ЕГОРОВА Наталья Вячеславовна ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На правах рукописи
ЕГОРОВА
Наталья Вячеславовна
ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ,
АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
К ЛЕЧЕНИЮ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ
ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИЙ В СМОЛЕНСКОЙ ОБЛАСТИ
14.00.13 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2009
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская
академия федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Наталья Николаевна Маслова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Гагик Норайрович Авакян
доктор медицинских наук, профессор Альберт Серафимович Кадыков
Ведущая организация – Московский областной научно-исследовательский
клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Защита состоится «___»_________2009г. в ____часов на заседании диссертационного совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д.001.006.01
при Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе,
д.80
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦН РАМН
Автореферат разослан «___»________2009г.
Ученый секретарь совета по защите кандидатских
и докторских диссертаций Д 001.006.001
кандидат медицинских наук
Максим Алексеевич Домашенко
3
Актуальность исследования
Эпилепсия – самое распространенное из серьёзных мозговых и, вероятно, одно
из самых значимых медицинских расстройств, что подтверждено статистическими исследованиями. По данным литературы от 7% до 11% всего населения планеты однократно переносили эпилептический приступ, а 20% однократно имели приступ, подозрительный на эпилепсию и требующий дифференциальной диагностики [Белоусов
Ю.Б. и др.2005; Brodi M.J.D., 1998]. Считаясь болезнью детского возраста, эпилепсия
имеет второй пик заболеваемости в старшей возрастной группе, являясь третьим по
частоте неврологическим диагнозом у пожилых [Гехт А.Б. и соавт.,1997; Jallon
P.,Loiseau P., 1995].
Высокие показатели заболеваемости, неуклонное увеличение количества
больных преимущественно за счет симптоматических форм, этиологическая и
клиническая гетерогенность эпилепсии, когнитивные и психологические нарушения, существенная доля резистентных форм, инвалидизация и социальная дезадаптация больных, длительная, непрерывная и дорогостоящая терапия определяют медицинскую и социальную значимость проблемы. Сложность диагностики
эпилепсии, недостаточные знания о полиморфизме приступов, трансформация
одних эпилепсий в другие, влекут за собой неправильную тактику лечения [сообщение комиссии ILAE, 2004].
Известно, что 70-80% эпилепсий при правильном лечении имеют благоприятный прогноз [Зенков Л.Р., 1996; Никанорова М.Ю., 1997; Темин П.А. и др., 1997;
Brodie M.J., 1990]. Адекватная терапия позволяет не только снизить частоту приступов, но и обеспечить нормальное качество жизни этой категории пациентов, адаптировать их к жизни в обществе.
Современные методы диагностики – ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг, методы
компьютерного анализа, функциональная МРТ, МР-трактография, МРТ в ангиографическом режиме позволяют проводить адекватную диагностику и дифференциальную диагностику эпилепсий, однако эти методики не всегда общедоступны, за исключением рутинной ЭЭГ. Помимо диагностических сложностей, актуальными остаются
и проблемы лечения. Больные эпилепсией вынуждены принимать антиэпилептические препараты долгие годы, а порой и пожизненно. В связи с этим для обеспечения
нормального качества жизни больных эпилепсией необходимо учитывать все возможные осложнения, нежелательные побочные эффекты проводимой терапии. Количество фармакопрепаратов для лечения эпилепсии продолжает увеличиваться. J. A. French
(1997) отмечает, что, например, в США каждый год около 1000 лекарственных
средств различного происхождения проходят оценку на предмет выявления потенциального антиэпилептического действия по программе Разработки антиэпилептических
препаратов Национального института здоровья [French J. A., 1997].
Данные обстоятельства подтверждают целесообразность исследования эпидемиологических и фармакоэпидемиологических аспектов эпилепсии, разработку и внедрение в повседневную практику здравоохранения новых, более эффективных схем
диагностики и лечения.
4
Цель исследования
Создание регистра больных эпилепсией в Смоленской области, оценка эффективности методов лабораторной и нейрофизиологической диагностики в популяции
больных, выяснение основных причин резистентности к лечению.
Задачи исследования
В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:
1. Изучить демографические и социальные показатели среди больных эпилепсией в
Смоленской области. По этим данным создать регистр эпилепсий.
2. Выяснить основные фармакоэпидемиологические особенности в Смоленске и области, оценить типы резистентности к лечению антиэпилептическими препаратами
(АЭП) в зависимости от типа эпилепсии, выявить их основные причины.
3. Провести нейропсихологическое обследование пациентов с целью выявления
сходства или различия как между разными типами эпилепсий, так и при сравнении
показателей со здоровыми.
4. Выявить особенности гематологических и биохимических показателей при эпилепсиях до терапии и после 12-ти месяцев стабильной терапии АЭП.
5. Выполнить анализ ЭЭГ пациентов с разными формами эпилепсий для оценки типов ЭЭГ, основных патологических элементов, их распределения и динамики в результате лечения. Провести оценку основных ритмов с целью уточнения их особенностей до терапии и во время терапии АЭП.
Научная новизна
В процессе выполнения работы впервые изучена распространенность эпилепсий в Смоленской области. Во взрослой популяции она составила 0,9 на 1000 населения, в детской – 1,6 на 1000 населения. Создан регистр пациентов с различными формами эпилепсий. Установлено, что частота условной резистентности к лечению АЭП
при идиопатических эпилепсиях составляет 75%, имея основными причинами ятрогению (в 72%) и носорогенные (в 28%) факторы. Абсолютно резистентными к терапии
АЭП оказались 55% пациентов с симптоматическими эпилепсиями.
Уточнены нейрофизиологические особенности β-ритма, его смещение в центральные (C1) отделы при криптогенных и задние отделы (O1) при симптоматических
эпилепсиях. До терапии индекс α-ритма имел значения более 75% при идиопатической эпилепсии и среднее значение (от 45% до 75%) при криптогенной и симптоматической эпилепсии. При адекватной терапии α-ритм в группе идиопатических и криптогенных эпилепсий приближался к нормальным характеристикам с его правильным
зональным распределением, а при симптоматических эпилепсиях достоверно чаще
(р<0,05) оставался дезорганизованным и без зональной нормализации.
Показана эффективность определения уровня креатинкиназы при генерализованных ночных и дневных приступах. Впервые установлено, что наиболее высокие ее
показатели (653+174,4 МЕ/л) определяются при генерализованных приступах, возникающих в ночные часы. Удержание повышенного уровня фермента в крови регистрировалось в течение 21 суток.
Практическая ценность работы
5
Созданный регистр эпилепсий дал необходимые знания о распространенности
заболевания в Смоленской области, особенностях гендерного и возрастного состава
этой популяции.
Уточнение клинико-психологических и нейрофизиологических характеристик
разных форм позволило выявить наиболее значимые особенности идиопатических,
криптогенных и симптоматических эпилепсий, что облегчает уточнение диагноза и
разработку тактики и стратегии лечения. Выявленные нейрофизиологические особенности криптогенных и симптоматических эпилепсий повысили уровень дифференциальной диагностики этих форм заболевания.
Выявление особенностей гематологических и биохимических показателей
больных с эпилепсиями позволило грамотно выбрать группу АЭП с учетом возможного возникновения побочных лекарственных реакций, в том числе хронических.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Распространенность эпилепсий в Смоленской области не отличается от
общероссийских показателей. Выявлены гендерные различия в популяции заболевших как среди взрослого населения, так и у детей.
2.
Ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование среди неврологов Смоленска и области показало, что наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения эпилепсии являются вальпроаты и карбамазепины. Дозы лекарственных средств, рекомендуемые для приема, не достигают среднетерапевтических.
3.
При изучении резистентности установлено преобладание условной при
идиопатических эпилепсиях и абсолютной резистентности при симптоматических
эпилепсиях. Наиболее частыми причинами условной резистентности явились ятрогенные и носорогенные факторы.
4.
Оценка психологических характеристик пациентов с криптогенными и
симптоматическими эпилепсиями выявила сходство между ними. Адекватная антиэпилептическая терапия оказывает положительное действие на когнитивные функции
пациентов, повышает качество их жизни.
5.
Гематологическое и биохимическое исследование подчеркнуло некоторые особенности показателей при приеме различных групп антиэпилептических препаратов. Отмечено повышение и удержание в крови до 3-х недель уровня креатинкиназы при генерализованных ночных приступах.
6.
Анализ нейрофизиологических характеристик позволил определить некоторую «очаговость» криптогенных эпилепсий. Изменение показателей основных ритмов: нормализация зонального распределения, мощности и амплитуды при адекватном лечении АЭП является прогностически благоприятным признаком.
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации внедрены в работу взрослого и детского
неврологических, нейрохирургического отделений ОГУЗ «Смоленская областная
клиническая больница», используются в учебном процессе на кафедре неврологии и
нейрохирургии ГОУ ВПО СГМА Росздрава.
6
Апробация работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований
Смоленской государственной медицинской академии. Материалы диссертации
докладывались на совместном заседании кафедр неврологии и психиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (ФПК и ППС), кафедры нервных болезней и нейрохирургии, кафедры
нормальной физиологии, кафедры фармакологии, кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии (2005, 2006 гг.),
заседаниях Смоленского Научного общества неврологов при участии врачей областных ЦРБ (2006, 2007 гг.), городских МЛПУ, взрослого и детского неврологических, нейрохирургического отделений Смоленской областной клинической
больницы, центра пароксизмальных состояний (2007г., 2008г.), ежегодных итоговых заседаниях кафедры «Неврологии и нейрохирургии» СГМА (2006 – 2008
гг.), на заседаниях проблемной комиссии «Физиология и патология нервной системы» Смоленской государственной медицинской академии (декабрь 2008г.).
Работа апробирована и рекомендована к защите на межкафедральной конференции Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск,
15.01.2009).
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах, в том числе 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных
результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Изданы методические рекомендации по эпилептологии для врачей-неврологов.
Объем и структура работы
Работа изложена на ____ страницах (текстовая часть – ___ стр.) и состоит из введения, 7 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 149 отечественных и 67 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 38 рисунками и 24 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Клиническое исследование проводилось с 2004 по 2008 год на базе ОГУЗ
СОКБ, кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СГМА. Под наблюдением
находилось 146 больных эпилепсией в возрасте от 3 до 76 лет (средний возраст 34,8+
6,9 лет). Из них мужчин 58,1% (83 человека), женщин – 41,9% (63 человека). В контрольную группу были включены 40 человек без какой-либо неврологической патологии. Возраст обследуемых в контрольной группе от 4,2 до 68 лет. Всего обследовано
186 человек.
Все пациенты наблюдались и обследовались стационарно и амбулаторно, на
протяжении 2-х лет, с кратностью не реже чем 1 раз в 3 месяца. Исследование по ди-
7
зайну было проспективным клиническим. Сравниваемые группы сопоставимы по демографическим показателям.
Применялись следующие методы:
1. Общеклиническое исследование с изучением анамнеза, соматического осмотра,
консультациями других специалистов.
2. Неврологическое обследование.
3. Инструментальные методики: электроэнцефалография с компьютерной обработкой (ЭЭГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) головного мозга.
4. Анкетирование врачей.
5. Анкетирование пациентов.
6. Гематологическое и биохимическое исследование крови.
7. Анализ амбулаторных карт пациентов из поликлиник по месту жительства.
8. Психологическое тестирование.
Полученные в результате соматического и неврологического осмотров данные
всех пациентов заносились в индивидуальные карты пациентов для динамического
наблюдения и оценки. Анамнез жизни и заболевания анализировались по данным опроса пациента, его родственников, и медицинской документации – амбулаторных
карт больных, предоставленных из поликлиник по месту жительства. Клиническое обследование пациентов проводили в соответствии с утвержденным «стандартом» (приказ №523 от 26.10.01 по СОКБ) с привлечением узкопрофильных специалистов.
Электроэнцефалографическое исследование проводилось с помощью
компьютерного 16-канального электроэнцефалографа «Нейрон-Спектр 2» со
стандартными мостиковыми электродами, которые располагались в соответствии с международной схемой «10-20» [Jasper H., 1957] для моно- и биполярной
записи и компьютерного электорэнцефалогрофа NEUROTRAVEL 24D Base для
проведения длительного (более 6 часов) мониторирования ЭЭГ. Кроме фоновой
регистрировалась ЭЭГ при функциональных нагрузках (фотостимуляция, гипервентиляция по стандартам Антиэпилептической Лиги). Интерпретация полученных данных осуществлялась как визуально, так и с использованием компьютерной обработки, в том числе с анализом спектральных характеристик (амплитуды,
мощности, индексов ритмов). ЭЭГ записывалась и анализировалась многократно
в динамике, непосредственно после приступа и в отдаленном периоде, что позволяло оценить адекватность медикаментозной терапии.
Гематологическое исследование включало определение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов. В биохимическом анализе крови
проводилось исследование уровня аспартат-аминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина общего, прямого и непрямого. Исследования
выполнялись до начала терапии АЭП, после периода повышения дозы, во время
приема стабильной дозы АЭП. Определялся уровень креатинкиназы в биохимическом анализе крови после приступов с генерализацией, возникающих в дневные или ночные часы.
8
Психологическое исследование включало беседу с пациентом и, по возможности, родственниками пациента для выявления особенностей личности, поведения,
характера взаимоотношений в семье, восприятия событий и типа реагирования, наличия психотравмирующих ситуаций, а также изменения этих характеристик с течением
заболевания. Психологическое тестирование по следующим методикам:
- шкала QOLIE -31 для оценки качества жизни при эпилепсии,
- шкала Т.И. Балашовой для оценки депрессии,
- тест «Таблицы В. Шульте» для оценки эффективности работы степени врабатываемости и устойчивости внимания,
-шкала А.Р. Лурия для анализа когнитивных функций, оценки состояния памяти, утомляемости, активности внимания.
Все применяемые методики валидны, просты в использовании и интерпретации.
Для создания регистра пациентов с эпилепсией был проведен опрос врачей –
неврологов районов Смоленской области, Смоленского района и поликлиник
г.Смоленска. Использовали разработанную в 2006 году анкету, систематизирующую
сведения о пациентах.
Анкетирование пациентов проводилось с использованием специальной анкеты
пациента с эпилепсией, усовершенствованной на кафедре неврологии и нейрохирургии Смоленской государственной медицинской академии в 2006 году.
Статистическая обработка полученного материала проводилась на ПЭВМ типа
IBM PC/AT Pentium − 100 c использованием пакета прикладных программ Statgrafics
Plus (для Windows 3.1.), Statisticа 5.5., NCSS 2004d. Для выборочного среднего и выборочной доли указывались границы 95% доверительного интервала (ДИ 95%). Достоверность различий средних значений полученных показателей, соответствующих
нормальному закону распределения оценивалась с использованием парного t-теста
Стьюдента (paired t-test). В случае невыполнения законов нормального распределения
парный t-тест Стьюдента заменялся знаковым критерием Вилкоксона. При сравнении
более двух независимых выборок применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса.
Т-критерий Уилкоксонна использовался для анализа попарно связанных выборок. Зависимость количественных признаков от значений переменных оценивались с использованием критерия хи-квадрат (χ2).
Результаты исследования и их обсуждение
По данным регистра в Смоленской области, созданного в результате нашего исследования, установлено, что распространенность эпилепсий среди взрослого населения составляет 0,9 на 1000, а среди детей – 1,6 на 1000 населения.
9
%
35
31
27
30
25
18
20
15
9,9
8,1
10
4,9
5
0,9
0
0-10
11-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-70
Рис. 1. Возрастной состав пациентов с эпилепсией.
Возрастной состав пациентов следующий: пациенты до 10 лет составили 8,1%;
в возрасте от 10 до 19 лет – 31,0%, от 20 до 29 лет – 27,0 %, от 30 до 39 лет –18,0%, от
40 до 49 лет – 9,9%, от 50 до 59 лет – 4,9%, 60 лет и старше – 0,9%.
Выявлено три пика заболеваемости. Повышение уровня заболеваемости в возрастной группе 41-50 лет и старше, позволяет согласиться с данными российских и
зарубежных авторов [А.Б. Гехт и соавт.,1997 и P.Jallon, P.Loiseau, 1995].
Анализ основных форм эпилепсий, согласно Международной классификации
эпилепсий и эпилептических синдромов (1989), продемонстрировал, что в исследованной популяции преобладают симптоматические формы – 56,7%, криптогенные
эпилепсии составили 23,0%, идиопатические – 20,3%. При оценке типов приступов
установлено преобладание генерализованных тонико-клонических (ГТК), которые
регистрировались в 50,3% случаев, простые парциальные (ПП) – в 21,7%, сложные
парциальные (СП) – в 20,9%, парциальные с вторичной генерализацией (ПВГ) – в
19,4%, абсансы составили 10,3% от всех приступов, миоклонические приступы –
2,4%, другие – 1%. Доминирование ГТК приступов в клинической картине эпилепсий является общемировой тенденцией [Фомичев С.И, 1998; Al Rajeh S., 2001; Awada
A., 1990; Porter R., 1986].
При фармакологическом исследовании выявлено, что в Смоленске пациенты с
эпилепсией чаще всего получают карбамазепины – в 28,0% случаев, и вальпроаты –
в 22,0%, как «золотой стандарт» лечения. В районах Смоленской области в 41,7%
случаев пациенты получали карбамазепины (КБЗ), а препараты вальпроевой кислоты
(ВПА) в 22,8%. Преобладание карбамазепинов над вальпроатами и другими препаратами связано с длительным и положительным опытом применения этих препаратов в практике врачей-неврологов. Причем среднесуточной была доза ВПА 900 мг, а
КБЗ – 200 – 400 мг. Обращает на себя внимание тот факт, что новые препараты –
ламотриджин, топирамат, леветирацетам не назначаются в районах области, что, по-
10
видимому, связано с недостаточной информацией об этих препаратах, их относительно небольшим сроком пребывания на российском рынке лекарственных препаратов, а также их дороговизной и отсутствием в списке для льготного отпуска. Очевиден недостаточный уровень знаний врачей-неврологов по проблеме. Однако подобные трудности существуют не только в нашей области, но в России и в мире [Дубенко А.Е., 2005; Зенков Л.Р., 1996; Garrard J., 2003; Cloyd J., 2006; Hardie N., 2006].
В рамках нашей работы предпринята попытка выявить клинико-психологические особенности у больных эпилепсиями.
Таблица 1
Показатели уровня депрессии по шкале Балашовой в разные периоды лечения (баллы)
6 месяцев тера12 месяцев тераГруппы пациентов
До терапии АЭП
пии АЭП
пии АЭП
Идиопатическая эпилеп57+3,7*
49+2,6
47+2,1
сия (n=30)
Симптоматическая эпи76+4,5*
73+4,3*
70+1,7*
лепсия (n=30)
Криптогенная эпилепсия
54+4,7*
51+2,3
49+3,0
(n=30)
Примечание: * – достоверное различие по сравнению с контролем (р<0,05).
По данным нашего исследования истинно депрессивное состояния (более 70
баллов по шкале Балашовой) как до лечения, так и во время стабильной терапии
АЭП зарегистрировано при симптоматических эпилепсиях, что связанно с большим
количеством приступов у больных в этой группе и наибольшим процентом резистентности, а, следовательно, с невозможностью полного контроля над приступами,
наличием морфологических изменений в головном мозге у пациентов этой группы.
Однако, в группе идиопатических эпилепсий показатели уровня депрессии достоверно изменялись (p<0,05) к концу первого года терапии, переходя в состояние без
депрессии (до 50 баллов) по мере наступления медикаментозной ремиссии. Показатели депрессии в группе криптогенных эпилепсий изменялись незначительно, что
вероятно, связано с преобладанием в клинике простых приступов, значительно не
влияющих на уровень настроения пациентов как до терапии, так и во время стабильного приема АЭП.
Качество жизни пациентов с эпилепсией в последнее время является приоритетным показателем для исследования эпилептического процесса. N.K. Leidy (1999)
установлено, что индивидуумы без приступов имеют одинаковое со всей популяцией
качество жизни. Наши данные подтверждают это положение, т.к. после оценки результатов, полученных при изучении качества жизни пациентов, был сделан вывод о
четкой взаимосвязи между количеством приступов, число которых достоверно
больше до начала лечения, вне зависимости от типа эпилепсии, и качеством жизни у
больных. В группе идиопатических эпилепсий отмечалось наиболее высокое качество жизни по шкале QOLIE-31, как до лечения (44,9 баллов), так и во время терапии
(51,5 баллов). Таким образом, группа пациентов с идиопатическими эпилепсиями, по
нашему мнению, как наиболее чувствительная к терапии и наиболее молодая группа,
имела самые высокие показатели, приближающиеся к показателям группы контроля.
11
В нашей работе проведена оценка типов резистентности к терапии АЭП. Резистентность может быть относительной, условной и абсолютной. Под относительной
(псевдорезистентность) понимают резистентность, связанную с неудачным подбором препарата, нарушением режима лечения, воздействием неблагоприятных факторов. Об условной резистентности говорят, когда применение двух препаратов первого выбора для данной формы эпилепсии в моно- или комбинированной терапии
неэффективно. Условной границей некурабельности чаще всего принимают наличие
4 и более приступа в месяц. В этой ситуации адекватно назначение новейших препаратов или дополнительной терапии. Абсолютная резистентность предполагает неэффективность любых комбинаций препаратов, включая «новые», в максимальных дозировках. Около 30% из неподдающихся лечению эпилепсий резистентны к любым
медикаментам [Ермаков А. Ю., 2005; Никанорова М.Ю., 2002; Brodie M.J., 2007;
Perucca E., 2005].
По данным нашей работы в группе идиопатических и криптогенных эпилепсий, считавшхся резистентными, преобладала условная резистентность в 75% и 65%
случаев соответственно. Однако показатели абсолютной резистентности значительно
отличались в этих группах. Лишь 5% пациентов с идиопатическими формами были
абсолютно резистентны к терапии, в то время как в группе криптогенных эпилепсий
таких пациентов было 25%.
На рис.2 представлены основные причины псевдорезистентности к терапии
АЭП.
7,3%
20,3%
44,4%
28,0%
низкие дозы АЭП
снижение дозы пациентами
частая замена АЭП
политерапия с полипрагмазией
Рис. 2. Причины условной резистентности к АЭП.
12
Наиболее эффективными препаратами для преодоления условной и относительной резистентности стали ВПА (в 68,7% случаев), ламотриджин (24,3% случаев)
и топирамат (в 7% случаев). При симптоматических эпилепсиях, несмотря на адекватное и длительное лечение с использованием таких новых препаратов, как ламотриджин, топирамат, леветирацетам, зарегистрирован самый высокий процент абсолютной резистентности. Это связанно с наличием морфологического очага повреждения и формированием эпилептического очага в зоне повреждения. Вероятно, наиболее эффективным методом лечения для этой группы больных явилось бы хирургическое.
По результатам нашего исследования результаты гематологических показателей (n=80) у больных эпилепсией до лечения достоверно не отличаются от таковых у
здоровых добровольцев. Снижение показателей количества лейкоцитов у больных,
принимавших КБЗ, несмотря на низкие дозы, было ожидаемым и совпадает с мнением российских исследователей, т.к. этот побочный эффект не является дозозависимым [Воронкова К.В., Петрухин А.С., 2007].
Выявленное снижение количества тромбоцитов до 130+ 17,4*109/л в группе
пациентов, получающих ВПА (n=40) в неадекватно низкой дозе не соответствует
данным ряда российских авторов, по мнению которых тромбоцитопения при лечении ВПА развивается вследствие приема высоких доз [Темин П.А., Белоусова Е.Д.,
Ермаков А.Ю., 2001]. Однако пациенты в нашей группе исследования получали дозы ВПА до 600-750 мг/сутки, следовательно, можно предположить, что данные изменения показателей связаны с отсутствием титрации препарата. По нашему мнению, терапия ВПА, даже не достигая высоких доз, при неправильной титрации может приводить к бессимптомному снижению количества тромбоцитов в крови, как
хроническому побочному эффекту. Кроме этого, у пациентов, принимавших ВПА в
адекватных дозах, появлялась или сохранялась стойкая тромбоцитопения с наличием
клинических симптомов в 40% случаев, что подтверждает данные российских авторов [Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., 2001]. Этот побочный эффект может быть отнесен к группе дозозависимых.
Биохимические изменения при приеме АЭП возникают вследствие токсического влияния их на печень и поджелудочную железу с развитием либо бессимптомного повышения ферментов, либо, в редких случаях токсического лекарственного гепатита с явлениями печеночной недостаточности или острого панкреатита.
В нашем исследовании бессимптомное повышение уровня АЛТ(48,6+4,5 Ед/л) и
АСТ (49,6+1,7 Ед/л) было зафиксировано у пациентов, принимавших КБЗ. Отсутствие гиперферментемии при приеме ВПА не противоречит общемировым данным,
т.к. известно, что наиболее часто токсическая гепатопатия или лекарственный гепатит при приёме ВПА развивается у детей до 2 лет [Perucca Е., 2002]. В наше исследование были включены пациенты, старше 18-ти лет (n=40), что и объясняет нормальные показатели печеночных ферментов в группе, принимающей ВПА.
В ходе нашей работы выявлено значительное повышение концентрации креатинкиназы (до 950 МЕ/л) с сохранением высоких значений до 21-х суток, у пациентов с генерализованными ночными приступами. У больных с ГТК приступами, возникавшими днем, также отмечалось достоверное повышение КК до 350 МЕ/л с
удержанием высокой концентрации до 7 суток (рис.3.).
13
МЕ/л
1000
800
600
400
200
0
1-е
5-е
КК ДП
10-е
КК НП
14-е
21-е
норма
Сутки
Рис. 3. Изменение показателей креатинкиназы в динамике.
Примечание: КК ДП – показатели креатинкиназы при дневных генерализованных приступах, КК НП – показатели креатинкиназы при ночных генерализованных
приступах, норма – верхняя граница нормальных значений креатинкиназы.
Полученные данные не позволяют нам согласиться с мнением C. Willert и
соавт. (2005), которые не считают диагностически значимым повышение этого
фермента в крови. Более высокие концентрации этого фермента при ночных
приступах, вероятно, связаны с накоплением КК в мышцах в ночные часы двигательного покоя. Днем в результате продолжающейся мышечной активности происходит более интенсивное расходование креатинкиназы.
Следующим этапом наших исследований стал анализ нейрофизиологических особенностей эпилепсий. Электроэнцефалография имеет особое значение
для понимания природы эпилепсии и является одним из основных методов ее
диагностики. Ей принадлежит важнейшая роль в диагностике эпилепсии, определении ее прогноза, выборе терапевтической тактики.
По нашим данным, у пациентов с идиопатическими эпилепсиями до начала терапии эпилептиформные графоэлементы достоверно чаще (р<0,05) регистрировались в левом полушарии по передне-центральным (F1 A1, С1А1) или затылочным (О1А1) отведениям. При фотостимуляции патологический ответ чаще
регистрировался билатерально-синхронно (F1A1, F2A2, C3A1, C4A2, О1А1,
О2А2), распространяясь от задних отведений к передним. При гипервентиляции
изменения чаще возникали в передне-центральных отведениях обоих полушарий
(F1A1, F2A2, C3A1, C4A2). Комплексы острая-медленная волна и спайк (полиспайк)-волна достоверно чаще возникали в правой гемисфере, в передних и
средних отведениях (C4A2, T4A2). Полученные данные – наличие островолновой активности свидетельствуют о более высокой эпилептогенности левого полушария, а правополушарная локализация комплексов острая-медленная
14
волна и спайк (полиспайк)-волна об активности антиэпилептических механизмов справа, что позволяет нам согласиться с мнением российских исследователей [Карлов В.А., 1990].
Значимыми изменениями ЭЭГ во время лечения в этой группе были:
уменьшение количества пациентов с патологическим типом ЭЭГ с 56,7% до
26,1% и увеличение с нормальным типом с 26,6% до 43,2%, что свидетельствует
о доброкачественном течении идиопатических эпилепсий, их высокой курабельности при правильно подобранной терапии [Карлов В.А., 1990; Петрухин А.С.,
1999; Janz D., 1996].
При анализе ЭЭГ больных с криптогенными эпилепсиями патологические
острые волны чаще (р<0,05) регистрировалось по левым передне-центральным
отведениям (F1 A1, С1А1), комплексы острая-медленная и спайк волна по правым лобным и центральным отведениям (F2A2, C3A1, C4A2), а медленноволновые региональные изменения в височных отведениях (Т1А1, Т2А2).
Полученные результаты позволяют судить о некоторой «очаговости» при криптогенной эпилепсии, и согласиться с научным мнением об относительности выделения криптогенных эпилепсий в отдельную группу, а отнесению их в разряд
«условно симптоматических» [Доклад комиссии ILAE по классификации и терминологии, 2001].
Оценка β-ритма – «смещение» в центральные и задние отделы соответственно с вытеснением α-ритма и склонностью к процессам дезорганизации также
позволила выделить общность между криптогенными и симптоматическими
формами.
В группе симптоматических эпилепсий в 84,7% установлено четкое доминирование очаговых изменений: наличие эпи-фокуса в отведениях, соответствующих зоне травматического или другого повреждения мозга по данным нейровизуализационных методов исследования: акцент медленноволновой активности в 12,7% случаев, билатерально-синхронные вспышки острых волн, спайков
или полиспайков в 2,6% случаев.
Индекс α-ритма имел высокие значения (более 75%) при идиопатической
эпилепсии и среднее значение (от 45% до 75%) при криптогенной и симптоматической эпилепсии. На наш взгляд, высокие показатели индекса α-ритма при
идиопатической эпилепсии связаны с повышенной электрической активностью
головного мозга в целом и с формированием эпилептического мозга, тогда как
при симптоматической эпилепсии повышение этой активности локализовано в
зоне эпилептогенного очага. После стабильной и правильно подобранной терапии основные характеристики α-ритма в группе идиопатических и криптогенных
эпилепсий приближались к нормальным значениям с его правильным зональным
распределением. Основной ритм при симптоматических эпилепсиях достоверно
чаще оставался дезорганизованным и без зональной нормализации (табл.2). Эти
данные подтверждают факт доброкачественности идиопатических эпилепсий и
высокой их чувствительности к терапии [Карлов В.А., 1990; Петрухин А.С.,
1999; Janz D., 1996].
15
Таблица 2
Показатели α-ритма при эпилепсиях
Группы
пациентов
Идиопатическая
(n=40)
Криптогенная
(n=40)
Симптоматическая
(n=40)
Контроль
(n=40)
Индекс
α-ритма
до терапии (%)
Индекс
α-ритма
12 мес.
терапии
(%)
Средняя
частота
α-ритма
до терапии
Средняя
частота
α-ритма
12 мес.
терапии
Зональное распределение αритма до
терапии
Зонально
распределение αритма 12
мес. терапии
О1А1*,
О2А2*
О1А1,
О2А2*
97,9*
75,6*
13,2/с
11,2/с
О1А1,
C3A1,
О2А2*
74,1
64,6*
10,1/с*
9,3/с*
C3 A1, C4
A2*
59,4*
31,2*
7,6/с*
8,1/с*
73,7
73,4
12,8/с
12,6/с
F1 A1,
F2A2,
О1А1,
О2А2*
О1А1,
О2А2,
C3 A1
F1 A1,
F2 A2*
О1А1,
О2А2
Примечание: * – достоверное различие по сравнению с контролем (р<0,05).
Обращает на себя внимание тот факт, что проведение ЭЭГ-обследования
в 1-е сутки после любого приступа с генерализацией при идиопатических и
криптогенных эпилепсиях малоинформативно в отношении обнаружения эпилептиформных графоэлементов. В первые сутки выявлены признаки дезорганизации и десинхронизации, как компенсаторные постприступные реакции
головного мозга. Таким образом, следуя рекомендациям ведущих российских
электрофизиологов, мы выяснили, что выполнение ЭЭГ после генерализованных
приступов при любых эпилепсиях для достоверного выявления патологической
активности должно быть отсрочено не менее чем на 7 суток [Карлов В.А., 1999;
Гнездицкий В.В., 2000].
ВЫВОДЫ.
1. Распространенность эпилепсий в Смоленской области среди взрослого
населения составляет 0,9 на 1000, а среди детей – 1,6 на 1000 населения. Установлены гендерные различия – преобладание мужской популяции над женской в соотношении 1,36:1,00 у взрослых и 1,4:1,0 у детей. Симптоматические эпилепсии зарегистрированы в 56,7% случаев, криптогенные – в 23,0%, идиопатические – в
20,3%.
2. Базовыми препаратами в лечении эпилепсий в Смоленске и области являются карбамазепины и вальпроаты. Рекомендованные врачами дозы антиэпи-
16
лептических препаратов низкие, не достигающие даже среднетерапевтических, а
7,9% пациентов из всей популяции вообще не получают лечения.
3. При оценке типов резистентности установлено, что у пациентов с идиопатическими и криптогенными эпилепсиями достоверно чаще регистрировалась
условная резистентность, тогда как при симптоматических эпилепсиях наибольшее количество больных были абсолютно резистентными.
4. При оценке качества жизни пациентов методами психологического тестирования выявлена схожесть между криптогенными и симптоматическими эпилепсиями. При оценке уровня депрессии истинная депрессия выявлена в группе
симптоматических эпилепсий как до начала терапии АЭП, так и после 12 месяцев терапии. В группе идиопатических эпилепсий уже через 6 месяцев стабильной терапии АЭП отмечалось состояние без депрессии. Установлено, что современная терапия АЭП оказывает позитивное влияние на когнитивные функции,
настроение пациентов, повышает качество жизни, особенно в группе идиопатических эпилепсий.
5. Результаты гематологических показателей у больных эпилепсией до лечения достоверно не отличаются от нормальных. Выявлено снижение количества
лейкоцитов у больных, принимавших карбамазепины. У пациентов, получающих
препараты вальпроевой кислоты в неадекватной дозе отмечалось снижение количества тромбоцитов. Замена оригинального препарата на генерик в ходе лечения снижала плазменную концентрацию действующего вещества, что влекло за
собой не только появление побочных эффектов, но и ослабление контроля над
приступами. У пациентов с ночными генерализованными тонико-клоническими
приступами отмечался значимый подъем уровня концентрации креатинкиназы и
удержание его до 21-х суток, что может быть использовано как индикатор определения этих приступов.
6. Анализ ЭЭГ выявил «эпилептогенность» левого полушария, в особенности его височных отделов, преимущественно при симптоматических эпилепсиях. При криптогенных эпилепсиях получены данные, позволяющие судить о
некоторой ее «очаговости».
7. При адекватной терапии эпилепсий характеристики основных α- и βритмов приближались к нормальным показателям с их нормальным зональным
распределением. Рекомендуемым сроком выполнения ЭЭГ после генерализованных приступов следует считать 7-дневный интервал.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая высокую распространенность эпилепсии в Смоленской области, необходимо продолжать ведение регистра больных с эпилепсиями.
2. Врачам-эпилептологам и нейрофизиологам рекомендовать проведение
ЭЭГ-исследования пациентам и через 7 дней после генерализованного приступа.
Необходимо тщательно определять не только наличие патологической активности, но и анализировать характеристики основных ритмов α и β (амплитуду,
мощность, индексы и зональное распределение), в особенности их изменение
при терапии АЭП как прогностический признак «чувствительности» к лечению.
17
3. С целью повышения уровня знаний по проблемам эпилепсий в целом, а
также по причинам формирования резистентности к лечению антиэпилептическими препаратами, необходимо проведение тематических семинаров и конференций среди врачей-неврологов поликлинического звена. Не имея возможности
определять уровень концентрации лекарственного вещества в плазме, назначение его выполнять с расчетом на кг массы тела больного.
4. Учитывая полученные данные о возникновении недозозависимых побочных эффектов при назначении вальпроатов необходимо медленно титровать дозу
до среднетерапевтической. Назначение препаратов вальпроевой кислоты при показателях тромбоцитов ниже 180*109/л нецелесообразно вследствие высокого
риска развития хронических побочных эффектов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИ
1. Эпидемиологические и фармакоэпидемиологические аспекты эпилепсии / Н.Н. Маслова, Н.В. Юрьева, Ю.В. Юрьева // Тез. докл. X Российского национального конгресса. «Человек и лекарство». Москва, 2002. С.69.
2. Анализ эпидемиологических, нейрофизиологических и клинических аспектов симптоматических эпилепсий /Н.Н. Маслова, Н.В. Юрьева, Ю.В. Юрьева
// Вестник Смоленской Медицинской Академии. Смоленск 2003. - № 2 - С.51-53.
3. Анализ симптоматических форм эпилепсии. /Н.В. Юрьева, Н.Н. Маслова, Ю.В. Юрьева // Вестник Смоленской Медицинской Академии. Смоленск
2003. - № 4 - С.39-41.
4. Анализ симптоматических форм эпилепсии в г. Смоленске /Н.В. Юрьева // Материалы 51-й итоговой студенческой медицинской научной конференции с международным участием. Москва 2003.С.106.
5. Эпидемиологические и фармакоэпидемиологические аспекты эпилепсии / Ю.В. Юрьева, Н. Н. Маслова, Н.В. Юрьева // Тез. докл. X Российского национального конгресса. «Человек и лекарство». Москва, 2003. С.441.
6. Наиболее распространенные причины развития приобретенных энцефалопатий /Н.В. Юрьева, Н.Н. Маслова, О.В. Фадеева // Вестник Смоленской
Медицинской Академии. Смоленск 2004. - № 1 - С.98-100.
7. Наиболее распространенные формы алкогольных неврологических расстройств /О.В. Фадеева, Н.Н. Маслова, Н.В. Юрьева // Вестник Смоленской Медицинской Академии. Смоленск 2004. - № 3 - С.37-39.
8. Острая алкогольная энцефалопатия Гайе-Вернике /Н.Н. Маслова, О.В.
Фадеева, Н.В. Юрьева // Вестник Смоленской Медицинской Академии. Смоленск 2004. - № 3 - С.86.
9. Некоторые аспекты нейрофизиологии симптоматических эпилепсий,
вызванных объемными образованиями головного мозга /Ю.В. Юрьева, Н.Н.
Маслова Н.Н., Н.В.Юрьева // Материалы VII Международного симпозиума
«Новые технологии в нейрохирургии» (27-29 мая 2004, г. Санкт-Петербург). С.Петербург, 2004. - С.178-179.
10. Актуальность нейрофизиологического обследования детей по данным
ЭЭГ – кабинета Смоленской областной клинической больницы /Н.В. Юрьева,
18
Н.Н. Маслова // Материалы IX всероссийского съезда неврологов. Ярославль,
2006. – С. 235
11. ЭЭГ-особенности у детей младшего школьного возраста, имеющих коэффициент интеллекта (IQ) выше возрастных норм /Н.В. Юрьева, Н.Н. Маслова, М.В. Крупенькина // Сб. научн. трудов «Актуальные проблемы современной
медицины», Смоленск, 2007. – С. 284-286.
12. Просто об эпилепсии /Н.В. Юрьева, Н.Н. Маслова // Смоленск. СГМА,
2007. 30 с.
13. Лечение эпилепсии: изучение причин возникновения псевдорезистентности /Н.Н. Маслова, Н.В. Егорова // Бюллетень сибирской медицины (научно-практический журнал). – 2008. - Т.7. - №5. – С.132-134.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А – абсансы
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АЭП – антиэпилептические препараты
БД – бензодиазепины
ВПА – вальпроевая кислота
ГАМК – гамма-аминомаслянная кислота
ГТК – генерализованные тонико-клонические приступы
КБЗ – карбамазепин
КК – креатинкиназа
КТ – компьютерная томография
М – миоклонические приступы
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПВГ – парциальные с вторичной генерализацией
ПП – простые парциальные приступы
СП – парциальные сложные приступы
ТПМ – топирамат
ФБТ – фенобарбитал
ЩФ – щелочная фосфотаза
ЭЭГ – электроэнцефалография
QOLIE-31 – шкала оценки качества жизни пациентов с эпилепсией