гепатопротективная активность ремаксола при хронических

Реклама
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2010
УДК 615.244.03:616-36-036.12].036.8
ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ РЕМАКСОЛА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ
ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ (материалы многоцентрового рандомизированного
плацебо-контролируемого исследования)
Ò. Â. Ñîëîãóá1, Ë. Ã. Ãîðÿ÷åâà1, Ä. Ñ. Ñóõàíîâ1, Ì. Ã. Ðîìàíöîâ1, Ò. Â. Àíòîíîâà5, À. À. ßêîâëåâ6,
Â. Ã. Ðàä÷åíêî1, À. À. Øóëüäÿêîâ2, Â. Í. Ðå÷íèê2, À. À. Ñóçäàëüöåâ3, Å. Â. Åñàóëåíêî3, Ñ. Ë. Ìàêñèìîâ4,
È. Ï. Áàðàíîâà7
1
Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ èì. È. È. Ìå÷íèêîâà; 2Ñàðàòîâñêèé ãîñóäàðñòâåííûé
ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò; 3Ñàìàðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé èíñòèòóò ÍÈÈ ãðèïïà ÐÀÌÍ; 4Ìîñêîâñêèé
ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèêî-ñòîìàòîëîãè÷åñêèé óíèâåðñèòåò; 5Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé
óíèâåðñèòåò èì. àêàä. È. Ï. Ïàâëîâà; 6Ãîðîäñêàÿ èíôåêöèîííàÿ áîëüíèöà ¹ 30 èì. Ñ. Ï. Áîòêèíà; 7Ïåíçåíñêèé
ãîñóäàðñòâåííûé èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé
 ðàáîòå ïðåäñòàâëåíû ðåçóëüòàòû ìíîãîöåíòðîâûõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, îöåíêà
ýôôåêòèâíîñòè èíôóçèîííîãî ðàñòâîðà ðåìàêñîëà êàê ãåïàòîïðîòåêòèâíîãî ñðåäñòâà ïðè õðîíè÷åñêèõ ïîðàæåíèÿõ ïå÷åíè, ïðîâåäåííûõ íà 7 êëèíè÷åñêèõ áàçàõ. Ïîä íàáëþäåíèåì íàõîäèëèñü 494 áîëüíûõ, ñòðàäàþùèõ
õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì B è C. Ðåìàêñîë ïîëó÷àëè 294 ÷åëîâåêà, àêòèâíîå ïëàöåáî — 200 ÷åëîâåê. Ðàíäîìèçàöèÿ îñóùåñòâëÿëàñü ìåòîäîì «êîíâåðòîâ». Ïîäðîáíî â ñòàòüå îïèñàíà êëèíèêî-ëàáîðàòîðíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ïðîÿâëåíèé çàáîëåâàíèÿ. Ïðåäñòàâëåíî âëèÿíèå ïðåïàðàòà â ñðàâíåíèè ñ àêòèâíûì ïëàöåáî íà ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ïå÷åíè áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêèì åå ïîðàæåíèåì. Îïèñàí íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ëàáîðàòîðíûõ è êëèíè÷åñêèõ äàííûõ ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà, âêëþ÷àþùèé ãåïàòîïðîòåêòîðíóþ àêòèâíîñòü, àíòèîêñèäàíòíûé ýôôåêò è àíòèõîëåñòàòè÷åñêîå äåéñòâèå.
Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à : ãåïàòèò, ðåìàêñîë, öèòîëèç, õîëåñòàç, àêòèâíîå ïëàöåáî, õîëåñòåðèí, ùåëî÷íàÿ ôîñôàòàçà, áèëèðóáèí
This milticentre randomized clinical study of the efficiency of remaxol infusion solution (hepatoprotective medicine for
chronic liver dysfunction) included 494 patients with chronic hepatitis B and C. 294 of them staying in 7 clinics were
given remaxol and 200 ones received placebo. Randomization was achieved by the envelope method. A detailed description of clinical and laboratory characteristics of the diseases is presented. Effects of remaxol vs placebo on the functional activity of affected liver are discussed. Results of laboratory and clinical analysis indicate that mechanism of
remaxol action is based on hepatoprotective, antioxidative, and anticholestatic activities of the drug.
K e y w o r d s : hepatitis, remaxol, cytolysis, cholestasis, active placebo, cholesterol, alkaline phosphatase, bilirubin
Îäíîé èç âàæíåéøèõ ìåäèêî-ñîöèàëüíûõ ïðîáëåì â ñîâðåìåííîì ìèðå ÿâëÿþòñÿ âèðóñíûå ãåïàòèòû. Ïî äàííûì ÂÎÇ, áîëåå 1/3 íàñåëåíèÿ çåìëè óæå èíôèöèðîâàíî âèðóñàìè ãåïàòèòà B, C è
ñòðàäàåò ðàçëè÷íûìè ôîðìàìè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ.
Èìåííî ñ ïîðàæåíèåì äàííûìè âèðóñàìè ñâÿçàíî
áîëüøèíñòâî ëåòàëüíûõ èñõîäîâ ó áîëüíûõ îñòðûìè ãåïàòèòàìè, à òàêæå âñå ñëó÷àè ðàçâèòèÿ õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè, âêëþ÷àÿ öèððîç è ïåðâè÷íûé ðàê ïå÷åíè [3, 7, 10].
Ïðè õðîíè÷åñêèõ ïîðàæåíèÿõ ïå÷åíè ðàçâèâàåòñÿ òêàíåâàÿ ãèïîêñèÿ, ïðèâîäÿùàÿ ê íàðóøåíèþ
ôóíêöèé ìèòîõîíäðèé, èñòîùàþòñÿ çàïàñû ÀÒÔ, â
ðåçóëüòàòå ÷åãî îáðàçóþòñÿ ñâîáîäíûå ðàäèêàëû è
àêòèâèçèðóåòñÿ ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ.
Ïðè ýòîì ïîâðåæäàþòñÿ êëåòî÷íûå ìåìáðàíû (öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ, ìèòîõîíäðèàëüíàÿ) [6, 7, 9].
Àíòèãèïîêñàíòû/àíòèîêñèäàíòû ÿâëÿþòñÿ îòäåëüíîé ãðóïïîé ïðåïàðàòîâ — «Ýíåðãîîáåñïå÷èâàþùèå ñðåäñòâà — àíòèãèïîêñàíòû», ê êîòîðîé
îòíîñÿòñÿ è ñóêöèíàòñîäåðæàùèå ïðåïàðàòû, ðàçðàáîòàííûå íà îñíîâå ÿíòàðíîé êèñëîòû è/èëè åå
ñîëåé. Èõ àêòèâíûì êîìïîíåíòîì ÿâëÿåòñÿ ÿíòàðíàÿ êèñëîòà, ïðè ýòîì ìîùíîñòü ñèñòåìû ýíåðãîïðîäóêöèè, èñïîëüçóþùåé ñóêöèíàò, â ñîòíè ðàç
Êîíòàêòíàÿ èíôîðìàöèÿ:
Ñîëîãóá Òàìàðà Âàñèëüåâíà — ä-ð ìåä. íàóê, ïðîô., çàâ. êàô.
èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé; e-mail: [email protected]
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 1, 2010
ïðåâîñõîäèò äðóãèå ñèñòåìû ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ
îðãàíèçìà [2, 4, 5].
Ê òàêèì ïðåïàðàòàì âïîëíå ìîæåò áûòü îòíåñåí
ïðåïàðàò «Ðåìàêñîë»1, ñîäåðæàùèé â ñâîåì ñîñòàâå
àêòèâíûå êîìïîíåíòû — ÿíòàðíóþ êèñëîòó, ðèáîêñèí, íèêîòèíàìèä, ìåòèîíèí, à òàêæå ýëåêòðîëèòû — íàòðèÿ õëîðèä, ìàãíèÿ õëîðèä, êàëèÿ
õëîðèä è ñîëüñòàáèëèçèðóþùèé àãåíò N-ìåòèëãëþêàìèí. Àêòèâíîñòü êîìïîíåíòîâ, âõîäÿùèõ â
ïðåäñòàâëÿåìóþ êîìïîçèöèþ, äîêàçàíà â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Ìåòàáîëè÷åñêóþ êîìïîçèöèþ «Ðåìàêñîë», îáëàäàþùóþ àíòèîêñèäàíòíûì/àíòèãèïîêñàíòíûì äåéñòâèåì, ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êàê ïåðñïåêòèâíûé
ìåòàáîëè÷åñêèé êîððåêòîð ñ ãåïàòîïðîòåêòèâíîé
àêòèâíîñòüþ, êîòîðûé ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí ó
áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ïå÷åíè.
Ìàòåðèàë è ìåòîäû
Îáñëåäîâàíî 494 áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì ãåïàòèòîì B è
C ðàçëè÷íîé ñòåïåíè àêòèâíîñòè2. Áîëüíûå ðàíäîìèçèðîâàíû, ñ èñïîëüçîâàíèåì ìåòîäà «êîíâåðòîâ» ðàçäåëåíû íà 2 ãðóïïû: 1-þ ãðóïïó (îñíîâíóþ), ïîëó÷àâøóþ ðåìàêñîë, — 294 ÷åëîâåêà è 2-þ ãðóïïó (êîíòðîëüíóþ), ïî1
Ðàçðàáîò÷èêîì è ïðîèçâîäèòåëåì ïðåïàðàòà ÿâëÿåòñÿ ÎÎÎ
«ÍÒÔÔ «ÏÎËÈÑÀÍ», Ñàíêò-Ïåòåðáóðã; Ðîññèÿ, òåë. 812-71082-25.
2
Ðàçðåøåíèå íà ïðîâåäåíèå êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïîëó÷åíî îò Ðîñçäðàâíàäçîðà (Ðåøåíèå ¹ 47 îò 06.02.07).
1
Т а б л и ц а 1 . Частота клинических симптомов (в %) у больных хроническим гепатитом B и C
Клинический синдром/
симптом
Астеновегетативный
Диспептический
Геморрагический
Желтуха
Гепатомегалия
Спленомегалия
Катаральный
1я группа
до лечения (n = 294)
58,4 ± 2,8
43,7 ± 2,9
2,4 ± 0,9
12,5 ± 1,9
88,8 ± 1,8
7,3 ± 1,5
0
2я группа
после лечения (n = 293)
,#
8,8 ± 1,7*
7,8 ± 1,6*,#
0,8 ± 0,5
3,3 ± 1,1*
75,2 ± 2,7*
4,1 ± 1,2
0
до лечения (n = 200)
после лечения (n = 197)
47,5 ± 3,6
45,5 ± 3,5
1,5 ± 0,9
13,5 ± 2,4
84,0 ± 2,5
8,5 ± 2,0
0
15,3 ± 2,5*
13,7 ± 2,4*
0,5 ± 0,5*
7,4 ± 1,9*
80,4 ± 2,8
5,8 ± 1,4
1,0 ± 0,7
П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 2—5: * — p < 0,05 по сравнению с показателем до лечения; # — p < 0,05 между группами.
ëó÷àâøóþ àêòèâíîå ïëàöåáî — èçîòîíè÷åñêèé ðàñòâîð
õëîðèäà íàòðèÿ, — 200 ÷åëîâåê. Ñðåäè ïàöèåíòîâ ïðåîáëàäàëè ìóæ÷èíû — 82,3 è 76,5% â îñíîâíîé è êîíòðîëüíîé ãðóïïàõ ñîîòâåòñòâåííî, èõ âîçðàñò ñîñòàâëÿë îò 18
äî 65 ëåò.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ äèàãíîçîì áûë õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò C (77,9 è 82% â îñíîâíîé è êîíòðîëüíîé
ãðóïïàõ ñîîòâåòñòâåííî), íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àëñÿ ãåíîòèï 3à (55,8 è 42,1%). Îäíèì èç îñíîâíûõ êðèòåðèåâ
âêëþ÷åíèÿ áîëüíîãî â èññëåäîâàíèå ÿâëÿëîñü óâåëè÷åíèå óðîâíÿ ÀëÀÒ âûøå 1,5 ìàêñèìàëüíûõ íîðì. Âñåìè
ó÷àñòâîâàâøèìè â èññëåäîâàíèè ïàöèåíòàìè äàíî ïèñüìåííîå äîáðîâîëüíîå èíôîðìèðîâàííîå ñîãëàñèå.
Ó áîëüøèíñòâà ïàöèåíòîâ äî íà÷àëà òåðàïèè ðåãèñòðèðîâàëàñü ëèáî óìåðåííî âûðàæåííàÿ àêòèâíîñòü ïðîöåññà â ïå÷åíè ñ óðîâíåì àìèíîòðàíñôåðàç îò 4 äî 8
íîðì (ñîîòâåòñòâåííî 42,5 è 44,5%), ëèáî íèçêàÿ àêòèâíîñòü (39,4 è 38,5% — çíà÷åíèÿ ÀëÀÒ íå ïðåâûøàëè
120 ÌÅ/ë. Ïðåïàðàò ââîäèëè âíóòðèâåííî, åæåäíåâíî â
òå÷åíèå 12 äíåé, ïî 400 ìë, ïðè ýòîì åãî íàçíà÷àëè íà
ôîíå áàçèñíîé, ìàêñèìàëüíî óíèôèöèðîâàííîé òåðàïèè
(ïîëèâèòàìèíû, ñïàçìîëèòèêè, ôåðìåíòû). Ýôôåêòèâíîñòü òåðàïèè îöåíèâàëè ïî äèíàìèêå êëèíè÷åñêîé êàðòèíû õðîíè÷åñêîãî ãåïàòèòà è ëàáîðàòîðíûì äàííûì
(àêòèâíîñòü àìèíîòðàíñôåðàç, ëàêòàäåãèäðîãåíàçû, γãëóòàìèëòðàíñïåïòèäàçû — ÃÃÒÏ, ùåëî÷íîé ôîñôàòàçû
— ÙÔ, óðîâåíü ìî÷åâîé êèñëîòû, õîëåñòåðèíà è ãëþêîçû êðîâè), êîòîðûå îïðåäåëÿëèñü èñõîäíî, íà ïðîòÿæåíèè òåðàïèè è ïî åå îêîí÷àíèè.
Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ïîëó÷åííûõ äàííûõ îñóùåñòâëÿëàñü ñ ïîìîùüþ ïàêåòà ïðèêëàäíûõ ïðîãðàìì
Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 ñ èñïîëüçîâàíèåì ïàðàìåòðè÷åñêèõ è íåïàðàìåòðè÷åñêèõ ìåòîäîâ âàðèàöèîííîé ñòàòèñòèêè íåçàâèñèìûì ñïåöèàëèñòîì, íå
ïðèíèìàâøèì ó÷àñòèÿ â èññëåäîâàíèè. Èì æå ïîäãîòîâëåí ïðîåêò çàêëþ÷èòåëüíîãî îò÷åòà, êîòîðûé áûë ñîãëàñîâàí ñî âñåìè ñïåöèàëèñòàìè, ó÷àñòâîâàâøèìè â èññëåäîâàíèè.
Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå
Íàèáîëåå ÷àñòûìè ó áîëüíûõ áûëè æàëîáû íà
ñëàáîñòü, áûñòðóþ óòîìëÿåìîñòü («õðîíè÷åñêóþ
óñòàëîñòü»), òÿæåñòü è áîëè â ïðàâîì ïîäðåáåðüå è
ñíèæåíèå àïïåòèòà. Ïîâûøåííàÿ ïîòëèâîñòü, ñóñòàâíûå è ìûøå÷íûå áîëè âñòðå÷àëèñü ðåæå, ãëàâíûì îáðàçîì ó áîëüíûõ ñ âûñîêîé àêòèâíîñòüþ è
âíåïå÷åíî÷íûìè ïðîÿâëåíèÿìè áîëåçíè.
Ïðè êëèíè÷åñêîì îñìîòðå ó ïàöèåíòîâ ðåãèñòðèðîâàëè àñòåíîâåãåòàòèâíûé (58,4 è 47,8%) è äèñïåïòè÷åñêèé (43,7 è 45,5%) ñèíäðîìû, íàèáîëåå
÷àñòûì ñèìïòîìîì áîëåçíè áûëà ãåïàòîìåãàëèÿ
(88,8 è 82,5%). Æåëòóõà (èêòåðè÷íîñòü êîæè è/èëè
ñêëåð) âûÿâëÿëàñü ëèøü ó êàæäîãî 7—8-ãî ïàöèåíòà, ñïëåíîìåãàëèÿ è ãåìîððàãè÷åñêèé ñèíäðîì —
åùå ðåæå (òàáë. 1). Ïðè íàçíà÷åíèè äåçèíòîêñèêàöèîííîé òåðàïèè â îáåèõ ãðóïïàõ ðåãèñòðèðîâà2
ëîñü óìåíüøåíèå æàëîá è ÷àñòîòû ïàòîëîãè÷åñêèõ
ñèìïòîìîâ. Ïðè÷åì ó áîëüíûõ, ëå÷åííûõ ðåìàêñîëîì, ñóùåñòâåííî ðåæå îòìå÷àëèñü ñëàáîñòü, òîøíîòà, òÿæåñòü â ïðàâîì ïîäðåáåðüå è áîëåçíåííîñòü
æèâîòà ïðè ïàëüïàöèè, ñîîòâåòñòâåííî àñòåíîâåãåòàòèâíûé è äèñïåïòè÷åñêèé ñèíäðîìû îïðåäåëÿëèñü â 1,8—2 ðàçà ðåæå, ÷åì ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ
ïëàöåáî (ñì. òàáë. 1).
Ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ ó íàáëþäàåìûõ áîëüíûõ
èñõîäíî îïðåäåëÿëàñü â 24,7 è 18,3% ñëó÷àåâ, ïðè
ýòîì ïîêàçàòåëè îáùåãî áèëèðóáèíà ó ïàöèåíòîâ
1-é ãðóïïû äî ëå÷åíèÿ áûëè ñóùåñòâåííî âûøå,
÷åì ó ïàöèåíòîâ 2-é ãðóïïû, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî
è áàçîâóþ òåðàïèþ (òàáë. 2). Ïîñëå çàâåðøåíèÿ òåðàïèè ïîêàçàòåëè îáùåãî è ïðÿìîãî áèëèðóáèíà ó
ïàöèåíòîâ 1-é ãðóïïû áûëè ñóùåñòâåííî íèæå èñõîäíûõ, òîãäà êàê ó áîëüíûõ 2-é ãðóïïû äîñòîâåðíîãî ñíèæåíèÿ ïîêàçàòåëåé íå ïîëó÷åíî. Íàðóøåíèå ñîîòíîøåíèÿ ôðàêöèé áèëèðóáèíà ïðè íîðìàëüíûõ ïîêàçàòåëÿõ îáùåãî áèëèðóáèíà óæå êîñâåííî óêàçûâàåò íà ïðèçíàêè êîìïåíñèðîâàííîãî
õîëåñòàçà. Äî íà÷àëà òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ îòìå÷àëîñü ïîâûøåíèå çíà÷åíèé îáåèõ ôðàêöèé áèëèðóáèíà (ñì. òàáë. 2), íî â áîëüøåé ìåðå — ïðÿìîãî
(14,1 ± 1,8 è 13,4 ± 2,1 ìêìîëü/ë).
×àñòîòà âûÿâëåíèÿ îáùåé è ïðÿìîé ãèïåðáèëèðóáèíåìèè ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ðåìàêñîë, ñíèçèëàñü â 2 è 1,6 ðàçà, â òî âðåìÿ êàê ó ïàöèåíòîâ,
ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî è áàçîâóþ òåðàïèþ, îòìå÷àëàñü ëèøü òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ïîêàçàòåëåé áèëèðóáèíà è åãî ôðàêöèé. Óðîâåíü ïðÿìîãî áèëèðóáèíà ïîñëå îêîí÷àíèÿ ëå÷åíèÿ ó áîëüíûõ 2-é ãðóïïû, òàê æå êàê ó ïàöèåíòîâ 1-é ãðóïïû, â 2 ðàçà
ïðåâûøàë ôèçèîëîãè÷åñêóþ íîðìó, ïðè ýòîì îòñóòñòâîâàëà è äèíàìèêà ÷àñòîòû ðåãèñòðàöèè ãèïåðáèëèðóáèíåìèè (34,6 è 33,5%).
Îöåíêà ãåïàòîïðîòåêòîðíîãî äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà ïðåæäå âñåãî ïðîâîäèòñÿ ïî äèíàìèêå ïîêàçàòåëåé àìèíîòðàíñôåðàç. Êàê áûëî ïîêàçàíî ðàíåå, ó
áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ðåìàêñîë, îòìå÷àëàñü áîëåå
âûñîêàÿ àêòèâíîñòü âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà è
Таблица
2 . Динамика показателей билирубина
(в мкмоль/л) у больных хроническим гепатитом B и C
Общий билирубин
Группа
до лечения
1я (n = 293)
2я (n = 197)
Норма
после
лечения
36,6 ± 3,2* 22,1 ± 1,7*
25,3 ± 2,6 19,7 ± 1,6
8,5—20,5
Прямой билирубин
до лечения
после
лечения
14,1 ± 1,8
13,4 ± 2,1
9,2 ± 0,5*
10,0 ± 0,6
0—5,1
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 1, 2010
Т а б л и ц а 3 . Динамика показателей АлАТ, АсАТ, ЛДГ у больных хроническим гепатитом B и C
1я группа
Показатель
АлАТ, ЕД/л
АсАТ, ЕД/л
АсАТ/АлАТ
ЛДГ, МЕ
Норма
До 42,0
До 40,0
До 460 (37°C)
2я группа
до лечения (n = 294)
13й день терапии
(n = 293)
280,9 ± 20,4#
186,2 ± 15,0#
0,65 ± 0,02
581,1 ± 9,3#
145,9 ± 5,0*,#
104,2 ± 5,3*
0,80 ± 0,03
390,5 ± 11,5*,#
èñõîäíûå ñðåäíèå ïîêàçàòåëè ôåðìåíòîâ ÀëÀÒ è
ÀñÀÒ ñîîòâåòñòâåííî áûëè âûøå, ÷åì ó áîëüíûõ,
ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî íà ôîíå áàçîâîé òåðàïèè
(òàáë. 3). Àíàëèç ðåçóëüòàòîâ, ïîëó÷åííûõ ïîñëå çàâåðøåíèÿ êóðñà òåðàïèè, âûÿâèë ñóùåñòâåííîå
ñíèæåíèå óðîâíÿ ÀëÀÒ ó ïàöèåíòîâ îñíîâíîé
ãðóïïû ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâûì ó áîëüíûõ êîíòðîëüíîé ãðóïïû (145,9 ± 6,0 ÅÄ/ë ïðîòèâ
170,8 ± 9,2 ÅÄ/ë ñîîòâåòñòâåííî).
Âûðàæåííûé ãåïàòîòðîïíûé ýôôåêò ïðåïàðàòà
ïîäòâåðæäàëñÿ ÷àñòîòîé íîðìàëèçàöèè çíà÷åíèé
ÀëÀÒ è ÀñÀÒ è êðàòíîñòüþ èõ ñíèæåíèÿ. Òàê, ÷àñòîòà íîðìàëèçàöèè óðîâíÿ ÀëÀÒ è ÀñÀÒ ê 13-ìó
äíþ òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ðåìàêñîë,
ñîñòàâèëà ñîîòâåòñòâåííî 16,7 ± 2,2 è 21,5 ± 2,4
ÅÄ/ë, â òî âðåìÿ êàê ó áîëüíûõ êîíòðîëüíîé ãðóïïû, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî íà ôîíå áàçîâîé òåðàïèè, —
9,1 ± 2,0 è 14,7 ± 2,5 ÅÄ/ë (p < 0,05). Êðàòíîñòü
ñíèæåíèÿ óðîâíåé ýòèõ ôåðìåíòîâ ó áîëüíûõ îñíîâíîé ãðóïïû ñîñòàâèëà 2,13 è 2,16 ðàçà ïðîòèâ
1,31 è 1,58 ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû. Áîëåå
ïîêàçàòåëüíûì êðèòåðèåì â îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà áûëà äèíàìèêà ñîäåðæàíèÿ ôåðìåíòà ËÄÃ, õàðàêòåðèçóþùåãî ñòåïåíü âûðàæåííîñòè
îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûõ ïðîöåññîâ è ãëèêîëèçà. Ó áîëüíûõ îñíîâíîé ãðóïïû ñíèæåíèå (â 1,5
ðàçà) óðîâíÿ ËÄÃ ñâèäåòåëüñòâîâàëî î ïåðåõîäå àíàýðîáíûõ ïðîöåññîâ â àýðîáíûå è, ñîîòâåòñòâåííî,
îá óëó÷øåíèè ýíåðãåòè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ ãåïàòîöèòîâ. Ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû ïîêàçàòåëü
íåñêîëüêî âûðîñ, óêàçûâàÿ íà ñîõðàííîñòü ãèïîêñè÷åñêîãî ñîñòîÿíèÿ ïå÷åíè (ñì. òàáë. 3).
Êðîìå ïðÿìîé ãèïåðáèëèðóáèíåìèè, ïîêàçàòåëÿìè õîëåñòàçà ÿâëÿþòñÿ êîíöåíòðàöèè ôåðìåíòîâ
ÃÃÒÏ è ÙÔ, ïðè÷åì óðîâåíü ÃÃÒÏ â 1,5—2 ðàçà
÷óâñòâèòåëüíåå. Òàê æå, êàê è ïàðàìåòðû ïðÿìîãî
áèëèðóáèíà, ñîäåðæàíèå ÃÃÒÏ óêàçûâàåò íà óãðîçó
ðàçâèòèÿ õîëåñòàçà åùå â ñòàäèè êîìïåíñàöèè, òàê
êàê ÃÃÒÏ ÿâëÿåòñÿ ôåðìåíòîì, îòâåòñòâåííûì çà
îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûå ïðîöåññû â ïå÷åíè. Ó 71,1% áîëüíûõ îáåèõ ãðóïï îòìå÷àëèñü ïîâûøåííûå çíà÷åíèÿ ÃÃÒÏ, ñðåäíèå ïîêàçàòåëè
ïðåâûøàëè íîðìó â 3,7—4,1 ðàçà, ñîñòàâëÿÿ 178,2—
197,9 ÌÅ (òàáë. 4). Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ èíôóçèîííîé òåðàïèè ó 1/3 áîëüíûõ è â 1-é, è âî 2-é ãðóïïàõ
до лечения (n = 200)
223,9 ± 12,6
134,1 ± 8,9
0,63 ± 0,02
507,5 ± 13,3
13й день терапии
(n = 197)
170,8 ± 9,2*
106,9 ± 8,9
0,72 ± 0,04
549,2 ± 16,5
ñíèæàëàñü ÷àñòîòà ðåãèñòðàöèè ãèïåðôåðìåíòåìèè
çà ñ÷åò óìåíüøåíèÿ êîëè÷åñòâà ÃÃÒÏ (äî 48—
47,1%), íî ñðåäíèå ïîêàçàòåëè ó áîëüíûõ îñíîâíîé
ãðóïïû, ïîëó÷àâøèõ ðåìàêñîë, îêàçàëèñü ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû
(102,5 ÌÅ ïðîòèâ 132,4 ÌÅ; p < 0,05), ñì. òàáë. 4.
Ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ïîäòâåðæäàëà è êðàòíîñòü ñíèæåíèÿ óðîâíÿ ôåðìåíòà, ñîñòàâèâ 1,7 è
1,2 ðàçà ñîîòâåòñòâåííî.
ÙÔ äåôîñôîðèëèðóåò áåëêè, ñíèæàÿ àêòèâíîñòü ðåãóëÿòîðíûõ ôåðìåíòîâ. Åå ñðåäíèå êîíöåíòðàöèè áûëè íåçíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì ó çäîðîâûõ ëèö (ñì. òàáë. 4), à ÷àñòîòà ãèïåðôåðìåíòåìèè ñîñòàâëÿëà 33,5—33,3%. Ñîäåðæàíèå ÙÔ
îêàçàëîñü ìåíåå «ïëàñòè÷íûì» êðèòåðèåì ïî
ñðàâíåíèþ ñ óðîâíÿìè ÀëÀÒ, ÀñÀÒ, ÃÃÒÏ. Ñóùåñòâåííîé ðàçíèöû â åå ïîêàçàòåëÿõ ïîñëå òåðàïèè ó ïàöèåíòîâ íàáëþäàåìûõ ãðóïï íå âûÿâëåíî, íî ïðè ëå÷åíèè ðåìàêñîëîì îòìå÷åíî ñíèæåíèå êîëè÷åñòâà ÙÔ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûìè äàííûìè (ñì. òàáë. 4), à çíà÷èò, è êðàòíîñòü
ñíèæåíèÿ ôåðìåíòà áûëà âûøå, ÷åì ó áîëüíûõ,
ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî (1,4 ïðîòèâ 1,2; p < 0,05).
Ïîðàæåíèå ïå÷åíè ïðè âèðóñíûõ ãåïàòèòàõ, êàê
ïðàâèëî, íîñèò ñìåøàííûé (êîìáèíèðîâàííûé)
õàðàêòåð — ãåïàòîöåëëþëÿðíûé/õîëåñòàòè÷åñêèé, ÷òî ïîäòâåðæäàåòñÿ êîýôôèöèåíòîì
ÀëÀÒ/ÙÔ, ðàâíûì 2,0 < R < 5,0; äî íà÷àëà òåðàïèè îí ñîñòàâëÿë â ãðóïïàõ 2,7 ± 0,18 è
2,1 ± 0,13 ñîîòâåòñòâåííî.
Ñîäåðæàíèå õîëåñòåðèíà — çíà÷èìûé ïîêàçàòåëü ëèïèäíîãî îáìåíà è â ìåíüøåé ñòåïåíè — õîëåñòàçà. Ó íàáëþäàåìûõ áîëüíûõ åãî óðîâåíü íå
ïðåâûøàë íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé, à ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ ðåãèñòðèðîâàëàñü ëèøü â 14,4 è 7,6% ñëó÷àåâ, ò. å. ÷àùå ó áîëüíûõ îñíîâíîé ãðóïïû (ñì.
òàáë. 4). Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ êóðñà ðåìàêñîëà óñòàíîâëåíà îò÷åòëèâàÿ òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ÷àñòîòû ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè äî 9,7%, òîãäà êàê ïëàöåáî è áàçîâàÿ òåðàïèÿ íå îêàçûâàëè íèêàêîãî âëèÿíèÿ. Ïîä âîçäåéñòâèåì ðåìàêñîëà ó ðÿäà áîëüíûõ
ïðîèñõîäèëî óëó÷øåíèå îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûõ ïðîöåññîâ, ïðèâîäÿùåå ê áûñòðîìó
îêèñëåíèþ õîëåñòåðèíà â æåë÷íûå êèñëîòû, îáåñïå÷èâàÿ óìåíüøåíèå õîëåñòàçà.
Т а б л и ц а 4 . Динамика показателей холестаза (ГГТП, щелочной фосфатазы, холестерина) у больных хроническим гепа
титом B и C
ГГТП, МЕ
ЩФ, МЕ/л
Холестерин, ммоль/л
Группа
до лечения
13й день терапии
до лечения
1я группа (n = 293)
2я группа (n = 197)
178,2 ± 13,9
197,9 ± 19,2
102,5 ± 6,1*
132,4 ± 8,2*,#
138,2 ± 5,2
139,7 ± 7,4
Норма
До 48 (37°C)
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 1, 2010
До 120
13й день терапии
102,1 ± 3,9*
111,2 ± 4,4*
до лечения
13й день терапии
5,0 ± 0,2
4,3 ± 0,1
4,9 ± 0,1
4,4 ± 0,1
5,2
3
Ïîÿâëåíèå öèòîëèòè÷åñêîãî ñèíäðîìà (êàòàáîëèçì íóêëåèíîâûõ êèñëîò çà ñ÷åò ðàñïàäà ÿäåð ãåïàòîöèòîâ) õàðàêòåðèçóåò è óðîâåíü ìî÷åâîé êèñëîòû â ñûâîðîòêå êðîâè. Ó íàáëþäàåìûõ ïàöèåíòîâ óðîâåíü ìî÷åâîé êèñëîòû ñîîòâåòñòâîâàë íîðìå (214—458 ìêìîëü/ë) è ñîñòàâëÿë 341,2—342,2
ìêìîëü/ë. Îäíàêî â äèíàìèêå íàáëþäåíèÿ (óæå íà
6-å ñóòêè òåðàïèè ðåìàêñîëîì) îòìå÷àëñÿ íåáîëüøîé åãî ðîñò (â ïðåäåëàõ çíà÷åíèé íîðìû) — äî
374,4 ìêìîëü/ë, ò. å. â 1,1 ðàçà. ×àñòîòà ïîâûøåííûõ çíà÷åíèé ìî÷åâîé êèñëîòû ó áîëüíûõ ýòîé
ãðóïïå âîçðîñëà â 2,5 ðàçà (ñ 5 äî 12,5%). Ïîäîáíîãî ÿâëåíèÿ ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî è áàçîâóþ òåðàïèþ, íàìè çàðåãèñòðèðîâàíî íå áûëî.
Ýòè èçìåíåíèÿ ìîæíî ñâÿçàòü ñ ïðîöåññàìè îêèñëåíèÿ ïóðèíîâûõ àçîòèñòûõ îñíîâàíèé íà ìèêðîñîìàõ (öèòîõðîì Ð450, ÍÀÄÔ-çàâèñèìûå äåãèäðîãèíàçû), ñ àêòèâàöèåé ôåðìåíòîâ äûõàòåëüíîé öåïè è óâåëè÷åíèåì ñèíòåçà è ïîòðåáëåíèÿ ìàêðîýðãîâ (ïðåæäå âñåãî ÀÒÔ), îäíèì èç êîíå÷íûõ ïðîäóêòîâ ìåòàáîëèçìà êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ìî÷åâàÿ êèñëîòà. Òàêèì îáðàçîì, òðàíçèòîðíàÿ ãèïåðóðèêåìèÿ îòðàæàåò àíòèãèïîêñè÷åñêîå äåéñòâèå â ïå÷åíè ïðèìåíÿåìîãî ñóêöèíàòñîäåðæàùåãî ðàñòâîðà,
ïîñêîëüêó îáðàçîâàíèå ìî÷åâîé êèñëîòû èç ãèïîêñàíòèíà ïîä äåéñòâèåì êñàíòèíîêñèäàçû (êàê êîíå÷íîãî ïðîäóêòà ðàñïàäà ïóðèíîâ) âîçìîæíî
òîëüêî â ãåïàòî- è ýíòåðîöèòàõ è íå ïðîèñõîäèò â
äðóãèõ êëåòî÷íûõ ñòðóêòóðàõ [1].
Óðîâåíü ãëþêîçû ó áîëüíûõ ñîîòâåòñòâîâàë çíà÷åíèÿì íîðìû è íå ïðåâûøàë 5,5 ììîëü/ë, íî ÷àñòîòà ãèïåðãëþêîçåìèè ñîñòàâëÿëà 10,6—8,9%. Ïîâûøåííûé óðîâåíü ãëþêîçû â êðîâè óêàçûâàåò íà
òî, ÷òî â îðãàíèçìå íå ïðîèñõîäèò ïåðåõîäà ãëþêîçû â ãëèêîãåí è àìèíîêèñëîòû. Íà ïðîòÿæåíèè
âñåãî èññëåäîâàíèÿ ñðåäíèå ïîêàçàòåëè ãëþêîçû
îñòàâàëèñü ñòàáèëüíûìè, òåì íå ìåíåå ñíèæåíèå
÷àñòîòû ãèïåðãëþêîçåìèè ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ
ðåìàêñîë, â 1,6 ðàçà (ñ 10,6 äî 6,8%) óêàçûâàåò íà
òî, ÷òî ðåìàêñîë ñïîñîáñòâóåò ïåðåâîäó ãëþêîçû â
äðóãèå ñîåäèíåíèÿ — ãëèêîãåí, àìèíîêèñëîòû, ëèïèäû. Ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû òàêîé äèíàìèêè íå óñòàíîâëåíî.
Çàêëþ÷åíèå
Òàêèì îáðàçîì, âêëþ÷åíèå ïðåïàðàòà «Ðåìàêñîë» â òåðàïèþ áîëüíûõ õðîíè÷åñêèìè ãåïàòèòàìè
B è C â ñòàäèè îáîñòðåíèÿ/àêòèâàöèè ïðîöåññà
óëó÷øàåò îáùåå ñîñòîÿíèå áîëüíûõ, ñíèæàÿ â 1,7
ðàçà ÷àñòîòó ðåãèñòðàöèè êëèíè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ
çàáîëåâàíèÿ, ÷åì ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ïëàöåáî íà ôîíå áàçîâîé òåðàïèè. Ðåìàêñîë àêòèâíî
ñíèæàë óðîâåíü îáùåãî áèëèðóáèíà è åãî ôðàêöèé
4
ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî è áàçîâîé òåðàïèåé (îòìå÷àëàñü ëèøü òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ ïîêàçàòåëåé
áåç ñóùåñòâåííîé èõ äèíàìèêè).
Óñòàíîâëåí âûðàæåííûé ãåïàòîïðîòåêòîðíûé
ýôôåêò ðåìàêñîëà ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèìè ãåïàòèòàìè B è C ñ öèòîëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ —
ñíèæåíèå ïîêàçàòåëåé ÀëÀÒ è ÀñÀÒ; êðàòíîñòü
ñíèæåíèÿ ôåðìåíòîâ ó áîëüíûõ, ïîëó÷àâøèõ ðåìàêñîë, ñóùåñòâåííî âûøå, ÷åì ïðè ïðèìåíåíèè
áàçîâîé òåðàïèè è ïëàöåáî.
Àíòèîêñèäàíòíîå äåéñòâèå ïðåïàðàòà ïðîÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèåé ôåðìåíòîâ äûõàòåëüíîé öåïè íà
ôîíå óâåëè÷åíèÿ ñèíòåçà è ïîòðåáëåíèÿ ìàêðîýðãîâ (ÀÒÔ). Îá ýòîì ãîâîðèò áûñòðàÿ íîðìàëèçàöèÿ
ËÄà è òðàíçèòîðíàÿ ãèïåðóðèêåìèÿ — îáåñïå÷èâàåòñÿ ïåðåêëþ÷åíèå àíàýðîáíûõ ïðîöåññîâ íà
àýðîáíûå è óëó÷øàåòñÿ ýíåðãåòè÷åñêîå îáåñïå÷åíèå ãåïàòîöèòîâ.
Âûÿâëåí àíòèõîëåñòàòè÷åñêèé ýôôåêò ðåìàêñîëà ïî óðîâíþ è êðàòíîñòè ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè
ñåêðåòîðíûõ ôåðìåíòîâ — ÃÃÒÏ è ÙÔ ïî ñðàâíåíèþ ñ äàííûìè ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû.
Òàêèì îáðàçîì, ðåìàêñîë ÿâëÿåòñÿ âûñîêîýôôåêòèâíûì ãåïàòîïðîòåêòîðîì, óëó÷øàþùèì ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü êëåòîê ïå÷åíè, è åãî âêëþ÷åíèå â ïàòîãåíåòè÷åñêóþ òåðàïèþ õðîíè÷åñêèõ
ïîðàæåíèé ïå÷åíè äîêàçàíî ïðè ïðîâåäåíèè ìíîãîöåíòðîâîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Çàé÷èê À. Ø., ×óðèëîâ Ë. Ï. Îñíîâû ïàòîõèìèè. ÑÏá.,
2000. 178—185.
2. Çàðóáèíà È. Â., Øàáàíîâ Ï. Ä. Ìîëåêóëÿðíàÿ ôàðìàêîëîãèÿ àíòèãèïîêñàíòîâ, Í-Ë, 2004. 17—85.
3. Èâàøêèí Â. Ò. Áîëåçíè ïå÷åíè è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé //
Ðóêîâîäñòâî äëÿ âðà÷åé — 2-å èçäàíèå. Ì.: «Ì-Âåñòè»,
2005.
4. Êîâàëåíêî À. Ë. Ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü îðèãèíàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íà îñíîâå 1-äåçîêñè1(N-ìåòèëàìèíî)-D-ãëþöèòîëà: Àâòîðåô. äèñ. ? ä-ðà áèîë.
íàóê. ÑÏá., 2005.
5. Êîæîêà Ò. Ã. Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà â ôàðìàêîòåðàïèè
ïàòîëîãèè êëåòêè. Ì., 2007.
6. Êîñòþ÷åíêî À. Ë., Ñåìèãîëîâñêèé Í. Þ. Ñîâðåìåííûå ðåàëüíîñòè êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ àíòèãèïîêñàíòîâ.
ÔÀÐÌèíäåêñ ïðàêòèê. 2002; 3: 102—122.
7. Ëóêüÿíîâà Ë. Ä. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû ãèïîêñèè è ñîâðåìåííûå ïîäõîäû ôàðìàêîëîãè÷åñêîé êîððåêöèè ãèïîêñè÷åñêèõ íàðóøåíèé // Ôàðìàêîòåðàïèÿ ãèïîêñèè è åå ïîñëåäñòâèé ïðè êðèòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ. ÑÏá., 2004. 36—37.
8. Îíèùåíêî Ã. Ã. Ðàñïðîñòðàíåíèå âèðóñíûõ ãåïàòèòîâ êàê
óãðîçà íàöèîíàëüíîé áåçîïàñíîñòè. Æóðí. ìèêðîáèîë.
ýïèäåìèîë. è èììóíîë. 2003; 4: 93—99.
9. Ðàä÷åíêî Â. Ã., Øàáðîâ À. Â., Çèíîâüåâà Å. Í. Îñíîâû
êëèíè÷åñêîé ãåïàòîëîãèè. ÑÏá., 2005. 306—318.
10. Ðàõìàíîâà À. Ã., ßêîâëåâ À. À., Âèíîãðàäîâà Å. Í., Áîðèñîâ À. Å., Êàùåíêî Â. À. Õðîíè÷åñêèå âèðóñíûå ãåïàòèòû
è öèððîç ïå÷åíè. ÑÏá.: «Ñïåöëèò», 2006.
Ïîñòóïèëà 06.07.09
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 1, 2010
Похожие документы
Скачать