Новые возможности муколитической терапии при хронических и

17
Новые возможности муколитической
терапии при хронических
и рецидивирующих заболеваниях
легких у детей
И.К.Волков, И.В.Давыдова, В.Г.Куличихин, О.Ф.Лукина
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, ИНХС РАН, Москва
уколитические препараты являются важным
компонентом схем лечения при рецидивирующих и хронических заболеваниях легких у детей.
Основная цель их применения – снизить вязкость бронхиального секрета и тем самым улучшить экспекторацию
и функцию мукоцилиарного транспорта, что ведет к улучшению вентиляции легких и дренажной функции бронхов. Гиперсекреция в поврежденных бронхах является
следствием морфологических и воспалительных изменений в трахеобронхиальном дереве. Скопление вязкого
бронхиального секрета ухудшает вентиляцию легких,
способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой, снижает эффективность защитных механизмов,
таких как мукоцилиарный транспорт и кашель [1].
Бронхиальный секрет (БС) представляет собой сложную систему (табл. 1) и на 89–95% состоит из воды. В его
состав входят также органические соединения и микроэлементы, появившиеся в БС как вследствие синтеза клеток респираторного эпителия и бронхиальных желез, так
и из плазмы крови. В состав БС входят также различные
клеточные элементы (цилиарный эпителий, макрофаги
др.).
Источником БС (см. рисунок) являются бронхиальные
железы, клетки респираторного эпителия, клетки Клара и
плазматические клетки.
Вязкость мокроты обусловлена соотношением золевой
и гелевой фаз мокроты и в, основном, содержанием двух
макромолекул – мукоидных гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК
являются ядра распадающихся полиморфно-ядерных
нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию [2].
Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных
путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая
дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию
инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК Расщепление ДНК способствует снижению вязкости мокроты [2].
Для улучшения дренажной функции легких используется ряд мероприятий, включающих достаточную гидратацию, кинезитерапию и применение лекарственных
средств, способствующих снижению вязкости бронхиального секрета [1, 3].
Препарат Дорназа альфа (Пульмозим, "Хоффманн-Ля
Рош Лтд.", Швейцария) представляет собой очищенный
раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro Дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте
больных и значительно снижала ее вязкоэластические
свойства [4, 5]. С 1992 г. проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности и безопасности этого
рекомбинантного фермента у взрослых и детей, больных
муковисцидозом (МВ), показавший высокую эффективность и безопасность лекарственного средства [6–10].
Препарат был рекомендован как для длительного лечения
больных МВ, так и больных с другими гнойными заболеваниями легких [11].
М
Таблица 1. Состав бронхиального секрета (в норме) [1]
• 89–95% вода
• ионы Na+, Cl-, Ca+ и др.
• высоко- и низкомолекулярные гликопротеины (муцины) – 2–3%,
• нейтральные (фукомицины)
• кислые (сиаломуцины и сульфамуцины)
• белки плазмы крови (альбумины, глобулины)
• плазматические гликопротеины
• иммуноглобулины классов А, G, Е – 2–3%
• антипротеолитические ферменты – 1–2%
• липиды (преимущественно фосфолипиды бронхиального
и альвеолярного сурфактанта и небольшое количество
глицеридов, холестеролов и свободных жирных кислот – 0,3–0,5%
Цель исследования: определить эффективность дорназы альфа (Пульмозим) у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких и исследовать влияние
препарата на вязкость мокроты.
Материалы и методы
Эффективность Пульмозима определяли у 75 детей в
возрасте от 2 до 16 лет с хроническими заболеваниями
легких. Среди обследованных больных были 30 детей с
врожденными пороками развития бронхов, 10 – с синдромом Картагенера, 5 – с гипогаммаглобулинемией, 10 – с
хронической пневмонией (локальный пневмосклероз с
бронхоэктазами), 2 – с идиопатическим фиброзирующим
альвеолитом, 18 – МВ.
Диагнозы устанавливались на основании клинико-лабораторного исследования и подтверждались методами
рентгенологической и бронхологической диагностики
(бронхоскопия, бронхография).
Пульмозим назначали в дозе 2,5 мг в ингаляции, 1-2 ингаляции в сутки. Курс лечения составлял 5-20 дней. Для ингаляций использовали компрессионный ингалятор.
Помимо лечения Пульмозимом у всех больных применяли методы кинезитерапии, направленные на элиминацию мокроты из трахеобронхиального дерева.
Определяли переносимость препарата, динамику клинических симптомов и функциональных параметров легких (у детей старше 5 лет). Данные оценивали в % к должным величинам. В качестве должных величин использованы стандарты, разработанные лабораторией функциональной диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (Москва).
Исследование вязкости мокроты: вязкость определяли на ротационном вискозиметре Реотест 2.1 (Германия) с использованием рабочего узла "конус-плоскость"
при стандартной температуре 20 оС. Вычисление реологических параметров проводили по следующим формулам:
Сдвигающее напряжение: τ=с•a (τ – сдвигающее напряжение (10-1 Па); с – постоянная конуса (10-1 Па) дел. шкалы; α – отсчитываемое деление шкалы на индикаторном
приборе (деление шкалы).
Скорость сдвига: Dk=DνDk – скорректированное значение скорости сдвига (С-1)
50
D – скорость сдвига согласно таблице ступеней (С-1), ν частота сети (Гц). По измеренному сдвигающему напряже-
пульмонология / приложение consilium medicum
18
Таблица 2. Динамика показателей функции внешнего дыхания у детей с хроническими заболеваниями легких на фоне лечения
Пульмозимом (n=44)
До лечения
После лечения
ФЖЕЛ
ОФВ1
ИТ
ПСВ
МОС25
МОС50
МОС75
63,75±6,6
70,0±5,6
60,25±4,2
73,75±5,6
100,0±3,7
103.8±5,7
58,25±3,2
73,25±5,6
46±9,2
67,8±11,3
50,75±6,3
67,25±4,2
45,25±4,3
53,0±8,1
Примечание. ИТ – ...; ПСВ – пиковая скорость выдоха; МОС – ...
Бронхиальный секрет (источники)
Плазматические клетки
(IgA, IgG)
Подслизистые
бронхиальные железы
(слизисто-серозный
секрет)
Бронхиальный
секрет
Альвеолярные
пневмоциты типа 2
(сурфактант)
Бокаловидные клетки
(слизистый секрет)
Клетки Клара
(фосфолипиды
и сурфактант)
нию τ и скорости сдвига D вычислялась динамическая
вязкость η=τ•100
D
η – динамическая вязкость (мПа.с)
τ – сдвигающее напряжение (10-1Па)
D – скорость сдвига (с-1)
Для неньютоновских жидкостей по данному уравнению получается так называемая эффективная вязкость.
При использовании коэффициента пересчета f=100•D1 вязкость рассчитывали по следующей формуле: η=τ•f
Коэффициент с учетом корректировки по частоте имеет
следующее значение: fk=f•50
ν
Исследование вязкости мокроты проводились следующим образом:
1. Проведено исследование реологических свойств мокроты in vitro до и после добавления 0,6 мл препарата к
образцу мокроты 1 мл у 5 пациентов.
2. Исследована мокрота до ингаляции Пульмозима, сразу после, через 4 ч и через 8 ч после ингаляции препарата.
3. Исследована вязкость мокроты до начала терапии
Пульмозимом, и после окончания 10-дневного курса терапии по 1 ингаляции 2,5 мл 1 раз в день.
Результаты
На фоне лечения Пульмозимом у всех больных была
отмечена положительная клиническая динамика, выражавшаяся в облегчения откашливания мокроты за счет
уменьшения ее вязкости, что в свою очередь приводило к
эффективному дренажу трахеобронхиального дерева и
сопровождалось улучшением общего состояния.
Эффект расценен как хороший и очень хороший у всех
больных. Аллергических реакций на фоне курса лечения
Пульмозимом не отмечено. Побочные эффекты в виде
першения в горле, фарингита отмечены у 6 больных, у 2
пациентов отмечено усиление бронхообструктивного
синдрома на второй и третий день применения препарата.
Динамика функциональных параметров легких представлена в табл. 2. Представленные данные отражают динамику параметров функции внешнего дыхания до лечения Пульмозимом и после 10-дневного курса терапии.
Полученные данные показывают улучшение функции
внешнего дыхания у всех исследованных пациентов, причем форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)
увеличилась на 18,2%, объем форсированного выдоха за
пульмонология / приложение consilium medicum
1-ю секунду (ОФВ1) на 22,4% и МОС25 на 38,9%, что свидетельствует об улучшении бронхиальной проходимости и
вентиляции легких.
Реологические исследования мокроты показали, что
субстрат представляет собой сильно структурированную
тиксотропную вязко-упругую жидкость. Степень структурированности мокроты может быть охарактеризована
так называемой петлей гистерезиса, отражающей скорость восстановления вязкости после интенсивного механического воздействия.
При исследованиях in vitro в 4 образцах мокроты показано, что добавление Пульмозима приводит к существенному снижению вязкости и степени структурирования
мокроты с 104 до 103–102 мПа/с, причем муколитический эффект Пульмозима сохранялся в течение суток.
Динамика вязкости мокроты исследована в образцах
мокроты у 6 больных, до ингаляции, сразу после ингаляции, через 4 и через 8 ч после ингаляции. Максимальное
снижение вязкости мокроты с 104 до 103–102 мПа/с было
отмечено через 4 ч после ингаляции с последующим нарастанием вязкости практически до исходного уровня
через 8 ч после ингаляции.
У 4 пациентов оценивали изменение вязкости трахеобронхиального секрета после 10-дневного курса ингаляции Пульмозима в дозе 2,5 мг. У всех больных отмечено
снижение вязкости секрета с 104 до 103 мПа/с.
Обсуждение
Муколитические препараты широко используются при
лечения детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ). Особенностью течения этих заболеваний в детском возрасте является то, что методы
элиминации мокроты, такие как дренаж, массаж менее
эффективны, чем у взрослых или подростков. Это связано со сложностями выполнения, особенно детьми младшего возраста, специальных дыхательных маневров.
Скопление вязкого секрета в периферических бронхах
приводит к их закупорке, нарушению вентиляции соответствующих субсегментов легких и длительному, несмотря на антибактериальную терапию, течению обострения бронхолегочного процесса. Проведения бронхоскопических санаций является необходимой процедурой
для улучшения вентиляции легких. В этой связи повышение эффективности системы очищения бронхиального
дерева играет важную роль. Применение эффективных
муколитических средств в сочетании с энергичной кинезитерапией является одним из возможных решений данной проблемы [1].
Ранее было показано, что Дорназа альфа улучшает
функцию легких и снижает частоту легочных обострений при МВ [4–10], но были получены данные о непосредственном влиянии препарата на концентрацию ДНК
в нижних отделах дыхательных путей. F.Ratjen и соавт. [12]
показали, что лечение дорназой альфа продолжительностью более 18 мес снижает концентрацию ДНК в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ), что может оказывать
положительный эффект по удалению секрета из нижних
отделов дыхательных путей. Ряд авторов сообщает о влиянии дорназы альфа на колонизацию респираторной системы синегнойной палочкой у больных МВ [11]. Положительный эффект дорназы альфа был выявлен на основании клинических наблюдений, данных компьютерной
томографии и исследовании функции внешнего дыхания
[8–10]. В нашем исследовании также получена положи-
19
тельная динамика показателей функции внешнего дыхания, но за сравнительно меньший период времени и у
больных не только с МВ, но и с другими заболеваниями
легких.
Мы использовали препарат у детей с врожденными пороками развития бронхов, синдромом цилиарной дискинезии, фиброзирующим альвеолитом и хронической
пневмонией. Следует отметить, что эти пациенты, наряду
с больными МВ, представляют наиболее тяжелый контингент больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ), госпитализируемых в пульмонологический стационар. Дорназу альфа назначали этим
больным в связи с недостаточной эффективностью муколитической терапии, применяемой ранее.
Исследование вязкости мокроты после однократного
воздействия Пульмозима in vitro показало, что муколитический эффект препарата сохраняется в течение суток,
что подтверждает ранее полученные данные в эксперименте [4]. Но исследование повторных порций мокроты,
полученных у больных после ингаляции лекарства, показало, что муколитический эффект достигает максимума к
4 ч после ингаляции и снижается к 8 ч. Возможно, это связано с дополнительным поступлением вязкого секрета в
просвет бронхов в течение 8 ч после ингаляции или элиминацией препарата из бронхиального дерева. Этот факт
может служить основанием для рекомендации по 2–3кратному применению препарата в течение суток (а не 1
раз в сутки), но требует дальнейшего подтверждения.
Полученные нами данные показали, что препарат является высокоэффективным муколитическим средством и
может использоваться для муколитической терапии у детей с ХВЗЛ, сопровождающихся бронхорреей с вязкой
гнойной мокротой. Аллергических реакций не отмечено.
Побочный эффект в виде першения в горле и признаков
фарингита был незначительным и не потребовал прекра-
щения курса лечения. Положительный клинический эффект использования препарата сопровождался улучшением параметров функции внешнего дыхания и данных
реологии мокроты.
Литература
1. Практическая пульмонология детского возраста под ред.
В.К.Таточенко. М., 2006.
2. Picot R, Das I, Reid L. Pus desoxyribonucleic acid and sputum viscosity. Thorax 1978; 33: 235–42.
3. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ.
2002; 10 (4): http://www.rmj.ru
4. Quan JM, Tiddens HA, Sy JP et al. A two-year randomized, placebocontrolled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with
mild lung function abnormalities. J Pediatr 2001 Dec; 139 (6): 813–20.
5. Robinson TE, Goris ML, Zhu HJ et al. Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative
analysis. Chest 2005 Oct; 128 (4): 2327–35.
6. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность
дорназы альфа в лечении хронического бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом. Автореф. дисс. ... канд. мед.
наук. 2004.
7. Капpанов Н.И., Гембицкая Т.Е., Симонова О.И. и др. Опыт длительного применения нового муколитического препарата
"Пульмозим" у больных муковисцидозом. Тер. арх. 2001; 1: 55–8.
8. Fitzgerald DA, Hilton J, Jepson B, Smith L. A crossover, randomized,
controlled trial of dornase alfa before versus after physiotherapy in cystic fibrosis. Pediatrics 2005; 116 (4): e549–54.
9. Robinson TE, Goris ML, Zhu HJ et al. Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative
analysis. Chest 2005; 128 (4): 2327–35.
10. Selimovic A, Saracevic E, Mujicic E, Dizdarevic A. Treatment of
Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis in a child. Med Arh 2006; 60
(1): 68–9.
11. Волков И.К. Возможности использования дорназы альфа
(Пульмозим) в детской пульмонологии. Пульмонология. 2004; 4:
113–7.
12. Ratjen F, Paul K, van Koningsbruggen S et al. DNA concentrations in
BAL fluid of cystic fibrosis patients with early lung disease: influence of
treatment with dornase alpha. Pediatr Pulmonol 2005; 39 (1): 1–4.
пульмонология / приложение consilium medicum