы препаратов, вызвавших НПР у детей.
Группа препаратов
Количество случаев со- Количество сообщений
общений о НПР (абс.)
о НПР (%)
Противоэпилептические
33
34,7
Иммунотропные
23
24,2
Антимикробные
14
14,7
Анестетики
7
7,4
НПВС
7
7,4
Прочие
11
11,6
Всего
95
100
Чаще всего причиной НПР у детей были противоэпилептические средства, главным образом препараты вальпроевой кислоты (рисунок 4).
В большинстве случаев регистрировалась неэффективность ЛС, реже –
другие побочные эффекты (головная боль, сонливость, тошнота, гематологические реакции).
В настоящее время для лечении эпилепсии у детей широко используются препараты вальпроевой кислоты, которые считаются «золотым стандартом», так как имеют широкий спектр действия, эффективны в отношении
различных форм эпилепсии и видов припадков, легко дозируются, не вызывают аггравации отдельных видов приступов (Марушкин Д. В., Раевская Л.
Г., 2009). Оригинальным препаратом является натриевая соль вальпроевой
кислоты – Депакин. На сегодняшний день на отечественном фармацевтическом рынке присутствует большое количество дженерических препаратов –
Энкорат, Ацедипрол, Вальпарин и др.
55
11,60%
7,40%
34,70%
7,40%
24,20%
14,70%
Противоэпилептические
Антимикробные
Иммунотропные
Анестетики
НПВС
Другие
Рисунок 4 – Фармакологические группы препаратов, ставших причиной НПР
у детей.
Согласно
данным
литературы,
при
применении
вальпроатов-
дженериков отмечается более высокая частота встречаемости ряда побочных
эффектов (диспепсические расстройства, головокружение, сонливость, слабость). Анализ НПР, связанных с приемом противоэпилептических препаратов, показал, что у детей наибольшее число побочных эффектов вызывали
препараты вальпроевой кислоты, из них в 68% случаев – препараты дженерики. При этом случаи неэффективности противосудорожной терапии
практически в 100% отмечались при назначении дженерических препаратов.
После замены дженрического ЛС на оригинальный препарат отмечалась положительная динамика состояния пациента.
Второе место в структуре ЛС, вызвавших НПР у детей, занимают антимикробные препараты.
По данным литературы частота необоснованного применения антибиотиков при ОРВИ у детей в России составляет в среднем около 30%, а чаще
всего – около 60-80% . При терапии острых пневмоний и других острых бактериальных инфекций аллергические реакции на антибиотики возникают
56
редко. Побочные эффекты при применении антибактериальных препаратов
чаще всего развиваются у детей, которым антибиотик был назначен при отсутствии показаний к применению – при ОРВИ.
Проведенный нами анализ случаев НПР, причиной которых стали антибактериальные препараты, выявил, что в половине случаев антибиотики
назначались детям при вирусных инфекциях.
Назначение иммунотропных ЛС при вирусных инфекциях также не
всегда оправдано. Проведенное исследование показало, что НПР на иммунотропные препараты у детей регистрировались часто – в 24,2 % случаев. Показанием для назначения во всех случаях являлась вирусная инфекция (ОРВИ,
герпетическая и ротавирусная инфекция).
Особое место в структуре НПР занимают осложнения, связанные с
приемом НПВС. Все случаи побочных реакций, связанных с применением
данной группы препаратов, были зарегистрированы у детей до 3 лет. НПВС
назначались в качестве симптоматической терапии при гипертермии.
Жаропонижающие препараты являются средствами безрецептурного
отпуска и применяются в клинической практике достаточно широко. НПВС
необоснованно назначаются практически каждому больному ребенку при
температуре ниже 390C, а иногда и при субфебрильной температуре. По нашим данным, нерациональное применение НПВС в качестве симптоматической терапии приводило к развитию серьезных лекарственных осложнений.
Необходимо учитывать возможность биологического влиянии жаропонижающих на развитие иммунной системы ребенка, так как механизм действия
жаропонижающих связан с подавлением продукции γ-интерферона, ТНФ-α и
других цитокинов, характерных для Th-1 иммунного ответа, что снижает
стимулирующее действие инфекционной лихорадки.
Все случаи НПР, связанных с применением НПВС, были проанализированы. Выявлены следующие ошибки терапии: нарушение режима дозирования, сочетанное применение препаратов одной группы, в 1 случае – необоснованное применение ЛС.
57
Важным этапом анализа поступающих сообщений о НПР является
оценка взаимосвязи между побочной реакцией и ЛС. Для определения степени достоверности причинно-следственной связи (ПСС) «лекарство – НПР»
используются методы, рекомендованные Федеральным центром мониторинга
безопасности лекарственных средств.
Анализ карт-извещений показал, что зарегистрированные в 2009 - 2014
г.г. в РЦМБЛС реакции у пациентов старшей возрастной группы (65 лет и
старше) распределились следующим образом:
1. вероятные – 83
2. возможные – 168
3. сомнительные – 59
4. определенные – 12
У детей по степени достоверности ПСС НПР определения степени достоверности причинно-следственной связи распределились следующим образом:
1. вероятные – 29
2. возможные – 49
3. сомнительные – 13
4. определенные – 4
Нежелательные реакции на ЛС у женщин отмечались чаще, нежели у
мужчин: 66,05 % НПР зарегистрировано у женщин и 33,95 % – у мужчин
(рисунок 6).
В 2009 - 2015 г.г. было зарегистрировано 198 случаев отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта ЛС. При этом таких ситуаций у пациентов пожилого возраста было выявлено 61, у детей в возрасте до 3 лет – 4, в
возрасте от 3 до 18 лет – 21.
58
180
160
140
120
100
Мужчины
80
Женщины
60
40
20
0
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Рисунок 5 – Распределение нежелательных побочных реакций по гендерному признаку.
Чаще всего случаи неэффективности наблюдались при применении
препаратов, влияющих на ССС, противосудорожных ЛС, бронхолитических,
антимикробных и противоглаукомных препаратов. При этом у лиц пожилого
возраста наибольшее количество случаев отсутствия терапевтической активности было зарегистрировано при применении гипотензивных ЛС, а у детей
– при использовании противосудорожных препаратов.
Анализ данных, полученных в нашем исследовании, свидетельствует о
том, что лекарственные осложнения чаще всего ассоциируются с возрастом,
полом, наличием полиморбидного фона, сочетанным применением медикаментов.
Осложнения медикаментозной терапии чаще проявляются у определенных категорий пациентов, которые можно отнести к группам риска развития НПР. К ним относятся дети младшей возрастной группы и пожилые
больные.
Частота НПР возрастает по мере увеличения количества одновременно
назначаемых препаратов, в том числе и при полипрагмазии (необоснованного
применения большого числа ЛС).
59
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ТИПОВ
НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ
В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Изучены особенности клинических проявлений нежелательных реакций у пациентов в детском возрасте.
Побочные эффекты при использовании ЛС у детей отмечались реже,
чем у взрослых, что соответствует данным литературы.
Всего в течение 2009-2014 г.г. в РЦМБЛС было зарегистрировано 95
случаев развития НПР у детей. Возраст был значимым элементом прогнозирорвания недифференцированных осложнений лекарственной терапии при
использовании иммунотропных и антипиретических препаратов: р<0,05 в сопоставлении с группой взрослых больных. При этом у части пациентов отмечалось развитие сочетанных поражений (в 21,4 % случаев). В старшей возрастной группе (в возрасте от 3 до 18 лет) было зарегистрировано 57 побочных реакций. При этом число случаев отсутствия терапевтического эффекта
ЛС составило 36,8 % (таблица 4).
Таблица 4 – Структура НПР, зарегистрированных у детей в возрасте от 3 до
18 лет
Описание НПР
Количество
Количество слу-
случаев (абс.)
чаев (%)
Со стороны ССС
3
5,3
Со стороны ЖКТ
1
1,7
Со стороны вегето-сосудистой системы
1
1,7
Кожные аллергические реакции
18
31,6
Анафилактический шок
1
1,7
Ангионевротический отек
2
3,6
Фебрильные реакции
3
5,3
60
Бронхообструктивный синдром
2
3,6
Нейротоксичность
2
3,6
Неэффективность ЛС
21
36,8
Со стороны органа зрения
1
1,7
Со стороны крови и органов кроветворе-
1
1,7
Со стороны психики
1
1,7
Всего
57
100
ния
У пациентов младшей возрастной группы (до 3 лет) число случаев неэффективности применения ЛС меньше и составляет только 10,5 % от всех
НПР (таблица 5).
Таблица 5 – Структура НПР, зарегистрированных у детей в возрасте до 3 лет
Описание НПР
Количество слу-
Количество случа-
чаев (абс.)
ев (%)
Со стороны ЖКТ
2
5,3
Кожные аллергические реакции
14
36,8
Ангионевротический отек
2
5,3
Фебрильные реакции
2
5,3
Нейротоксичность
5
13,1
Неэффективность ЛС
4
10,5
Со стороны крови и органов крове-
6
15,8
Со стороны иммунной системы
2
5,3
Со стороны эндокринной системы
1
2,6
Всего
38
100
творения
61
Аллергические реакции (АР) встречались в 3 раза чаще, чем у взрослых.
При этом как у пациентов младшего детского возраста (до 3 лет), так и
в старшей (от 3 до 18 лет) возрастной группе чаще встречались кожные реакции – в 36,8 % и 31,6% случаев соответственно (Рисунки 7 и 8).
21,00%
36,80%
5,30%
5,30%
Неэффективность ЛС
Фебрильные реакции
31,60%
Кожные реакции
Реакции со стороны ССС
Другие
Рисунок 6 – Структура НПР у детей в возрасте от 3 до 18 лет.
На гематологические реакции в структуре НПР приходится 7 случаев
(1 – в группе старшего возраста и 6 – в группе детей младше 3 лет).
62
10,50%
23,80%
36,80%
15,80%
13,10%
Неэффективность ЛС
Нейротоксичность
Другие
Кожные реакции
Реакции со стороны крови
Рисунок 7 - Структура НПР у детей в возрасте до 3 лет.
При применении противосудорожных препаратов зарегистрировано
случаев 6 случаев развития тромбоцитопении.
Нейротоксические реакции регистрировались главным образом у пациентов в возрасте до 3 лет.
В 14,7 % случаев всех НПР в детском возрасте были зарегистрированы
тяжелые аллергические реакции: острая крапивница и/ или ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз. У одного ребенка был зарегистрирован анафилактический шок (таблица 6).
Таблица 6 – Типы аллергических реакций, зарегистрированных у детей
Клинические проявления АР
Количество случа-
Количество случаев (%)
ев (абс.)
Анафилактический шок
1
1,05
Крапивница
8
8,4
Ангионевротический отек
4
4,2
Токсический эпидермальный
1
1,05
некролиз
63
Анализ случаев лекарственной аллергии, связанных с применением ЛС
показал, что наиболее часто аллергические реакции отмечались при назначении иммунотропных препаратов (таблица 7).
Таблица 7 – Группы лекарственных средств, вызвавших аллергические реакции у детей
Лекарственные средства, вы-
Число больных (абс.)
Число больных ( %)
Иммунотропные
23
62,2
Антимикробные
6
16,2
НПВС
4
10,8
Другие
4
10,8
Всего
37
100
звавшие аллергические реакции
Все побочные эффекты, связанные с применением данной фармакологической группы, относились к разряду АР. Неблагоприятный ответ был
значимо связан с возрастом ребенка (младше 3 лет), назначением ЛС без соблюдения требований инструкций и скомпрометированным лекарственным
анамнезом (p<0,05), таблица 8.
Таблица 8 – Факторы риска НПР при назначении иммунотропных препаратов в педиатрической практике
№
Признак
НПР (n=23)
Группа сравнения(n=20)
1
Младшая возрастная
группа (до 3 лет)
2
17 (73.9%)
7 (35.0%)
p<0.01
4 (17.4%)
2 (10.0%)
p>0.05
Наличие фонового
заболевания
64
3
Отягощенный лекарственный анамнез
4
6 (30.0%)
p<0.05
18 (78.3%)
9 (45.0%)
p<0.05
15 (65.2%)
2 (10.0%)
p>0.05
Несоблюдение требований инструкции
5
14 (60.9%)
Несоблюдение возрастных дозировок
При одновременном назначении нескольких ЛС случаи развития НПР
отмечались чаще. Это наблюдалось, как правило, при патологии, требующей
одновременного применения нескольких лекарственных препаратов (инфекционные заболевания, эпилепсия). Риск нежелательных реакций возрастает
также при использовании ЛС не по строгим показаниям или приназначении
препаратов off-label.
При анализе случаев неэффективности стартовой антибактериальной
терапии (АБТ) инфекций мочевыводящих путей (ИМВП) у детей было выявлено, что такие наблюдения регистрировалась у пациентов в возрасте
старше 7 лет при назначении препаратов группы цефалоспоринов III поколения. Можно предположить, что это связано с региональными особенностями инфекций мочевыделительной системы у детей Иркутской области. В
структуре ИМВП у детей и подростков региона преобладают хронические
формы (около 75%), предполагающие многократные госпитализации и повторные курсы АМП, что способствует развитию резистентности уропатогенов.
Кроме того, у госпитализированных пациентов часто выявляется сочетание инфекции верхних и нижних отделов МВП, что предполагает проведение повторных инвазивных процедур (цистографии, цистоскопии), в результате которых возможно инфицирование госпитальными штаммами возбудителей, которые заменяют собственную микрофлору макроорганизма и, в
большинстве случаев, являются резистентными к стандартным схемам АБТ.
65
У детей и подростков Иркутской области отмечается высокая частота
выделения уропатогенов семейства Enterobacteriaceae (таких как Klebsiela
spp.), резистентных к цефалоспоринам II-III поколения, и энтерококка, который обладает природной устойчивостью к антибиотикам данного класса.
Чувствительность таких возбудителей к антимикробным препаратам трудно
прогнозируема, поскольку зависит от ряда факторов, в частности от особенностей внутрибольничных штаммов микроорганизмов (Зоркин С.Н., 2014).
По результатам проведенного анализа установлены следующие факторы риска неэффективности антибактериальной терапии у детей с инфекциями мочевой системы: длительный стаж заболевания (в среднем 5 лет), выделение 2 более возбудителей, наличие сочетанной инфекции верхних и нижних отделов МВП (таблица 9, рисунок 9).
Таблица 9 – Факторы, оказывающие влияние на эффективность АБТ при
ИМП у детей.
Признак
Группа наблюдения Группа контроля n=18
(неэффективность
АБТ) n = 12
Возраст
11, 5 + 1,2
9,2 + 0,4*
Стаж заболевания
5,6 + 2,0
1,7+ 0,4*
Выделение 2 уропатогенов и
7 (58,3%)
2 (11,1%)*
10 (83,3%)
4 (22,2%)*
более
Сочетание инфекции верхних
и нижних отделов МВП
* - р<0,05
У 15% пациентов с хроническими формами ИМП отмечается высокая
частота выделения 2 и более возбудителей, что также может являться причиной неудач эмпирической АБТ.
66
Рисунок 8 – Факторы, оказывающие влияние на эффективность АБТ при
ИМП у детей.
Таким образом, назначение любого лекарственного препарата в детском возрасте требует особого подхода с учетом возрастных особенностей,
специфики заболевания и лекарственного анамнеза.
67
ГЛАВА 5. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ТИПОВ
НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ У ЛИЦ
СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
Наибольшее число нежелательных реакций и случаев терапевтической
неэффективности ЛС выявлено у пациентов пожилого возраста (старше 65
лет) – в 30,5 % случаев. Для данной категории пациентов характерно самолечение, прием лекарственных препаратов в течение длительного срока, необоснованная приверженность к некоторым лекарствам и одновременное
употребление нескольких медикаментов. Высокая вероятность полипрагмазии, а так же повышение чувствительности к лекарственным препаратам в
пожилом возрасте увеличивает риск развития осложнений при проведении
фармакотерапии у пациентов данной возрастной группы. Число случаев отсутствия терапевтического эффекта ЛС составило 18,9 % (таблица 10 ).
Таблица 10 – Структура НПР, зарегистрированных у пациентов пожилого
возраста (старше 65 лет).
Описание НПР
Количество
случаев Количество случаев
(абс.)
(%)
61
18,9
Кожные аллергические 48
14,9
Неэффективность ЛС
реакции
Со стороны ССС
37
Со стороны органа зре- 32
11,5
9,9
ния
Ангионевротический
30
9,3
29
9,0
отек
Со стороны ЖКТ
68
Бронхообструктивный
23
7,1
21
6,5
вегето- 16
5,0
синдром
Псевдомембранозный
колит
Со
стороны
сосудистой системы
Фебрильные реакции
5
1,5
Со стороны крови и ор- 5
1,5
ганов кроветворения
Со
стороны
опорно- 4
1,3
двигательного аппарата
Анафилактический шок
3
0,9
Летальный исход
2
0,7
Со стороны мочевыво- 2
0,7
дящей системы
Нейротоксичность
2
0,7
Со стороны эндокрин- 1
0,3
ной системы
Со стороны иммунной 1
0,3
системы
Всего
322
100
Структура НПР у лиц пожилого возраста представлена на рисунке 9.
69
18,90%
40,80%
14,90%
15,50%
Неэффективность ЛС
Кожные реакции
9,90%
Реакции со стороны органа зрения
Со стороны ЖКТ
Другие
Рисунок 9 – Структура НПР у пациентов пожилого возраста.
Часто у данной категории пациентов встречались реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – в 15,5 % случаев, при этом у 21 пациента (6,5%) был выявлен псевдо-мембранозный колит.
У пожилых пациентов наблюдается функциональная перестройка ЖКТ.
С возрастом уменьшается базальная и пиковая продукция желудочного сока,
отмечается замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника. Наиболее значительные изменения при старении происходят в двигательной функции кишечника. Развивается атрофия кишечной
мускулатуры, ухудшается кровоснабжение кишечника. У лиц пожилого и
старческого возраста постепенно ухудшается переваривающая и всасывающая способность слизистой оболочки кишечника.
Кроме того, в пожилом возрасте развиваются дисбиотические изменения в кишечнике, которые усугубляются при лечении антимикробными препаратами. Тяжелым осложнением антимикробной терапии у пациентов данной возрастной категории является псевдо-мембранозный колит.
70
Возрастные изменения системы пищеварения приводят к тому, что нежелательные реакции со стороны ЖКТ у пожилых пациентов наблюдаются
чаще, чем в молодом возрасте.
В структуре НПР, выявленных у пациентов пожилого возраста второе
место занимают кожные аллергические реакции (14,9 %). У 30 пациентов
был диагностирован ангионевротический отек.
Большой процент осложнений у пациентов данной возрастной группы
составляют реакции со стороны органа зрения, что соответствует данным
главы 3.1. Среди лекарств, ставших причиной НПР у пациентов старшей возрастной группы противоглаукомные препараты занимают третью позицию
(средств, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему и антимикробных препаратов).
Анализ данных, полученных в нашем исследовании, свидетельствует о
том, что в структуре НПР среди разных возрастных групп преобладают аллергические реакции. По данным литературы АР составляют от 20 до 70%
всех побочных эффектов (Кукес В.Г., 2009).
Но при детальном анализе выявлены различия клинических проявлений лекарственных аллергий в пожилом возрасте и у детей. Так у пожилых
пациентов чаще, чем у детей, наблюдался ангионевротический отек (в 9,3 %
случаев). А в детском возрасте одним из частых появлений аллергии была
крапивница – 9,4% от всех случаев НПР.
Отдельно был рассмотрен тип НПР, который заключался в отсутствии
эффекта на применение гипотензивных препаратов. Таких случаев в базе
данных РЦМБЛС Иркутской области было 56.
Установлено, что факторами риска возникновения такой реакции явились фоновый болевой или депрессивный синдром, сопутствующее применение 3 и более ЛС и отсутствие схемы титрации дозировок (таблица 11).
71
Таблица 11 – Факторы риска неэффективности терапии при назначении гипотензивных препаратов у пожилых пациентов
№
Признаки
Неэффективность
Группа сравнения
гипотензивных ЛС
(n=20)
(n=56)
1.
Фоновый болевой или
депрессивный синдром
2.
30
53,6%
6
19,4%
p<0.05
10
17,9%
2
6,5%
p>0.05
54
96,4%
15
48,4%
p<0.01
44
78,6%
6
19,4%
p<0.01
Одновременное применение ЛС, влияющих на
осмолярность плазмы
3.
Сопутствующее применение 3 и более медикаментов
4.
Отсутствие схемы титрации дозировок
Среди лекарств, ставших причиной НПР у пациентов пожилого возраста второе место занимают антимикробные препараты. Анализ осложнений
антибактериальной терапии показал, что при врачебном контроле регистрировался целый спектр НПР (таблица 12).
Таблица 12 – Структура НПР, зарегистрированных при применении антимикробных препаратов у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Описание НПР
Количество
Количество
случаев (абс.) случаев (%)
Неэффективность ЛС
3
3,8
28
35,4
Со стороны ЖКТ (за исключением ПМК)
19
24,0
Псевдомембранозный колит
21
26,6
Кожные аллергические реакции
72
Со стороны вегетативной нервной системы
4
5,1
Со стороны опорно-двигательного аппарата
2
2,5
Анафилактический шок
1
1,3
Нейротоксичность
1
1,3
Всего
79
100
В результате приема антибиотиков наиболее часто наблюдались аллергические реакции и осложнения со стороны ЖКТ. У 21 пациента (26,6%) был
диагностирован псевдомембранозный колит (ПМК). При анализе картизвещений установлены следующие факторы риска развития ПМК: предшествующие курсы антибактериальной терапии; оперативное вмешательство на
органах ЖКТ, сочетанное применение двух и более АМП, наличие фоновой
патологии.
В силу особенностей организма, предопределяющих разницу в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств, существуют различия в реакции пожилых лиц и детей на одни и те же препараты. Так у детей
применение антибактериальных препаратов чаще всего вызывало кожные
аллергические реакции, тогда как у пожилых антибиотикотерапия, как правило, являлась причиной побочных эффектов со стороны ЖКТ, при этом в
6,5 % приводила к развитию такого тяжелого осложнения как псевдомембранозный колит.
Анализ базы данных РЦМБЛС Иркутской области показал, что существуют региональные особенности проявлений НПР у пациентов старших
возрастных групп. Так, у пожилых пациентов с фоновым эндемическим зобом, страдающих фибрилляцией предсердий (ФП) с необходимостью использования лекарственных препаратов класса антагонистов витамина К (варфарин), выявлена тенденция более частого развития геморрагических осложнений (таблица 13, рисунок 11).
73
Таблица 13 – Контролируемые показатели на фоне НПР со стороны системы
гемостаза у пациентов с ФП и эндемическим зобом.
Признаки
Кровоточивость десен
Носовые кровотечения
Группа контроля
Группа наблюдения
(ИБС.ФП.Терапия
(ИБС.ФП. Эндемический
варфарином)
зоб. Терапия варфарином)
n=24
n=14
6
4
25,0%
16,7%
10
6
71,4
P<0.0
%
5
42,9
p>0.05
%
Геморроидальные кровоте-
4
16,7%
5
чения
Гематомы
35,7
p>0.05
%
9
37,5%
8
57,1
p>0.05
%
Показатель МНО
2.5±0.2
1.7±0.4
P<0.0
5
Гемоглобин
126±8.6
118±5.0
P<0.0
5
В отдельных наблюдениях были отмечены случаи микро- и макрогематурии, токсикодермии с геморрагическим кожным компонентом, обострения
эрозивного гастрита. Из-за малочисленности эти данные не подвергались
статистической обработке.
74
Рисунок 10. Структура НПР со стороны системы гемостаза у пациентов с ФП
и эндемическим зобом.
Возможно предположить, что в развитии данного осложнения играют
роль региональные особенности, а именно значительная доля в структуре заболеваемости населения Иркутской области эндемического зоба. Эндемический зоб предполагает дисфункциональное состояние щитовидной железы,
сказывающееся на фармакологических свойствах антагониста витамина К и
проявлениях его негативного влияния (развитии геморрагических осложнений).
Таким образом, при назначении любого лекарственного препарата необходимо быть осведомленным не только о его фармакологическом действии, но и спектре возможных нежелательных эффектов. Уменьшить частоту
побочных реакций лекарственных средств как у пожилых пациентов, так и у
детей позволит назначение медикаментов по строгим показаниям с учетом
преморбидного фона, сопутствующей терапии и лекарственного анамнеза.
75
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема безопасности лекарственных средств с каждым годом становится все более актуальной во всем мире. Это связано, прежде всего, с внедрением в медицинскую практику большого числа новых фармакологических
препаратов с высокой биологической активностью, нерациональным использованием лекарственных средств (ЛС), врачебными ошибками, применением
некачественных и фальсифицированных препаратов. Результаты проведенных в последние годы фармакоэпидемиологических исследований свидетельствует о том, что безопасность фармакотерапии становится не только
проблемой национальной безопасности отдельных стран, но и перерастает в
серьезную глобальную проблему.
В последние годы связи с расширением фармацевтического рынка отмечается значительное увеличение объема продаж лекарственных препаратов в России, что в свою очередь способствует усугублению проблемы безопасности фармакотерапии. Побочные эффекты при проведении лекарственной терапии регистрируются в 30 % случаев.
Одним из путей решения проблемы профилактики осложнений лекарственной терапии является совершенствование государственной системы мониторинга
безопасности фармакотерапии, как на федеральном, так и региональном уровнях .
На территории Российской Федерации государственная функция по
проведению мониторинга безопасности лекарственных средств возложена на
Федеральную службу в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). В рамках
проведения мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзором осуществляется
сбор, обработка и регистрация информации о побочных действиях, нежелательных реакциях лекарственных препаратов.
В настоящее время на территории РФ работа по сбору информации о
НПР значительно активизировалась. Отмечается стабильный рост числа поступающих сообщений о нежелательных реакциях, повышение качества на-
76
правляемой информации, повышение эффективности выявления проблем
безопасности ЛП.
Но, несмотря на достигнутые успехи, объем данных о побочных эффектах, поступающих из регионов РФ, явно недостаточен и в полной мере не
отражает реальную ситуацию.
При проведении
мониторинга безопасности ЛС на региональном
уровне существуют определенные трудности. По-прежнему не все специалисты лечебных учреждений принимают участие в этой работе. Одной из
причин данной проблемы является то, что врачи не всегда уверены в наличии связи приема лекарства с возникшим осложнением. Кроме того, зачастую непредоставление информации о выявленной нежелательной реакции
ЛС связано с боязнью обвинения в некомпетентности и возможного наказания, что больше всего препятствуют активному участию в данной работе.
Вызывает определенные сложности диагностика нежелательных побочных реакций у пациентов различных возрастных групп. Например, у детей чаще наблюдаются НПР, связанные с нарушением режима дозирования, а
у лиц пожилого возраста – с лекарственным взаимодействием.
У пожилых пациентов увеличен риск передозировки в связи с возрастным нарушением выведения многих лекарств, обусловленного снижением
печеночного и почечного клиренса.
Так же как и пожилые пациенты, дети относятся к «уязвимым» группам
пациентов. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения
(ВОЗ), для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических
лекарственных препаратов. Ограничения для применения у детей имеют около 50-80% ЛС . Поэтому в настоящее время в педиатрии широко распространена практика назначения лекарств off-label (не по инструкции).
Врачами не всегда учитываются особенностями фармакокинетики и
фармакодинамики лекарственных препаратов у данных категорий пациентов,
в связи с чем возрастает риск возникновения нежелательных побочных реакций. В связи с этим важной составляющей работы регионального центра яв-
77
ляется помощь практическим специалистам в экспертизе осложнений лекарственной терапии у пациентов различных возрастных групп с целью выявления наиболее типичных ошибок, причин их возникновения и разработки мер
их профилактики.
По результатам проведенного нами анализа карт-извещений, поступивших в РЦМБЛС в 2009-2014 г.г., среди лекарственных средств, при применении которых в детском возрасте отмечались побочные эффекты, чаще
всего развитие НПР вызывали:

противоэпилептические препараты - 34,7 %;

антимикробные ЛС – 24,2 %;

иммунотропные средства – 14,7% от всех случаев НПР.
У лиц пожилого и старческого возраста среди препаратов, ставших
причиной развития НПР, наиболее часто осложнения лекарственной терапии
отмечались при применении:

препаратов, влияющих на ССС – 26,2 %;

антимикробных ЛС – 24,8 %;

противоглаукомных препаратов – 14,7%.
По характеру клинических проявлений (поражения органов и систем)
НПР у детей распределялись следующим образом.
В возрасте от 3 до 18 лет:

аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке) –
36,8 %;

фебрильные реакции – 5,3 %;

реакции со стороны ССС – 5,3 %.
В возрасте до 3 лет:

аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке) –
42,1%;

реакции со стороны органов кроветворения – 15,8 %;

нейротоксические реакции – 13,1 %.
В пожилом возрасте наиболее часто регистрировались:
78

аллергические реакции – 24,2% (в том числе ангионвротический
отек – 9,3%);

реакции со стороны ЖКТ – 15,5 % ( в т.ч. псевдомембранозный
колит – 6,5 %);

реакции со стороны органа зрения – 9,9 %.
Кроме того, как у детей старшей возрастной группы, так и у пожилых
пациентов часто наблюдалось отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта от проводимой терапии – в 36,8 % и в 18,9% случев соответственно.
При этом наибольшее количество случаев неэффективности ЛС в детском
возрасте приходилось на противоэпилептические препараты, а у пожилых
пациентов – на препараты, оказывающие влияние на сердечно-сосудистую
систему.
При детальном анализе сообщений о случаях отсутствия терапевтического эффекта на гипотензивные препараты было выявлено, что факторами
риска развития данного осложнения в пожилом возрасте являются фоновый
болевой или депрессивный синдром, сопутствующее применение 3 и более
ЛС и отсутствие схемы титрации дозировок.
У пожилых пациентов частыми осложнениями при применении антимикробных препаратов являются реакции со стороны ЖКТ. Всего было выявлено 79 случаев. При этом у 21 пациента был диагностирован псевдомембранозный колит. При анализе карт-извещений установлены следующие факторы риска развития ПМК: предшествующие курсы антибактериальной терапии; оперативное вмешательство на органах ЖКТ, сочетанное применение
двух и более АМП, наличие фоновой патологии.
У 92 пациентов (28,6 %) причиной развития побочных эффектов стало
нерациональное назначение лекарственных препаратов. По результатам проведенного исследования выявлены следующие типы нерационального применения ЛС: назначение лекарственного препарата без учета анамнестических данных о непереносимости назначаемого препарата в прошлом; назначение лекарственного препарата при наличии противопоказаний к примене-
79
нию; несоблюдение дозового режима; назначение препаратов off-label; одновременное применение двух и более препаратов разных групп без учета их
взаимодействия.
Медикаментозные осложнения, главным образом регистрировались у
пациентов пожилого возраста – в 30,5 % случаев.
Наибольшее число НПР зарегистрировано при назначении комбинированной терапии. Это соответствует данным литературы, согласно которым
риск лекарственных осложнений возрастает пропорционально увеличению
числа одновременно назначаемых препаратов.
В детском возрасте чаще, чем у взрослых пациентов, наблюдались нежелательные реакции, связанные с несоблюдением возрастных дозировок.
Так при анализе извещений о НПР нарушение режима дозирования было выявлено у 15 пациентов, которым были назначены иммунотропные препараты.
Кроме того, при применении ЛС данной фармакологической группы факторами риска развития лекарственных осложнений являлись назначение медикаментов без соблюдения требований инструкций и скомпрометированный
лекарственный анамнез.
При анализе базы данных РЦМБЛС Иркутской области выявлены особенности проявлений неблагоприятных реакций, регистрируемых в педиатрической и геронтологической практике при применении лекарств.
Проведен анализ случаев неэффективности антибактериальной терапии
у детей. Установлено, что такие случаи регистрировались, главным образом,
у пациентов, находившихся на лечении в медицинских учреждениях области
по поводу ИМВП – при назначении препаратов группы цефалоспоринов III
поколения. В структуре инфекций мочевого тракта у детей и подростков Иркутской области преобладают хронические формы (в 75 % случаев). По
данным литературы, наиболее частым возбудителем инфекции мочевыводящей системы у детей во всех возрастных группах является Escherichia coli (в
80% случаев). Известно, что при хронических формах ИМВП возрастает
этиологическая роль других возбудителей. У детей и подростков Иркутской
80
области отмечается
высокая частота выделения уропатогенов семейства
Enterobacteriaceae (таких как Klebsiela spp.), резистентных к цефалоспоринам
II-III поколения, и энтерококков, обладающих природной устойчивостью к
антибиотикам данного класса. Так, Enterococcus spp. выделяются у 15-17%
пациентов,
тогда как по данным литературы
в структуре возбудителей
ИМВП у детей на долю энтерококков приходится от 2 до 12% (Палагин И.С.,
2012; Зоркин С.Н., 2014). Кроме того, у детей , находящихся на стационарном лечении в медицинских учреждениях области, часто выявляется сочетание инфекции верхних и нижних отделов МВП, что предполагает проведение
повторных инвазивных процедур (цистографии, цистоскопии). Необходимо
помнить, что в ряде случаев при проведении таких вмешательств у детей
возможно инфицирование мочевых путей госпитальными штаммами возбудителей, резистентными к стандартным схемам АБТ.
Таким образом, эффективность стартовой антибактериальной терапии
ИМВП у детей определяется характером инфекционного процесса (хроническое рецидивирующее течение), сочетанием инфекции верхних и нижних отделов МВП, наличием полирезистентных возбудителей. С учетом вышеизложенного при выборе режима эмпирической АБТ при хронических инфекциях МВП у детей следует рассматривать возможность назначения альтернативных препаратов, сохранивших активность в отношении «проблемных»
возбудителей, таких как налидиксовая кислота и фосфомицин.
При анализе НПР со стороны свертывающей системы крови установлено, что в ряде наблюдений развитие геморрагических осложнений у пациентов пожилого возраста было связано с применением лекарственных препаратов класса антагонистов витамина К (варфарина). При детальном анализе
карт-извещений установлено, что осложнения терапии варфарином регистрировались преимущественно у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).
В отдельных наблюдениях были отмечены случаи микро- и макрогематурии,
токсикодермии с геморрагическим кожным компонентом, обострения эрозивного гастрита. Из-за малочисленности эти данные не подвергались стати-
81
стической обработке. Возможно предположить, что в развитии данного осложнения играют роль региональные особенности, а именно значительная
доля в структуре заболеваемости населения Иркутской области эндемического зоба. Эндемический зоб предполагает дисфункциональное состояние щитовидной железы, сказывающееся на фармакологических свойствах антагониста витамина К и проявлениях его негативного влияния (развитии геморрагических осложнений).
Таким образом, при применением лекарственных препаратов класса
антагонистов витамина К (варфарина) необходимо учитывать возможность
развития геморрагических осложнений у пациентов с дисфункцией щитовидной железы. Таким пациентам необходим более частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). При выборе антикоагулянтной терапии при ФП у пациентов с эндемическим зобом следует рассматривать возможность назначения альтернативных препаратов, которые не
требуют регулярного мониторинга МНО, меньше взаимодействуют с пищей
или другими лекарствами.
Тактика безопасной фармакотерапии у конкретного больного включает
решение следующих задач (Кукес В.Г., 2009):
- определение показаний к фармакотерапии;
- выбор лекарственного средства или их комбинации;
- выбор путей, способов введения и лекарственных форм;
- определение индивидуальной дозы и режима дозирования препарата;
- коррекция режима дозирования лекарственного средства в процессе
фармакотерапии;
- выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
- обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
- определение показаний и технологии отмены лекарственного средства.
82
Чтобы фармакотерапия была максимально безопасной, она должна состоять из следующих этапов:
1. Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.
2. Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих
в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств.
3. Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.
4. Выбор группы лекарственных средств. Чаще всего его осуществляют
по ведущему или основному заболеванию (синдрому), формулируют цели и
задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или выявленных
синдромов, остроты течения и тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения данной патологии, возможных осложнений, предшествующей
лекарственной и нелекарственной терапии. Принимают во внимание прогноз
заболевания и особенности проявления болезни у конкретного больного.
5. Персонализированный выбор лекарственного средства в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики с соблюдением следующих принципов:
- необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортёры,
принимающие участие в фармакокинетике лекарственного препарата;
- необходимо знать информацию о влиянии лекарственного средства на
ферменты биотрансформации и транспортёры (индукция/ингибирование);
- если пациент принимал лекарственные средства, являющиеся индукторами или ингибиторами ферментов биотрансформации и транспортёров,
необходимо оценивать их активность;
- если в популяции, к которой относится больной, полиморфизм генов,
кодирующих ферменты биотрансформации и транспортёры, встречается с
частотой более 5%, необходимо фармакогенетическое тестирование.
Решению проблемы рациональной лекарственной терапии в значительной
мере способствует стандартизация медицинской помощи населению, важную роль в которой отведено формулярной системе, функционирующей на
территории РФ в течение 15 лет. В основе формирования формулярного пе-
83
речня лежат согласованные стандарты лечения, высокие требования к качеству лекарственного средства, рекомендации по применению у особых категорий больных (пожилые, дети, беременные, пациенты с нарушением функции печени и почек) . Формулярные перечни в ЛПУ играют ключевую роль
в обеспечении доступности ЛС и оптимизации лекарственного обеспечения
на региональном и местном уровне. Формулярная система как метод
управления лекарственным обеспечением, позволяет перейти к применению лекарственных средств с доказанной эффективностью, безопасностью и рентабельностью. Использование методов и результатов фармакоэкономического анализа при отборе ЛС способствует повышению качества
лечения, экономит бюджетные средства и оптимизирует расходы медицинских учреждений на фармакотерапию.
Для повышения эффективности работы по мониторингу безопасности
фармакотерапии РЦ МБЛС совместно с территориальным управлением Росздравнадзора по Иркутской области нами был разработан и внедрен алгоритм
взаимодействия участников системы Фармаконадзора (рисунок 1), подразумевающий распределение функциональных обязанностей и соблюдение временных позиций всеми участниками с приложением обязательных условий
по проведению безопасной лекарственной терапии, которыми являются:

назначение и использование лекарственных средств в строгом соот-
ветствии с утвержденной инструкцией по его применению (режим дозирования, учет показаний и противопоказаний, соблюдение разрешенных методов
введения и дозирования);

учет анамнестических данных о непереносимости лекарственных
средств в прошлом;
 анализ
взаимодействия лекарственных средств при проведении ком-
бинированной фармакотерапии;
 учет
возрастной коррекции дозы лекарственного средства и коррекции
дозы в период беременности, лактации, при наличии сопутствующих заболеваний (почек, печени и др.);
84
 оценка
эффективности у конкретного пациента и своевременное из-
менение фармакотерапии;
 исключение
полипрагмазии и политерапии без соответствующих по-
казаний;

не использовать лекарственные средства, увеличивающие риск про-
грессирования имеющегося у пациента заболевания или увеличивающих
опасность возникновения нового патологического процесса;

считать обязательным наличие добровольного информированного со-
гласия пациента на избранные лечащим врачом методы и способы лекарственной терапии.
Таким образом, пожилой и детский возраст можно считать фактором
риска развития медикаментозных осложнений. При проведении лекарственной терапии у пожилых пациентов и детей следует соблюдать особую осторожность, особенно при сочетанном применении ЛС.
Назначение фармакотерапии с учетом возрастных особенностей больных, а
также фармакологических характеристик ЛС способствует оптимизации терапии и
снижению риска развития НПР как у пожилых пациентов, так и детей.
85
Лечащий врач, дежурный
врач или другой сотрудник
ЛПУ, выявивший НПР
В случае серьёзной
или непредвиденной НПР – «карантин» лекарственного средства
Ответственный
по вопросам контроля
безопасности лекарств
в ЛПУ
Извещение о подозреваемой НПР в течение
одного рабочего дня
(серьёзное НПР), не
позднее 7 рабочих
дней (прочие НПР)
Управление Росздравнадзора по Иркутской
области
Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств
(серьезные или непредвиденные НПР - заключение клинического фармаколога)
Организация проведения экспертизы
лекарственного
средства, подозреваемого в развитии
НПР
Извещение о НПР
В течение 1 рабочего дня (серьёзные
НПР), не позднее 5
рабочих дней (прочие)
Центр контроля качества и
сертификации лекарственных средств Иркутской области
Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств
Рисунок 11 – Схема взаимодействия участников системы Фармаконадзора при выявлении НПР.
86
ВЫВОДЫ
1.
Среди осложнений при применении лекарственных средств в по-
жилом возрасте преобладают: нарушения функции желудочно-кишечного
тракта, аллергические реакции и изменения со стороны органа зрения; у детей, главным образом, регистрируются аллергические реакции.
2.
У пациентов пожилого возраста осложнения фармакотерапии
чаще всего отмечаются при назначении кардио-васкулярных и антибактериальных лекарственных средств; у детей – противоэпилептических, иммунотропных и антимикробных препаратов.
3.
Установлено, что у пациентов пожилого возраста развитие ге-
моррагических осложнений при назначении антагонистов витамина К связано с наличием распространенной фоновой патологии эндокринной системы в
Прибайкалье.
4.
Выявлено, что неэффективность эмпирической антибактериаль-
ной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей, находящихся на лечении в медицинских учреждениях Иркутской области, связано с высокой частотой хронических форм, сочетанием возбудителей и полирезистентностью
уропатогенов.
5.
Внедрение разработанного алгоритма взаимодействия участников
мониторинга безопасности лекарственных средств и рекомендации по предупреждению нежелательных побочных реакций способствуют уменьшению
осложнений фармакотерапии у больных пожилого и детского возраста.
87
ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ В ПРАКТИКУ
Данные, полученных в ходе диссертационного исследования, используются в научной работе и учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования; в лечебно-диагностическом процессе в Иркутском
госпитале ветеранов войн, клинике ИНЦ СО РАН.
88
ЛИТЕРАТУРА
1.
Аллергия у детей: от теории к практике / под ред. Л. С. Намазо-
вой-Барановой. – М., 2010–2011. 668 с.
2.
Амелин, А.В. Современные анальгетики. Стремимся к эффектив-
ности и безопасности / А.В. Амелин // Consilium Medicum. – 2015. – С.34-35.
3.
Аспирин: снижение частоты развития синдрома Рея в результате
ограничения применения // Безопасность лекарств. – 1999. – № 2. – С. 5 (реферат из New Engl. J. Med. – 1999, 340-1377).
4.
Аладышева, Ж.И. Процесс экспертизы и регистрации лекарст-
венных средств / Ж.И. Аладышева, А.В. Выровщикова, Л.В.Корнеева, Н.С.
Кортовенкова // Вестник научного центра экспертизы средств медицинского
применения. – 2003. – № 1. – С. 10-17.
5.
Астахова А.В., Брайцева Е.В., Лепахин В.К. Контроль безопасно-
сти лекарственных средств // Фармация, 2000/4 С.38-40.
6.
Астахова А.В., Лепахин В.К., Брайцева Е.В.Методы выявления
неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарств // Безопасность лекарств, 2000, № 2, С. 5-16
7.
Астахова A.B., Лепахин В.К. Проблемы безопасности лекарст-
венных средств в России // Фармацевтический мир, 1997, С.10-12.
8.
Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии. Рус. педиатри-
ческий журнал. – 1998.– N2. –с. 49-52.
9.
Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. и др. Рацио-
нальная фармакотерапия в педиатрии и Российский национальный педиатрический формуляр лекарственных средств / / Педиатрическая фармакология. – 2006. – № 2. – С. 6-8.
10.
Барсук А.Л., Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Жаркова Л.П. Исследова-
ние существующей практики по профилактике нарушений микрофлоры кишечника при антибиотикотерапии // Клиническая микробиология, химиотерапия. – 2006. – № 8. – С. 11.
89
11.
Баранов А.А. Фармакотерапия в педиатрии // Педиатрическая
фармакология. – 2006 – №1 – С.6-10
12.
Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. Алма-Ата. – 1981.
– 301 с.
13.
Белозеров Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии. Алма-
Ата. – 1989. – 309 с.
14.
Бабанов С.А. Испытания лекарственных средств с позиции дока-
зательной медицины: Проблемы и решения// Проблемы стандартизации в
здравоохранении. – 2007. – №2. – С. 5-12.
15.
Безопасность лекарственных средств: неблагоприятные реакции
на лекарства.Информационный бюллетень ВОЗ № 293, Октябрь 2008
г./http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/ru/ (17.02.2013). / Bezopasnost' lekarstvennykhsredstv: neblagopriiatnye reaktsii na lekarstva. Informatsionnyi
biulleten'
VOZ
№
293,
Oktiabr'
2008
g./http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/ru/(17.02.2013). (in Russian)
16.
Белоусов Ю.Б. и соавт. Вопросы этики биомедицинских иссле-
дований в педиатрии. Фарматека, 2001. №5 – С. 10-14
17.
Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В.
Клинико-экономическая оценка средств, применяющихся для профилактики
и лечения ОРВИ // Качественная клиническая практика. Спец.выпуск.–
2002.– С. 2-24
18.
Белоусов Ю.Б., Леонова М.В./ Особенности применения лекарст-
ва в гериатрической практике // Фарматека.– 2008. – №8 (162). – С. 13-19.
19.
Бекетов A. M., Прохоренков В. И., Шапран М. В. О патогенезе
токсикодермий // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. № 6 – С. 23–25.
20.
Бисюк Ю.В., Сергеев Ю.Д. Дефекты при проведении антибакте-
риальной терапии и неблагоприятные исходы лечения больных с острыми
хирургическими
заболеваниями
органов
брюшной
полости//Судебно-
медицинская экспертиза дефектов оказания медицинской помощи.- М.:
МГМСУ, 2008 – С.111-113.
90
21.
Болл, С.В. К вопросу выявления фальсифицированной и некаче-
ственной продукции на фармацевтическом рынке Российской федерации /
С.В.Болл // ГлавВрач. – 2007.- № 5 – С.63-79.
22.
Болл, С.В. О качестве лекарственных средств на фармацевтиче-
ском рынке российской федерации / С.В. Болл // ГлавВрач. – 2008. – № 10. –
С. 73-80.
23.
Болл, С.В. Роль обязательного и добровольного подтверждения
качества в борьбе с фальсифицированными и недоброкачественными лекарственными средствами в Российской Федерации / С.В. Болл. – М. : Инновационный фонд «Росиспытания», 2010. – 216с.
24.
Болл, С.В. Сокращение объёма лабораторных испытаний при
обязательном подтверждении качества лекарственных средств – одна их причин появления на фармрынке некачественных и дорогих лекарств / С.В.Болл
// ГлавВрач. - 2010. – №2. – С.83-87.
25.
Бунятян, Н.Д. Филиалы ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора как
составное звено государственной системы контроля качества лекарственных
средств в Российской Федерации / Н.Д. Бунятян // Вестник Росздравнадзора.
– 2009. - № 6. – С. 74-79.
26.
Брусиловский Е.С. Лекарственная аллергия. – М.,1974. – 182 с.
27.
Василевский И.В. Актуальные аспекты клинической фармаколо-
гии в педиатрической практике.// Здравоохранение – 2011. – № 5. – С. 31- 38
28.
Ветров В. П., Длин В. В. Рациональное применение антипирети-
ков у детей. Пособие для врачей. М. – 2002. – 23 с.
29.
Викторов А. П. Контроль за безопасностью лекарств при их ме-
дицинском применении // Провизор. – 2000. – № 24.
30.
Власов В. В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа-
Сфера, 2001. – 392 с.
31.
Внукова, В.А. Фальсифицированные и контрафактные лекарст-
венные средства: определяемся с терминами / Внукова В.А. // Новая аптека. –
2005. - № 9. - С. 40-45.
91
32.
Выровщикова, А.В. Международный опыт организации экспер-
тизы и регистрации лекарственных средств / А.В. Выровщикова, А.Н. Яворский // Вестник научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2003. - №1. – С. 80-91.
33.
Гаврильчак, Н.И. Переход от обязательной сертификации лекар-
ственных средств к декларированию соответствия: проблемы и задачи / Н. И.
Гаврильчак, С. В. Болл // Главный врач – 2007. – № 5 – С. 80-87
34.
Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М.:
Практика, 1998. – 459 с.
35.
Головнёва, Н.В. Сертификация и контроль качества лекарствен-
ных средств в Новосибирской области / Н.В. Головнёва / Новая аптека. –
2002. – № 12 – С. 9-12.
36.
Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы
токсического действия. – М. – 1986. – 43 с.
37.
Горячкина Л. А., Барышникова Г. А., Тихомирова С. В. и др. Ле-
карственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов,
справочник. М., 1998. – 74 с.
38.
Государственная Фармакопея Рос. Федерации: XII изд., Ч.1 / Изд-
во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. –
704 с.
39.
Государственный контроль качества лекарственных средств: со-
стояние и проблемы // Фармацевтический вестник, 1999. С – 3- 4.
40.
Грачёва, Н.Н. Проблема привлечения к административной ответ-
ственности субъектов обращения лекарственных средств. Поиск вариантов
решения проблемы / Грачёва Н.Н. // Вестник Росздравнадзора. – 2010. – № 2.
– С. 48-50.
41.
Гурьянова, М.Н. История фальсификации лекарств в Российском
государстве / М. Н. Гурьянова, Е. Г. Балахонова // Фармация – 2004. – № 2. –
С. 21-22.
92
42.
Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической
фармакологии. – М: Медицина – 1989. – 320 с.
43.
Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический
контроль. М., 1998. – 251 с.
44.
Делягин В.М./ Лихорадка как отправная точка в диагностическом
поиске. Выбор жаропонижающего препарата.// Педиатрия. – 2015 – №1 –
С.80-85
45.
Демиденко, М.П. О взаимодействии Минздрава России и МВД
России по предотвращению оборота недоброкачественных ЛС / М.П. Демиденко // Вестник Росздравнадзора. – 2008. – № 2. – С. 21-24.
46.
Демиденко, М.П. Проблемы контроля качества субстанций для
производства ЛС / М.П. Демиденко // Вестник Росздравнадзора. – 2008. –
№3. – С. 28-31.
47.
Детская аллергология. Руководство для врачей / Под ред. А. А.
Баранова, И. И. Балаболкина. – М. – 2006. – 688 с.
48.
Детские болезни: Учебник / под ред. А.А. Баранова. М.: ГЭО-
ТАР-МЕД, 2002. – 880 с.
49.
Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учеб-
ное пособие. — Одесса: Астропринт, 1999. – 604 с.
50.
Егоров А.Е. Оригинальные препараты и джененрики в лечении
глаукомы// Клиническая офтальмология. Глаукома. – 2015. - №2. – С.82-85.
51.
Жаркова Л.П, Андреева И.В. Азитромицин в педиатрической
практике: традиционные показания и новые возможности клинического использования// Фарматека. – 2006. – № 2. – С.53-58.
52.
Желудков, М.М., Резник, А.Ю. Система защиты фармацевтиче-
ской продукции от подделок и её достоверная идентификация / М.М. Желудков, А.Ю. Резник // Фармацевтическая промышленность. – 2008. – № 8. – С.
20-23.
53.
Жоров, Б.М. Разработка методических подходов к организации
нового фармацевтического производства по стандарту GMP (на примере
93
фармацевтической промышленности Тюменской области) : автореферат дис.
канд. фарм. наук / Жоров Борис Михайлович. – Пятигорск, 2006. – 25 с.
54.
Журавлева М.В., Овчинникова Е.А., Назимкин К.Е. Методы мо-
ниторинга безопасности лекарственных средств: вчера, сегодня, завтра // Антибиотики и химиотерапия. — 2007. — № 7. — С. 41-52.
55.
Завидова С.С., Толпанова А.А. Правовые аспекты проведения
клинических исследований с участием несовершеннолетних в России. // Педиатрическая фармакология. – 2010. – №2. – С. 25-31
56.
Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Творогова Т.М., Мачнева Е.Б.
Особенности выбора жаропонижающих средств у детей с аллергическими
заболеваниями.// Русский медицинский журнал. – 2014. – № 3. – С.220-224
57.
Захарова И.Н., Творогова Т.М. Применение жаропонижающих
препаратов при лихорадке у детей // Вопросы практической педиатрии. –
2013. –Т. 8. –№ 1. – С. 63-66.
58.
Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев,
В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин // СПб.: ООО «Издательство Фолиант»,
2003. – 432с.
59.
Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприят-
ные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: МИА, 2008- 656 с.
60.
Зборовский, А.Б., Осложнения фармакотерапии / Зборовский
А.Б., Тюренков И.Н. - М.: Медицина. – 2003. – 554 с.
61.
Зырянов С.К., Грацианская А.Н., Белоусов Ю.Б./ Фармаконадзор
//Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. –
2008. – № 3. – С. 135-171.
62.
Зырянов С.К., Соколов А.В., Белоусов Ю.Б./ Фармакокинетика
лекарственных средств у детей различных возрастных групп// Политика и
управление в здравоохранении. – 2011. – №2. – С. 70-76
63.
Иванова Н.В. Структура экономических затрат, обусловленных
осложнениями лекарственной терапии// Экономика здравоохранения – 2004.
– № 1. – С. 34-36.
94
64.
Истратов С.Ю., Брайцева Е.В., Вартанян И.Р. Взаимодействие ле-
карственных средств // Новая аптека. – 2000. – № 9 – С. 34-38.
65.
Итоги
государственного
контроля
качества
лекарственных
средств, мониторинга безопасности лекарственных препаратов, контроля
проведения клинических исследований лекарственных препаратов за 2010
год (электронный ресурс) // Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения
и
социального
развития.
URL:
http//www.roszdravnadzor.ru/medicines/2969 (дата обращения 25.02.11).
66.
Кайшева, Н.Ш. Техническое регулирование в обеспечении каче-
ства и безопасности лекарственных средств / Н.Ш. Кайшева, Б.П. Бучнев,
М.М. Хачатрян // Фармакоэкономика. – 2009. - № 3. – С. 62-62.
67.
Карпов, О.И. Риск применения лекарственных препаратов при
беременности и лактации / О.И. Карпов, А.А. Зайцев. – М.-СПб.: ДИЛЯ,
2003. – 351 с.
68.
Каратеев А. Е. / Нимесулид – универсальный анальгетик с хоро-
шей переносимостью // Русский медицинский журнал. – 2014. – №28. – С.
2028-2034.
69.
Кириченко А.А. /Хроническая сердечная недостаточность у па-
циентов пожилого и старческого возраста// Consilium Medicum. – 2014. –
№10. – С. 82-86.
70.
Клевцова Л. Безопасность медикаментозной помощи: проблема
мониторинга // Московские аптеки. – 2003. – № 5.
71.
Клинико-фармакологические аспекты взаимодействия лекарст-
венных средств с позиции персонализированной медицины / под ред. В.Г.
Кукеса, А.А. Свистунова, А.Н. Миронова, Д.А. Сычёва. – М., 2012. – С. 7–17
72.
Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред.
Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина (и др.) - М.: ГЭОТАР- Медиа. –
2009. - 976 с.
73.
Клинические испытания лекарств /Под ред. В.И. Мальцева, Т.К.
Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — К.: МОРИОН, 2002. — 352
95
с.
74.
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и
аналитические аспекты: руководство / под ред. В.Г. Кукеса. – 2009. – 432 с.
75.
Козлов Р.С. / Проблема антибиотикорезистентности в педиат-
рии// Русский медицинский журнал. – 2014. – №3. – С.239-241
76.
Козлов Р.С. / Резистентность к антимикробным препаратам как
реальная угроза национальной безопасности// Русский медицинский журнал.
– 2014. – №4. – С.321-323.
77.
Колбин А.С., Шабалов Н.П., Карпов О.И. Эффективность и безо-
пасность фторхинолонов в педиатрии.// Педиатрия им. Сперанского. – 2005 –
№2 – С.70-75.
78.
Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болею-
щих детей: рациональная этиотропная терапия Русский медицинский журнал.
– 2014. – № 3. – С. 204-208
79.
Концепция развития системы государственного контроля качест-
ва, эффективности и безопасности лекарственных средств (система качества
фармацевтических продуктов) // Аптечный бизнес. – 2008. – № 7. – С. 56-60.
80.
Контроль безопасности лекарственных средств в условиях лечеб-
но-профилактических учреждений: проблемы и перспективы развития/
Т.Е.Морозова,
Е.Н.Хосева, Т.Б.Андрущишина, О.А.Вартанова// Consilium
medicum. – 2015. – Т.17 (№1). – С.50-53.
81.
Копачевская, С.В. Пути решения проблемы фальсификации ле-
карственных средств в Российской Федерации / С.В. Копачевская // Тезисы
докладов семинара «Государственный контроль качества производства и сертификация лекарственных средств». – М., 2003. – С. 51-52.
82.
Корниенко Е.А./Антибиотикоассоциированная диарея у детей
//Педиатрия. – 2015. – №1. – С.59-62
83.
Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Острая лихо-
радка у детей // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13. – № 17 – С.
1165.
96
84.
Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Овсянникова
Е.М., Науменко Л.Л. Фебрильные судороги и рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств у детей // Вопросы современной педиатрии. – 2004. – Т. 3. – № 5. – С. 112-117.
85.
Косенко, В.В. Вопросы качества инъекционных и инфузионных
растворов аптечного изготовления / В.В. Косенко // Вестник Росздравнадзора. – 2010. – № 3. - С. 6-12.
86.
Косенко, В.В. Государственный контроль качества медицинской
продукции в 2004-2009 гг. / В.В. Косенко / Вестник Росздравнадзора – 2010.
– № 5.– С. 48-53.
87.
Косенко, В.В. Деятельность Росздравнадзора по обеспечению ка-
чества лекарственных средств / В.В. Косенко // Вестник Росздравнадзора. –
2009 - №3. – С.4-13.
88.
Косенко, В.В. Фальсифицированные лекарства – глобальная про-
блема / В.В. Косенко, А.В. Быков, А.П. Мешковский // Вестник Росздравнадзора. – 2009. – № 3.– С. 14-26.
89.
Косорукова И.М. Токсикодермия// Русский медицинский журнал
– 1999. – № 14(96) – С. 652-657.
90.
Красильников А.П. Ятрогении и безопасность медицинской по-
мощи //Медицинские новости. – 1996. – №4. – С. 3-10.
91.
Культура безопасности лекарственной терапии / А.Л. Хохлов,
А.Н. Яворский, В.С. Игнатьев и др. – Ярославль: Ремдер, 2011.
92.
Константинов Н.П. Ототоксичность лекарственных средств //
Рус.мед.журнал – 2001 .- №16. – Т.9. С. 135-136.
93.
Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации
лекарственных средств – путь к повышению эффективности и безопасности
фармакотерапии // Врач. – 2007. – № 1. – С. 6-8.
94.
Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотирован-
ное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Се-
97
сик, пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. – М.: Практическая медицина, 2011. –
480с.
95.
Ландышев Ю. С., Доровских В. А. Лекарственная аллергия. М.:
«Нордмедиздат», 2010. С. 6–13.
96.
Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А., Овчинникова
Л.К. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии
//Качественная клиническая практика.– 2002.– № 1. С. 71-77.
97.
Лихачёва, Н.В. Центр сертификации и контроля качества лекар-
ственных средств: опыт работы / Н.В.Лихачёва, В.Ю.Перевозчикова // Новая
аптека. – 2007. – № 7 – С. 44-48.
98.
Либов А.Л. Побочное действие антибиотиков (клиника, профи-
лактика, лечение). – Л., 1958. – 104 с.
99.
Лозинский Е.Ю., Шмыкова И.И., Лозинский М.Е. Ошибки лекар-
ственной терапии //Тихоокеанский медицинский журнал.– 2006.– № 4. С.
41-44.
100. Лопатин А. С. О проблеме побочного действия лекарств // Терапевтический архив. 1992, 10, с. 6–8.
101.
Лопатин-Бремзен А.С. Лекарственный шок .– М.: Медпрактика,
2000.– 196 с.
102. Мазеин, В.Т. Борьба с фальсифицированными лекарственными
средствами / В. Т. Мазеин // Аптечный бизнес. – 2008. – № 7. – С. 48-51.
103. Мазеин, В.Т. Что делать при выявлении фальсификата? / В.Т. Мазеин // Российские аптеки.– 2008. – №11. – С 19-22.
104. Маникина, Т.А. ЯНАО: качество лекарственных средств под контролем / Т.А. Маникина // Новая аптека. – 2007. – №8. – С.52-54.
105. Максимов С.В. Борьба с фальсификацией лекарств в России: почему нет ощутимых результатов / С.В. Максимов // Вестник Росздравнадзора.
– 2008. – № 2. – С. 25-30.
98
106. Максимов М.Л. Дженерики и оригинальные препараты в лечении
болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии. – 2013. - №9. –
С.94-98.
107. Маслов
В.А.
Антибиотикассоциированные
диареи
//
Клин.микробиол. и антимикроб.химиотер. – 2002. – Том.4 - №1. С. 22-33
108. Маркова И.В, Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных, СП.: Сотис – 1993.
109. Маркова И. В., Михайлов И.Б, Неженцев М.В. Фармакология для
педиатров. М. 2001. – 416 с.
110. Маслова О.И., Баранов А.А, Сайткулов К.И., Алексеева Е.И., Намазова Л.С. Российский национальный педиатрический формуляр и рациональное использование лекарственных средств у детей. // Практика педиатра. – 2007. – N 9. – С. 3-11
111. Мишин В.Ю.Медикаментозные осложнения комбинированной
химиотерапии туберкулеза легких. – М: ООО «Медицинское информационное агенство» – 2007. – 248 с.
112. Методические рекомендации Росздравнадзора от 22.10.2009 «Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению
и работе со спонтанными сообщениями».
113. Методические рекомендации Росздравнадзора от 22.10.2009 «Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению
и работе со спонтанными сообщениями».
114. Методические рекомендации «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (Классификация и методы)», утвержденные руководителем Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Н.В. Юргелем 02.10.2008.
115. Мелихов О.Г. Клинические исследования. М.: Атмосфера, 2003
99
116. Мешковский, А. П. Надлежащая лабораторная практика (GLP):
сравнительный анализ международных и российских требований / А.П.
Мешковский // Фарматека. – 2001. – № 7 . – С. 11-17.
117. Мешковский, А.П. Переход на GMP: что обсуждается и что остаётся за кадром / А.П. Мешковский // Вестник Росздравнадзора. – 2008. – №
1. – С.20-23.
118. Мешковский, А.П. Регулирование лекарственного обращения:
старые проблемы и новые веяния / А.П. Мешковский // Ремедиум. – 2007. –
№ 6.– С. 6-13.
119. Мизерницкий Ю.Л. Антибиотики в педиатрической практике: баланс эффективности и безопасности // Consilium medikum. Педиатрия. – 2012.
– № 1. – С. 69-71.
120. Министерство здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология»: приказ № 575н от 02.11.2012.
121. Министерство здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология»: приказ № 575н от 02.11.2012.
122. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке назначения и выписывания лекарственных
средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов
питания»: приказ № 110 от 12.02.2007.
123. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Об утверждении порядка осуществления мониторинга
безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения»: приказ № 757н от 26.08.2010.
124. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Об утверждении порядка создания и деятельности врачеб-
100
ной комиссии медицинской организации»: приказ № 502н.
125. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке назначения и выписывания лекарственных
средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов
питания»: приказ № 110 от 12.02.2007.
126. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации»: приказ № 502н.
127. Министерство здравоохранения Российской Федерации «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов»: приказ
№ 494 от 22.10.2003
128. Михайленко А. А., Базанов Г. А. Аллергия и аллергические заболевания. М.: «МИА», 2009. С. 79–85.
129. Михайлова О.М., Катков Е.В., Ильин О.М., Ликстанов М.И. Рациональная фармакотерапия как залог безопасного лечения //Человек и лекарство.– М., 2007.– Выпуск VIII.
130. Моисеев B.C. Врачебные ошибки. Факторы объективные и субъективные.
Когда
возможна
юридическая
ответственность
врача
/
В.С.Моисеев // Практикующий врач. – 1996. – №4. – С. 54-55.
131. Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. Лекарственная аллергия //Южно-Рос. мед. журн. — 1999. — № 2-3. — С. 18-22.
132. Надлежащая аптечная практика как основа фармацевтической
помощи населению / С.В. Кононова, Л.И. Запорожская, М.А. Мищенко, (и
др.) // Новая аптека. – 2007. – № 12. – С. 42-48.
133. Надлежащая производственная практика лекарственных средств.
Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства.
Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А.
Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: Морион, 2001. – С. 124.161.
101
134. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Том
1 /Под ред. Рейхарта Д.В..– М.: Литтерра. – 2007.– 256 с.
135. Некрасов, С.В. Особенности организации контроля качества и
сертификации лекарств в Санкт-Петербурге / С.В. Некрасов // Материалы
Третьего ежегодного Всероссийского совещания по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств «Фармобращение 2002».– М., 2002.– С. 108.
136. Новиков Д. К., Сергеев Ю. В., Новиков П. Д. Лекарственная аллергия. М.: «Национальная академия микологии», 2001. С. 33–39.
137. О результатах деятельности Федеральной службы по надзору в
сфере здравоохранения и социального развития в 2010г. и задачах на 2011г.
(Электронный ресурс) // Доклад врио руководителя Росздравнадзора Е.А.
Тельновой на Коллегии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, состоявшейся 03 марта 2011 г. Систем. требования: Power Point.
URL:
http://www.roszdravnadzor.ru/main/oficial/17402
(дата
обращения
22.03.2011)
138. О результатах деятельности Федеральной службы по надзору в
сфере здравоохранения и социального развития в 2011 г. и задачах на 2012 г.
(Электронный ресурс) // Доклад врио руководителя Росздравнадзора Е.А.
Тельновой на Коллегии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, состоявшейся 12 марта 2012 г. Систем. требования: Power Point.
URL:
http://www.roszdravnadzor.ru/main/oficial/20424
(дата
обращения
18.03.2012)
139. О техническом регулировании : федер. закон Рос. Федерации от
27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ: принят Гос. Думой Федер. Собр. Рос. Федерации 15 декабря 2002 г. // Российская газета – 2002. – 31 дек.
140. Об итогах работы Федеральной службы в сфере здравоохранения
и социального развития и её территориальных управлений в 2008г. (доклад
руководителя Росздравнадзора Н.В. Юргеля на итоговой Коллегии Росздрав-
102
надзора 12 марта 2009г.) / Вестник Росздравнадзора. – 2009. – № 2. – С. 613
141. Основные механизмы развития неблагоприятных побочных реакций, Е.А.Овчинникова, Л.К.Овчинникова// Качественная клиническая практика. 2004. – №1 – С.57-66
142. Овсянникова Е. М., Коровина Н.А./ Вопросы оптимального выбора нестероидных противовоспалительных средств в педиатрической практике // Мед. совет. – 2014. – № 6. – С. 35-38.
143. Окунь, Т.В., Проблема мониторинга безопасности лекарственных
средств / Т.В.Окунь, Н.В. Верлан, Г.Г. Паисова // Сибирский медицинский
журнал. 2011. – № 6 – С. 204-206.
144. Опыт использования препарата Уро-Ваксом при осложненных
инфекциях мочевых путей у детей/ Зоркин С.Н., Пинелис В.Г., Арсеньева
Е.Н., Шахновский Д.С.// Эффективная терапия. Педиатрия. – 2014. – № 2 (16)
145. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Т. 1 / под ред. Д.В. Рейхарта. Литтерра. – 2007.
256
146. Основы прикладной статистики (использование компьютерных
технологий в медицинских исследованиях). Учебное пособие / И.М. Михалевич, М.А. Алферова, Н.Ю. Рожкова. – Иркутск: Изд-во ИГИУВа, 2007. – 258
с.
147. Особенности технического регулирования в системе лекарственного обеспечения / Р.С. Скулкова, Р.И. Ягудина, Д.В. Пархоменко (и др.) //
Фармация. – 2004. – № 2. – С. 19-29.
148. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа. М. 2002 – 73 с.
149. Отсутствие приверженности к лечению как проблема рациональной фармакотерапии / О.В. Решетько, К.А. Луцевич, Т.С. Луцевич и др. //
Клиническая фармакология и терапия. – 2010. – № 2. – С. 75–80.
103
150. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни
(диагностика и лечение). М.: ГЭОТАР, 2000. 734 с.
151. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 11.04.2012 № 04И-266/12 «О срочном предоставлении сведений о летальных нежелательных реакциях на лекарственные
препараты».
152. Поздеев
А.Р.
Судебно-медицинский
анализ
клинико-
морфологических дефектов лечебной помощи больным в премортальном периоде. Дисс.д-ра мед.наук.– Ижевск: Ижевская гос.мед.акад.,2007.– 303 с.
153. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / под ред. Ю. Б. Белоусова. – М.: Издательство Общества
клинических исследователей. – 2000. – 579 c.
154. Поздеев А.Р., Рамишвили А.Д. Судебно-медицинская оценка дефектов лечения и лекарственно обусловленных ятрогений в премортальный
период //Научные труды II Всероссийского съезда по медицинскому праву.–
М., 2005: НАМП.– C. 469-472.
155. Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И. Приобретенный
иммунитет и инфекционный процесс. — М.: Медицина, 1979. — 280 с.
156.
«Польза-риск» в фармакотерапии: состояние проблемы, пути к
разрешению/ И.С. Чекман, Е.В. Матвеева, М.И. Загородный, А.И. Гребельник, Н.Д. Реплянчук// Рациональная фармакотерапия. – 2014. – № 4 (33) С.59
157. Практическая пульмонология детского возраста (справочник 2издание) / под ред. В.К. Таточенко. – М., 2001 – 268 с.
158. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного присхождения у детей/ КМАХ –
2002. – Том.4 – С. 337-346.
159. Препьялов, А. В. Фальсифицированные лекарственные средства
на рынке Российской Федерации / А.В. Препьялов // Ремедиум – 2006.– № 3.
– С. 6-15.
104
160. Препьялов, А.В. Внедрение стандарта GMP в Российской Федерации: обратная сторона медали / А.В. Препьялов // Ремедиум. – 2010. – № 5.
– С. 34-37.
161. Пухлик Б. М., Викторов А. П., Зайков С. В. Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Львов:
«Медицина», 2008. С. 24–58.
162. Рациональная антимикробная терапия: рук.для врач. /Под ред.
В.П.Яковлева и С.В. Яковлева.– М.: Литтерра, 2003. – 1008
163. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство
для практикующих врачей / под ред. А.А. Баранова. – М.: Литтерра, 2007. –
2252
164. Рациональная антибактериальная терапия инфекций респираторного тракта у детей в амбулаторной практике (клинические рекомендации)/
Яковлев С.В., Рафальский В.В., Сидоренко С.В., Спичак Т.В., Таточенко
В.К., Довгань Е.В., Заплатников А.Л.// Русский медицинский журнал. – 2015.
–№3
165. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей /
под ред. проф. А.Д. Царегородцева. – М.: Оверлей, 2008. – Т. 4. – С. 164165.
166. Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении/
М.А. Мурашко, Д.В. Пархоменко, И.Л. Асецкая, В.В. Косенко, В.А. Поливанов, С.В. Глаголев// Вестник Росздравнадзора. – 2014. - №3. – С.54-61.
167. Розинова Н.Н., Соколова Л.В., Геппе Н.А., Середа Е.В. Фармакотерапия при бронхитах у детей.
168.
«Руководство по организации системы мониторинга безопасно-
сти лекар-ственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителей
лекар-ственных средств или держателях регистрационных удостоверений»,
ут-вержденное руководителем Федеральной службы по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития Н.В. Юргелем 05.10.2009.
105
169. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. – М.:
Гриф и К., 2013. – 244 с.
170. Руководство по фармакотерапии в педиатрии / под ред. В.А. Таболина, А.Д. Царегородцева. М.: Медпрактика – 2002. – Том 1 – 512 с.
171. Сбоев, Г.А. Технологии гармонизации систем госрегулирования,
регистрации, контроля производства и применения лекарственных средств /
Г.А. Сбоев В.Л. Багирова, И.И. Краснюк // Экономический вестник фармации. – 2003.– № 10.– С. 11-22.
172. Селезнев Е.Ф., Чайцев В.Г. Медико-фармацевтические проблемы
биоэтики //Экономический вестник фармации.– 2004.– № 12.
173. Селезнев Е.Ф., Чайцев В.Г. Медико-фармацевтические, информационно-образовательные проблемы биоэтики //Экономический вестник фармации.– 2005.– № 3.
174. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. / Безопасность
макролидных антибиотиков: критический анализ// Клиническая медицина. –
2012. – № 3.– С. 23-30.
175. Смирнова М.О., Сорокина Е.В. Бронхиты у детей: принципы современной терапии.// Трудный пациент. – 2009. – №8, том 7
176. Совершенствование системы государственного контроля качества/ В.В. Косенко, К.Ю. Беланов, С.В. Глаголев, Е.С. Рогов, С.А. Тарасова//
Вестник Росздравнадзора. – 2014. – №5. – С.48-55.
177. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011)/ Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич
А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. –
2012. – Том 14 – № 4 – С. 280-302.
178. Справочник лекарственных средств, которые метаболизируются
в организме человека / под ред. Академика РАМН В.Г. Кукеса. – 2013.
106
179. Стандарты (протоколы) оказания лечебно-диагностической помощи у детей. / под ред. Ю.В. Рябухина. – Смоленск – 2005. – 127 с.
180. Степанов А.А. Этапы внедрения формулярной системы в лечебном учреждении. // Педиатрическая фармакология. – 2006 – №1 – С.66-70
181. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е Иммунология и иммунопатология
детского возраста. Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1996. – 384 с.
182. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных
средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации /
под ред. С.В. Яковлева, В.В. Рафальского, С.В. Сидоренко, Т.В. Спичак. М.:
Престо. – 2014 – 121 с.
183. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. /Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. – М.: Боргес, 2002. – 436 с.
184. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов Н.С. Антибактериальная терапия. — М., 2000.
185. Струнина А.Н. Оценка качества медикаментозного лечения артериальной гипертонии в первичном звене при клиническом аудите.– Автореф.
дисс. канд.мед. наук.– Саратов, 2008 – 25 с.
186. Сударев, И. В. Назад в будущее: прививается ли философия правильного производства в России? Некоторые промежуточные итоги реализации правил GMP в РФ / И. В. Сударев, В. Г. Гандель // Ремедиум. – 2009. –
№ 2. – С. 8-12.
187. Тарасенко Г. Н. Актуальные вопросы лечения и профилактики
медикаментозных токсикодермий // Военно-медицинский журнал. 2000. № 3.
С. 33–36.
188. Таточенко В.К. Побочные действия лекарств в педиатрической
практике // Здоровье Украины. – 2007. – № 5/1. – С. 64-66.
189. Таточенко В.К. Опасный жаропонижающий препарат для детей//
Педиатрическая фармакология. – 2006 – №1 – С.71
190. Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих
средств у детей // Русский медицинский журнал. – 2000 – № 3 – С. 40–42.
107
191. Таточенко В.К. /Рациональная терапия ОРЗ // Лечащий врач. –
2011. – № 8. – С.52-56.
192. Таточенко В.К. Антибиотики в арсенале участкового педиатра
для лечения болезней органов дыхания // Лечащий врач. – 2009. – № 6. – С.58.
193. Тареев Е. М. Лекарственные синдромы (Клинические варианты
побочного действия лекарств) // Советская медицина. – 1968. – № 9. – С. 3-9.
194. Тельнова, Е.А. О системе контроля качества лекарственных
средств / Е.А. Тельнова // Вестник Росздравнадзора. – 2010. – № 4.– С.1016.
195.
Тогунов И.А., Кулибаба Е.В. Городская поликлиника в системе
медицинского страхования.– Владимир, 2003.– 250 с.
196. Тополянская С.В. Этические аспекты проведения клинических
исследований у детей. – Педиатрическая фармакология. – 2010. – № 3. – С.
6-11
197. Топорков, А.А. Национальная стратегия в борьбе с оборотом
фальсифицированных лекарственных средств / А.А. Топорков // Новая аптека. – 2007. – № 2. – С. 60-63
198. Топорков, А.А. О мерах по предотвращению поступления в обращение фальсифицированных лекарственных средств / А.А. Топорков // Новая аптека. – 2002. – № 5. – С. 33-38.
199. Топорков, А.А. Россия против фальшивых лекарств. Фальсификация лекарственных средств – международная проблема / А.А. Топорков //
Фармацевтическая промышленность. – 2006. – № 2. – С. 16-18.
200. Трешутин В.А., Москвитина И.В., Зайцев В.И., Алгазин А.И. Организация мониторинга безопасности лекарственных препаратов/ Метод. пос.
– Барнаул. – «АГМУ». – 2013.– 29 с.
201. Трухан Д.И. / Нестероидные противовоспалительные препараты
сквозь призму коморбидности и лекарственной безопасности: в фокусе – амтолметин гуацил// Consilium Medicum. – 2015 – №2 – С.27-33
108
202. Турчина В.Н., Дулькин Л.А., Темпель Н.А. /Антибактериальная
терапия при лечении инфекций дыхательных путей у детей на амбулаторном
этапе// Педиатрическая фармакология. – 2014. – № 11 (3) – С. 66–69.
203. Указ Президента РФ от 12.05.2009 г. «О стратегии национальной
безопасности Российской Федерации до 2020 года» (Электронный ресурс) //
Совет
Безопасности
Российской
Федерации
(сайт).
URL:
http://www.scrf.gov.ru/documents/99.html (дата обращения 13.11.2010)
204. Усенко В.А., Лицензирование в Европейском Союзе: фармацевтический сектор / В.А.Усенко, А.Л. Спасокукоцкий. – Киев.: «МОРИОН» –
1998. – 384 с.
205. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. – М.: Гэотар Медицина – 1998. – 700 с.
206. Ушкалова Е.А. / Проблемы фальсификации лекарственных
средств: фокус на антимикробные препараты// Клиническая микробиология
и антимикробная терапия. – 2005. – Том 7. – №2. – С.167-173.
207. Ушкалова Е.А./ Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные средства в педиатрии: соотношение польза/риск и влияние на течение аллергических заболеваний// Педиатрия. – 2013 – № 4
208. Фальсификация лекарственных средств в России / под ред. С. В.
Максимова. – М. : Юрайт. – 2008. – 119 с.
209. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
210. Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЭ «Об основах охраны
здоровья граждан в Российской Федерации».
211. Фитилев С.Б. Карта-извещение как основной инструмент системы контроля побочных действий лекарственных средств // Материалы образовательного семинара «Контроль безопасности лекарств» VI Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство», 1999 – С. 35-43.
212. Фитилев С.Б. Служба безопасности лекарств в российской Федерации // Новая аптека, 1998, 13-19.
109
213. Хабриев, Р.У. Аккредитация подразделений контрольной службы
- действенный механизм повышения качества лекарственных средств / Р.У.
Хабриев, Р.С. Скулкова, Р.И. Ягудина (и др.) // Ремедиум.– 1998 – № 7 – С.
45.
214. Хабриев, Р.У. Как реализовать международные стандарты GMP в
России / Р. У. Хабриев, И. В. Сударев, Л. А. Кумышева // Фармация. – 2006.
– № 4 . – С. 46-48.
215. Хабриев, Р.У. Качество лекарственных средств, поступающих на
российский фармацевтический рынок / Р. У. Хабриев, Р. И. Ягудина // Фармация. – 2003. – № 5 . – С. 39-40.
216.
Хосева Е.Н., Морозова Т.Е./ Проблемные аспекты развития системы фарма-
конадзора в Российской Федерации на современном этапе (обзор)// Качественная клиническая практика. – 2013. – №3. – С.40-45
217. Чекалин А.Ф., Россохин В.Ф., Борисов В.И. Особенности возрастной фармакокинетики у детей.// Педиатрия. – 2005. – №3. – С.63-65
218. Чекалаева И.И. Фальсификация лекарственных средств – проблема решаемая // Новая аптека, 2001, 6, 48 –51.
219. Чувиров Д.Г., Маркова Т.П. / Вирусно-бактериальные инфекции.
Профилактика и лечение // Русский медицинский журнал. – 2015 – № 14 – С.
40–42.
220.
Шантуров А.Г. Ятрогенная лекарственная патология.– Иркутск:
Восточно-Сибирское книжное издательство, 1987 – 430 с.
221. Шварц Ю.Г., Власов В.В. Проблемы составления и использования клинических рекомендаций и формуляров в России //Межд. журн. мед.
практики – 2000. – №11. – С. 5-9.
222. Шорин В.А. Осложнения, вызванные антибиотиками. М. – 1958.
– 35 с.
223. Ягудина, Р.И. Органы контроля качества лекарственных средств
в странах с высоким уровнем развития фармацевтической промышленности /
Р.И. Ягудина, Ж.И. Аладышева // Фармация – 1999. – № 6 .– С.47-52.
110
224. Atkin P.A., Shenfield G.M. Medication-related adverse reactions and
the elderly: a literature review // Adverse Drug Reactions Toxicol. Rev. 1995. Vol.
14. P. 175–191.
225. Avenel S., Bomkratz A., Dassieu G. et al. The incidence of prescriptions without marketing product license in a neonatal intensive care unit // Arch.
Pediatr. – 2000; 7 (2):143-147.
226. Brennan T.A., LeapeL.L., Laird N.M., et al. Incidence of adverse
events and negligence in hospitalized patients // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324.
P. 370–376.
227. Buck, M.L. Recent revisions in drug labeling for children / M.L.
Buck // Pediatr. Pharmacother. – 2004. – Vol. 10(3). – P. 1-5.
228. Cooper J.W.Adverse drug reactions and interactions in a geriatric
nursing home population over 4 years. J. Am. Geriatr. Soc., 1996, 44, 194-197.
229. Cooper J.W.Adverse drug reaction hospitalizations of nursing facility
residents: a 4-year study. South. Med. J., 1999, 95, 485-490.
230. Cutroneo P.M., Arcoraci V., Cucinotta G., Inferrera G., Galante F.,
Sofia A., Ferrera E., Napolitano T., Mazzaglia G., CaputiA.P.Adverse drug reactions in childhood. A drug surveillance study in Sicily, RecentiProg. Med., 1998,
89(6), 290-295.
231. Col N., FanaleJ.E., KronholmP.The role of medication noncompliance
and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly // Arch. Intern. Med.
1990. Vol. 150 (4). P. 841–846.
232. Cutroneo P.M., Arcoraci V., Cucinotta G. et al. Adverse drug reactions in childhood. A drug surveillance study in Sicily // Recent. Prog. Med. –
1998 Jun; 89 (6):290-295 (a Medline abstract).
233. Conroy, S. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric
wards in European countries / S. Conroy (et al.) // BMJ. – 2000. – Vol. 320. – Р.
79-82.
111
234. Cutroneo, P.M., Arcoraci V., Cucinotta G. et al. Adverse drug
reactions in childhood. A drug surveillance study in Sicily // Recent. Prog. Med. –
1998. – Vol. 89(6). – P. 290-295.
235. Dyer K.S,, Woolf A.D.Use of phenothiazines as sedatives in children.
What are the risks? Drug Safety, 1999, 21, 81-90.
236. Drug Monitoring. Тhе role of the hospita1. WHO Тесhniса1 Report
Series 425. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 1969.
237. Davis D.M.,editor. Textbook of adverse drug reaction. 4-th ed. Oxford
University Press, 1991
238.
Edwards I.R., Biriell С. Harmonisation in pharmacovigilance. Drug
Safety, 1994; 10: 93-102.
239. Fletcher A.P.Spontaneous adverse drug reaction reporting vs. event
reporting vs. event monitoring: a comparison. J. Roy. Soc. Med., 1991, 84, 341344.
240. Gonzalez-Martin, G. Adverse drug reactions (ADRs) in hospitalized pediatric patients. A prospective study / G. Gonzalez-Martin, C.M. Caroca, E. Paris // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 36 (10). – P.530533.
241. Gupta A., Waldhauser L.K. Adverse drug reactions from birth to early
childhood. Pediatr. Clin. North. Am., 1997, 44(1), 79-92.
242. Gumulka W. Niesteroidowelekiprzeciwzapalne - wybranezagadnienia
// Farm. Pol. 1996. № 52. L. 10–18.
243. Haig K.One Hospital’s Journey Toward Patient Safety, Medscape
Money & Medicine, 20034(2).
244. Hammerlein A, Derendorf H, Lowwenthal DT. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic changes in the elderly. ClinPharmacokinet 1998; 35:49–64.
245. Holdsworth, M.T. Pediatric drug research: the road less traveled
/ M.T. Holdsworth // Ann Pharmacother. – 2003. – Vol. 37. – P. 586-591.
246. Huerta C., Carcia Rodriguez I.A. Risk of clinical blood dyscrasia in a
cohort of antidiotic users // Pharmacotherapy. — 2002. — Vol. 22, № 5. — P. 630-
112
6. 11. Salvo F., De Sarro A. et. al. Amoxicillin and amoxicillin plus clavulanate: a
safety revieu // Expert Opin. Drug. Saf. — 2009. — Vol. 123. — P. 26-28.
247. Inman W.H.W.Requirements for risk benefit assessment of drugs before withdrawal. B.I.R.A. J., 1986, 5 (2), 11-15.
248. Inmam W.H.W., Rawson N.S.B., Wilton L.V. Monitoring for drug
safety, 1985, 213 p.
249. InmannW.Monitoring for drug safety. 2-nd ed. Lancaster: MTP Press,
1986.
250. Imbs J.L., Pouyanne P., Haramburu F. et al. Jatrogenic medication: estimation of its prevalence in French public hospitals. Regional Centers olPharmacuvigiaincc. Therapie 1999; 54 (1), 21-27.
251. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related Morbidity and Mortality: A
Cost-of-Illness Model // Archives of Internal Medicine. 1995. Vol. 155. P. 1949–
1956.
252. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. A
cost-of-illness model // J. Arch. Intern. Med., 1995, Oct. 9; 155 (18), 1949-1956.
253. Kauffmann R.E. Antipyretic ibuprofen efficacy of ibuprofen vc. acetaminophen // Am. J. Dis. Child. 1992. Vol. 146 (5). P. 622-625.
254. Kanabar D., Dale S., Rawat M. A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms //
ClinTher. 2007 Dec. Vol. 29 (12). Р. 2716–2723.
255. Lindeman RD. Changes in renal function with aging: implications for
treatment. DrugAging 1992;2(5):423–31.
256. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric
ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. 1995. Vol. 273
(12). P. 929–933.
257. Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M. et al. Asthma morbidity after the
short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. 2002 Feb. Vol. 109 (2). E20.
258. Merlani G., Fox M., Oehen H.P. et al. Fatal hepatotoxicity secondary
to nimesulide // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2001; 57:321-326
113
259. Marshall J.D., Kearns G.L.Developmental pharmacodynamics of cyclosporine. Clin. PharmacolTher., 1999, 66, 66-75.
260. Mitchell A., Henry D., Hennrikus D., OўConnell D.Adverse Drug
Reactions: Can consumers provide early warning? Pharmacoepidemiol. Drug Safe,
1994, 3, 257-264.
261. Mjorndal T., Boman M.D., Hagg S. et al. Adverse drug reactions as a
cause for admissions to a department of internal medicine // Pharmacoepidemiol.
Drug Saf. – 2002. – Vol. 11. – P. 65–72.
262. Muehlberger N., Schneeweis S., Hasford J. ADRs MonitoringtPharmacoepidemiology and drug safety, 1997, 6, Suppl.3, 71-77.
263. Merlani, G. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide / G. Merlani
(et al.) // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2001. – Vol. 57. – P. 321-326.
264. Newby D. An introduction to ADRs. Curr. Therap., 1995, September,
95-97.
265. Olsson S.The Role of the WHO Programme on international drug
monitoring in coordinating wordwide drug safety efforts. Drug Safety, 1998,19, 110.
266. Olsson S. ed.NationalPharmacovigilance Systems, 2nd edn. Uppsala
Monitoring Crntre, 1998.
267. Ong M.S., Umetsu D.T., Mandl K.D. Consequences of antibiotics and
infections in infancy: bugs, drugs, and wheezing. Ann Allergy Asthma Immunol.
2014; 112(5): 441-445
268. Pirmohamed M., Breckenridge A.M., Kitteringham N.R., et al. Adverse drug reactions // BMJ. 1998. Vol. 316. P. 1295–1298.
269. Pirmohamed U., Breskenridge A.M., Kiteringham N.R. et al. Adverse
drug reactions. BMJ, 1998, 316, 1295-1298.
270. Quality of Health Care in America Committee. The Institute of Medicine Report on Medical Errors: Misunderstanding Can Do Harm. Med. Gen. Med.,
September 19, 2000.
114
271. Rollanson V, Vogt N. Reduction of polypharmacy in the elderly: a
systematic review of the role of the pharmacist. Drug Aging 2003;20(11):817–32.
272. Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G. T. Characteristics associated
with ability to prevent adverse-drug reactions in hospitalized patients. Pharmacotherapy, 1998, Nov-Dec, 18(6), 1284-1289.
273. ShashindranC.H., SethuramanK.R. Продвижение лекарств на рынок: проталкивать, продвигать или обучать? // Монитор основных лекарств,
1995, 4, 24.
274. Shehab N. et. al. Emergency department visits for antibiotic-assciated
adverse events // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 47. — C. 735-43.
275. Suh D.C., Woodall B.S., Shin S.K.Clinical and economic impact of
adverse drug reactions in hospitalized patients, Ann Pharmacother, 2000, 34(12),
1373-1379.
276. UK Department of Health. An organization with a memory. 2000, December.
277. Van Maaren P.J.M. Dutch druds in developing countries. Styx Publication, Nothern Centre for Health Care, University of Gronibgen, 1994
278. Waller P.Measuring the frequency of adverse drug reactions. Br. J.
Clin. Pharmacol., 1992, 33, 249-252.
279. Wiholm B.E., Olsson S., Moore N., Waller P. Spontaneous Reporting
Systems Outside the US. Pharmacoepidemiology, Third Edition by B.L.Strom,
2000, p.175-192.
280. World Medical Declaration of Helsinki as amended in Hong. Kong.
1989.
281. World Medical Declaration of Helsinki as amended in Somerset.
West, Republic of South Africa, 1996.
282. Walker J, Wynne H. Review: the frequency and severity of adverse
drug reactions in elderly people. Age Aging 1994;23:255–59.
115
283. Wilkes M.S., Bell R.A., KravitzR.L.Direct-to-consumer prescription
drug advertising: trends, impact, and implications. Health Aff ( Millwood) 2000,
19(2), 110-128.
284. Zuger A.Fever pitch: getting doctors to prescribe is big business. New
York Times, 1999, Jan 11, А1, А13.
Скачать