патофизиология ишемического и травматического поражения

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО И ТРАВМАТИЧЕСКОГО
ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА: СХОДСТВА И РАЗЛИЧИЯ
Проlолжение.
Начало в № 4(5), 2006
Helen М. BRAMLETT and W. Dalton DIETRICH
Отделение нейрохирургии, медицинская школа университета Майами, Флорида, США
Резюме. На сегодняшний день сведения о патофизиологии ишемии и травмы мозга свидетель­
ствуют о том, что подобные механизмы способствуют нарушению целостности клеток и раз­
рушению тканей. Механизмы повреждения клеток включают следующие этапы: эксайтотоксичностъ, оксидантный стресс, выработка свободных радикалов, апоптоз и воспаление. Генетичес­
кие и половые факторы также являются важными медиаторами патологических процессов, при­
сутствующих в обоих случаях повреждения. Тот факт, что эти нарушения возникают в резуль­
тате разных типов первичного поражения, приводит к разнообразным видам повреждения кле­
ток, а также обусловливает широкий диапазон процессов повреждения. Тяжелая травма головы
приводит к первичному повреждению мембраны нервных клеток, структуры белого вещества и
сосудистого русла, а также к запуску механизмов вторичного повреждения. Тяжелый церебраль­
ный ишемический инсульт приводит к метаболическому стрессу, ионным нарушениям. В конце
концов целый комплекс биохимических и молекулярных изменений приводит к гибели нейронов.
Сходства патогенеза этих церебральных повреждений указывают на то, что терапевтическую
стратегию, применяемую при ишемиях, можно с успехом использовать у пациентов с травмати­
ческим повреждением мозга. В этой статье обобщены и сопоставлены механизмы повреждения
мозга после ишемии и травмы, а также обсуждена стратегия нейропротекции, которую можно
применить при обоих типах повреждений.
Ключевые слова: ишемия, травма, апоптоз, воспаление, пол, гипотермия.
Повреждение белого вещества мозга
Как при ишемии (Dewar et al., 2003; Gillard et a l , 2001;
Pantoni et al., 1999), так и при травме мозга повреждает­
ся не только серое, но и белое вещество (Christmas et
al.,1994; Gentleman et al., 1995; Maxwell et a l , 1993). Так
как нормальная работа мозга зависит от взаимодействия
различных его отделов, прояснение механизмов, вызы­
вающих выраженное и/или прогрессирующее поврежде­
ние белого вещества, крайне необходимо для понимания
процессов повреждения мозга (Goldberg and Ransom,
2003). Ввиду этого недостаточную эффективность лече­
ния инсульта можно объяснить тем, что стратегии ней­
ропротекции направлены в первую очередь на участки
серого, а не белого вещества (Dewar et al., 1999). После
развития фокальной ишемии мозга повреждение прово­
дящих путей белого вещества можно исследовать с по­
мощью различных иммуноцитохимических маркеров.
Иммунореактивность патологического предшествен­
ника белка, бета-амилоида, определяется в структуре бе­
лого вещества мозга на модели фокальной ишемии (Irving
et a l , 2001; Yam et a l , 1998) и тромбоэмболического ин­
сульта как индикатор патологического аксонального транс­
порта (Dietrich et al., 1998b) (рис. 1). Эти изменения, вы­
являемые в белом веществе мозга, могут лежать в основе
развивающихся при ишемическом инсульте поведенчес­
ких расстройств, которые невозможно объяснить только
патологическим процессом в сером веществе (Stagliano
et al., 1997). Кроме аксонального повреждения также со­
общается о патологических изменениях в олигодендроцитах, развивающихся в результате окклюзии средней моз­
говой артерии (Dewar and Dawson, 1995). Таким образом,
при ишемии развивается повреждение не только белого
вещества, но и аксональных поддерживающих клеток.
Диффузное повреждение аксонов (ДПА) является самым
распространенным последствием ЧМТ (Adams et al.,
1982а; Christmas et a l , 1995; Povlishock, 1992). ДПА, как и
неврологический дефицит, достоверно является причиной
неблагоприятного исхода заболевания. Подробно изуча­
лась патофизиология повреждения аксонов вследствие
ЧМТ (Graham, 1996; Graham and Gennarelli, 1997). При
тяжелом инсульте может развиться первичное поврежде­
ние аксонов, что приведет к набуханию аксона и наруше­
нию проведения нервного импульса. Вторичное повреж
дение аксонов в результате ЧМТ как у пациента (Gentleman
et al., 1993; Sherriff et al., 1994), так и в эксперименте
(Bramlett et a l , 1997b; Pierce et al., 1996) может привести к
замедлению аксоплазматического тока вследствие накоп­
ления бета-амилоида. В недавно проведенных исследова­
ниях были определены другие механизмы, лежащие в ос­
нове прогрессирующего аксонального повреждения, при
котором образуются стойкие нарушения (Pettus et al.,
1994), развивается кальцийиндуцированный опосредован­
ный протеолиз (Buki et al., 1999а; Buki et al., 1999b; Wolf
et al., 2001) и происходит активация каспазы (Keane et al.,
2001). При повреждении аксонов вследствие ЧМТ разви­
вается и повреждение митохондрий (Okonkwo and
Povlischock, 1999). На основании полученных данных мож­
но сделать вывод, что изменения в структуре белого веще­
ства в результате ишемического или травматического ин­
сульта оказывают большое влияние на неврологические и
функциональные последствия этих нарушений и требуют
незамедлительного терапевтического вмешательства.
Угнетение коры
Сосудистые нарушения
Традиционно сосудистый эндотелий считается рези­
стентным к ишемическим процессам в мозге (Garcia et
al., 1971; Petito et al., 1982). По данным Petito и соавт.
(1987), в области мозга с признаками ишемического ин­
фаркта наблюдаются изменения тонкой структуры эндотелиальных клеток. При использовании сканирующего
электронного микроскопа было выявлено увеличение
плотности микроворсинок при развитии транзиторной
ишемии переднего мозга (Dietrich et al., 1984). Посколь­
ку сосудистый эндотелий играет важную роль в поддер­
жании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также в
юсобности организма реагировать на вазоактивные суб­
станции (Faraci and Heistad, 1998), на сегодняшний день
является необходимым изучение влияния травмы и ише­
мии на функции эндотелия (del Zoppo and Mabuchi, 2003).
На большом количестве экспериментальных моделей
ишемии мозга изучается степень предрасположенности
сосудов к повреждению (Chan et al., 1984; del Zoppo, 1997;
Hatashita and Hoff, 1990). Увеличение проницаемости ГЭБ
исследуется в условиях реперфузии в раннем постишемическом периоде (Yang and Betz, 1994) или после эмбо­
лического инсульта (Dietrich et a l , 1988). На моделях фо­
кальной ишемии при окклюзии средней мозговой арте­
рии показано увеличение проницаемости ГЭБ, которое
наблюдается в условиях реперфузии в области средней
мозговой артерии (CMA) или вследствие хронической
ишемии (Yang and Betz, 1994). В этих случаях увеличе­
ние проницаемости ГЭБ часто ассоциируется с вазогенным отеком и набуханием головного мозга (del Zoppo,
1997). Кроме тяжести ишемии, немаловажным фактором,
определяющим состояние ГЭБ при ишемическом инсуль_^, является температура внутри ишемического очага
(Dietrich et al., 1990).
После ЧМТ также были показаны изменения сосудисто­
го эндотелия и повышается проницаемость ГЭБ (Cortez et
al., 1989; De Wittetal, 1986; Dietrich etal, 1994b; Hekmatpanah
and Hekmatpanah, 1985; Povlishock and Kontos, 1985). Выяв­
лено увеличение выраженности пиноцитоза в эндотелиальных клетках, проекции эндотелиальных микроворсинок,
больших вакуолях и кратерах (Povlishock and Kontos, 1985).
Из-за выраженных изменений, вызванных травмой головы,
механическое повреждение эндотелиальных клеток может
привести к острому увеличению проницаемости ГЭБ и экстравазации различных ферментов, в том числе и преоксидазы хрена (Cortez et al., 1989; Dietrich et al, 1994). Увеличе­
ние проницаемости ГЭБ может быть ассоциировано с учас­
тком контузии как в сером, так и в белом веществе. При трав­
ме мозга нарушения могут развиваться и в ядрах ствола
(Povlishock and Kontos, 1978). Сосудистые нарушения явля­
ются частью патогенетического процесса как ишемии, так и
травмы мозга (Povlishock and Dietrich, 1992).
Как было ранее отмечено, метаболический стресс
вследствие уменьшения локального церебрального кро­
вотока (ЛЦКТ) может привести к ионному дисбалансу и
высвобождению глутамата, что, в свою очередь, приво­
дит к гибели нейронов. Известно, что ЧМТ, так же как и
ишемия, вызывает деполяризацию (Katayama et a l , 1990;
Rogatsky et al., 1996). В результате распространенного или
местного снижения электрической активности обычно
развивается угнетение коры (УК) или деполяризация периинфарктной зоны (ДПЗ), что было описано на многих
экспериментальных моделях фокальной церебральной
ишемии или ЧМТ (Back et a l , 1994; Dietrich et a l , 1994b;
Hansen and Lauritzen, 1984; Feao, 1944; Sumani et a l , 1989;
Zhang et al., 2002). Важно отметить, что эти ионные изме­
нения способствуют повреждению нейронов в уязвимых
отделах мозга, например в зоне ишемической полутени
(Back et al.,1996; Bush et al., 1996; Mies et al., 1993). Не­
смотря на то, что это было подтверждено на разных экс­
периментальных моделях, до недавнего времени эти по­
тенциально опасные последствия у пациентов клиничес­
ки подтверждались редко (Back et al., 2003; Mayevsky et
al., 1996; McTachan and Girvin, 1994).
Недавно Strong и соавт. (2002) представили первое
доказательство распространенного угнетения активности
коры головного мозга у человека. С помощью корковых
графических электродов, которые накладывали возле оча­
гов повреждения коры, было доказано распространенное
угнетение электрической активности коры головного моз­
га. На основании предыдущих экспериментальных и не­
давно полученных клинических данных можно сделать
выводы, что УК наблюдается при различных видах по­
вреждения головного мозга. Таким образом, подобные
нарушения имеют место при повреждении как вследствие
ишемии, так и травмы и требуют клинического терапев­
тического вмешательства (Strong, 2003).
Агрегация тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов, приводящая к тромбозу сосу­
дов и вследствие этого к эмболии, — это общеизвестный
механизм развития ишемического инсульта (Millikan, 1995).
Нарушения функции тромбоцитов наблюдаются у пациен­
тов с высоким риском развития инсульта и транзиторных
ишемических атак. Тромбоциты могут скапливаться в зоне
измененного направления кровотока, включая клапаны
сердца и специфические ответвления церебральных арте­
рий. Агрегация тромбоцитов может привести к значитель­
ным, но кратковременным гемодинамическим пертурбаци­
ям. А они, в свою очередь — привести к легким, средней
степени тяжести и тяжелым морфологическим нарушени­
ям. Транзиторное скопление тромбоцитов может также
привести к сосудистым нарушениям, включая изменение
проницаемости ГЭБ (Danton et al, 2002; Dietrich et al., 1993).
Показано, что тромболитик, который является тканевым
активатором плазминогена (tPA), считается единственным
на сегодняшний день методом лечения, оказывающим бла­
гоприятный эффект в остром периоде инсульта.
При травме головного мозга патологическая активность
тромбоцитов также является звеном патогенеза (Dietrich et
a l , 1994; Dietrich et a l , 1998: Maeda et al., 1997). Выявлено,
что скопление тромбоцитов наблюдается прежде всего в
венулах, что свидетельствует о нормальной ультраструк­
туре эндотелия (Dietrich et a l , 1994). Микротромбоз также
определялся в периферических зонах ушиба (Maeda et al.,
1997). Исследования с использованием тромбоцитов, ме­
ченных индием, с целью радиографической визуализации
скоплений этих клеток, свидетельствуют о взаимосвязи
между степенями тяжести травмы и состоянием тром­
боцитов. Выраженное повреждение приводит к накопле­
нию меченных тромбоцитов в месте ушиба или прилегаю­
щем субарахноидальном пространстве (Dietrich et al.,
1996а). Важно отметить, что в этих областях наибольшего
скопления тромбоцитов происходит резкое снижение ЛЦКТ.
Таким образом, ЧМТ, в результате которой повредился со­
суд и развился локальный тромбоцитарный тромбоз и цен­
тральный дефицит перфузии, при наличии определенных
условий может привести к церебральной ишемии. Исходя
из этого, лечение антитромботическим средством, простациклином, уменьшает общую площадь ушиба и улучшает
перфузию коры (Bentzer et al., 003). У пациентов с ЧМТ
лечение простациклином улучшает насыщение тканей кис­
лородом и уменьшает повреждение. Стратегии, направлен­
ные на лечение нарушений функции тромбоцитов и цереб­
рального кровотока, оказывают благоприятные эффекты как
при ишемии, так и при травме (Naredi et a l , 2001).
Механизмы гибели клеток
Механизмы некроза и апоптоза принимают непосред­
ственное участие в патогенезе ишемии (Graham and Chen,
2001;Kirino, 1982; Liu e t a l , 1999; Marin et a l , 2000; Snider et
al, 1999) и ЧМТ (Clark et al, 2000; Conti et a l , 1998; Eldadah
and Faden, 2000; Kotapka et al, 1991; Yakovlev et a l , 1997).
Из-за высокого уровня оксидантной метаболической актив­
ности мозг является чувствительным к оксидантному стрес­
су (Maier and Chan, 2002). Оксидантный стресс, который
приводит к накоплению кальция, нарушению функции ми­
тохондрий и образованию свободных радикалов, является
важным механизмом гибели клеток в результате ишемического (Chan, 2001; Globus et a l , 1995b) и травматического
(Globus et al, 1995а; Lewen et al, 2001; Mikawa et al, 1996)
повреждения мозга. На различных моделях травматическо­
го и ишемического повреждения мозга были продемонстри­
рованы доказательства образования свободных радикалов
(CP) (Kim et a l , 2002; Siesjo et al, 1989). Кроме того, доказа­
но, что препараты на основе антиоксидантов, в том числе
супероксиддисмутазы (СОД), применяемые как при ишемии,
так и травме, являются нейропротекторами (Chan et al, 1995;
Mikawa et al, 1996).
Для доказательства апоптоза, развивающегося в ре­
зультате выраженной ишемии, использовали молекуляр­
ные технологии (Chen et a l , 1998; MacManus et a l , 1993).
Linnik и соавт. первыми представили доказательства за­
программированной гибели клеток (апоптоза) и на мо­
дели транзиторной ишемии показали, что угнетение бел­
кового синтеза оказывает нейропротекторный эффект.
Точное соотношение апоптоза и некроза зависит от не­
скольких факторов, в том числе от степени ишемии и ее
течения (Du et a l , 1996; Gobbel and Chan, 2001). Важно
отметить, что апоптоз может иметь место при инсультах с
более мягким течением, тогда как некроз обычно наблю­
дается при тяжелых ишемических инсультах (Chen et a l ,
1998; Choi et a l , 1996; Du et a l , 1996).
В моделях остановки сердца и общей транзиторной
ишемии гибель нейронов поля CAl гиппокампа может осу­
ществляться как путем некроза, так и апоптоза. С помо­
щью ультраструктурных исследований не удалось выявить
апоптоз в нейронах гиппокампа (Colbourne et a l , 1999), но
его выявили с помощью иммуноцитохимических и моле­
кулярных исследований (Katz et a l , 2001). После транзи­
торной или длительной фокальной ишемии в зоне пенумбры определяются нейроны, чувствительные к каспазе-3 и
другим проапоптическим протеинам (Matsushita et al, 1998).
В патогенезе ЧМТ также имеет место апоптоз (Eldadah
and Faden, 200; Kaya et al, 1999; Keane et al, 2001; Raghupathi
et al, 2000; Rink et a l , 1995). Mcintosh и соавт. первыми на­
шли доказательства апоптоза при ЧМТ путем ультраструк­
турного определения апоптических маркеров (Rink et a l ,
1995). В исследованиях, проведенных позднее, сообщается
об активации каспазы-3 в нейронах после повреждения коры
(Clark et al, 2000; Conti et al, 1998) и других участков мозга
(Keane et al, 2001; Uakovlev et al, 1997). Доказательство апоп­
тоза было получено также при обследовании человеческих
тканей с помощью биопсии (Clark et a l , 2001). Некоторых
представителей класса ингибиторов апоптоза (ИА) можг
было выявить сразу после повреждения мозга (Keane et al,
2001). Возможно, ИА играют определенную роль в осуще­
ствлении нейропротекции, и понимание их значения может
в перспективе помочь выработать новые стратегии лечения
(Lotocki and Keane, 2002). Таким образом, следует обратить
внимание на исследования, посвященные изучению апопто­
за вследствие церебральной ишемии и ЧМТ, которые будут
проводиться в будущем.
Апоптоз в результате ишемии или травмы может от­
личаться от механизмов «классической» запрограммиро­
ванной смерти клеток, которая развивается в норме.
(Mattson and Barger, 1995). По сути, в исследованиях под­
черкнута важность установления апоптоза. Hu и соавт.
сообщили о прямой зависимости уменынениея количества
нейронов, активированных каспазой-3, и времени, кото­
рое прошло с момента развития гипоксического или ише­
мического инсульта.
В нескольких исследованиях патогенеза церебральной
ишемии и травмы было установлено участие кальцийиндуцированного и калпаинопосредованного протеолиз^
этом процессе (Bartus et a l , 1995; Buki et a l , 1999а; Buki et
a l , 1999b; Hong et a l , 1994; Kampfl et a l , 1997; Posmantur et
a l , 1997; Saatman et a l , 1996). Было показано, что субстра­
тами воздействия калпаина являются многие цитоскелетные протеины, мембранные протеины и регуляторные и
сигнализирующие протеины. Протеолиз этих веществ ока­
зывает значительное влияние как на жизнеспособность, так
и на гибель клеток. В зоне ЧМТ наблюдали калпаинопосредованный протеолиз (Newcomb et a l , 1997). Поскольку
каспаза и калпаин активируются в нейронах при апоптозе,
то целью дальнейших исследований должны стать эти два
пути гибели нейронов и их взаимодействие. Таким обра­
зом, кроме апоптоза, целью терапевтических исследований
должен стать калпаинопосредованный протеолиз.
Воспаление
Воспаление, защитный механизм, спровоцированный
повреждением или инфекцией, — это процесс, с помо­
щью которого лейкоциты крови (нейтрофилы, моноци-
ты I макрофаги, Т-клетки) и растворимые факторы (цитокины, хемокины, побочные продукты жиров) пытают­
ся восстановить тканевой гомеостаз (Bethea and Dietrich,
2002). Воспалительный ответ в ЦНС может оказывать
различное влияние на исход в зависимости от степени
выраженности воспаления и времени его возникновения
(Blight, 1985; Benyeniste, 1992). На различных экспери­
ментальных моделях церебральной ишемии и травмы
было продемонстрировано влияние как острых, так и
хронических воспалительных процессов на исход (Arvin
et al., 1996; Clark et al., 1994; del Zoppo et al., 2000; Fan et
al., 1995; Fan etal., 1996; Feuerstein etal., 1998; Kochanek
and Hallenbeck, 1992). Отсроченные воспалительные
процессы могут быть восстановительными, а острые
воспалительные реакции возникают при вторичных по­
вреждениях (Bethea and Dietrich, 2002; Kerschensteiner et
al., 1999). Таким образом, желательно, чтобы в исследо­
ваниях уделялось внимание важности влияния воспали­
тельного ответа на восстановление функций.
После развития церебральной ишемии и эндотелиального повреждения активированные тромбоциты взаимодействуют с эндотелием и способствуют его переходу из противовоспалительного и антитромботического состояния в провоспалительное и протромботическое состояние (del Zoppo et al., 2000). Эти изменения
опосредованы через повреждение сигнальных молекул
на поверхности клетки (Feuerstein et al., 1998). Адгезия
поврежденных молекул способствует взаимодействию
клеток, что крайне важно для осуществления процес­
сов воспаления и тромбообразования. Увеличение ад­
гезии молекул в эндотелии наблюдалось при различных
моделях ишемии (del Zoppo et al., 2000). Увеличение
числа адгезивных молекул, включая Р-селектин и ICAM-1,
через 24 часа после реперфузии было продемонстри­
ровано при транзиторной ишемии в области CMA у
бабуинов (del Zoppo et al., 2000). Лейкоциты могут спо­
собствовать развитию повреждения ткани путем по­
вторной закупорки сосудов после реперфузии или при
проникновении их в поврежденные ткани и ускорении
гибели клеток вследствие цитотоксических процессов
(del Zoppo et al., 1997). Во многих исследованиях были
элучены доказательства того, что лейкоциты могут
способствовать инфаркту (Barone et al., 1991; Hallenbeck
et al., 1986; Zhang et a l , 1994).
В патогенезе повреждения тканей в результате ЧМТ
также присутствуют посттравматические воспалительные
процессы (Biagas et a l , 1992; Carlos et al., 1997; Schettle et
al., 1990). Известно, что мероприятия по осуществлению
нейропротекции, включая введение антител и лечебную
гипотермию, уменьшают острый воспалительный ответ
(Carlos et al., 1997; Chatzipanteli et al., 2000). Однако в пос­
леднем обзоре Emerich и соавт. (2002) утверждается, что на
сегодняшний день ни в одном исследовании достоверно не
показано, что лейкоциты являются критерием гибели кле­
ток или увеличивают степень инфаркта. Частично это объяс­
няется недостаточным числом наблюдений. Лучшее пони­
мание длительности и последствий воспалительного про­
цесса в нервной ткани может помочь достижению благо­
приятных терапевтических эффектов и сократить негатив­
ное влияние воспалительного процесса, развивающегося
вслед за ишемией и ЧМТ (Leker and Shohami, 2002).
Биохимический ответ
Выраженная ишемия приводит к метаболическому
стрессу, который, в свою очередь, приводит к уменьше­
нию энергетических метаболитов, включая АТФ и фосфокреатин (Back, 1998; Dirnagl et al., 1999). Аноксическое повреждение может привести к калий-индуцированному высвобождению аминокислот, открытию глутаматных рецепторов ионных каналов и поступлению Ca
(Choi et al., 1987; Choi and Pothman, 1990; Siesjo and
Bengtsson, 1989). При реперфузии эти метаболические
процессы могут нормализоваться, что будет указывать
на нормализацию функций клеток и ионного гомеостаза. При ЧМТ, так же как и при церебральной ишемии,
уровень метаболического стресса зависит от степени по­
вреждения (Katayama et al., 1990; Nilsson et 1., 1990).
Мягкая и умеренная степени повреждения обычно не ас­
социируются с серьезными метаболическими изменени­
ями, такими как уменьшение содержания АТФ и увели­
чение содержания лактата (Lee et al., 1999). Однако при
более серьезных формах ЧМТ развиваются патологичес­
кие нарушения ионного гомеостаза, включая потерю
клетками калия, избыток кальция и натрия (Kawamata et
al., 1995). В эксперименте на животных (Hovda et al.,
1991; Yoshino et al., 1991), а также при исследовании боль­
ных людей (Bergsneider et al., 1997) был прослежен ме­
таболизм глюкозы при ЧМТ. В некоторых исследовани­
ях было засвидетельствовано резкое улучшение метабо­
лизма глюкозы с последующим снижением потребления
глюкозы (Passineau et al., 2000; Yoshino et al., 1991). Сте­
пень метаболического стресса, а также оксигенация тка­
ней помогают определить, играет ли церебральная ише­
мия важную роль в механизмах повреждения клеток пос­
ле ЧМТ.
2+
Нейрохимические реакции в ответ на церебральную
ишемию (Benveniste et al., 1988а; Globus et al, 1995b) и ЧМТ
(Globus et al., 1995а; Katayama et a l , 1990; Nilsson et al, 1990;
Zauner et a l , 1996) имеют сходные характеристики (Choi,
1988). При использовании методов микродиализа определи­
ли внеклеточный уровень различных нейротрансмиттеров,
таких как глутамат, глицин, ГАМК и допамин (Benvenist et
al, 1988а; Globus et al., 1988b). Высвобождение нейротранс­
миттеров зависит от того, какие отделы мозга исследова­
лись — с восстановлением перфузии или без (Globus et
al., 1991). В некоторых моделях ЧМТ выявлялись подобные
нейрохимические ответные реакции (Faden etal, 1989; Globus
et al., 1995а; Hayes et al., 1992; Katayama et al., 1990), притом
что внеклеточный уровень глутамата повышался после
выраженного повреждения коры. При экспериментальной
травме уровень глутамата повышается в течение 5 минут и
нормализуется в течение нескольких часов (Globus et al,
1995а). При ЧМТ у человека уровень глутамата вне клетки
повышается в течение более длительного времени (Bullock
et al., 1995; Vespa et al., 1998). Важно заметить, что отмечается
более выраженная коррелляция вторичной ишемии мозга, фо­
кальной контузии и судорожных приступов с высокими уров­
нями глутамата у пациентов с ЧМТ (Bullock et al., 1998).
Также была установлена роль оксида азота (NO) в пато­
физиологии церебральной ишемии (Ashwal et al., 1998;
Dalkara and Moskowitz, 1994; Iadecola, 1997; Stagliano et al.,
1997) и травмы (Wada et al., 1998а; Wada et al., 1998b). В
моделях ишемии патологическое образование NO может
оказывать как благоприятные, так и неблагоприятные эф­
фекты, в зависимости от того, когда и где этот нейротрансмиттер высвобождается (Iadecola, 1997). В исследованиях
на мышах показано, что продукция NO нейрональной сис­
темой приводит к развитию повреждения путем образова­
ния радикалов и пероксидации липидов (Huang et a l , 1994).
В противоположность этому образование NO эндотелиальной системой может оказывать благоприятное действие
за счет улучшения вазодилатации и перфузии (Huang et a l ,
1996). Вообще в моделях церебральной ишемии (del Zoppo
et a l , 2000) и травмы (Wada et a l , 1998b) NO образуется в
виде индуцированной формы (iNO). Повышение активно­
сти iNO обычно происходит несколько позже развития ише­
мии и травмы и ассоциируются с воспалительным процес­
сом. При применении у животных фармакологических
средств, направленных на активность iNO, таких как лече­
ние аминогуанидином, продемонстрированы их нейропротективные свойства как при ишемии (Iadecola et a l , 1995),
так и при травме (Wada et a l , 1998b). Очевидно, что необ­
ходимо проводить дальнейшие исследования в этой облас­
ти для улучшения нашего понимания того, какие патологи­
ческие процессы должны стать мишенью для терапевти­
ческого вмешательства как при остром, так и при хрони­
ческом повреждении мозга (Barone et a l , 2000; Mcintosh et
a l , 1998).
Пол
По эпидемиологическим данным, у женщин в период
предменопаузы риск развития инсульта ниже, чем у муж­
чин. Для женщин также характерно более быстрое восста­
новление после ЧМТ (Groswasser et a l , 1998). Такие разли­
чия между полами могут быть обусловлены гормональны­
ми особенностями. В недавних исследованиях гормональ­
ного статуса, направленных на изучение церебральной
ишемии и ЧМТ, определены новые направления исследо­
вания по ускорению восстановления после повреждения.
В некоторых исследованиях продемонстрированы разли­
чия объема повреждения, гибели нейронов, а также уровня
смертности после ишемии и ЧМТ в зависимости от пола
(Alkayed et a l , 1998а; Bramlett and Dietrich, 2001; Hall et a l ,
1991; Sadoshima et a l , 1988; Zhang et a l , 1998). Эти откры­
тия привели к появлению теории о том, что гормоны, в част­
ности прогестерон и эстроген, обладают нейропротективными свойствами. Это может позволить эндогенную у жен­
щин и экзогенную (при лечении гормонами) как у женщин,
так и у мужчин нейропротекцию (Roof and Hall, 2000).
На основании положительных результатов о том, что
гормоны могут осуществлять нейропротективную функ­
цию после развития ишемии мозга или ЧМТ как in vitro,
так и in vivo, в исследованиях изучают механизмы дей­
ствия гормонов, влияющие на исход процесса. Это ЦКТ
(Alkayed e t a l , 1998а; Hum e t a l , 1995; Roof and Hall, 2001),
скопление лейкоцитов (Santizo et a l , 2000), образование
отеков (Roof e t a l , 1992; Roof e t a l , 1993; Roof e t a l , 1994),
продуцирование антиоксидантов (Ayres e t a l , 1998; BruceKeller et a l , 2000; C u l m s e e e t a l , 1999; S a w a d a e t a l , 1998),
воспаление (Hunt et a l , 1997; Ray et a l , 1997; Salem et a l ,
2000; St Clair, 1997; Vegeto et a l , 2001), эксайтотоксичность (Singer et a l , 1987; Weaver e t a l , 1997), апоптоз
(Alkayed et a l , 1998b; Alkayed et a l , 001), р-амилоид
(Goodman et a l , 1996; Shi et a l , 1998) и фактор регуляции
роста (Gollapudi and Oblinger, 1999; Toran-Allerand, 1996).
После развития повреждения гормоны способны оказы­
вать многостороннее влияние на организм. Исследования,
посвященные этой теме, начали проводиться недавно, и в
будущем полученные результаты могут помочь в созда­
нии новых методов лечения церебральной ишемии и ЧМТ.
Генетические аспекты инсульта
и травмы головы
Определение генетических составляющих инсульта и
нейродегенеративных изменений, лежащих в основе ЧМТ,
очень важно для понимания, диагностики и лечения такого
рода повреждений (Carr et a l , 2002; Longhi et a l , 2001).
В то время как факторы риска и факторы окружающей
среды можно установить и контролировать, генетическая
предрасположенность к развитию нейродегенеративных
изменений вызывает у исследователей много вопросов. В
исследованиях близнецов и семей достоверно доказано
наличие генетической составляющей при развитии инсульта
(Brass et a l , 1992; Bak et a l , 2002; Liao et a l , 1997). При
исследовании 300 000 пациентов выявлено, что такие фак­
торы риска, как курение, диабет в анамнезе, гипертензия
коронарная патология, не влияют на развитие инсульта >
лиц с отягощенным инсультным семейным анамнезом (Liao
et a l , 1997). Противоречивые результаты генетических ис­
следований по инсульту свидетельствуют о сложности этой
мультифакторной комплексной патологии. Было предложе­
но кодирование генами эндотелиального оксида азота и аполипопротеина Е, а также зон тромболизиса (Carter et a l ,
1998; Kessler et a l , 1997; Markus et a l , 1997).
При исследовании мышей 10-кратная мутация генов
APP приводит к развитию обострения когнитивных нару­
шений и повреждению поля САЗ гиппокампа (Smitj et a l ,
1998). Кроме того, что ЧМТ может спровоцировать болезнь
Альцгеймера, она также может быть фактором риска для
развития других нейродегенеративных заболеваний, вклю­
чая болезнь Паркинсона (Hubble et a l , 1993). У генетичес­
ки выведенных мышей, у которых были развиты нейрофиламентные включения, выявлены более распространенный
участок повреждения, учащение случаев апоптоза, более
выраженное цитоскелетное повреждение по сравнению с
«дикими» мышами после ЧМТ (Tu et a l , 1997).
Исследования, проводимые в этих направлениях, помогут определить роль внешних и генетических факто­
ров в развитии повреждения, а также в предрасположен­
ности к нейродегенеративным заболеваниям. Таким об­
разом, дальнейшее использование генетически выращен­
ных мышей в экспериментальных исследованиях ишемии
и ЧМТ сможет обеспечить более ясное представление о
механизмах этих патологических процессов с целью со­
здания терапевтических методов для профилактики и ле­
чения обоих типов повреждения.
Стратегия нейропротекции
Как было указано раньше, при инсультах ишемического и травматического происхождения процессы развития
повреждения одинаковы, и они играют немаловажную роль
в механизмах смерти клеток (табл. 1). В табл. 1 приведены
различные патофизиологические процессы ишемии и
ЧМТ. Выделены четыре фазы повреждения, что позволя­
ет говорить об умеренном, остром, подостром и заверша-
ющим этапе процесса. Считается, что подобные механиз­
мы участвуют в развитии структурных и функциональ­
ных отклонений, ассоциированных с церебральной ише­
мией и ЧМТ. Степень повреждения, а также временной
профиль при этих событиях важны для выяснения того,
играют ли эти процессы доминирующую роль в смерти
клеток и повреждении. При обоих случаях тяжесть по­
вреждения и наличие вторичных механизмов поврежде­
ния влияют на силу этих патологических событий. Сле­
дует отметить, что существует больше сходств патогене­
тических механизмов церебральной ишемии и травмы, чем
отличий. Локализация и тяжесть первого инсульта являют­
ся важными факторами в определении реакции организма
при последующем повреждении тканей. Эксайтотоксичность, митохондриальное повреждение, воспаление и апоптоз часто рассматриваются в качестве возможных мише­
ней терапевтического вмешательства. Значительный про­
гресс наблюдается в связи с развитием новых фармаколо­
гических средств, в том числе антагонистов глутаматных
рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, а также
противовоспальительных и антиапоптических средств, для
лечения подобного рода нарушений (Vink andNimmo, 2002;
Chauchan et a l , 2003; Fisher, 1999).
Несмотря на понимание этих процессов и появление
новых фармакологических средств, успехи клинических
исследований инсульта и ЧМТ пока невелики (Doppenberg
and Bullock, 1997; Gladstone et a l , 2002). Неудачи клини­
ческих исследований объясняются многими причинами.
Это и определение времени «терапевтического окна», и
выбор необходимой дозировки препарата, и выбор правиль­
ной «мишени» для терапии, и упущения в дизайне клини­
ческих исследований (Grotta, 2002; Lees, 2002).
Часто обсуждается важность изучения повреждения
головного мозга на моделях у животных (Faden, 2002;
Chauhan et a l , 2003). Целью создания модели ишемии, ин­
сульта, ЧМТ у животных было проведение исследования
этих состояний при развитии гипотензии у испытуемых,
как это бывает в реальных клинических ситуациях. Более
того, эти модели нужны для апробации новых препаратов,
а полученные результаты можно внедрить в клиническую
практику. Перед проведением подобных клинических ис­
следований и использованием полученных результатов в
клинической практике проводят оценку доклинических
данных. Определяют категорию пациентов, у которых кли­
ническая ситуация сходна с ситуациями, смоделированны­
ми в эксперименте у животных. Также в клинических ис­
следованиях должны придерживаться стратегии относи­
тельно дозировки препарата, применяемой в доклиничес­
ких испытаниях, а также учитывать время начала лечения
и его продолжительность. Очень важно, чтобы в доклини­
ческих экспериментах были оценены клинически значимые
показатели исхода патологического процесса. Также сле­
дует сказать, что в дизайне клинических исследований ча­
сто не принимается во внимание «терапевтическое окно».
Недавно впервые был продемонстрирован нейропротектор, полученный в лаборатории с целью использова­
ния его у людей. В трех независимых исследованиях были
продемонстрированы случаи развития умеренной гипо­
термии после успешного восстановления сердечной де­
ятельности (Hypothermia After Cardiac Arrest, HACA Study
Group, 2002; Bernard et al., 2002; Hachimi-Idrissi et al.,
2001). Эти клинические данные стали подтверждением
большого количества экспериментальных данных, каса­
ющихся защитных свойств гипотермии на моделях пре­
кращения сердечной деятельности, развития церебраль­
ной и ш е м и и и Ч М Т (Bustoetal., 1989; Clifton etal., 1991;
Dietrich et al., 1994; Koizumi and Povlishock, 1998; Leonov
et a l , 1990; Safar et al., 1996). Значительным преимуще-
ством применения гипотермии с лечебной целью явля­
ется то, что она направлена на большинство патофизио­
логических механизмов ишемии и ЧМТ (Dietrich et a l ,
1996b). Этот момент очень важен, особенно в случаях,
когда сравниваются механизмы некроза и апоптоза, ког­
да нарушение одного механизма гибели клеток может
привести к активации другого механизма клеточной
смерти (Pohl et a l , 1999; Glazner et a l , 2000). Таким об­
разом, из доклинических и клинических данных по стра­
тегии нейропротекции можно сделать вывод, что для
улучшения исхода патологического процесса необходи­
мо тщательно изучить разнообразные механизмы по­
вреждения. Хотя получены клинические данные о пользе
лечебной гипотермии и о других видах повреждения го­
ловного мозга (ЧМТ или ишемии) (Marion et a l , 1997;
Clifton et a l , 1993; Polderman et a l , 2002; Schwab et a l ,
1998), требуется больше данных экспериментальных
исследований, которые помогли бы ученым ответить на
вопросы, касающиеся гипотермии, «терапевтического
окна», уровня и течения гипотермии, стадии восстанов­
ления, а также различий по полу.
Аспекты изучения нейропротекции
в клинических исследованиях
1. Значимость доклинических данных для улучшения
качества жизни пациентов.
2. Терапевтическое окно.
3. Определение дозировки препарата.
4. Влияние пола.
5. Дизайн клинического исследования.
Выводы
Ишемическое повреждение или ЧМТ возникают в ре­
зультате взаимодействия комплекса патофизиологических
процессов. В обоих случаях повреждения мозга участки,
где есть риск развития патологического процесса, могут
быть «спасены» с помощью специального лечения. Хотя
на каждый из этих патофизиологических механизмов мож­
но воздействовать медикаментозным путем, при комплек­
сном развитии этих патологических процессов могут воз­
никнуть трудности с подбором эффективных фармаколо­
гических средств. Также ответная реакция на разные виды
повреждения (ишемия или травма) может различаться и
обусловить трудности при проведении лечения, если пре­
параты назначать без учета особенностей конкретного слу­
чая. Сегодня мы находимся в затруднительном положе­
нии по поводу того, как применять полученные данные в
популяции «нестандартных» пациентов. Таким образом,
необходимо проводить дальнейшие исследования по изу­
чению взаимодействия патофизиологических механизмов
ишемии и ЧМТ и возможностей применения различных
комбинаций препаратов. В последние несколько лет час­
то практикуется гипотермия с лечебной целью, и недавно
были получены первые клинические доказательства, что
обеспечивает нейропротекцию у больных с прекращени­
ем сердечной деятельности. Дальнейшее исследование
применения этого метода в сочетании с фармакологичес­
ким может обеспечить более качественное лечение у та­
кой категории пациентов.
Печатается с сокращениями
Список литературы находится в редакции
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ІШЕМІЧНОГО Й ТРАВМАТИЧНОГО
УРАЖЕННЯ МОЗКУ: ПОДІБНІСТЬ ТА ВІДМІННОСТІ
Helen М. Bramlett and W. Dalton Dietrich
Відділення нейрохірургії, медична школа університету
Майамі, Флорида, США
Резюме. На сьогоднішній день дані про патофізіологію ішемії
та травми мозку свідчать про те, що подібні механізми сприяють
порушенню цілісності клітин та руйнуванню тканин. Механізми
пошкодження клітин включають такі етапи: ексайтотоксичність,
оксидативний стрес, вироблення вільних радикалів, апоптоз і
запалення. Генетичні та статеві чинники також є важливими
медіаторами патомеханізмів, присутніх в обох випадках
ушкодження. Однак ці порушення, що розвинулися в результаті
різних типів первинного інсульту, призводять до різних видів
ушкодження клітин, а також зумовлюють широкий діапазон
процесів ушкодження. Тяжка травма голови приводить до
первинного ушкодження мембрани нервових клітин, структури
білої речовини та судинного русла, а також до запуску механізмів
вторинного ушкодження. Тяжкий церебральний ішемічний інсульт
призводить до метаболічного стресу, іонних порушень. Урештірешт цілий комплекс біохімічних та молекулярних змін
призводить до загибелі нейронів. Схожість патогенезу цих
церебральних ушкоджень вказує на те, що терапевтичну стратегію,
яку застосовують при ішеміях, можна успішно використовувати
в пацієнтів з травматичним ушкодженням мозку. У цій статті
узагальнено та зіставлено механізми ушкодження мозку після
ішемії та травми, а також обговорено стратегію нейропротекції,
що можна застосовувати при обох типах ушкоджень.
Summary. Current knowledge regarding the pathophysiology
of cerebral ischemia and brain trauma indicates that similar
mechanisms contribute to loss of cellular integrity and tissue
destruction. Mechanisms of cell damage include excitotoxicity,
oxidative stress, free radical production, apoptosis and
inflammation. Genetic and gender factors have also been shown
to be important mediators of pathomechanisms present in both
injury settings. However, the fact that these injuries arise from
different types of primary insults leads to diverse cellular
vulnerability patterns as well as a spectrum of injury processes.
Blunt head trauma produces shear forces that result in primary
membrane damage to neuronal cell bodies, white matter
structures and vascular beds as well as secondary injury
mechanisms. Severe cerebral ischemic insults lead to metabolic
stress, ionic perturbations, and a complex cascade of biochemical
and molecular events ultimately causing neuronal death.
Similarities in the pathogenesis of these cerebral injuries may
indicate that therapeutic strategies protective following ischemia
may also be beneficial after trauma. This review summarizes
and contrasts injury mechanisms after ischemia and trauma and
discusses neuroprotective strategies that target both types of
injuries.
Ключові слова: ішемія, травма, апоптоз, запалення, стать,
гіпотермія.
Key words: ischemia, trauma, apoptosis, inflammation, gender,
hypothermia.
PATHOPHYSIOLOGY OF CEREBRAL ISCHEMIA AND
BRAIN TRAUMA: SIMILARITIES AND DIFFERENCES
Helen M. Bramlett and W, Dalton Dietrich
From Departments of Neurological Surgery and The Miami
Project to Cure Paralysis, University of Miami School of
Medicine, Miami, FL USA