ПЕПТИДЕРГИЧЕСКИЕ СИГНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА ПРИ

Реклама
2012
ÖÈÒÎËÎÃÈß
Ò î ì 54, ¹ 10
ÏÅÏÒÈÄÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÈÃÍÀËÜÍÛÅ ÑÈÑÒÅÌÛ ÌÎÇÃÀ
ÏÐÈ ÑÀÕÀÐÍÎÌ ÄÈÀÁÅÒÅ
© À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
Èíñòèòóò ýâîëþöèîííîé ôèçèîëîãèè è áèîõèìèè èì. È. Ì. Ñå÷åíîâà ÐÀÍ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã;
ýëåêòðîííûé àäðåñ: [email protected]
À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
Îäíîé èç êëþ÷åâûõ ïðè÷èí ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà (ÑÄ) è åãî îñëîæíåíèé ÿâëÿþòñÿ èçìåíåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ðåãóëèðóåìûõ ðàçëè÷íûìè ïî ïðèðîäå ãîðìîíàìè, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóþò äàííûå ëèòåðàòóðû è íàøè ðåçóëüòàòû ïî èçó÷åíèþ ìîäåëåé
ÑÄ íà æèâîòíûõ è ÑÄ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ ÷åëîâåêà. Âàæíóþ ðîëü â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ÑÄ èãðàþò
ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèñòåìû ìîçãà, ðåãóëèðóåìûå àãîíèñòàìè ìåëàíîêîðòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, íåéðîïåïòèäîì Y, ãëþêàãîíîïîäîáíûì ïåïòèäîì-1, êèññïåïòèíàìè è ñîìàòîñòàòèíîì. Îäíàêî äàííûå î âçàèìîñâÿçè ìåæäó ôóíêöèîíàëüíûì ñîñòîÿíèåì ýòèõ ñèñòåì è ðàçâèòèåì ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé íåìíîãî÷èñëåííû è ïðîòèâîðå÷èâû. Èçìåíåíèÿ â ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåìàõ îáû÷íî ÿâëÿþòñÿ ñëåäñòâèåì ìåòàáîëè÷åñêèõ è ôóíêöèîíàëüíûõ íàðóøåíèé, âûçûâàåìûõ ÑÄ, íî â ðÿäå ñëó÷àåâ ñàìè ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíîé
ðàçâèòèÿ ÑÄ, êàê ýòî ïîêàçàíî â îòíîøåíèè ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû. Íàñòîÿùèé îáçîð
ïîñâÿùåí ôóíêöèîíèðîâàíèþ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì ìîçãà ïðè ÑÄ è âîçìîæíîé ðîëè èçìåíåíèé èõ
àêòèâíîñòè â ðàçâèòèè çàáîëåâàíèÿ. Îáñóæäàåòñÿ ãèïîòåçà öåíòðàëüíîãî ãåíåçà ÑÄ 2-ãî òèïà, îñíîâàííàÿ íà äàííûõ î âîçíèêíîâåíèè èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è íàðóøåíèé óãëåâîäíîãî è ëèïèäíîãî îáìåíà â îòâåò íà èçìåíåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ íåéðîïåïòèäàìè.
Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
Ê ë þ ÷ å â û å ñ ë î â à: ãèïåðãëèêåìèÿ, ãëþêàãîíîïîäîáíûé ïåïòèä, äèàáåò, èíñóëèíîâàÿ ðåçèñòåíòíîñòü, ìåëàíîêîðòèíîâûé ðåöåïòîð, ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèé ãîðìîí, ìîçã, íåéðîïåïòèä Y, ñåðîòîíèí, ñîìàòîñòàòèí.
Ï ð è í ÿ ò û å ñ î ê ð à ù å í è ÿ: ÀÏÏ — àãóòè-ïîäîáíûé ïåïòèä, ÀÖ — àäåíèëàòöèêëàçà, ÃÏÏ-1 —
ãëþêàãîíîïîäîáíûé ïåïòèä-1, ÃÈÏ — ãëþêîçîçàâèñèìûé èíñóëèíîòðîïíûé ïîëèïåïòèä, ÈÔÐ-1 — èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà-1, ÌÐ — ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû, a-ÌÑÃ — a-ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèé ãîðìîí, ÍÏY — íåéðîïåïòèä Y, ÏÎÌÊ — ïðîîïèîìåëàíîêîðòèí, ÑÄ — ñàõàðíûé äèàáåò,
ÔËÑ — ôîñôîëèïàçà Ñ, PACAP-38 — pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38.
ãîðìîíîì (a-ÌÑÃ), íåéðîïåïòèäîì Y (ÍÏY), êèññïåïòèíàìè, ïèòóèòàðíûì àêòèâèðóþùèì àäåíèëàòöèêëàçó
ïîëèïåïòèäîì-38 (pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38, PACAP-38). Ýòè ïåïòèäíûå ãîðìîíû êîíòðîëèðóþò ñåêðåöèþ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçîé èíñóëèíà è
åãî ôóíêöèîíàëüíîãî àíòàãîíèñòà ãëþêàãîíà, ðåãóëèðóþò ãîìåîñòàç ãëþêîçû è ýíåðãåòè÷åñêèé îáìåí â îðãàíèçìå. Ñâîè ýôôåêòû îíè îêàçûâàþò, ñïåöèôè÷åñêè ñâÿçûâàÿñü ñ ðåöåïòîðàìè ñåðïàíòèííîãî òèïà, êîòîðûå ÷åðåç
ïîñðåäñòâî ãåòåðîòðèìåðíûõ G-áåëêîâ ñîïðÿæåíû ñ ôåðìåíòàìè-ãåíåðàòîðàìè âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ — àäåíèëàòöèêëàçîé (ÀÖ), ôîñôîëèïàçîé Ñ (ÔËÑ) è ñ äðóãèìè
ýôôåêòîðíûìè áåëêàìè (ñì. òàáëèöó).
 óñëîâèÿõ ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé èçìåíåíèÿ âîçíèêàþò êàê â ïåðèôåðè÷åñêèõ, òàê è â öåíòðàëüíûõ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ.  ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíàõ è òêàíÿõ íàèáîëåå âûðàæåííûå íàðóøåíèÿ îáíàðóæåíû â ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûõ
ãëþêàãîíîì, èíêðåòèíàìè (ÃÏÏ-1 è ÃÈÏ), ñîìàòîñòàòèíîì è PACAP-38, ïðè÷åì îíè ìîãóò áûòü êàê ñëåäñòâèåì,
òàê è ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ ÑÄ. Òàê, ÑÄ 2-ãî òèïà ìîæåò
áûòü âûçâàí ãèïåðñåêðåöèåé ãëþêàãîíà a-êëåòêàìè ïîä-
Íàìè è äðóãèìè àâòîðàìè ïîêàçàíî, ÷òî óæå íà íà÷àëüíûõ ýòàïàõ ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà (ÑÄ) ôóíêöèîíàëüíàÿ àêòèâíîñòü ðÿäà ãîðìîíàëüíûõ ñèãíàëüíûõ
ñèñòåì ïîäâåðãàåòñÿ çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì, äëÿ êîòîðûõ õàðàêòåðíà ãîðìîíàëüíàÿ, ðåöåïòîðíàÿ è òêàíåâàÿ
ñïåöèôè÷íîñòü (Wichelhaus et al., 1994; Dincer et al., 2001;
Shpakov et al., 2006, 2012a, 2012b; Altan et al., 2007; Gireesh et al., 2008; Øïàêîâ è äð., 2009, 2010; Antony et al.,
2010; Anu et al., 2010). Ïðè ýòîì êëþ÷åâàÿ ðîëü â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé îáû÷íî îòâîäèòñÿ
èçìåíåíèÿì, âîçíèêàþùèì â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, èíñóëèíîïîäîáíûì ôàêòîðîì ðîñòà-1 (ÈÔÐ-1) è ëåïòèíîì — ãîðìîíàìè, ôóíêöèè êîòîðûõ â íàèáîëüøåé ñòåïåíè íàðóøåíû ïðè ÑÄ (Busiguina
et al., 2000; Lee, White, 2004; Gelling et al., 2006; Wang
et al., 2010; Shpakov et al., 2011). Îäíàêî â íàñòîÿùåå âðåìÿ íàêàïëèâàþòñÿ äàííûå î òîì, ÷òî çíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ èìåþò ìåñòî è â äðóãèõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ, â
òîì ÷èñëå â ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåìàõ, ðåãóëèðóåìûõ
ãëþêàãîíîì, ãëþêàãîíîïîäîáíûì ïåïòèäîì-1 (ÃÏÏ-1),
ãëþêîçîçàâèñèìûì èíñóëèíîòðîïíûì ïîëèïåïòèäîì
(ÃÈÏ), ñîìàòîñòàòèíîì, a-ìåëàíîöèòñòèìóëèðóþùèì
733
À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
734
Íåéðîïåïòèäû, èõ ñèãíàëüíûå ñèñòåìû è âëèÿíèå íà ñåêðåöèþ èíñóëèíà
è ãëþêàãîíà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçîé
Ïåïòèäíûé
ëèãàíä
Ðåöåïòîðû
Ãëþêàãîí
ÃÏÏ-1
Ðåöåïòîð ãëþêàãîíà
Ðåöåïòîð ÃÏÏ-1
Gs
Gs
ÃÈÏ
Ðåöåïòîð ÃÈÏ
Gs
a-ÌÑÃ
M3- è M4-ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû
Y1-ðåöåïòîð ÍÏY
Gs
ÍÏY
PACAP-38
Sst2-ñîìàòîñòàòèíîâûå
ðåöåïòîðû
PAC1-ðåöåïòîðû
Êèññïåïòèí
GPR54
Ñîìàòîñòàòèí
Ýôôåêòîðíû
ñèñòåìû
G-áåëîê
Gi/o
Gi
Gs
Gq/11
Âëèÿíèå íà ñåêðåöèþ èíñóëèíà è
ãëþêàãîíà
Ñòèìóëÿöèÿ ÀÖ
Òî æå
Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
è èíãèáèðîâàíèå ñåêðåöèè
ãëþêàãîíà
» »
Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
è ãëþêàãîíà
» »
Èíãèáèðîâàíèå ñåêðåöèè èíñóëèíà
Èíãèáèðîâàíèå ÀÖ, ñòèìóëÿöèÿ Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
ÔËÑ, ïîâûøåíèå [Ca2+]i
è ãëþêàãîíà
Èíãèáèðîâàíèå ÀÖ
Èíãèáèðîâàíèå ñåêðåöèè èíñóëèíà è ãëþêàãîíà
Ñòèìóëÿöèÿ ÀÖ
Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
è ãëþêàãîíà
Còèìóëÿöèÿ ÔËC
Ñòèìóëÿöèÿ ñåêðåöèè èíñóëèíà
æåëóäî÷íîé æåëåçû, ÷òî ïðèâîäèò ê ãèïåðôàãèè è ïîñòïðàíäèàëüíîé ãèïåðãëèêåìèè (Bagger et al., 2011).
Ìûøè, íîêàóòèðîâàííûå ïî ãåíó, êîäèðóþùåìó ðåöåïòîð PAC1, ñ êîòîðûì ñïåöèôè÷åñêè ñâÿçûâàåòñÿ PACAP-38 è êîòîðûé øèðîêî ïðåäñòàâëåí â b-êëåòêàõ ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, èìåþò îñëàáëåííûé èíñóëèíîòðîïíûé îòâåò íà ãëþêîçó è ñíèæåííóþ ê íåé òîëåðàíòíîñòü,
÷òî â êîíå÷íîì èòîãå òàêæå ïðèâîäèò ê ÑÄ 2-ãî òèïà (Jamen et al., 2000).  ñâîþ î÷åðåäü ïðè ÑÄ 2-ãî òèïà îñëàáëÿþòñÿ ñèãíàëüíûå ïóòè, êîíòðîëèðóåìûå èíêðåòèíàìè,
êîòîðûå â íîðìå óñèëèâàþò çàâèñèìóþ îò ãëþêîçû ñåêðåöèþ èíñóëèíà è íîðìàëèçóþò ãëþêîçíûé ãîìåîñòàç.
Ïðè÷èíàìè ýòîãî ÿâëÿþòñÿ ðåçèñòåíòíîñòü ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ê äåéñòâèþ ÃÈÏ, ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè
ÃÏÏ-1 è ïîâûøåíèå ãèäðîëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòè äèïåïòèäèëïåïòèäàçû-4, ðàçðóøàþùåé èíêðåòèíû (Winzell,
Ahr*en, 2007; Freeman, 2009). Ïîêàçàíî òàêæå, ÷òî èíêðåòèíû, â ïåðâóþ î÷åðåäü ÃÏÏ-1, çàùèùàþò âûðàáàòûâàþùèå èíñóëèí b-êëåòêè îò àïîïòîçà è ñòèìóëèðóþò èõ
ïðîëèôåðàöèþ è íåîãåíåç (Campbell et al., 2009). Âñëåäñòâèå ýòîãî èíêðåòèíû ñ ïîâûøåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ê
ïåïòèäàçàì è èíãèáèòîðû äèïåïòèäèëïåïòèäàçû-4, îáëàäàþùèå èíñóëèíîòðîïíûì ýôôåêòîì, ìîãóò áûòü ïðèìåíåíû äëÿ ëå÷åíèÿ ÑÄ 2-ãî òèïà. Íàðóøåíèÿ â ñèãíàëüíûõ
ïóòÿõ, êîíòðîëèðóåìûõ ñîìàòîñòàòèíîì, èíãèáèòîðîì
ñåêðåöèè èíñóëèíà, òàêæå âíîñÿò âåñîìûé âêëàä â ðàçâèòèå ÑÄ. Ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ïåðèôåðè÷åñêîé ñîìàòîñòàòèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû âûçûâàåò ãèïåðèíñóëèíåìèþ
è èíñóëèíîâóþ ðåçèñòåíòíîñòü ïðè ÑÄ 2-ãî òèïà è ìîæåò
ñòàòü ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé ýòîãî çàáîëåâàíèÿ
(Ballian et al., 2006; Cervia et al., 2008).
 ïîñëåäíèå ãîäû ïðè èçó÷åíèè ðîëè ðåãóëèðóåìûõ
ïåïòèäíûìè ãîðìîíàìè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì â ýòèîëîãèè
è ïàòîãåíåçå ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé âñå áîëüøåå âíèìàíèå
óäåëÿþò öåíòðàëüíûì ïåïòèäåðãè÷åñêèì ñèñòåìàì. Ïðè
ýòîì ïîêàçàíî, ÷òî èçìåíåíèÿ â íèõ ìîãóò áûòü ñëåäñòâèåì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ, çàïóñêàåìûõ â ìîçãå
âñëåäñòâèå ìåòàáîëè÷åñêèõ íàðóøåíèé, âîçíèêàþùèõ
ïðè ÑÄ, èëè, íàïðîòèâ, ñàìè ýòè èçìåíåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì äëÿ ðàçâèòèÿ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè è ìåòàáîëè÷åñêèõ íàðóøåíèé, õàðàêòåðíûõ äëÿ
ÑÄ 2-ãî òèïà (Shpakov, 2012). Èìåþòñÿ äàííûå îá ó÷àñ-
òèè öåíòðàëüíûõ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì â êîíòðîëå
ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ, ðåãóëèðóåìûõ èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1,
ëåïòèíîì è ãëþêàãîíîì, êàê â íîðìå, òàê è â óñëîâèÿõ
äèàáåòè÷åñêîé ïàòîëîãèè (Thorens, 2011). Âñå ýòî óêàçûâàåò íà âàæíóþ ðîëü ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì ìîçãà â
ðàçâèòèè ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé è ñâèäåòåëüñòâóåò î ïåðñïåêòèâíîñòè ïðèìåíåíèÿ íåéðîïåïòèäîâ è äðóãèõ ðåãóëÿòîðîâ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì äëÿ ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè ÑÄ. Ñëåäóåò, îäíàêî, îòìåòèòü, ÷òî â íàñòîÿùåå
âðåìÿ ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì â äèàáåòè÷åñêîì ìîçãå è âçàèìîñâÿçè ìåæäó íèìè è
äðóãèìè ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè èçó÷åíû íåäîñòàòî÷íî.
 íàñòîÿùåì îáçîðå ñóììèðîâàíû è ïðîàíàëèçèðîâàíû
äàííûå, êîòîðûå êàñàþòñÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì â ìîçãå ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ
è æèâîòíûõ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûìè ìîäåëÿìè ÑÄ, èõ
âçàèìîäåéñòâèÿ ñ äðóãèìè ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè è
ðîëè â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ÑÄ.
Ìåëàíîêîðòèíîâàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà
Ìåëàíîêîðòèíîâûå ðåöåïòîðû (ÌÐ) îòíîñÿòñÿ ê ñåìåéñòâó ðåöåïòîðîâ ñåðïàíòèííîãî òèïà, ñåìü ðàç ïðîíèçûâàþùèõ ïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, è ïîäðàçäåëÿþòñÿ
íà ïÿòü òèïîâ. Îíè àêòèâèðóþòñÿ ìåëàíîêîðòèíàìè è àäðåíîêîðòèêîòðîïíûì ãîðìîíîì, êîòîðûå ãåíåðèðóþòñÿ
âñëåäñòâèå ïðîòåîëèòè÷åñêîãî ðàñùåïëåíèÿ èõ ïðåäøåñòâåííèêà ïðîîïèîìåëàíîêîðòèíà (ÏÎÌÊ).  ÖÍÑ ýêñïðåññèðóþòñÿ ÌÐ 3-ãî è 4-ãî òèïîâ (Ì3Ð è Ì4Ð), ïðè÷åì
åñëè Ì3Ð òàêæå ýêñïðåññèðóåòñÿ â ïëàöåíòå è æåëóäêå, òî
Ì4Ð — òîëüêî â ìîçãå (Kishi et al., 2003). Íàèáîëåå âûñîêèé óðîâåíü ýêñïðåññèè Ì3Ð è Ì4Ð âûÿâëåí â ãèïîòàëàìóñå, òàëàìóñå, ñòâîëå ìîçãà è êîðå, ÷òî óêàçûâàåò íà
ó÷àñòèå ýòèõ ðåöåïòîðîâ â ðåãóëÿöèè øèðîêîãî ñïåêòðà
âåãåòàòèâíûõ è íåéðîýíäîêðèííûõ ôóíêöèé. ×åðåç ïîñðåäñòâî Ì4Ð îñóùåñòâëÿþòñÿ êîíòðîëü ìàññû è ïèùåâîãî ïîâåäåíèÿ, ðåãóëÿöèÿ ýíåðãåòè÷åñêîãî è ëèïèäíîãî
îáìåíîâ (Xu et al., 2011). Ì3Ð îòíîñÿò ê àóòîðåöåïòîðàì,
êîòîðûå êîíòðîëèðóþò ñåêðåöèþ a-ÌÑÃ èç ÏÎÌÊ-cîäåðæàùèõ íåéðîíîâ. Ïîêàçàíî, ÷òî îñíîâíîé ìèøåíüþ
äåéñòâèÿ àãîíèñòîâ Ì3Ð è Ì4Ð ÿâëÿåòñÿ àäåíèëàòöèêëàç-
Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
íàÿ ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà, âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ ÌÐ, êîòîðûå
÷åðåç ãåòåðîòðèìåðíûå Gs-áåëêè ñîïðÿæåíû ñ ÀÖ. Ñâÿçûâàíèå àãîíèñòîâ ñ Ì3Ð è Ì4Ð ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ
óðîâíÿ öÀÌÔ, àêòèâàöèè ïðîòåèíêèíàçû À è çàïóñêó
âíóòðèêëåòî÷íûõ êàñêàäîâ (Cone et al., 1996; Shinyama
et al., 2003). Íàðÿäó ñ ýòèì àãîíèñòû Ì3Ð è Ì4Ð ñòèìóëèðóþò àêòèâíîñòü ôîñôàòèäèëèíîçèòîë-3-êèíàçû è ñîïðÿæåííûõ ñ íåé ìèòîãåíàêòèâèðóåìûõ ïðîòåèíêèíàç
ERK1/2 (Vongs et al., 2004; Chai et al., 2007) è ÷åðåç
Gq-áåëêè àêòèâèðóþò ÔËÑ, ÷òî âåäåò ê ïîâûøåíèþ ïðîäóêöèè ôîñôàòèäèë-1,4,5-òðèôîñôàòà è âíóòðèêëåòî÷íîé
êîíöåíòðàöèè êàëüöèÿ (Konda et al., 1994; Newman et al.,
2006).
Óñòàíîâëåíî, ÷òî Ì4Ð èãðàþò êëþ÷åâóþ ðîëü â ðåãóëÿöèè óðîâíÿ ãëþêîçû è ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìîçãà è
ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíåé ê èíñóëèíó, âñëåäñòâèå ÷åãî ñíèæåíèå èëè áëîêèðîâàíèå èõ àêòèâíîñòè ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ óãëåâîäíîãî ãîìåîñòàçà è ðàçâèòèþ ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ÑÄ 2-ãî òèïà (Fan et al., 2000; Obici
et al., 2001; Nogueiras et al., 2007). Ìûøè ñ íîêàóòèðîâàííûì ãåíîì äëÿ Ì4Ð èìåþò ïîâûøåííûé óðîâåíü èíñóëèíà è ñíèæåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê ãîðìîíó åùå
äî ìàíèôåñòàöèè ãèïåðôàãèè è îæèðåíèÿ (Fan et al.,
2000; Haskell-Luevano et al., 2009). Âîçíèêàþùèå ó íèõ
îæèðåíèå è ìåòàáîëè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà ñõîäíû ñ òàêîâûìè ó ìûøåé ñ àãóòè-ñèíäðîìîì. Ýòîò ñèíäðîì
âûçûâàåòñÿ ïîâûøåííîé ýêñïðåññèåé àãóòè-ïîäîáíîãî
ïåïòèäà (ÀÏÏ), ýíäîãåííîãî Ì4Ð-àíòàãîíèñòà, êîòîðûé
â âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðóåò íåéðîíàëüíûå êàñêàäû, ðåàëèçóåìûå ÷åðåç Ì4Ð, ÷òî âåäåò ê ãèïåðèíñóëèíåìèè, ãèïåðãëèêåìèè è ãèïåðôàãèè (Fong et al., 1997;
Huszar et al., 1997). Ââåäåíèå çäîðîâûì ìûøàì âûñîêèõ äîç ÀÏÏ è ñèíòåòè÷åñêèõ Ì4Ð-àíòàãîíèñòîâ ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ àïïåòèòà è çíà÷èòåëüíîìó ïîâûøåíèþ
óðîâíÿ èíñóëèíà íà ôîíå ðàçâèòèÿ ðåçèñòåíòíîñòè ê íåìó
òêàíåé-ìèøåíåé (Balthasar et al., 2005).  ñâîþ î÷åðåäü
àãîíèñòû Ì4Ð, â òîì ÷èñëå a-ÌÑà è ìåëàíîòàí II, ñíèæàþò ïîòðåáëåíèå ïèùè, íîðìàëèçóþò ðàñõîäîâàíèå ýíåðãèè, âîññòàíàâëèâàþò óðîâåíü ãëþêîçû è èíñóëèíà â
ïëàçìå êðîâè è ïîâûøàþò àêòèâíîñòü ÖÍÑ (Fan et al.,
2000; Obici et al., 2001; Balthasar et al., 2005; Nogueiras
et al., 2007). Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà îòìå÷àþòñÿ èçìåíåíèÿ â ôóíêöèîíèðîâàíèè Ì4Ð-çàâèñèìûõ ñèãíàëüíûõ ñèñòåì è ìóòàöèè â ãåíå, êîäèðóþùåì Ì4Ð (Farooqi
et al., 2003). Ýòè ìóòàöèè âûçûâàþò ñèëüíî âûðàæåííîå
îæèðåíèå, óâåëè÷åíèå ìûøå÷íîé ìàññû è ëèíåéíîãî ðîñòà, ãèïåðôàãèþ, ãèïåðèíñóëèíåìèþ, ïðè÷åì ó ãîìîçèãîò ýòè ÿâëåíèÿ áîëåå âûðàæåíû â ñðàâíåíèè ñ ãåòåðîçèãîòàìè.
Ãèïîòàëàìè÷åñêàÿ ìåëàíîêîðòèíîâàÿ ñèñòåìà êîíòðîëèðóåò ëèïèäíûé îáìåí è óðîâåíü èçáûòî÷íîé ìàññû
áûñòðåå è ýôôåêòèâíåå, ÷åì äðóãèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû
ìîçãà (Nogueiras et al., 2007). Âàæíåéøóþ ðîëü â ðåãóëÿöèè ýòîé ñèñòåìû èãðàåò ëåïòèí, ïîñêîëüêó ñíèæåíèå åãî
óðîâíÿ âñëåäñòâèå ãîëîäàíèÿ èëè íîêàóò ãåíîâ, êîäèðóþùèõ ëåïòèí è åãî ðåöåïòîð, ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ â ãèïîòàëàìóñå ýêñïðåññèè ìÐÍÊ, êîäèðóþùåé ÏÎÌÊ, ïðåäøåñòâåííèê a-ÌÑÃ, è îäíîâðåìåííî ñ ýòèì âûçûâàåò ïîâûøåíèå óðîâíÿ ýíäîãåííîãî ÀÏÏ (Havel et al., 2000).
Èíúåêöèè ëåïòèíà, íàïðîòèâ, óñèëèâàþò ýêñïðåññèþ
ãåíà äëÿ ÏÎÌÊ è Ì4Ð è ñíèæàþò ïðîäóêöèþ ÀÏÏ (Gout
et al., 2008).
Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå ïðÿìûõ äîêàçàòåëüñòâ òîãî,
÷òî èçìåíåíèÿ â ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìå ãèïîòàëàìóñà ïðè îæèðåíèè è ÑÄ 2-ãî òèïà ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíîé
735
íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, èìåþòñÿ äàííûå î
òîì, ÷òî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ýòîé ñèñòåìû çàïóñêàåò
íåéðîäåãåíåðàòèâíûå ïðîöåññû â äèàáåòè÷åñêîì ìîçãå
(Giuliani et al., 2006; Nargund et al., 2006). Àêòèâàöèÿ ñîïðÿæåííûõ ñ Ì4Ð ñèãíàëüíûõ ïóòåé, íàïðîòèâ, ïðèâîäèò
ê óëó÷øåíèþ ôóíêöèé ÖÍÑ è ïðåäîòâðàùàåò êîãíèòèâíûé äåôèöèò. Â îñíîâå ýòîãî ëåæàò íåéðîïðîòåêòîðíîå
äåéñòâèå àãîíèñòîâ Ì4Ð, èõ ñïîñîáíîñòü óëó÷øàòü àäàïòèâíóþ ïëàñòè÷íîñòü, ñòèìóëèðîâàòü ðåãåíåðàöèþ íåéðîíàëüíûõ è ãëèàëüíûõ êëåòîê, à òàêæå ïðåïÿòñòâîâàòü
èõ ïîâðåæäåíèþ ôàêòîðàìè, âûçûâàþùèìè àïîïòîç è
âîñïàëèòåëüíûå ðåàêöèè (Tatro, 2006). Òàê, îáðàáîòêà
ïåñ÷àíîê ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûì èøåìè÷åñêèì èíñóëüòîì
ñ ïîìîùüþ Ì4Ð-àãîíèñòà Nle4,D-Phe7-ÌÑà ñíèæàåò ñòåïåíü ïîñòèøåìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ òêàíåé è ïîâûøàåò
ýôôåêòèâíîñòü âîññòàíîâëåíèÿ ïîâåäåí÷åñêèõ ôóíêöèé
äàæå â òîì ñëó÷àå, êîãäà ëå÷åíèå íà÷èíàåòñÿ ÷åðåç 9 ÷ ïîñëå èíäóêöèè èøåìèè (Giuliani et al., 2006).  ïðèñóòñòâèè Ì4Ð-àíòàãîíèñòîâ íàáëþäàåòñÿ íå òîëüêî áëîêèðîâàíèå íåéðîïðîòåêòîðíîãî ýôôåêòà Nle4,D-Phe7-ÌÑÃ, íî è
ñóùåñòâåííîå óõóäøåíèå ïîñëåäñòâèé èøåìèè. Ïîêàçàíî
òàêæå, ÷òî g2-ÌÑÃ, ñåëåêòèâíûé àãîíèñò Ì3Ð, íå îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ìîçãà ó èøåìè÷åñêèõ ïåñ÷àíîê. Ýòè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò â ïîëüçó êëþ÷åâîé ðîëè Ì4Ð â ðåàëèçàöèè
íåéðîïðîòåêòîðíîãî äåéñòâèÿ, îñóùåñòâëÿåìîãî ÷åðåç
ìåëàíîêîðòèíîâóþ ñèñòåìó ìîçãà. Äëèòåëüíîå (12 äíåé)
ëå÷åíèå æèâîòíûõ ñ ïîìîùüþ Nle4,D-Phe7-ÌÑà ïîëíîñòüþ
ïðåäîòâðàùàåò ñíèæåíèå ïðîñòðàíñòâåííîé ïàìÿòè è
ñïîñîáíîñòè ê îáó÷åíèþ, âûçûâàåìîå èøåìè÷åñêèì èíñóëüòîì, â îñíîâå ÷åãî ëåæèò ñîõðàíåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè êëåòîê ãèïïîêàìïà ó èøåìè÷åñêèõ ïåñ÷àíîê â óñëîâèÿõ àêòèâàöèè Ì4Ð. Ïîñêîëüêó âûñîêèå äîçû
àãîíèñòîâ Ì4Ð â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîâûøàþò îáó÷åíèå è ïàìÿòü, âûñêàçàíî ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ÷åðåç
ýòîò òèï ÌÐ îñóùåñòâëÿåòñÿ ìîùíîå íåéðîòðîôè÷åñêîå
äåéñòâèå, âêëþ÷àþùåå â ñåáÿ ñòèìóëÿöèþ ðîñòà àêñîíîâ
è ôóíêöèîíàëüíîå âîññòàíîâëåíèå ïîâðåæäåííûõ íåéðîíàëüíûõ êëåòîê (Giuliani et al., 2006). Ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû a-ÌÑà è ñåëåêòèâíûõ Ì4Ð-àãîíèñòîâ íà ïëàñòè÷íîñòü è âûæèâàåìîñòü íåéðîíàëüíûõ êëåòîê ìîãóò áûòü
îïîñðåäîâàíû äðóãèìè ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà,
êîòîðûå ôóíêöèîíàëüíî âçàèìîäåéñòâóþò ñ ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìîé. Òàê, îäíèì èç ìåõàíèçìîâ ðåãóëÿòîðíîãî âëèÿíèÿ Ì4Ð-àãîíèñòîâ íà àêòèâíîñòü ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ èìè òîðìîçíûõ íåéðîíîâ, ðåãóëèðóåìûõ g-àìèíîìàñëÿíîé êèñëîòîé (Cowley
et al., 1999; Nargund et al., 2006). Òàêèì îáðàçîì, èçìåíåííàÿ â óñëîâèÿõ ÑÄ ìåëàíîêîðòèíîâàÿ ñèñòåìà è â ïåðâóþ
î÷åðåäü Ì4Ð-ñîïðÿæåííûå êàñêàäû îòâåòñòâåííû çà ìíîãèå íåéðîäåãåíåðàòèâíûå çàáîëåâàíèÿ, àññîöèèðîâàííûå
ñ ÑÄ è ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì, êîòîðûå ðàíüøå ñâÿçûâàëè ñ íàðóøåíèÿìè â äðóãèõ íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåìàõ.
Áîëüøîå çíà÷åíèå äëÿ âûÿñíåíèÿ ðîëè ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìû â ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçå ÑÄ 2-ãî òèïà è
äëÿ ìîäåëèðîâàíèÿ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ èìåþò ðåçóëüòàòû
èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ ñ ïîìîùüþ ñèíòåòè÷åñêèõ
ïåïòèäîâ, ïðîèçâîäíûõ âíåêëåòî÷íûõ ïåòåëü Ì3Ð è Ì4Ð.
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî èììóíèçàöèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ïåïòèäàìè, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ïðîèçâîäíûìè ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðû âíåêëåòî÷íûõ ïåòåëü ðåöåïòîðîâ ñåðïàíòèííîãî òèïà, èëè èíúåêöèè âûðàáîòàííûõ ê íèì àíòèòåë ìîãóò ïðèâîäèòü ê ñíèæåíèþ èëè
ïîëíîìó áëîêèðîâàíèþ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ñî-
À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
736
ïðÿæåííûõ ñ ýòèìè ðåöåïòîðàìè ñèãíàëüíûõ ñèñòåì, ÷òî
âåäåò ê ðàçâèòèþ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé (Øïàêîâ,
2011; Shpakov et al., 2011). Ïîêàçàíî, ÷òî èììóíèçàöèÿ
êðûñ ïåïòèäîì, ñîîòâåòñòâóþùèì âíåêëåòî÷íîìó N-êîíöåâîìó ó÷àñòêó Ì4Ð, êàê è â ñëó÷àå áëîêèðîâàíèÿ ýòîãî
ðåöåïòîðà Ì4Ð-àíòàãîíèñòàìè è ÀÏÏ, ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ àïïåòèòà è ìàññû òåëà, à òàêæå ê ïîâûøåíèþ
óðîâíÿ èíñóëèíà è òðèãëèöåðèäîâ â ïëàçìå êðîâè æèâîòíûõ (Hofbauer et al., 2008). Àíòèòåëà ê ïåïòèäó âåäóò ñåáÿ
êàê ÷àñòè÷íûå àãîíèñòû è ñíèæàþò ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò Ì4Ð-àãîíèñòîâ íà àêòèâíîñòü ÀÖ â êóëüòóðå íåéðîíàëüíûõ êëåòîê. Îáðàáîòêà êðûñ ïåïòèäîì, ïðîèçâîäíûì
òðåòüåé âíåêëåòî÷íîé ïåòëè Ì3Ð, âûçûâàëà ïîâûøåíèå
ìàññû òåëà è àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, ñíèæåíèå ìîòîðíîé àêòèâíîñòè è ïîâûøåíèå óðîâíÿ èíñóëèíà, ãëþêîçû
è ëåïòèíà â ïëàçìå êðîâè æèâîòíûõ, ÷òî õàðàêòåðíî äëÿ
ìåòàáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà è ÑÄ 2-ãî òèïà (Peter et al.,
2010). Â ýêñïåðèìåíòàõ in vitro àíòèòåëà ê ïåïòèäó, ïðîèçâîäíîìó òðåòüåé ïåòëè Ì3Ð, äåéñòâîâàëè êàê íåêîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû è ñíèæàëè ñòèìóëèðóþùèé ÀÖ ýôôåêò a-ÌÑÃ. Â òî æå âðåìÿ èììóíèçàöèÿ êðûñ ïåïòèäîì,
ñîîòâåòñòâóþùèì ïåðâîé âíåêëåòî÷íîé ïåòëå Ì3Ð, íå
ïðèâîäèëà ê èçìåíåíèÿì áèîõèìè÷åñêèõ è ôèçèîëîãè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ, à àíòèòåëà ê ïåïòèäó óñèëèâàëè ÀÖ ýôôåêò a-ÌÑà (Peter et al., 2010). Ýòè äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî ïåïòèäû, ïðîèçâîäíûå âíåêëåòî÷íîãî
N-êîíöåâîãî ó÷àñòêà Ì4Ð è òðåòüåé âíåêëåòî÷íîé ïåòëè
Ì3Ð, à òàêæå àíòèòåëà, âûðàáîòàííûå íà ýòè ïåïòèäû,
âëèÿþò íà àêòèâíîñòü ìåëàíîêîðòèíîâîé ñèñòåìû ìîçãà
è ñîïðÿæåííûõ ñ íåé íåéðîíàëüíûõ ñèñòåì. Äåéñòâèå
ïåïòèäîâ è àíòèòåë õàðàêòåðèçóåòñÿ ðåöåïòîðíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ è îïðåäåëÿåòñÿ òåì, êàêèå ó÷àñòêè ðåöåïòîðà âêëþ÷åíû â ñòðóêòóðó ïåïòèäà. Ïîëó÷åííûå äàííûå
ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ïåïòèäû, ïðîèçâîäíûå âíåêëåòî÷íûõ ïåòåëü ÌÐ, ìîãóò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ôóíêöèîíàëüíûå çîíäû äëÿ èçó÷åíèÿ ðîëè ìåëàíîêîðòèíîâîé
ñèñòåìû â ðàçâèòèè ÑÄ 2-ãî òèïà è àññîöèèðîâàííûõ ñ
íèì íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ çàáîëåâàíèé, è èõ ïðèìåíåíèå
ìîæåò ñòàòü ïîëåçíûì äëÿ èçó÷åíèÿ ÑÄ öåíòðàëüíîãî
ãåíåçà.
Íåéðîïåïòèä Y
ÍÏY, âêëþ÷àþùèé â ñåáÿ 36 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ, â çíà÷èòåëüíûõ êîëè÷åñòâàõ ïðèñóòñòâóåò â ïàðàâåíòðèêóëÿðíîì è àðêóàòíîì ÿäðàõ è äðóãèõ îáëàñòÿõ ãèïîòàëàìóñà è èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü â êîíòðîëå ïèùåâîãî
ïîâåäåíèÿ, ýíåðãåòè÷åñêîãî áàëàíñà, êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé, öèðêàäíûõ ðèòìîâ, áîëåâûõ îùóùåíèé, à òàêæå â
ðåãóëÿöèè ñåêðåöèè ãèïîôèçàðíûõ ãëèêîïðîòåèíîâûõ
ãîðìîíîâ. Äåéñòâèå ÍÏY îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ïîñðåäñòâî øåñòè òèïîâ ðåöåïòîðîâ, ñîïðÿæåííûõ ñ ãåòåðîòðèìåðíûìè Gi/o-áåëêàìè (Brothers, Wahlestedt, 2010). Àêòèâàöèÿ ðåöåïòîðîâ ÍÏY ïðèâîäèò ê èíãèáèðîâàíèþ ÀÖ è
ñíèæåíèþ óðîâíÿ öÀÌÔ, à òàêæå âûçûâàåò ñòèìóëÿöèþ
ÔËÑ è ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè âíóòðèêëåòî÷íîãî Ca2+
(Sheriff et al., 2010). Íàðóøåíèÿ â ðåãóëèðóåìûõ ÍÏY
ñèãíàëüíûõ ïóòÿõ, âîçíèêàþùèå âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ
èëè, íàïðîòèâ, ïîâûøåíèÿ åãî êîíöåíòðàöèè â ìîçãå, à
òàêæå âñëåäñòâèå èçìåíåíèÿ ÷èñëà ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûõ ðåöåïòîðîâ ÍÏY, ïðèâîäÿò ê ìåòàáîëè÷åñêèì ðàññòðîéñòâàì, êîòîðûå ñîïðîâîæäàþòñÿ ãèïåðèíñóëèíåìèåé, ãèïåðãëèêåìèåé è äèñëèïèäåìèåé, õàðàêòåðíûõ
äëÿ ÑÄ 2-ãî òèïà. Ó êðûñ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà óðîâåíü ÍÏY è
àêòèâíîñòü ðåãóëèðóåìûõ èì íåéðîíîâ â àðêóàòíîì ÿäðå
ãèïîòàëàìóñà ñóùåñòâåííî ïîâûøåíû, ðåçóëüòàòîì ÷åãî
ÿâëÿþòñÿ ãèïåðôàãèÿ è îæèðåíèå, ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè òêàíåé ê èíñóëèíó, âåäóùåå ê ãèïåðèíñóëèíåìèè, à
òàêæå èçìåíåíèå ñåêðåöèè ãèïîôèçàðíûõ ãîðìîíîâ (Maekawa et al., 2006). Ýêñïðåññèÿ ìÐÍÊ, êîäèðóþùåé ÍÏY,
ïîâûøàåòñÿ â àðêóàòíîì ÿäðå ãèïîòàëàìóñà ó 11-íåäåëüíûõ êðûñ ëèíèè Goto-Kakizaki, äëÿ êîòîðûõ õàðàêòåðíû
ãèïåðôàãèÿ è ðåçèñòåíòíîñòü ê ëåïòèíó. Èíòðàöåðåáðàëüíûå èíúåêöèè 1229U91, àíòàãîíèñòà ðåöåïòîðà ÍÏY,
êðûñàì ëèíèè Goto-Kakizaki ïðèâîäèëè ê òîìó, ÷òî ïèùåâîå ïîâåäåíèå ó íèõ âîññòàíàâëèâàëîñü è ïî÷òè íå îòëè÷àëîñü îò òàêîâîãî ó êðûñ ëèíèè Wistar. Ê ñõîäíîìó
ðåçóëüòàòó ïðèâîäèë è íîêàóò ãåíà, êîäèðóþùåãî ÍÏY.
Òàê, ó äèàáåòè÷åñêèõ ìûøåé ñ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûì
ãåíîì ïîòðåáëåíèå ïèùè áûëî âäâîå âûøå, ÷åì ó äèàáåòè÷åñêèõ ìûøåé ñ íîêàóòèðîâàííûì ãåíîì. Ïðè ýòîì ó
äèàáåòè÷åñêèõ ìûøåé, äåôèöèòíûõ ïî ãåíó äëÿ ÍÏY,
óðîâåíü ýêñïðåññèè ìÐÍÊ, êîäèðóþùåé ÏÎÌÊ, ïðàêòè÷åñêè íå ìåíÿëñÿ, â òî âðåìÿ êàê ó ìûøåé ñ ôóíêöèîíàëüíî àêòèâíûì ãåíîì äëÿ ÍÏY îí ñíèæàëñÿ íà 65 %. Îñíîâûâàÿñü íà ýòèõ ðåçóëüòàòàõ áûëî ñäåëàíî ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî ïðè ÑÄ 2-ãî òèïà ÍÏY âûçûâàåò óñèëåíèå
àïïåòèòà è ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ìÐÍÊ äëÿ ÏÎÌÊ (Sindelar et al., 2002).
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî çàâèñèìûå îò ÍÏY ñèãíàëüíûå ïóòè â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè íàðóøàþòñÿ è ïðè
ñòðåïòîçîòîöèíîâîì ÑÄ 1-ãî òèïà. Òàê, ó êðûñ ñ ýòîé ìîäåëüþ ÑÄ àêòèâíîñòü ãèïîòàëàìè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ðåãóëèðóåìûõ ÍÏY, áûëà ñóùåñòâåííî âûøå, ÷òî ïðèâîäèëî
ê âûðàæåííîé ãèïåðôàãèè (Sindelar et al., 2002; Kuo et al.,
2006). Ó êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ îò 3 äî 14 íåä êîíöåíòðàöèÿ ÍÏY â ïàðàâåíòðèêóëÿðíîì è âåíòðîìåäèàëüíîì ÿäðàõ è ëàòåðàëüíîé îáëàñòè ãèïîòàëàìóñà, êîòîðûå îòâåòñòâåííû çà ðåãóëÿöèþ
àïïåòèòà, áûëà ïîâûøåíà íà 35—200 %. Ñîäåðæàíèå
ÍÏY áûëî ïîâûøåíî òàêæå â àðêóàòíîì ÿäðå è ìåäèàëüíîé ïðåîïòè÷åñêîé îáëàñòè, êîòîðûå âîâëå÷åíû â ðåãóëÿöèþ ñåêðåöèè ãèïîôèçàðíûõ ãîðìîíîâ. Çíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÍÏY â ãèïîòàëàìóñå îòìå÷àëîñü
÷åðåç 6 ìåñ ïîñëå îáðàáîòêè æèâîòíûõ ñòðåïòîçîòîöèíîì, ïðè÷åì 3-ìåñÿ÷íàÿ èíñóëèíîâàÿ òåðàïèÿ âîçâðàùàëà
ñîäåðæàíèå ÍÏY ê íîðìàëüíîìó óðîâíþ (Sahu et al.,
1990).
Êàê èçâåñòíî, ñèãíàëüíàÿ ñèñòåìà, ðåãóëèðóåìàÿ
ÍÏY, òåñíî ñâÿçàíà ñ äîôàìèíåðãè÷åñêîé, ìåëàíîêîðòèíîâîé è ëåïòèíîâîé ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè ìîçãà.
Ó êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ 1-ãî òèïà ïîâûøåíèå
ñîäåðæàíèÿ ÍÏY â ãèïîòàëàìóñå ïðèâîäèëî ê ñíèæåíèþ
àíîðåêòè÷åñêîãî îòâåòà ê àãîíèñòàì äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 1-ãî è 2-ãî òèïîâ (Bina, Cincotta, 2000; Kuo, 2006).
Ëåïòèí íåãàòèâíî âëèÿë íà âûñâîáîæäåíèå ÍÏY è àêòèâíîñòü êîíòðîëèðóåìûõ èì ãèïîòàëàìè÷åñêèõ ñèãíàëüíûõ
ïóòåé. Ïîëíîå îòñóòñòâèå ëåïòèíà è åãî ðåöåïòîðîâ â ãèïîòàëàìóñå ïðèâîäèëî ê ãèïåðàêòèâàöèè ÍÏY-çàâèñèìûõ êàñêàäîâ, ÷òî â êîíå÷íîì èòîãå âûçûâàëî ñèëüíî âûðàæåííóþ ãèïåðôàãèþ è íàêîïëåíèå æèðà (Kalra, 2008).
Ñèãíàëüíûå ñèñòåìû, ðåãóëèðóåìûå ÍÏY è a-ÌÑÃ, êîòîðûå ôóíêöèîíèðóþò â àðêóàòíîì ÿäðå ãèïîòàëàìóñà,
ãäå ýêñïðåññèðóþòñÿ îáà íåéðîïåïòèäà, òåñíî âçàèìîñâÿçàíû ìåæäó ñîáîé, íî èìåþò ïðîòèâîïîëîæíûå ôóíêöèè.
Ãèïîòàëàìè÷åñêèé ÍÏY âîâëå÷åí ïðåèìóùåñòâåííî â
àíàáîëè÷åñêèå ïðîöåññû è ïîâûøàåò ïðèåì ïèùè, â òî
âðåìÿ êàê a-ÌÑÃ, íàïðîòèâ, ñíèæàåò àïïåòèò. Âñëåäñòâèå ýòîãî â ãèïîòàëàìóñå âîçíèêàåò èíòåãðàòèâíàÿ ðåãó-
Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
ëÿòîðíàÿ ñèñòåìà, âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ êàê ãîðìîíàëüíûå
(èíñóëèí, ëåïòèí, a-ÌÑà è ÍÏY), òàê è ìåòàáîëè÷åñêèå
(ãëþêîçà) ñèãíàëû. Èçìåíåíèÿ â îäíèõ åå çâåíüÿõ, âîçíèêàþùèå â äèàáåòè÷åñêîì ìîçãå, âûçûâàþò èçìåíåíèÿ â
äðóãèõ áëîêàõ ýòîé ñèñòåìû, ÷òî ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ
ýíåðãåòè÷åñêîãî ãîìåîñòàçà âñåãî îðãàíèçìà (Fioramonti
et al., 2007).
Ãëþêàãîíîïîäîáíûé ïåïòèä-1
ÃÏÏ-1 äëèíîé 30 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ ñòèìóëèðóåò ñåêðåöèþ èíñóëèíà è àêòèâèðóåò ïðîëèôåðàöèþ
b-êëåòîê ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ÿâëÿÿñü îäíèì èç êëþ÷åâûõ ðåãóëÿòîðîâ óðîâíÿ ãëþêîçû. Íåäàâíî îáíàðóæåííàÿ ñïîñîáíîñòü ÃÏÏ-1 âîññòàíàâëèâàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó è ñíèæàòü óðîâåíü ãèïåðãëèêåìèè ïðè ÑÄ 2-ãî òèïà óêàçûâàåò íà âîçìîæíîñòü åãî
ïðèìåíåíèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ (Doyle, Egan,
2007). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âëèÿíèå ÃÏÏ-1 íà ãëþêîçíûé
ìåòàáîëèçì ðåàëèçóåòñÿ íå òîëüêî ÷åðåç ïåðèôåðè÷åñêèå
ìåõàíèçìû âñëåäñòâèå åãî íåïîñðåäñòâåííîãî äåéñòâèÿ
íà b-êëåòêè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, íî è ÷åðåç öåíòðàëüíûå ìåõàíèçìû, âêëþ÷àþùèå â ñåáÿ ðåãóëÿöèþ ýòèì ãîðìîíîì íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåì ìîçãà (Hayes, 2012).
ÃÏÏ-1 â ìîçãå ôóíêöèîíèðóåò êàê âàæíåéøèé íåéðîòðàíñìèòòåð è ðîñòîâîé ôàêòîð, êîòîðûé îáëàäàåò íåéðîïðîòåêòîðíûìè ñâîéñòâàìè, êîíòðîëèðóåò ñèíàïòè÷åñêóþ ïëàñòè÷íîñòü è êîãíèòèâíûå ôóíêöèè (Hamilton,
Holscher, 2009; Hamilton et al., 2011). Ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû ÃÏÏ-1 ðåàëèçóþòñÿ ÷åðåç ðåöåïòîðû ñåðïàíòèííîãî òèïà, êîòîðûå ñîïðÿæåíû ñ ðàçëè÷íûìè òèïàìè ãåòåðîòðèìåðíûõ G-áåëêîâ. Ñâÿçûâàíèå ðåöåïòîðà ÃÏÏ-1
ñ ãîðìîíîì ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ àêòèâíîñòè ÀÖ è êàñêàäà ìèòîãåíàêòèâèðóåìûõ ïðîòåèíêèíàç, ìîäóëÿöèè
Ca2+-êàíàëîâ è äðóãèõ ýôôåêòîðíûõ ñèñòåì, îïðåäåëÿþùèõ àêòèâíîñòü íåéðîíîâ, èõ ðîñò è äèôôåðåíöèðîâàíèå
(Gilman et al., 2003).
Ýêçåíäèí-4 è ëèðàãëþòèä, àãîíèñòû ðåöåïòîðà
ÃÏÏ-1, à òàêæå èíãèáèòîðû äåãðàäàöèè ÃÏÏ-1, ïîâûøàþùèå åãî êîíöåíòðàöèþ â êðîâè è ìîçãå, ñóùåñòâåííî
óëó÷øàþò ãëèêåìè÷åñêèé êîíòðîëü è ñíèæàþò ðåçèñòåíòíîñòü òêàíåé ê èíñóëèíó ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà
(Lovshin, Drucker, 2009; Holst et al., 2011). Íàèáîëåå øèðîêîå ïðèìåíåíèå ïîëó÷èë ëèðàãëþòèä — àíàëîã ÃÏÏ-1,
ìîäèôèöèðîâàííûé îñòàòêîì ïàëüìèòèíîâîé êèñëîòû ïî
áîêîâîé ãðóïïå îñòàòêà Lys26 è èìåþùèé çàìåíó îñòàòêà
Arg34 íà ñåðèí (Lovshin, Drucker, 2009). Íà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ ÑÄ 2-ãî òèïà — ìóòàíòíûõ ob/ob è
db/db ìûøàõ è ìûøàõ, íàõîäÿùèõñÿ íà îáîãàùåííîé æèðàìè äèåòå, ïîêàçàíî, ÷òî åæåäíåâíûå â òå÷åíèå
4—10 íåä èíúåêöèè ýêçåíäèíà-4 è ëèðàãëþòèäà ïîâûøàþò ñêîðîñòü ïðîëèôåðàöèè íåéðîíàëüíûõ êëåòîê íà
100—150 % è ñòèìóëèðóþò èõ äèôôåðåíöèðîâàíèå, â òî
âðåìÿ êàê ýêçåíäèí(9—36), àíòàãîíèñò ðåöåïòîðà ÃÏÏ-1,
íàïðîòèâ, ïîäàâëÿåò ýòè ïðîöåññû (Hamilton et al., 2011).
Îáíàðóæåíî òàêæå, ÷òî ýêçåíäèí-4, ëèðàãëþòèä è äðóãèå àãîíèñòû ðåöåïòîðà ÃÏÏ-1 ñóùåñòâåííî ïîâûøàþò
äîëãîâðåìåííóþ ïîòåíöèàöèþ è ñíèæàþò êîëè÷åñòâî
àìèëîèäíûõ áëÿøåê ó ìûøåé ñ èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòüþ, à òàêæå ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ÑÄ 2-ãî òèïà,
ìåòàáîëè÷åñêèì ñèíäðîìîì è áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà
(McClean et al., 2010). Ýòè äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî
ÃÏÏ-1 è åãî àíàëîãè ìîãóò áûòü óñïåøíî ïðèìåíåíû äëÿ
ïðåäîòâðàùåíèÿ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ èçìåíåíèé â ìîç-
737
ãå, àññîöèèðîâàííûõ ñ ÑÄ è ïðåääèàáåòè÷åñêèìè ñîñòîÿíèÿìè. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ýòè ïðåïàðàòû ëåãêî
ïðîíèêàþò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è ïîýòîìó ýôôåêòèâíû êàê ïðè ïåðèôåðè÷åñêîì, òàê è ïðè öåíòðàëüíîì èõ ââåäåíèè.
Äëÿ ïîâûøåíèÿ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ÃÏÏ-1
ðàçðàáîòàíû åãî ìîäèôèöèðîâàííûå àíàëîãè, êîòîðûå
îáëàäàþò ïîâûøåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ê äèïåïòèäèëïåïòèäàçå-4 è õàðàêòåðèçóþòñÿ áîëüøèì ïåðèîäîì ïîëóðàñïàäà â ñðàâíåíèè ñ íàòèâíûì ãîðìîíîì. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûì ñðåäè íèõ ÿâëÿåòñÿ ÃÏÏ-1 ñ çàìåíîé îñòàòêà Ala8
íà 2-àìèíîìàñëÿíóþ êèñëîòó, êîòîðûé ïðîÿâëÿåò îò÷åòëèâî âûðàæåííóþ èíñóëèíîòðîïíóþ àêòèâíîñòü è ïðåäîòâðàùàåò ìíîãèå öåíòðàëüíûå è ïåðèôåðè÷åñêèå ñèìïòîìû ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 2-ãî òèïà (Green, Flatt, 2007).
Óñòàíîâëåíî, ÷òî â îñíîâå äåéñòâèÿ àíàëîãîâ ÃÏÏ-1, ñòàáèëüíûõ ê äèïåïòèäèëïåïòèäàçå-4, êàê è â ñëó÷àå íàòèâíîãî ãîðìîíà, ëåæèò èõ ñïîñîáíîñòü àêòèâèðîâàòü
Gs-áåëêè è ñîïðÿæåííûé ñ íèìè ôåðìåíò ÀÖ. Â ïîëüçó
ýòîãî ñâèäåòåëüñòâóåò òîò ôàêò, ÷òî èíñóëèíîòðîïíûå
è íåéðîïðîòåêòîðíûå ýôôåêòû ýòèõ àíàëîãîâ ïîëîæèòåëüíî êîððåëèðóþò ñ âûçûâàåìîé èìè ñòèìóëÿöèåé
öÀÌÔ-çàâèñèìûõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ â ìîçãå è ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ.
Êèññïåïòèíû
Ñåìåéñòâî êèññïåïòèíîâ âêëþ÷àåò â ñåáÿ äâà íåéðîïåïòèäà — ìåòàñòèí è êèññïåïòèí-10, êîäèðóåìûå ãåíîì kiss-1, êîòîðûå ÷åðåç ïîñðåäñòâî ëîêàëèçîâàííîãî íà
ãèïîòàëàìè÷åñêèõ KISS-1-íåéðîíàõ ðåöåïòîðà GPR54,
ñîïðÿæåííîãî ñ Gq/11-áåëêîì è ÔËÑ, îñóùåñòâëÿþò
êîíòðîëü ïîëîâîé äèôôåðåíöèðîâêè ìîçãà, ðåãóëèðóþò
ñåêðåöèþ ãèïîòàëàìè÷åñêîãî ãîíàäîëèáåðèíà è ãèïîôèçàðíûõ ãîíàäîòðîïíûõ ãîðìîíîâ è âîâëå÷åíû â êîíòðîëü
ìåòàáîëè÷åñêèõ è ðîñòîâûõ ïðîöåññîâ â ðåïðîäóêòèâíîé
ñèñòåìå (Popa et al., 2008). Ó ïàöèåíòîâ ñ ÑÄ 1-ãî òèïà è ó
êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ 1-ãî òèïà íàáëþäàþòñÿ
çíà÷èòåëüíîå ñíèæåíèå óðîâíÿ ñâîáîäíîãî òåñòîñòåðîíà
è ñíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-ãîíàäíîé îñè ê ãîíàäîëèáåðèíó è òåñòèêóë ê äåéñòâèþ ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà è õîðèîíè÷åñêîãî ãîíàäîòðîïèíà ÷åëîâåêà (Øïàêîâ, 2010; Øïàêîâ è äð., 2010).
 êà÷åñòâå îäíîé èç îñíîâíûõ ïðè÷èí ýòîãî ìîæåò áûòü
ñíèæåíèå ýêñïðåññèè êèññïåïòèíîâ â ãèïîòàëàìóñå è íàðóøåíèÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ðåãóëèðóåìûõ êèññïåïòèíàìè ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ â äèàáåòè÷åñêîì ìîçãå. Òàê, â
ãèïîòàëàìóñå ñàìîê êðûñ ñ 4-íåäåëüíûì ÑÄ 1-ãî òèïà
ñíèæåíà ýêñïðåññèÿ ãåíà, êîäèðóþùåãî êèññïåïòèíû, è
ïîäàâëåíî óñèëåíèå ýêñïðåññèè íåéðîïåïòèäà â îòâåò íà
îâàðèýêòîìèþ, êîòîðàÿ ó êîíòðîëüíûõ æèâîòíûõ ïðèâîäèò ê ïîâûøåíèþ ýêñïðåññèè ãåíà kiss-1 â 2 ðàçà è áîëåå
(Castellano et al., 2009). Ó ñàìöîâ êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 7 äíåé çàìåòíîãî ñíèæåíèÿ ýêñïðåññèè ãåíà, êîäèðóþùåãî êèññïåïòèíû, íå îòìå÷åíî, íî ïîëíîñòüþ áëîêèðîâàíî óñèëåíèå åãî ýêñïðåññèè â îòâåò íà îðõèäîýêòîìèþ. Òàêèì îáðàçîì,
íàðóøåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ðåãóëèðóåìîé
êèññïåïòèíàìè ñèãíàëüíîé ñèñòåìû ìîçãà ìîæåò èãðàòü
êëþ÷åâóþ ðîëü â íàðóøåíèè öåíòðàëüíîé ðåãóëÿöèè ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû ïðè ÑÄ, ÷òî âåäåò ê ãèïîãîíàäîòðîïíûì ñîñòîÿíèÿì ó ìóæ÷èí, àíäðîãåíèòàëüíîìó ñèíäðîìó ó æåíùèí è ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé áåñïëîäèÿ (Castellano et al., 2006).
À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
738
Ñîìàòîñòàòèí
Cîìàòîñòàòèí âûðàáàòûâàåòñÿ ãèïîòàëàìóñîì è
b-êëåòêàìè îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû è ïðåäñòàâëåí êîðîòêîé è äëèííîé ôîðìàìè, âêëþ÷àþùèìè â ñåáÿ 14 è 28 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ ñîîòâåòñòâåííî (Moller et al., 2003). Îí ðåãóëèðóåò àêòèâíîñòü
íåéðîìåäèàòîðíûõ ñèñòåì ìîçãà è ñåêðåöèþ çíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà ãîðìîíîâ è ðîñòîâûõ ôàêòîðîâ â ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ, êîíòðîëèðóåò ïðîëèôåðàöèþ è äèôôåðåíöèðîâàíèå êëåòîê â íîðìå è ïðè îïóõîëåâîì ðîñòå, îñóùåñòâëÿåò êîíòðîëü ôóíêöèé ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû è
ýíåðãåòè÷åñêîãî áàëàíñà (De Martino et al., 2010). Ðåãóëÿòîðíûå ýôôåêòû ñîìàòîñòàòèíà ðåàëèçóþòñÿ ÷åðåç ïÿòü
òèïîâ ñîìàòîñòàòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, ñîïðÿæåííûõ ñ ðàçëè÷íûìè òèïàìè G-áåëêîâ. ×åðåç ïîñðåäñòâî Gi-áåëêîâ
ñîìàòîñòàòèí èíãèáèðóåò àêòèâíîñòü ÀÖ, àêòèâèðóåò
K+-êàíàëû, èíãèáèðóåò Ca2+-êàíàëû, ñòèìóëèðóåò àêòèâíîñòü ôîñôîòèðîçèíôîñôàòàç, â òî âðåìÿ êàê ÷åðåç Gq,11,14è Gi/o-áåëêè ñòèìóëèðóåò àêòèâíîñòü ÔËÑ, ÷òî âåäåò ê
óñêîðåíèþ ôîñôîèíîçèòèäíîãî îáìåíà è ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè âíóòðèêëåòî÷íîãî êàëüöèÿ (Øïàêîâ, 2012).
Ïîñêîëüêó â ìîçãå è âî ìíîãèõ ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ ñîìàòîñòàòèí ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç îñíîâíûõ ýíäîãåííûõ èíãèáèòîðîâ ÀÖ, ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ñîìàòîñòàòèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû îáû÷íî îöåíèâàþò ïî ðåãóëÿöèè ãîðìîíîì ÀÖ è öÀÌÔ-çàâèñèìûõ âíóòðèêëåòî÷íûõ êàñêàäîâ. Íàìè ïîêàçàíî, ÷òî èíãèáèðóþùèå ÀÖ
ýôôåêòû ñîìàòîñòàòèíà-14 è ñòèìóëèðóþùèå åãî ýôôåêòû íà ÃÒÔ-ñâÿçûâàíèå G-áåëêîâ â ìîçãå êðûñ ñî ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ 1-ãî òèïà è íåîíàòàëüíûì ÑÄ 2-ãî òèïà
îñëàáëÿþòñÿ, â íàèáîëüøåé ñòåïåíè ïðè ÑÄ 1-ãî òèïà
(Øïàêîâ è äð., 2007á; Shpakov et al., 2012a). Òàê, â ìîçãå
êðûñ ñ 30-ñóòî÷íûì ÑÄ 1-ãî òèïà èíãèáèðóþùèé ÀÖ ýôôåêò ñîìàòîñòàòèíà (10–6 Ì) íà ñòèìóëèðîâàííóþ ôîðñêîëèíîì (10–5 Ì) àêòèâíîñòü ÀÖ è ñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò ãîðìîíà íà ÃÒÔ-ñâÿçûâàíèå Gi-áåëêîâ ñíèæàëèñü
íà 35 è 42 % â ñðàâíåíèè ñ òàêîâûìè â êîíòðîëå (Øïàêîâ
è äð., 2007á). Óâåëè÷åíèå ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÑÄ 1-ãî
òèïà äî 6 ìåñ ïðèâîäèëî ê åùå áîëüøåìó îñëàáëåíèþ èíãèáèðóþùåãî ÀÖ ýôôåêòà ñîìàòîñòàòèíà — îí ñíèæàëñÿ
íà 57 % (Øïàêîâ è äð., 2012).  òî æå âðåìÿ â ìîçãå 6-ìåñÿ÷íûõ êðûñ ñ íåîíàòàëüíûì ÑÄ 2-ãî òèïà ðåãóëÿòîðíûå
ýôôåêòû ñîìàòîñòàòèíà ñíèæàëèñü òîëüêî íà 20 % (Shpakov et al., 2012a). Îäíîé èç ïðè÷èí îñëàáëåíèÿ ôóíêöèé
ñîìàòîñòàòèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ïðè ÑÄ 1-ãî òèïà
ñ÷èòàþò ñíèæåíèå ýêñïðåññèè ñîìàòîñòàòèíîâûõ ðåöåïòîðîâ â ãèïîòàëàìóñå äèàáåòè÷åñêèõ æèâîòíûõ (Olchovsky et al., 1990; Bruno et al., 1994; Kim et al., 2000; Park
et al., 2005). Îäíàêî ýòè èçìåíåíèÿ òðåáóþò äëèòåëüíîãî
âðåìåíè è íå ìîãóò îáúÿñíèòü îáíàðóæåííîå íàìè ñíèæåíèå ðåãóëÿòîðíûõ ýôôåêòîâ ñîìàòîñòàòèíà â óñëîâèÿõ
êðàòêîñðî÷íîé ãèïåðãëèêåìèè, âûçâàííîé áîëüøèìè äîçàìè ãëþêîçû èëè îáðàáîòêîé êðûñ âûñîêèìè äîçàìè
ñòðåïòîçîòîöèíà. Òàê, ïîêàçàíî, ÷òî íàãðóçêà áîëüøèìè
äîçàìè ãëþêîçû â òå÷åíèå 2 ÷ ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ èíãèáèðóþùåãî ÀÖ ýôôåêòà ñîìàòîñòàòèíà íà 14 % è ñòèìóëèðóþùåãî ÃÒÔ-ñâÿçûâàíèå ýôôåêòà ãîðìîíà íà
35 %, à îñòðàÿ ãèïåðãëèêåìèÿ, âûçâàííàÿ ñòðåïòîçîòîöèíîâûì ÑÄ ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 24 ÷ — ê ñíèæåíèþ ýòèõ
ýôôåêòîâ íà 18 è 29 % ñîîòâåòñòâåííî (Øïàêîâ è äð.,
2007à, 2007á). Íà îñíîâàíèè ýòîãî ìû ïðåäïîëîæèëè, ÷òî
åùå îäíîé ïðè÷èíîé îñëàáëåíèÿ ñîìàòîñòàòèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ïðè ÑÄ 1-ãî òèïà, ïî êðàéíåé ìåðå íà ðàííèõ åãî ñòàäèÿõ, ÿâëÿåòñÿ âûçâàííîå ãèïåðãëèêåìèåé
ñíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè Gi-áåëêîâ. Â ïîëüçó ýòîãî ñâèäåòåëüñòâóþò äàííûå îá îñëàáëåíèè ðåãóëÿòîðíûõ ýôôåêòîâ ñîìàòîñòàòèíà íà àêòèâíîñòü ÀÖ â
äðóãèõ òêàíÿõ, à òàêæå íàðóøåíèè ïðè ÑÄ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè Gi-ñîïðÿæåííûõ êàñêàäîâ, ðåãóëèðóåìûõ
äðóãèìè ãîðìîíàìè (Wichelhaus et al., 1994; Dincer et al.,
2001; Hashim et al., 2004; Øïàêîâ è äð., 2007â, 2009, 2010;
Shpakov et al., 2012a, 2012b).
Çàêëþ÷åíèå
Òàêèì îáðàçîì, ïðè îáîèõ òèïàõ ÑÄ, íàðÿäó ñ íàðóøåíèÿìè â ñèãíàëüíûõ ñèñòåìàõ ìîçãà, ðåãóëèðóåìûõ
èíñóëèíîì, ÈÔÐ-1 è ëåïòèíîì, â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè
ìåíÿþòñÿ è íåéðîìåäèàòîðíûå ñèñòåìû, êîíòðîëèðóåìûå íåéðîïåïòèäàìè, ïðè÷åì òàêèå èçìåíåíèÿ ìîãóò
áûòü êàê ñëåäñòâèåì, òàê è ïðè÷èíîé ÑÄ è ïðåäèàáåòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé. Ýòè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî
ìåõàíèçìû âîçíèêíîâåíèÿ è ðàçâèòèÿ èíñóëèíîâîãî äåôèöèòà è èíñóëèíîâîé ðåçèñòåíòíîñòè âêëþ÷àþò â ñåáÿ
øèðîêèé ñïåêòð âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó ðàçëè÷íûìè ïî
àðõèòåêòóðå è ñòðóêòóðíî-ôóíêöèîíàëüíîé îðãàíèçàöèè
ãîðìîíàëüíûìè ñèãíàëüíûìè ñèñòåìàìè, âàæíóþ ðîëü
ñðåäè êîòîðûõ èãðàþò ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèñòåìû ìîçãà.
Âêëþ÷åíèå öåíòðàëüíûõ ïåïòèäåðãè÷åñêèõ ñèñòåì â îðáèòó èññëåäîâàíèé ýòèîëîãèè è ïàòîãåíåçà ÑÄ îòêðûâàåò
íîâûå âîçìîæíîñòè äëÿ ïðèìåíåíèÿ ñåëåêòèâíûõ ðåãóëÿòîðîâ ýòèõ ñèñòåì ïðè ëå÷åíèè, ìîíèòîðèíãå è ïðîôèëàêòèêå ÑÄ è åãî îñëîæíåíèé ñî ñòîðîíû ÖÍÑ è ïåðèôåðè÷åñêèõ îðãàíîâ è òêàíåé.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå Ðîññèéñêîãî ôîíäà ôóíäàìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé (ïðîåêòû 12-04-00351 è 12-04-00434) ÔÖÏ ¹ 8486 (çàÿâêà 2012-1.5-12-000-1002-001).
Ñïèñîê ëèòåðàòóðû
Øïàêîâ À. Î. 2010. Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-ãîíàäíîé ñèñòåìû ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå.
Ïðîáëåìû ýíäîêðèíîëîãèè. 56 (5) : 23—29.
Øïàêîâ À. Î. 2011. Ïåïòèäû, ïðîèçâîäíûå âíåêëåòî÷íûõ ïåòåëü ðåöåïòîðîâ: ñòðóêòóðà, ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ, ïðèìåíåíèå â ôèçèîëîãèè è ìåäèöèíå. Ðîñ. ôèçèîë. æóðí.
èì. È. Ì. Ñå÷åíîâà. 97 (5) : 441—458.
Øïàêîâ À. Î. 2012. Ñîìàòîñòàòèíîâûå ðåöåïòîðû è ñîïðÿæåííûå ñ íèìè ñèãíàëüíûå êàñêàäû. Æóðí. ýâîëþö. áèîõèì.
ôèçèîë. 48 (4) : 329—341.
Øïàêîâ À. Î., Áîíäàðåâà Â. Ì., ×èñòÿêîâà Î. Â. 2010.
Ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé
ñèñòåìû â ðåïðîäóêòèâíûõ òêàíÿõ êðûñ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûì
äèàáåòîì 1-ãî òèïà. Öèòîëîãèÿ. 52 (2) : 177—183.
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â., Áîíäàðåâà Â. Ì. 2009. Èçìåíåíèå ãîðìîíàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçíîé ñèãíàëüíîé ñèñòåìû òåñòèêóëÿðíîé òêàíè êðûñ â óñëîâèÿõ íåîíàòàëüíîãî ñòðåïòîçîòîöèíîâîãî äèàáåòà. Áþë. ýêñïåðèì. áèîë.
ìåä. 148 (9) : 282—286.
Øïàêîâ À. Î., Äåðêà÷ Ê. Â., ×èñòÿêîâà È. Â., Ìîéñåþê È. Â., Áîíäàðåâà Â. Ì. 2012. Èçìåíåíèå ãîðìîíàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè àäåíèëàòöèêëàçû â ìîçãå êðûñ ñ äëèòåëüíûì
ñòðåïòîçîòîöèíîâûì äèàáåòîì. Äîêë. 00 : 000—000.
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Áîíäàðåâà Â. Ì., Ïåðöåâà Ì. Í. 2007à. Ôóíêöèîíàëüíîå ñîïðÿæåíèå
ãîðìîíàëüíûõ ðåöåïòîðîâ ñ G-áåëêàìè â àäåíèëàòöèêëàçíîé
ñèñòåìå ìûøå÷íûõ òêàíåé è ìîçãà êðûñ â óñëîâèÿõ êðàòêîñðî÷íîé ãèïåðãëèêåìèè. Áþë. ýêñïåðèì. áèîë. ìåä. 144 (11) :
526—530.
Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ãóðüÿíîâ È. À., Âëàñîâ Ã. Ï., Ïåðöåâà Ì. Í. 2007á. Èäåíòèôèêàöèÿ
íàðóøåíèé â ãîðìîíî÷óâñòâèòåëüíîé ÀÖ-ñèñòåìå â òêàíÿõ
êðûñ ñ äèàáåòîì 1-ãî è 2-ãî òèïîâ ñ èñïîëüçîâàíèåì ôóíêöèîíàëüíûõ çîíäîâ è ñèíòåòè÷åñêèõ íàíîðàçìåðíûõ ïåïòèäîâ.
Òåõí. æèâûõ ñèñòåì. 4 (5—6) : 96—108.
Øïàêîâ À. Î., Êóçíåöîâà Ë. À., Ïëåñíåâà Ñ. À., Ïåðöåâà Ì. Í. 2007â. Íàðóøåíèå ïåðåäà÷è èíãèáèðóþùåãî àäåíèëàòöèêëàçó ãîðìîíàëüíîãî ñèãíàëà â ìèîêàðäå è ìîçãå êðûñ ñ
ýêñïåðèìåíòàëüíûì äèàáåòîì 2-ãî òèïà. Öèòîëîãèÿ. 49 (6) :
442—450.
Altan V. M., Arioglu E., Guner S., Ozcelikay A. T. 2007. The
influence of diabetes on cardiac b-adrenoceptor subtypes. Heart
Fail. Rev. 12 : 58—65.
Antony S., Kumar T. P., Kuruvilla K. P., George N., Paulose C. S. 2010. Decreased GABA receptor binding in the cerebral
cortex of insulin induced hypoglycemic and streptozotocin induced
diabetic rats. Neurochem. Res. 35 : 1516—1521.
Anu J., Peeyush Kumar T., Nandhu M. S., Paulose C. S. 2010.
Enhanced NMDAR1, NMDA2B and mGlu5 receptors gene expression in the cerebellum of insulin induced hypoglycaemic and streptozotocin induced diabetic rats. Eur. J. Pharmacol. 630 : 61—68.
Bagger J. I., Knop F. K., Holst J. J., Vilsboll T. 2011. Glucagon antagonism as a potential therapeutic target in type 2 diabetes.
Diabetes Obes. Metab. 13 : 965—971.
Ballian N., Brunicardi F. C., Wang X. P. 2006. Somatostatin
and its receptors in the development of the endocrine pancreas.
Pancreas. 33 : 1—12.
Balthasar N., Dalgaard L. T., Lee C. E., Yu J., Funahashi H.,
Williams T., Ferreira M., Tang V., McGovern R. A., Kenny C. D. et
al. 2005. Divergence of melanocortin pathways in the control of
food intake and energy expenditure. Cell. 123 : 493—505.
Bina K. G., Cincotta A. H. 2000. Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone, body weight gain, and hyperglycemia in ob/ob
mice. Neuroendocrinology. 71 : 68—78.
Brothers S. P., Wahlestedt C. 2010. Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands. EMBO Mol. Med. 2 : 429—439.
Bruno J., Xu Y., Song J., Berelowitz M. 1994. Pituitary and hypothalamic somatostatin receptor subtype messenger ribonucleic
acid expression in the food-deprived and diabetic rat. Endocrinology. 135 : 1787—1792.
Busiguina S., Fernandez A. M., Barrios V., Clark R., Tolbert D. L., Berciano J., Torres-Aleman I. 2000. Neurodegeneration
is associated to changes in serum insulin-like growth factors. Neurobiol. Dis. 7 : 657—665.
Campbell R. K. 2003. Fate of the b-cell in the pathophysiology
of type 2 diabetes. J. Amer. Pharm. Assoc. 49 : 10—15.
Castellano J. M., Navarro V. M., Fernàndez-Fernàndez R.,
Roa J., Vigo E., Pineda R., Dieguez C., Aguilar E., Pinilla L., Tena-Sempere M. 2006. Expression of hypothalamic KiSS-1 system and
rescue of defective gonadotropic responses by kisspeptin in streptozotocin-induced diabetic male rats. Diabetes. 55 : 2602—2610.
Castellano J. M., Navarro V. M., Roa J., Pineda R., Sànchez-Garrido M. A., Garcia-Galiano D., Vigo E., Dieguez C., Aguilar E., Pinilla L., Tena-Sempere M. 2009. Alterations in hypothalamic KiSS-1 system in experimental diabetes: early changes and
functional consequences. Endocrinology. 150 : 784—794.
Cervia D., Casini G., Bagnoli P. 2008. Physiology and pathology of somatostatin in the mammalian retina: a current view. Mol.
Cell. Endocrinol. 286 : 112—122.
Chai B., Li J. Y., Zhang W., Ammori J. B., Mulholland M. W.
2007. Melanocortin-3 receptor activates MAP kinase via PI3 kinase. Regul. Pept. 139 : 115—121.
Cone R. D., Lu D., Koppula S., Vage D. I., Klungland H., Boston B., Chen W., Orth D. N., Pouton C., Kesterson R. A. 1996. The
melanocortin receptors: agonists, antagonists, and the hormonal
control of pigmentation. Recent Prog. Horm. Res. 51 : 287—317.
Cowley M. A., Pronchuk N., Fan W., Dinulescu D. M., Colmers W. F., Cone R. D. 1999. Integration of NPY, AGRP and melanocortin signals in the hypothalamic paraventricular nucleus. Neuron. 24 : 155—163.
739
De Martino M. C., Hofland L. J., Lamberts S. W. 2010. Somatostatin and somatostatin receptors: from basic concepts to clinical
applications. Prog. Brain Res. 182 : 255—280.
Dincer U. D., Bidasee K. R., Guner S., Tay A., Ozcelikay A. T.,
Altan V. M. 2001. The effect of diabetes on expression of b1-, b2and b3-adrenoreceptors in rat hearts. Diabetes. 50 : 455—461.
Doyle M. E., Egan J. M. 2007. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacol. Ther. 113 :
546—593.
Fan W., Dinulescu D. M., Butler A. A., Zhou J., Marks D. L.,
Cone R. D. 2000. The central melanocortin system can directly regulate serum insulin levels. Endocrinology. 141 : 3072—3079.
Farooqi I. S., Keogh J. M., Yeo G. S., Lank E. J., Cheetham T.,
O’Rahilly S. 2003. Clinical spectrum of obesity and mutations in
the melanocortin 4 receptor gene. New Engl. J. Med. 348 :
1085—1095.
Fioramonti X., Contie S., Song Z., Routh V. H., Lorsignol A.,
Penicaud L. 2007. Characterization of glucosensing neuron subpopulations in the arcuate nucleus: integration in neuropeptide Y and
pro-opio melanocortin networks? Diabetes. 56 : 1219—1227.
Fong T. M., Mao C., MacNeil T., Kalyani R., Smith T., Weinberg D., Tota M. R., Van der Ploeg L. H. 1997. ART (protein product of agouti-related transcript) as an antagonist of MC3 and MC4
receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun. 237 : 629—631.
Freeman J. S. 2009. Role of the incretin pathway in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Cleve. Clin. J. Med. 76 :
12—19.
Gelling R. W., Morton G. J., Morrison C. D., Niswender K. D.,
Myers M. G., Rhodes C. J., Schwartz M. W. 2006. Insulin action in
the brain contributes to glucose lowering during insulin treatment
of diabetes. Cell Metab. 3 : 67—73.
Gilman C. P., Perry T., Furukawa K., Grieg N. H., Egan J. M.,
Mattson M. P. 2003. Glucagon-like peptide 1 modulates calcium
responses to glutamate and membrane depolarization in hippocampal neurons. J. Neurochem. 87 : 1137—1144.
Gireesh G., Kaimal S. B., Kumar T. P., Paulose C. S. 2008.
Decreased muscarinic M1 receptor gene expression in the hypothalamus, brainstem, and pancreatic islets of streptozotocin-induced
diabetic rats. J. Neurosci. Res. 86 : 947—953.
Giuliani D., Mioni C., Altavilla D., Leone S., Bazzani C., Minutoli L., Bitto A., Cainazzo M. M., Marini H., Zaffe D. et al. 2006.
Both early and delayed treatment with melanocortin 4 receptor-stimulating melanocortins produces neuroprotection in cerebral ischemia. Endocrinology. 147 : 1126—1135.
Gout J., Sarafian D., Tirard J., Blondet A., Vigier M., Rajas F., Mithieux G., Begeot M., Naville D. 2008. Leptin infusion
and obesity in mouse cause alterations in the hypothalamic melanocortin system. Obesity (Silver Spring). 16 : 1763—1769.
Green B. D., Flatt P. R. 2007. Incretin hormone mimetics and
analogues in diabetes therapeutics. Clin. Endocrinol. Met. 21 :
497—516.
Hamilton A., Holscher C. 2009. Receptors for the insulin-like
peptide GLP-1 are expressed on neurons in the CNS. Neuroreport.
20 : 1161—1166.
Hamilton A., Patterson S., Porter D., Gault V. A., Holscher C.
2011. Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes
promote progenitor cell proliferation in the brain. J. Neurosci. Res.
89 : 481—489.
Hashim S., Li Y., Nagakura A., Takeo S., Anand-Srivastava M. B. 2004. Modulation of G-protein expression and adenylyl
cyclase signaling by high glucose in vascular smooth muscle. Cardiovasc. Res. 63 : 709—718.
Haskell-Luevano C., Schaub J. W., Andreasen A., Haskell K. R., Moore M. C., Koerper L. M., Rouzaud F., Baker H. V.,
Millard W. J., Walter G. et al. 2009. Voluntary exercise prevents
the obese and diabetic metabolic syndrome of the melanocortin-4
receptor knockout mouse. FASEB J. 23 : 642—655.
Havel P. J., Hahn T. M., Sindelar D. K., Baskin D. G., Dallman M. F., Weigle D. S., Schwartz M. W. 2000. Effects of STZ-induced diabetes and insulin treatment on the hypothalamic melanocortin system and muscle uncoupling protein 3 expression in rats.
Diabetes. 49 : 44—52.
740
À. Î. Øïàêîâ, Ê. Â. Äåðêà÷
Hayes M. R. 2012. Neuronal and intracellular signaling pathways mediating GLP-1 energy balance and glycemic effects. Physiol Behav. (Feb. 17).
Hofbauer K. G., Lecourt A. C., Peter J. C. 2008. Antibodies as
pharmacologic tools for studies on the regulation of energy balance. Nutrition. 24 : 791—797.
Holst J. J., Burcelin R., Nathanson E. 2001. Neuroprotective
properties of GLP-1: theoretical and practical applications. Curr.
Med. Res. Opin. 27 : 547—558.
Huszar D., Lynch C. A., Fair-Huntress V., Dunmore J. H.,
Fang Q., Berkemeier L. R., Gu W., Kesterson R. A., Boston B. A.,
Cone R. D. et al. 1997. Targeted disruption of the melanocortin-4
receptor results in obesity in mice. Cell. 88 : 131—141.
Jamen F., Persson K., Bertrand G., Rodriguez-Henche N., Puech R., Bockaert J., Ahren B., Brabet P. 2000. PAC1 receptor-deficient mice display impaired insulinotropic response to glucose and
reduced glucose tolerance. J. Clin. Invest. 105 : 1307—1315.
Kalra S. P. 2008. Disruption in the leptin-NPY link underlies
the pandemic of diabetes and metabolic syndrome: new therapeutic
approaches. Nutrition. 24 : 820—826.
Kim E., Sohn S., Lee M., Jung J., Kineman R. D., Park S. 2006.
Differential responses of the growth hormone axis in two rat models of streptozotocin-induced insulinopenic diabetes. J. Endocrinol. 188 : 263—270.
Kishi T., Aschkenasi C. J., Lee C. E., Mountjoy K. G., Saper C. B., Elmquist J. K. 2003. Expression of melanocortin 4 receptor mRNA in the central nervous system of the rat. J. Comp. Neurol. 457 : 213—235.
Konda Y., Gantz I., DelValle J., Shimoto Y., Miwa H., Yamada T. 1994. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melanocortin-3 receptor. J. Biol. Chem. 269 :
13 162—13 166.
Kuo D. Y. 2006. Hypothalamic neuropeptide Y (NPY) and the
attenuation of hyperphagia in streptozotocin diabetic rats treated
with dopamine D1/D2 agonists. Br. J. Pharmacol. 148 : 640—647.
Lee Y. H., White M. F. 2004. Insulin receptor substrate proteins and diabetes. Arch. Pharmacol. Res. 27 : 361—370.
Lovshin J. A., Drucker D. J. 2009. Incretin-based therapies for type
2 diabetes mellitus. Nature reviews, Endocrinology. 5 : 262—269.
Maekawa F., Fujiwara K., Kohno D., Kuramochi M., Kurita H., Yada T. 2006. Young adult-specific hyperphagia in diabetic
Goto-kakizaki rats is associated with leptin resistance and elevation
of neuropeptide Y mRNA in the arcuate nucleus. J. Endocrinol.
18 : 748—756.
McClean P. L., Gault V. A., Harriott P., Holscher C. 2010.
Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity in
the brain: a link between diabetes and Alzheimer’s disease. Eur. J.
Pharmacol. 630 : 158—162.
Moller L. N., Stidsen C. E., Hartmann B., Holst J. J. 2003. Somatostatin receptors. Biochim. biophys. acta. 1616 : 1—84.
Nargund R. P., Strack A. M., Fong T. M. 2006. Melanocortin-4
receptor (MC4R) agonists for the treatment of obesity. J. Biol.
Chem. 49 : 4035—4043.
Newman E. A., Chai B. X., Zhang W., Li J. Y., Ammori J. B.,
Mulholland M. W. 2006. Activation of the melanocortin-4 receptor
mobilizes intracellular free calcium in immortalized hypothalamic
neurons. J. Surg. Res. 32 : 201—207.
Nogueiras R., Wiedmer P., Perez-Tilve D., Veyrat-Durebex C.,
Keogh J. M., Sutton G. M., Pfluger P. T., Castanada T. R., Neschen S., Hofmann S. M. 2007. The central melanocortin system directly controls peripheral lipid metabolism. J. Clin. Invest. 117 :
3475—3488.
Obici S., Feng Z., Tan J., Liu L., Karkanias G., Rossetti L.
2001. Central melanocortin receptors regulate insulin action. J.
Clin. Invest. 108 : 1079—1085.
Olchovsky D., Bruno J. F., Wood T. L., Gelato M. C., Leidy J. W., Gilbert J. M., Berelowitz M. 1990. Altered pituitary
growth hormone (GH) regulation in streptozotocin-diabetic rats: a
combined defect of hypothalamic somatostatin and GH-releasing
factor. Endocrinology. 126 : 53—61.
Park S., Peng X. D., Frohman L. A., Kineman R. D. 2005. Expression analysis of hypothalamic and pituitary components of the
growth hormone axis in fasted and streptozotocin-treated neuropeptide Y (NPY)-intact (NPY+/+) and NPY-knockout (NPY–/–)
mice. Neuroendocrinology. 81 : 360—371.
Peter J. C., Zipfel G., Lecourt A. C., Bekel A., Hofbauer K. G.
2010. Antibodies raised against different extracellular loops of the
melanocortin-3 receptor affect energy balance and autonomic function in rats. J. Recept. Signal Transduct. Res. 30 : 444—453.
Popa S. M., Clifton D. K., Steiner R. A. 2008. The role of kisspeptins and GPR54 in the neuroendocrine regulation of reproduction. Annu. Rev. Physiol. 70 : 213—-238.
Sahu A., Sninsky C. A., Kalra P. S., Kalra S. P. 1990. Neuropeptide-Y concentration in microdissected hypothalamic regions
and in vitro release from the medial basal hypothalamus-preoptic
area of streptozotocin-diabetic rats with and without insulin substitution therapy. Endocrinology. 126 : 192—198.
Sheriff S., Ali M., Yahya A., Haider K. H., Balasubramaniam A., Amlal H. 2010. Neuropeptide Y Y5 receptor promotes cell
growth through extracellular signal-regulated kinase signaling and
cyclic AMP inhibition in a human breast cancer cell line. Mol. Cancer Res. 8 : 604—614.
Shinyama H., Masuzaki H., Fang H., Flier J. S. 2003. Regulation of melanocortin-4 receptor signaling: agonist-mediated desensitization and internalization. Endocrinology. 144 : 1301—1314.
Shpakov A. O. 2012. Alterations in hormonal signaling systems in diabetes mellitus: origin, causality and specificity. Endocrinol. Metab. Syndrome. 1 (2) : DOI: 2161-1017-1-e106.
Shpakov A., Chistyakova O., Derkach K., Bondareva V. 2011.
Hormonal signaling systems of the brain in diabetes mellitus. In:
Neurodegenerative diseases (ed. by R. C. Chang). Rijeka, Croatia:
Intech Open Access Publisher. 349—386.
Shpakov A. O., Chistyakova O. V., Derkach K. V., Moiseyuk I. V., Bondareva V. M. 2012a. Intranasal insulin affects adenylyl
cyclase system in rat tissues in neonatal diabetes. Central Eur. J.
Biol. 7 : 33—47.
Shpakov A. O., Derkach K. V., Chistyakova O. V., Sukhov V. B., Shipilov V. N., Bondareva V. M. 2012b. The brain adenylyl cyclase signaling system in cognitive functions in rat with neonatal diabetes under the influence of intranasal serotonin. J. Metab.
Syndrome. 1 (2) : http://dx.doi.org/10.4172/jms.1000104.
Shpakov A. O., Kuznetsova L. A., Plesneva S. A., Kolychev A. P., Bondareva V. M., Chistyakova O. V., Pertseva M. N.
2006. Functional defects in adenylyl cyclase signaling mechanisms
of insulin and relaxin action in skeletal muscles of rat with streptozotocin type 1 diabetes. Central Eur. J. Biol. 1 : 530—544.
Sindelar D. K., Mystkowski P., Marsh D. J., Palmiter R. D.,
Schwartz M. W. 2002. Attenuation of diabetic hyperphagia in neuropeptide Y-deficient mice. Diabetes. 51 : 778—783.
Tatro J. B. 2006. Melanocortins defend their territory: multifaceted neuroprotection in cerebral ischemia. Endocrinology. 147 :
1122—1125.
Thorens B. 2011. Brain glucose sensing and neural regulation
of insulin and glucagon secretion. Diabetes Obes. Metab. 13 :
82—88.
Vongs A., Lynn N. M., Rosenblum C. I. 2004. Activation of
MAP kinase by MC4-R through PI3 kinase. Regul. Pept. 120 :
113—118.
Wang M. Y., Chen L., Clark G. O., Lee Y., Stevens R. D., Ilkayeva O. R., Wenner B. R., Bain J. R., Charron M. J., Newgard C. B.,
Unger R. H. 2010. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 107 : 4813—4899.
Wichelhaus A., Russ M., Petersen S., Eckel J. 1994. G protein
expression and adenylate cyclase regulation in ventricular cardiomyocytes from STZ-diabetic rats. Amer. J. Physiol. 267 :
548—555.
Winzell M. S., Ahren B. 2007. G-protein-coupled receptors and
islet function-implications for treatment of type 2 diabetes. Pharmacol. Ther. 116 : 437—448.
Xu Y., Elmquist J. K., Fukuda M. 2011. Central nervous control of energy and glucose balance: focus on the central melanocortin system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1243 : 1—14.
Ïîñòóïèëà 1 VI 2012
Ïåïòèäåðãè÷åñêèå ñèãíàëüíûå ñèñòåìû ìîçãà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå
THE BRAIN PEPTIDERGIC SIGNALING SYSTEMS IN DIABETES MELLITUS
A. O. Shpakov, K. V. Derkach
I. M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, St. Petersburg;
e-mail: [email protected]
One of the key causes of diabetes mellitus (DM) and its complications are the changes in the functional activity of hormonal signaling systems regulated by different hormones, as shown in the literature data and our results on the study of animal models of DM and human DM of the types 1 and 2. The brain peptidergic systems
regulated by melanocortin receptors agonists, neuropeptide Y, glucagon-like peptide-1, kisspeptins and somatostatin play an important role in the etiology and pathogenesis of DM. However, the data on the relationship
between the functional state of these systems and the development of DM and its complications are few and
contradictory. The changes in the peptidergic systems are usually the result of metabolic and functional deregulations caused by DM, but in some cases they can themselves become the cause of DM, as shown in the case of
melanocortin signaling system. This review is devoted to the functioning of the brain peptidergic systems in
DM and the possible role of the changes of their activity in the development of the disease. Here we discuss the
hypothesis of central origin of type 2 DM, based on the generation of insulin resistance and disturbances of carbohydrate and lipid metabolism in response to the changes in the functional activity of the brain signaling systems regulated by neuropeptides.
K e y w o r d s: hyperglycemia, glucagon-like peptide, diabetes mellitus, insulin resistance, melanocortin receptor, melanocyte-stimulating hormone, brain, neuropeptide Y, serotonin, somatostatin.
741
Скачать