влияние длительной терапии блокатором ат1

А.Т. ТЕПЛЯКОВ, д.м.н., профессор, Е.В. ГРАКОВА, д.м.н., А.В. АНДРИЯНОВА, Е.Ю. ПУШНИКОВА, к.м.н., Н.В. ПРОТОПОПОВА,
Р.С. КАРПОВ, акад. РАН, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт кардиологии, Томск
ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
БЛОКАТОРОМ АТ1-РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ
РЕЦЕПТОРОВ АЛЬДОСТЕРОНА
НА ИШЕМИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА
И ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В статье отражены результаты длительной 6-месячной терапии блокатором рецепторов к
ангиотензину II Вальсакором и блокатором рецепторов альдостерона Спиронолактоном у пациентов
с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне ишемического и/или постинфарктного
ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Полученные результаты свидетельствуют о том,
что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с использованием данной
комбинированной терапии замедляет патологическое ремоделирование ЛЖ, предотвращая
у большинства пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), прогрессирование ХСН.
Ключевые слова: блокатор рецепторов ангиотензина, блокатор рецепторов альдостерона, ремоделирование ЛЖ,
сердечная недостаточность, дисфункция миокарда
лечению ХСН (третий пересмотр) [4], позволяет обеспечить
блокаду процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у
большинства больных ХСН (класс рекомендаций I, уровень
доказанности А). Эффективность клинического использования различных АРА у особой популяции больных с ХСН
представлена в ряде солидных рандомизированных клинически контролируемых исследований: CHARM, Val-HeFT, SOLVD,
ELITE II, HEAAL, VALIANT, ONTARGET [10–15].
Валсартан является одним из самых изученных и наиболее часто назначаемых АРА [3, 4, 7, 16, 17, 24]. Валсартан —
препарат, сочетающий высокую эффективность с хорошей
переносимостью, отсутствием риска развития негативных
лекарственных взаимодействий. Действие валсартана реализуется за счет осуществления блокады АТ1-рецепторов АII.
Показано, что аффинность валсартана к АТ1-рецепторам АII
превышает таковую к АТ2-рецепторам в 2 400 раз [7].
Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения АРА валсартана
[1, 4, 16]. В 2008 г. в России зарегистрирован дженерический
препарат валсартана Вальсакор (KRKA). Препарат биоэквивалентен оригинальному валсартану [17].
Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечно-сосудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время представляется гораздо шире
существовавшего упрощенного представления о способности альдостерона к регуляции электролитного обмена [5]. В
частности, установлено, что благодаря влиянию альдостеро-
С
огласно доминирующей концепции развития ХСН
избыточная активация нейрогормональных систем,
прежде всего РААС, играет важную роль в патогенезе
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а подавление активности и/или блокада таковой при адекватном контроле в
условиях длительного лечения больных с СН обеспечивает
снижение частоты осложнений от ССЗ и смертности от них
[1–8].
Первым рядом препаратов, способных контролировать
синтез или избыточную активность АТII, признаны иАПФ, но
их использование не позволяет предотвращать рикошетное
повышение синтеза альдостерона. Это способствует развитию феномена ускользания блокады синтеза альдостерона,
связанного с наличием АПФ-зависимых путей синтеза АТII и
существованием дополнительных стимулов синтеза альдостерона [1, 2]. Вместе с тем введение в клиническую практику
нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) оказалось не менее эффективным для профилактики ССЗ у больных с высоким риском
прогрессирования ХСН [1, 9, 10].
В этой связи использование в терапии АРА — одной из
семи основных групп лекарственных препаратов, в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и
81
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
2014 | №12
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
2014 | №12
зать при проведении крупных рандомизированных клинических исследований.
Цель исследования — изучить влияние длительной терапии блокатором АТ1-рецепторов к ангиотензину II Вальсакором в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном на регресс ишемической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика
больных
Показатель
n = 34
Возраст, годы
62,3 ± 7,9
Пол, м/ж
30/4
29 ± 3,2
ИМТ, кг/м2
Стенокардия напряжения
II ФК
4
III ФК
30
Постинфарктный кардиосклероз
23
Аневризма левого желудочка
11
Синусовый ритм/
фибрилляция предсердий
23/11
Перенесенное АКШ
7
4
Стентирование коронарных артерий
Артериальная гипертония
30
Сахарный диабет 2-го типа
2
II ФК ХСН (NYHA)
1
III ФК ХСН (NYHA)
33
ШОКС, баллы
7,94 ± 0,7
КЖ, баллы
46 ± 4,7
Тест 6-минутной ходьбы, м
280 ± 67,6
Терапия:
АРА,%
34
30
-адреноблокаторы, %
34
диуретики,%
статины,%
16
Процент
соотношения
88/12
12
88
67,6
32,4
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В процессе 6-месячного проспективного исследования
наблюдались 34 пациента: мужчин — 30 (88%), женщин — 4
(12%) в возрасте 62,3 ± 7,9 года с клинически манифестной
ХСН ФК III по NYHA (табл. 1). Причиной ХСН являлась ИБС
с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) фракцией выброса левого
желудочка (ФВ ЛЖ) (табл. 2). Крупноочаговый инфаркт
миокарда(Q-ИМ) перенесли 23 (68%) пациента, у которых в
11 (33%) случаях развилась постинфарктная аневризма ЛЖ.
Повторный ИМ диагностировали у 13 больных (38,3%). В 97%
случаев ИБС сочеталась с длительно существующей АГ и формированием гипертрофии ЛЖ (79,4%). Сахарный диабет
2-го типа диагностирован у 2 (6%) пациентов. В подавляющем большинстве случаев регистрирован синусовый ритм
сердца (68%), фибрилляция предсердий была выявлена у 11
пациентов (32,4%). Более чем за 6 мес. до включения в исследование 11 человек (32,4%) перенесли реваскуляризацию
миокарда: посредством аортокоронарного шунтирования
(АКШ) — 7 (21%) и посредством эндоваскулярного стентирования – 4 (12%).
Критериями включения в исследование являлась ХСН ФК
III по NYHA с развитием ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ и сниженной (менее 35%) ФВ ЛЖ со
стабильным состоянием гемодинамики в течение 14 дней
перед рандомизацией у пациентов, давших информирован-
67,6/32,4
20,6
11,8
88,2
5,9
2,9
97,05
100
88,2
100
47
Примечание. АКШ — аортокоронарное шунтирование; ФК ХСН — функциональный класс
хронической сердечной недостаточности.
на на М-рецепторы миокарда, периферических сосудов и
центральной нервной системы у больных с ХСН реализуется
широкий спектр нежелательных эффектов: дисфункция
эндотелия, прогрессирование дисфункции ЛЖ, стимуляция
фиброза в миокарде и сосудах, задержка жидкости в тканях и
выраженные электролитные расстройства, ассоциируемые с
прогрессированием ХСН и возникновением опасных для
жизни нарушений ритма сердца и внезапной сердечной
смерти [2, 5, 7, 18–24].
В исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators) [22] впервые установлена эффективность длительного клинического применения конкурентного антагониста рецепторов альдостерона Спиронолактона
дополнительно к иАПФ или АРА, обеспечившего снижение
риска смерти на 30% у больных с тяжелой ХСН ФК III–IV
по NYHA.
Несмотря на то что АII и альдостерон имеют общие сигнальные пути, у них также имеются независимые сигнальные
пути, обеспечивающие оптимальные механизмы доступности оксида азота и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений за счет ингибиции АII и альдостероновых рецепторов [18].
Имеются указания на то, что комбинированное использование блокаторов рецепторов альдостерона с АРА оказывает
положительное действие на пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН [8, 20]. Вместе с тем, по
мнению B. Pitt [2], высказанную гипотезу еще следует дока-
Таблица 2. Динамика ФК ХСН и параметров ремоделирования ЛЖ и уровня в крови NT-proBNP и альдостерона у больных ХСН на комбинированной терапии
Вальсакором со Спиронолактоном (M(sd); Me[LQ UQ])
КДО, мл
Комбинация Вальсакора с Спиронолактоном
Исходно
6 мес.
Процент р
n = 34
n = 33
183 [160; 229] 177 [151; 219]
3,3
0,02
КСО, мл
116 [104; 153]
Показатели
114 [85; 154]
33 [25;43]
34 [25; 44]
ФВ ЛЖ, %
ХСН ФК (NYHA):
II ФК
1
4
III ФК
33
29
NT-proBNP,
278,24
205,07
пг/мл
[67,07; 434,08] [86,24; 562,59]
Альдостерон
156,54
138,9
пг/мл
[105,29; 232,13] [108,45; 202,65]
1,7
0,003
3,03
0,003
12
26
0,2
11
0,22
Примечание. КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем,
ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка.
82
2014 | №12
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ное согласие на участие в длительном (6 мес.) проспективном клинически контролируемом наблюдении. Диагноз ХСН
устанавливался на основании рекомендаций Европейского
общества кардиологов и Национальных рекомендаций ВНОК
и ОССН [4].
Критерии исключения: сердечная недостаточность,
вызванная врожденными и приобретенными пороками сердца, кардиопатии неишемического генеза, нестабильная стенокардия, острый ИМ и нарушения мозгового кровообращения, развившиеся в период последних 6 мес., тяжелые нарушения функции печени и почек.
Протокол исследования предусматривал стабилизацию
клинического состояния и гемодинамики не менее чем за 14
дней перед рандомизацией с отменой иАПФ и последующим
индивидуальным подбором оптимальной дозы АРА Вальсакора в комбинации с антагонистом рецепторов альдостерона Спиронолактоном в фиксированной дозе 50 мг/сут.
Терапия Вальсакором начиналась с 40 мг 2 раза в день.
При хорошей переносимости его доза увеличивалась вдвое
каждые две недели до максимально переносимой.
Увеличение дозы АРА Вальсакора тщательно контролировалось с оценкой уровня АД и ЧСС, физической толерантности (по тесту 6-минутной ходьбы) и качества жизни.
При возникновении симптомов гипотонии (снижение САД
< 90 мм рт. ст.) и появлении других проявлений неудовлетворительной переносимости препарата больному назначалась предыдущая доза Вальсакора, которая считалась оптимальной индивидуально подобранной для конкретного
пациента.
Валсартан – препарат, сочетающий
высокую эффективность с хорошей
переносимостью, отсутствием риска
развития негативных лекарственных
взаимодействий
Общая продолжительность проспективного наблюдения
составила 6 мес. Исходное обследование проводилось после
рандомизации пациентов, через 3 мес. проспекции и в конце
исследования.
Клиническое обследование предполагало общую оценку
состояния здоровья пациента, степени выраженности одышки, уровня физической толерантности, качества жизни, наличия застойных явлений, величины ЧСС и АД, а также оценку
внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию
органов грудной клетки, проведение клинико-лабораторных
и биохимических исследований крови.
Внутрисердечная гемодинамика исследовалась по данным ЭхоКГ на приборе Phillips HD 15.
Физическая толерантность оценивалась исходно и через
6 мес. проспективного наблюдения по тесту 6-минутной
ходьбы. Клиническое состояние оценивалось по шкале
ШОКС в модификации В.Ю. Мареева и Миннесотскому
опроснику качества жизни (КЖ).
83
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
2014 | №12
Уровень NT-proBNP в крови определялся для контроля
динамики развития СН у пациентов до назначения Вальсакора
и во время финального визита через 6 мес. приема целевой
комбинированной терапии. NT-proBNP определялся иммуноферментным методом с использованием набора фирмы
Biomedica Slovakia.
Уровень альдостерона определялся радиоиммунным
методом с использованием РИА-наборов Immunotech (Чехия)
исходно и через 6 мес. наблюдения.
Статистический анализ проводили с использованием
программы STATISTICA 10.0 (Statsoft Ins., USA). Критический
уровень значимости при проверке статистических гипотез в
данном исследовании принимался равным 0,05. Для
выявления значимых признаков прогрессирования ИБС была
выполнена статистическая обработка данных с использованием непараметрических критериев Манна – Уитни,
Фишера (для качественных признаков). Тестирование параметров распределения проводилось с использованием критерия Колмогорова – Смирнова. При параметрическом характере распределения данные представлялись в виде М ± m
(среднее, стандартное отклонение), при непараметрическом
распределении переменные представляли в виде Me [LQ,UQ]
(медианы верхнего и нижнего квартилей).
ОБСУЖДЕНИЕ
С патофизиологической точки зрения избыточная активация различных звеньев системы нейрогормональной регуляции, прежде всего РААС и САС, наряду со снижением инотропной функции миокарда и нарушениями внутрисердечной гемодинамики, вызванными ишемической и/или
постинфарктной дисфункцией ЛЖ, является основополагающим патогенетическим механизмом инициации и прогрессирования ХСН [1–4, 6].
У больных с манифестной СН профилактическая патогенетическая терапия иАПФ или АРА не обеспечивает быстрое
улучшение ФК ХСН. В связи с этим критериями кардиопротективной, нейрогормональной и метаболической эффективности улучшения клинического состояния на фоне проводимой терапии являются прогностические биомаркеры
течения заболевания.
Установлено, что отсутствие быстрого регресса симптомов ХСН на фоне терапии иАПФ и АРА во многом связано с
реализацией долгосрочных биологических механизмов блокады синтеза АII, а также снижением избыточной активности
локальных нейрогормональных кининов, обеспечивающих
структурно-функциональную перестройку различных органов и систем [2]. В нашем исследовании за время 6-месячной
профилактической терапии происходило статистически значимое улучшение качества жизни и ФК ХСН, что согласуется
с опубликованными ранее результатами клинически контролируемых исследований АРА (в частности, валсартана) на ФК
больных ХСН и физическую толерантность [9, 10–15, 17].
РЕЗУЛЬТАТЫ
В течение 6-месячного проспективного наблюдения из
исследования не выбыл ни один пациент. Таким образом,
финальный этап наблюдения с анализом клинического
состояния прошли 34 больных; исследовались, по крайней
мере, две контрольные точки: исходно и через 6 мес. наблюдения. У части пациентов клиническое состояние оценивалось через 3 мес. наблюдения.
Исходно у подавляющего большинства пациентов — у 33
(98%), включенных в проспективное исследование, диагностировалась манифестная ХСН III функционального класса
(ФК) по NYHA и в одном случае — ХСН II ФК (табл. 1).
Через 6 мес. комбинированной терапии Вальсакором со
Спиронолактоном произошло статистически значимое
регрессирование ремоделирования ЛЖ (табл. 2). Действительно, конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ уменьшился с 183 до 177 мл (р = 0,02), при одновременном
уменьшении КСО ЛЖ – с 116 до 114 мл (р = 0,003). ФВ ЛЖ
существенно (р = 0,003) возросла на 3% – до 34%. По результатам оценки теста 6-минутной ходьбы физическая толерантность возросла на 13% – с 280 ± 67,6 до 290 ± 69 м.
Качество жизни, по данным Миннесотского опросника,
улучшилось на 21%: с 46 до 40 баллов (р = 0,02). Показатели
ШОКС, по В.Ю. Марееву, фактически варьировали в ограниченном диапазоне в пределах 7,94 и 7 баллов.
Уровень NT-proBNP в крови исходно составил 278,3 пг/мл,
через 6 мес. отмечалась тенденция (р = 0,20) к его снижению
на 26%, достигавшему 205,1 пг/мл.
Исходный уровень альдостерона в крови составил 156,5 пг/мл,
через 6 мес. терапии его уровень имел тенденцию (р = 0,22)
к снижению на 11%, достигнув 138,9 пг/мл (табл. 2).
Дженерик Вальсакор – новый препарат
с доказанной кардиопротективной,
гемодинамической, нейрогормональной
эффективностью и безопасностью,
биоэквивалентный оригинальному валсартану
Известно также, что за счет своих нейрогормональных и
гемодинамических эффектов как АРА, так и блокаторы альдостероновых рецепторов положительно влияют на регресс
ремоделирования ЛЖ и улучшают его сократительную способность [5, 8, 18, 22–23]. В нашем исследовании наблюдалось статистически значимое снижение объемов ЛЖ: КДО —
на 3,3% (р = 0,02), КСО — на 1,7% (р = 0,003), что сопровождалось возрастанием ФВ ЛЖ на 3,0% (р = 0,003) к концу
периода проспективного наблюдения. Умеренный прирост
ФВ ЛЖ с тенденцией к снижению экспрессии нейрогормонов — биомаркеров сердечной недостаточности у больных с
манифестной ХСН III ФК согласуется с опубликованными
литературными данными [2, 3, 10–13, 24] и отражает фармакологические особенности длительной терапии иАПФ и АРА.
Исходя из ранее опубликованных сравнительных клинических исследований по влиянию АРА валсартана и иАПФ
эналаприла на ремоделирование ЛЖ у больных ХСН, следует
заключение, что оба класса препаратов в равной мере влияют
на ремоделирование миокарда и СН [25].
84
толерантности, а также регресс ремоделирования ЛЖ и
симптомов СН. Исследование показало хорошую переносимость данной патогенетической терапии при фактическом
отсутствии побочных эффектов. Результаты нашего исследования соответствуют ранее опубликованным данным, касающимся доказанной эффективности и безопасности валсартана у больных с ХСН [3, 4, 9, 10].
Таким образом, дженерический препарат Вальсакор является новым фармакологическим средством с доказанной
кардиопротективной, гемодинамической, нейрогормональной эффективностью и безопасностью.
Кардиопротективная, нейрогормональная, гемодинамическая эффективность и безопасность Вальсакора оценивались в нашем исследовании клинически по данным 6-месячного проспективного наблюдения, а также на основе анализа
заполнявшихся опросников. Все пациенты положительно
оценивали патогенетическую терапию Вальсакором со
Спиронолактоном. Длительная профилактическая терапия
больных ХСН в основном с III ФК по NYHA с назначением
Вальсакора в дозе 160 мг/сут (в два приема) с однократным
приемом Спиронолактона в фиксированной дозе 50 мг/сут
обеспечивала улучшение субъективного и объективного
состояния больных, улучшение КЖ, повышение физической
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАРМедиа, 2006: 432.
2. Pitt B. RAAS inhibition/blockade in patients with cardiovascular disease: implications of recent large-scale randomised
trials for clinical practice. Heart, 2009; 95: 15: 1205-1208.
3. Гиляревский С.Р. Доказательные основания для применения ингибиторов ангиотензинконвертирующего
фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых
заболеваний. Сердце, 2009, 8. 6 (50): 309–315.
4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). М., 2010: 112.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Шляхто Е.В., Моисеева О.М. и др. Согласованное мнение экспертов
Общества специалистов по сердечной недостаточности об использовании высокоселективного блокатора
альдостероновых рецепторов эплеренона в комплексной терапии ХСН. По результатам исследований EPHESUS
(substudy) EMPHASIS-HF. Сердечная недостаточность, 2011, 3(65): 177-179.
6. Тепляков А.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Цитокиновая экспрессия, иммунная активация и защита
органов-мишеней. Томск: Издательство Томского университета, 2012: 294.
7. Кукес В.Г., Гямджян К.А., Максимов М.Л. Роль дисфункции эндотелия в прогрессировании ХСН. Возможности
эффективной фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина валсартаном. Сердечная
недостаточность, 2012, 3(71): 184-187.
8. Мареев В.Ю., Скворцов А.А. Блокада эффектов альдостерона у больных сердечной недостаточностью:
современный взгляд на проблему – эплеренон (часть 1). Сердечная недостаточность, 2011, 3(65): 170-176.
9. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN. Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).
Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting
enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol, 2002, 40(8): 1414-1421.
10. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators.Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med,
2003, 349(20): 1893-1906.
11. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA. CHARM
Investigators and CommitteesEffects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular
systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362(9386):
767-771.
12. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with
chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003,
362(9386): 777-781.
13. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000, 355(9215):
1582-1587.
14. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K et al. for the HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan
on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet, 2009,
374(9704): 1840-1848.
15. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. Engl J Med,
2008, 358: 1547-1559.
16. Mancia G, Fagard R et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. TheTask Force for the management
of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). Hypertension, 2007, 25 (6): 1105-1187.
17. Максимов М.Л., Дербенцева Е.А., Дралова О.В. и др. Применение блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II
валсартана у пациентов с ХСН. Сердечная недостаточность, 2010, 5(61): 301-305.
18. Montezano AC, Callera GE, Yogi A et al. Aldosterone and angiotensin II synergistically stimulate migration in vascular
smooth muscle cells through c-Src-regulated redox-sensitive RhoA pathways. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 2008, 28
(8): 1511-1518.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
85
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
2014 | №12