С Комбинированная терапия артериальной гипертонии: возможности

К А РД И О Л О Г И Я
Комбинированная терапия
артериальной гипертонии:
возможности β–блокаторов
и диуретиков
Профессор
Ю.А. Карпов, К.А. Талицкий
ФГУ «Российский кардиологический научно–производственный комплекс» МЗ и СР РФ, Москва
тратегическая задача лечения больного АГ – снижение риска сердечно–сосудистых событий. Такой
результат в первую очередь может быть достигнут за
счет снижения повышенного АД до целевых значений,
определенных в международных и отечественных рекомендациях [1,2]. Однако необходимо обращать внимание не только на сам факт, но и на быстроту достижения
целевых уровней АД (т.н. «агрессивный подход» в лечении АГ). Как показали результаты крупных международных клинических исследований, быстрое достижение
целевых значений АД особенно важно у больных высокого риска. В исследовании VALUE в течение первых 6
мес. от начала терапии, когда разница средних уровней
АД между группами была наибольшей (в группе амлодипина на 3,8/2,2 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана),
регистрировались наиболее значимые различия в
частоте конечных точек [3].
С
Более быстрое
достижение целевого АД лучше
По данным исследования VALUE, снижение АД
через месяц после начала терапии являлось важным
независимым предиктором риска развития всех сердечно–сосудистых
событий
и
выживаемости.
Независимо от получаемой терапии (валсартан или
амлодипин) в группе пациентов, у которых лечение было
достаточно эффективным сразу после начала терапии,
отмечены более низкие показатели смертности и
Odds Ratio
Фатальные/нефатальные события
Инсульты
**
0,75 (0,67–0,83)
**
0,55 (0,46–0,64)
Смертность
**
0,79 (0,71–0,88)
Инфаркт миокарда
0,86 (0,73–1,01)
–
–
–
–
0,64 (0,55–0,74)
–
**
–
Госпитализации по поводу ХСН
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
Контроль АД*
Нет контроля АД
(n=10 755)
(n=4490)
*САД<140 мм рт.ст. через 6 месяцев
Hazard Ratio 95% CI
**p<0,01.
Weber MA et al. Lancet. 2004; 363:2047–49
Рис. 1. VALUE: анализ результатов в зависимости
от достижения целевого АД в первые 6 месяцев лечения
ТОМ 17, № 18, 2009
осложнений в сравнении с теми, у кого на достижение
целевого АД потребовалось около 6 месяцев (рис. 1).
Необходимо отметить, что немедленным ответом на
терапию в этом исследовании считали снижение АД на
10 мм рт.ст. у пациентов, ранее не получавших лечения,
а также отсутствие изменений уровня АД у больных, уже
находящихся на гипотензивной терапии.
Принято считать, что традиционным исключением
из этого правила являются пожилые больные, у которых
снижения АД следует добиваться постепенно для лучшей переносимости лечения. Разумеется, лечение
больного АГ всегда должно быть индивидуальным, а при
подборе терапии необходимо ориентироваться на ее
переносимость, причем не только у пожилых. Однако и в
последнем случае стратегия остается прежней –
отсрочка в достижении целевых значений АГ оборачивается повышенным риском сердечно–сосудистых
событий. Так, в плацебо–контролируемом исследовании Syst–Eur у больных с изолированной систолической АГ старше 60 лет после завершения закрытой
фазы исследования, продолжавшейся 2 года, все больные в течение 4 лет получали полноценную гипотензивную терапию, вне зависимости от первоначальной рандомизации [4]. Однако прогноз пациентов, которые
получили лечение и снизили АД рано и быстро (те пациенты, которые были изначально рандомизированы в
группу на активной терапии), существенно отличался от
тех больных, которые начали получать гипотензивную
терапию лишь после завершения приема плацебо.
Раннее начало терапии привело к снижению риска
инсульта на 28% (р=0,01) и риска всех сердечно–сосудистых осложнений на 15% (р=0,03). Поскольку
во время открытой фазы исследования достоверных
различий по уровню АД между группами не выявлялось,
наблюдаемое снижение риска было связано именно с
различиями в уровне АД на начальном этапе исследования.
Эффект скорости наступления эффекта лечения в
определенной мере сказался и на результатах исследование SCOPE [5]. В этом исследовании имелись достаточно скромные различия в уровне АД между группой
кандесартана и плацебо (3,2/1,6 мм рт.ст.), что сопровождалось незначительным снижением сердечно–сосудистых осложнений. При этом дизайн исследовании
предполагал возможность назначения любых антигипертензивных препаратов через три месяца после ран-
РМЖ
1135
К А РД И О Л О Г И Я
домизации, что привело к тому, что 84% больных группы
плацебо получали какие–либо антигипертензивные
препараты. В группе кандесартана было показано снижение числа нефатальных инсультов, что интерпретировалось, как независимый церебропротективный эффект
терапии препаратом. Однако данный эффект мог быть
связан и с более поздним началом эффективного лечения в группе плацебо (с задержкой на 3 месяца).
Аналогичные выводы могут быть сделаны и по
результатам таких крупных исследований как
ASCOT–BPLA [6] и ALLHAT [7]. В обоих исследованиях
в течение первых 6–12 месяцев терапии имелись различия между группами в отношении снижения АД (в пользу амлодипина/периндоприла против атенолола и хлорталидона, соответственно), что могло повлиять на окончательные результаты исследования, свидетельствующие о меньшем риске ряда осложнений на фоне такого
лечения. Все это привело к тому, что в рекомендациях
Европейского общества по АГ (ESH) и общества кардиологов (ESC), начиная с 2007 года, стали акцентировать
внимание на необходимость быстрого контроля АД в
группах больных высокого риска до развития значимых
органных поражений [1].
большинстве случаев может быть оправдан индивидуальный выбор более низкого целевого уровня АД для
конкретного пациента. При условии хорошей переносимости лечения такой выбор врача допускается во всех
международных рекомендациях. В этих случаях комбинированная терапия становится закономерным решением. К числу преимуществ комбинированной терапии
относят:
– взаимное потенцирование действия препаратов,
входящих в состав комбинации, что позволяет назначать их в низких дозах, снижает вероятность побочных
эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе;
– более быстрое, по сравнению с монотерапией,
достижение целевых значений АД, что особенно важно
для больных с высоким риском осложнений;
– более стабильный контроль АД на протяжении
суток;
– возможность использования фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, в т.ч. низкодозовых, что упрощает режим приема терапии и улучшает
приверженность лечению.
Преимущества
комбинированной терапии
Выбор комбинированной терапии или комбинированного препарата, если используется фиксированная комбинация, должен осуществляться с учетом ряда моментов. Применение комбинации гипотензивных препаратов
разных классов должно отвечать следующим условиям:
– действие препаратов должно быть взаимодополняющим;
– гипотензивный эффект комбинации препаратов
должен превосходить эффект каждого компонента комбинации по отдельности;
– должно достигаться улучшение переносимости
лечения за счет минимизации побочных эффектов.
Существует возможность комбинировать между
собой почти все классы антигипертензивных препаратов [1,2]. Недавно был представлен новый мета–анализ
42 клинических исследований (общее количество включенных 10 968 больных АГ), в котором был сопоставлен
АД–снижающий эффект комбинации любых двух препаратов из классов тиазидных диуретиков, β–блокаторов,
.
20
20
.
Целевые уровни АД обычно труднодостижимы в
условиях монотерапии, особенно у больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт.ст. и выше), а также
у пациентов с сопутствующей сердечно–сосудистой или
почечной патологией, сахарным диабетом (СД), субклиническим поражением органов–мишеней, у которых
целевые уровни АД ниже (<130/80 мм рт.ст.). В нескольких крупных рандомизированных контролируемых
исследованиях (SHEP, SCOPE, HOT, ALLHAT, INVEST, LIFE,
STOP) было продемонстрировано, что для достижения
целевых значений АД и уменьшения нагрузки на органы–мишени у 45–93% пациентов требуется гипотензивная терапия с включением двух и более препаратов. В
таблице 1 представлена частота применения комбинированной терапии на завершающем этапе клинических
исследований. Следует отметить, что в последнее
время комбинация препаратов в фиксированных дозах
как стартовая терапия в исследованиях становится
предметом изучения [8,9].
Кроме того, поскольку АД является важнейшим фактором развития сердечно–сосудистых осложнений во
всем диапазоне значений от 115/75 мм рт.ст. и выше, в
Какой из комбинированных антигипертензивных препаратов можно считать оптимальным?
16
12
8
8
7,3
(6,4-8,2)
4
7,8
(7,1-8,5)
4
0
Исследования
LIFE
ASCOT
ACCOMPLISH *
ADVANCE *
10,6
(8,6-12,6)
.
20
.
-
-
+
.
20
.
.
+
16
16
13,9
(12,5-15,3)
12
12
8
% больных, получавших
≥2 препаратов в конце исследования
90–91%
86–91%
100%
100%
8
6,8
(6,0-7,7)
4
6,8
(5,8-7,9)
4
0
14,3
(12,8-15,7)
8,4
(7,2-9,7)
7,5
(6,5-8,5)
0
.
+
.
.
.
+
–
.
Am J Med 2009; 3:290-300
Рис. 2. Среднее снижение САД с учетом плацебо–эффекта
(данные мета–анализа 42 исследований)
* Стартовая терапия в виде фиксированной комбинации
1136
9,3
(8,1-10,4)
0
.
Таблица 1. Клинические исследования
при АГ: частота использования
комбинированной терапии
18,9
(16,7-21,0)
16
14,6
(13,5-15,8)
12
РМЖ
ТОМ 17, № 18, 2009
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ) и антагонистов кальция с эффектом одного из
препаратов комбинации [10]. Были проанализированы
исследования факториального дизайна, в которых
сравнивались 4 группы больных: монотерапия одним
препаратом, монотерапия другим препаратом, комбинация двух этих препаратов и плацебо. Включались
амбулаторные больные обоего пола, средний возраст
колебался между 46 и 71 годами, продолжительность
исследований – 4–12 недель, исходный уровень АД –
136–173/84–110 мм рт.ст.
При использовании диуретика среднее снижение
систолического АД (за вычетом снижения АД в группе
плацебо) при монотерапии составило 7,3 мм рт.ст. и
14,6 мм рт.ст. в комбинации с препаратами других классов. По такой же схеме оценки в группе β–блокаторов
среднее снижение систолического АД составило 9,3 и
18,9 мм рт.ст.; в группе ингибиторов АПФ – 6,8 и 13,9 мм
рт.ст.; антагонистов кальция – 8,4 и 14,3 мм рт.ст. соответственно (рис. 2).
Ожидаемое снижение АД от сочетания двух препаратов, предполагающее аддитивный эффект, весьма
точно предсказывало наблюдаемое снижение АД. Отношения наблюдаемого к ожидаемому увеличивающему
снижению АД комбинации каждого класса препаратов с
любым другим по отношению к эффекту одного препарата были соответственно для тиазидов, β–блокаторов,
ингибиторов АПФ и антагонистов кальция: 1,04 (95%
доверительный интервал {ДИ}0,88–1,20; 1,0 (95% ДИ
0,76–1,24); 1,16 (95% ДИ 0,93–1,39) и 0,89 (95% ДИ
0,69–1,09), а по всем группам вместе – 1,01 (95% ДИ
0,90–1,12). Сравнение этих результатов с опубликованными данными других мета–анализов по оценке действия различных доз этих же препаратов показало
(рис. 3), что удваивание дозы препарата дает приблизительно только одну пятую от нарастающего снижения
АД в случае комбинации препаратов (0,22{95% ДИ
0,19–0,25}).
Таким образом, снижение АД при использовании
комбинации двух препаратов из этих 4–х классов препаратов может быть предсказано на основе аддитивных эффектов. Дополнительное снижение АД при
назначении комбинации двух различных классов пре1,16
(0,93-1,39)
1,40
1,04
(0,88-1,20)
1,00
(0,76-1,24)
:
1,20
1,01
(0,90-1,12)
0,89
(0,69-1,09)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,19
(0,08-0,30)
0,23
(0,12-0,34)
0,37
(0,29-0,45)
0,2
(0,14-0,26)
0,22
(0,19-0,25)
0,2
0
Am J Med 2009; 3:290-300
Рис. 3. Отношение наблюдаемого к ожидаемому
АД–снижающему эффекту присоединения другого
препарата или удвоения дозы первого препарата
К А РД И О Л О Г И Я
паратов приблизительно в 5 раз больше, чем снижение
при удвоении дозы одного препарата (монотерапия).
Это исследование еще раз подтверждает большой
потенциал комбинированной терапии в лечении больных АГ.
В крупных рандомизированных испытаниях успешно
применялись следующие комбинации гипотензивных
препаратов, которые в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК
2007 г. признаны в качестве предпочтительных [1]:
– тиазидный диуретик и ингибитор АПФ,
– тиазидный диуретик и блокатор ангиотензиновых
рецепторов (БАР),
– антагонист кальция и ингибитор АПФ,
– антагонист кальция и БАР,
– антагонист кальция и тиазидный диуретик,
– β–адреноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда.
В рекомендациях Европейского общества АГ 2007
г. комбинация β–блокатора и тиазидного диуретика
указана как приемлемая терапевтическая альтернатива, но не показана у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе.
Вместе с тем негативные метаболические эффекты, на
которые обращается внимание в рекомендациях, присущи главным образом β–блокаторам первого поколения – пропранолол, окспренолол, атенолол. С другой
стороны, негативные метаболические эффекты тиазидных диуретиков, прежде всего увеличение частоты
новых случаев СД, реализуются при их применении в
дозах более 12,5 мг гидрохлортиазида. Как было показано в целом ряде клинических исследований, антигипертензивные эффекты тиазидных диуретиков дозозависимы. Поскольку применение больших доз диуретиков (50–100 мг), а именно они наиболее активно контролируют АД, невозможно из–за высокой частоты
неблагоприятных метаболических эффектов, в
последнее время все чаще ставится под сомнение
правомочность их назначения в виде монотерапии. С
другой стороны, при назначени гидрохлортиазида в
дозе 12,5–25 мг антигипертензивный эффект (по данным суточного мониторирования АД) недостаточный,
что было зафиксировано в одном из последних
мета–анализов [11]. Включение этого тиазидного
диуретика в комбинированную терапию, как показал
опыт проведенных исследований, позволяет рассчитывать на успех в лечении АГ. Поэтому применение
современных β–блокаторов в комбинации с малыми
дозами тиазидных диуретиков у больных АГ при наличии соответствующих показаний является безопасным
и вполне оправданным.
По данным крупнейшего мета–анализа BPLTTC,
включавшего в себя данные 29 клинических исследований (более 160 тыс. больных) с длительностью наблюдения от 2 до 8 лет, не было выявлено статистически
значимых различий по влиянию на основные конечные
точки при сравнении основных классов гипотензивных
препаратов между собой, а также ингибиторов АПФ и
блокаторов кальциевых каналов с «традиционной»
терапией тиазидными диуретиками и β–адреноблокаторами [12].
1138
Обоснование
низкодозовых комбинаций
Некоторые комбинации антигипертензивных препаратов обладают выраженным влиянием на уровень АД
(например, антагонисты кальция и БАР), поэтому в
соответствии с инструкцией они рекомендуются больным с АД 3 степени повышения или недостаточной
эффективностью ранее леченной АГ более чем 2 препаратами.
В исследовании 2003 г. показано, что при использовании половины дозы антигипертензивного препарата
существенно снижается риск развития нежелательных
явлений, однако необходимый эффект в контроле АД
достигается в 20% случаев [13]. Эти данные послужили
основой для применения низкодозовых комбинаций
антигипертензивных препаратов в качестве терапии
первой линии в контроле АД, в том числе как стартовая
терапия у больных с повышением АД 1 степени [1,13].
Проверенная временем комбинация β–блокатора и
тиазидного диуретика, антигипертензивная эффективность которой была доказана в многочисленных исследованиях как с плацебо, так и с активным контролем,
может успешно применяться при наличии показаний
для назначения препаратов данных классов. К числу
показаний для выбора β–блокаторов у пациента с АГ
относятся сопутствующая стенокардия и перенесенный
инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахиаритмии (в частности, мерцательная аритмия и экстрасистолия). Данные состояния обнаруживаются не менее,
чем у половины больных АГ. Предиктором хорошей
антигипертензивной эффективности β–блокаторов при
АГ является тахикардия. Важно помнить о потенциальной опасности повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС) у сердечно–сосудистых больных и существовании прямой зависимости между ЧСС и смертностью в популяции: при ЧСС больше 70 в минуту
смертность достоверно начинает расти. Диуретики
являются препаратами первого выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ, их применение
также предпочтительно при наличии у больного АГ признаков задержки жидкости.
β–блокаторы и тиазидные диуретики обладают
взаимодополняющим действием, усиливая гипотензивный эффект друг друга. β–блокаторы подавляют активность ренин–ангиотензиновой системы, которая может
увеличиваться при применении мочегонных. Диуретики
же за счет вазодилатирующего и натрийуретического
эффектов предупреждают развитие нежелательных
эффектов β–блокаторов.
Перспективным комбинированным препаратом
нового типа, сочетающим эффективность комбинации
β–блокатора и тиазидного диуретика с отсутствием
«традиционных» для этих классов метаболических
эффектов, является Лодоз – фиксированная комбинация бисопролола (5 мг) и низкой дозы гидрохлортиазида (6,25 мг). В отличие от других фиксированных комбинаций препаратов этих классов Лодоз содержит наименьшую дозу гидрохлортиазида, что наряду с кардиоселективностью и длительностью действия бисопроло-
РМЖ
ТОМ 17, № 18, 2009
К А РД И О Л О Г И Я
ла позволяет достичь стабильного эффекта и хорошего
профиля безопасности данной комбинации.
Клиническая эффективность Лодоза подтверждена
в двух проведенных в США многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым плацебо–контролем, в которых участвовали 974
больных АГ с 1 и 2 степенью повышения АД. В этих
ключевых исследованиях комбинированный препарат в
дозах 2,5, 5 и 10 мг обеспечивал контроль АД у 80%
больных. В целом ряде исследований была доказана
высокая антигипертензивная эффективность и безопасность этой низкодозовой комбинации [14,15]. В плацебо–контролируемом исследовании Neutel et al. частота
отмены комбинированного препарата Лодоза из–за
неблагоприятных явлений была меньше, чем при применении амлодипина и эналаприла, и такой же, как при
применении плацебо [15,16]. В рандомизированном
сравнительном исследовании с амлодипином изменение уровня общего холестерина, холестерина ЛПВП и
ЛПНП, триглицеридов, калия и глюкозы по сравнению с
исходными значениями при применении двух препаратов существенно не различалось [15]. В сравнительном
исследовании частота контроля АД (диастолическое АД
<90 мм рт.ст.) при применении фиксированной комбинации бисопролола и гидрохлортиазида была значительно больше (71%), чем при применении лозартана
изолированно, в комбинации с гидрохлортиазидом
(29%; р=0,003) или плацебо (11%; р=0,002). Полученные
результаты показывают, что препарат обеспечивает
достижение клинического эффекта у большинства больных независимо от их возраста, пола и расы.
Таким образом, комбинированный препарат
Лодоз обеспечивает быстрое и надежное снижение
АД до целевых значений, не уступая в эффективности
наиболее назначаемым гипотензивным препаратам и их
комбинациям.
Какой фиксированный комбинированный
препарат выбирают российские врачи?
В фармакоэпидемиологическом исследовании
ПИФАГОР III в ходе опроса врачей проводился анализ
тактики лечения [17]. Специально разработанные анкеты, содержащие 8 вопросов, поступали с мая по октябрь
2008 г. из 38 городов России; 961 анкета врачей была
признана пригодной для обработки.
В сравнении с 2002 г. подавляющее большинство
(около 70%) врачей предпочитают использовать комбинированную терапию в виде свободных (69%), фиксированных (43%) и низкодозовых комбинаций (29%), а 28%
продолжают применять тактику монотерапии. Среди
комбинаций антигипертензивных препаратов 90% врачей предпочитают назначение ингибиторов АПФ с
диуретиком, 52% – β–блокаторов с диуретиком, 50%
врачей назначают не содержащие диуретики комбинации (антагонисты кальция с ингибиторами АПФ или
β–блокаторами).
Следует отметить, что врачи активнее стали использовать комбинированную антигипертензивную терапию. Препарат Лодоз, который недавно появился в
нашей стране, может оказаться востребованным в лече-
ТОМ 17, № 18, 2009
нии многих больных, получающих комбинацию β–блокатора и диуретика.
Заключение
Таким образом, основу лечения АГ составляет комбинированная антигипертензивная терапия, направленная на быстрое достижение целевых значений АД и
сохранение их на достигнутом уровне. Низкодозовые
комбинации рационально применять у больных с 1 степенью повышения АД в качестве стартовой терапии.
Выбор комбинации препаратов должен быть индивидуальным – в зависимости от субклинических органных
поражений, наличия сопутствующих заболеваний и
индивидуальной переносимости лечения.
Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of
Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of
arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское
научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии.
Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика
2008; №6, приложение 2.
3. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular
risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet.
2004; 363: 2022–2031.
4. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe trial. J Hypertens. 2004;22:847–857.
5. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al, for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly (SCOPE): outcomes in patients not receiving add–on therapy after randomization. J Hypertens. 2004; 22: 1605–1612.
6. Dahlоf B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular
events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflume–thiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial.
Lancet. 2005; 366: 895–906.
7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or
calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981–2997.
8. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on
macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE
trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 828–840.
9. Jamerson KA, Weber MA, Bakris GL et al on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Benazepril
plus amlodipine or hydrochlorotiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008;
359: 2417–2428.
10. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood
pressure: meta–analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300.
11. Messerli FH, Makani H, Bangalore S, et al. Hydrochlorothiazide is inappropriate for first–line
antihypertensive therapy. European Meeting on Hypertension; June 12–16, 2009; Milan,
Italy.Abstract LB1.3.
12. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium
antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews
of randomized trials. Lancet 2000; 355: 1955–1964.
13. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood
pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326: 127–1434
14. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ, et al First–line therapy option with low–dose bisoprolol
fumarate and low–dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35: 182 – 188.
15. Neutel JM, Smith DHG, Ram CVS, et al. Comparison of Bisoprolol with Atenolol for systemic
hypertension in four population groups (young, old, blak, and non–blak) using ambulatory blood
pressure monitoring. Am J Cardiol 1993; 72: 41–46.
16. Neutel JM, Rolf CN, Valentine SN, et al. Low–dose combination therapy as first line treatmet of
mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6.25 HCTZ versus Amlodipine,
Enalapril, and placebo. Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33–45.
17. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009; №12: 98–103.
РМЖ
1139