Êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè

1
Клинико-морфологические особенности рецепторнегативного рака эндометрия.
А.В.Хаджимба, О.Ф.Чепик, Л.М.Берштейн, С.Я.Максимов.
НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург.
Выбор адекватной терминологии для характеристики больных раком эндометрия в
зависимости от содержания в опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона связан с
большими трудностями.
В
доступной
нам
литературе
отсутствуют
упоминания
о
возможности
рассмотрения злокачественных опухолей эндометрия с подобной точки зрения.
При выборе лечебной тактики и определении прогноза у больных раком эндометрия,
помимо степени распространённости процесса, как правило, ориентируются на
принадлежность опухоли к 1 или II патогенетическому варианту. Обоснованность
подобного подхода, предложенная проф. Я.В.Бохманом ещё в 1972 году ни у кого не
вызывает сомнений [4,5 ]. В то же время, оценка содержания рецепторов в опухоли, может
оказаться
более
тонким
критерием,
позволяющим
объяснить
порой
различное
клиническое течение и прогноз заболевания у больных, относимых к одному и тому же
патогенетическому варианту [5,6,12,14 ].
По сводным данным обзора Kaupilla (1987), при выборе метода лечения рецидивов и
метастазов полезны сведения о содержании рецепторов, полученных у первичных
больных задолго до выявления прогрессирования процесса [16]. Необходимо, однако,
учитывать, что во многих случаях в метастазах уровень PR оказывается ниже, чем в
первичной опухоли. Если PR и ER отсутствуют или их концентрация низкая, то с
вероятностью в 90% можно предсказать нечувствительность опухоли к прогестагенам.
Большее значение для предсказания чувствительности опухоли к прогестинотерапии
имеет содержание PR, чем ER. Наличие PR позволяет с вероятностью в 77% предвидеть
чувствительность аденокарциномы эндометрия к прогестинотерапии. Интересно, что в
ситуации PR+, предсказуемый эффект прогестинов не меньше, чем при PR+,
ER+.[6,8,10,11,13,17 ]. В настоящее время гормонотерапия без определения рецепторов
эстрадиола и особенно прогестерона представляется эмпирической и неконтролируемой.
По данным мировой литературы, условной границей, позволяющей отнести ту или иную
опухоль
к
рецепторпозитивной
или
рецепторнегативной,
считается
содержание
рецепторов от 8 до 20 фмоль/мл [1,3,9,15]. В нашем исследовании, на основании
проведенного квартельного анализа, значением, разделяющим опухоли на позитивные и
2
негативные в отношении содержания рецепторов прогестерона и эстрадиола было
принято содержание последних, равное 8 фмоль/л.
Анализ самых разнообразных на первый взгляд опухолей эндометрия, объединённых
в одну группу на основании отсутствия или низкого содержания рецепторов прогестерона
и эстрадиола позволит с новой точки зрения взглянуть на проблему планирования лечения
и прогноз у больных различными патогенетическими вариантами рака эндометрия.
Из общего числа 400 больных гистологически доказанным раком эндометрия
критериям рецепторнегативного рака (PR-,ER-) соответствовали 44 наблюдения (11 %).
Среди всех больных
раком эндометрия отмечено следующее распределение по
рецепторному статусу: PR-ER- - 44 наблюдения (11%), PR-ER+ - 74 (18,5%),
PR+ER- - 40 (10%), PR+ER+ - 242 (60,5%). Эти данные свидетельствуют о клиническом
значении проблемы рецепторнегативного рака, который встречается с достаточно высокой
частотой.
Распределение больных по возрасту в зависимости от рецепторного статуса представлено
в таблице 1.
Таблица 1.
Сопоставление возраста и содержания рецепторов в опухоли
Возраст
Всего
Содержание рецепторов в опухоли
PR-ER-
PR-ER+
PR+ER-
PR+ER+
До30 лет
1 (2,3%)
0
0
1 (0,4%)
2 (0,5%)
30-39 лет
0
1 (1,3%)
1 (2,5%)
7 (2,9%)
9 (2,25%)
40-49 лет
2 (4,5%)
11 (14,9%)
6 (15,0%)
25 (10,3%)
44 (11,0%)
50-59 лет
27 (61,4%)
19 (25,7%)
15 (37,5%)
107 (44,2%)
168 (42,0%)
60-69 лет
13 (29,5%)
34 (45,9%)
16 (40,0%)
86 (35,6%)
149 (37,25%)
70 и старше
1 (2,3%)
9 (12,2%)
2 (5,0%)
16 (6,6%)
28 (7,0%)
Всего
44 (100%)
74 (100%)
40 (100%)
242 (100%)
400 (100%)
Средний возраст больных раком эндометрия составил 57,9 лет. Средний возраст
больных
рецепторнегативным
раком
оказался
на
7,6
лет
больше,
чем
рецепторпозитивным (р<0,05). При этом следует отметить, что не выявлено достоверного
различия в возрасте у больных первых двух групп. Обращает на себя внимание, что у
молодых пациенток опухоли с низким содержанием прогестерона и/или эстрадиола
практически
не
встретились.
Как
следует
из
таблицы,
пик
заболеваемости
3
рецепторнегативным раком приходится на возраст 60-69 лет. . Иными словами,
прослеживается отчётливая тенденция концентрации рецепторпозитивного рака у лиц
более молодого возраста, по сравнению с рецепторнегативным. Этот факт объясняется,
во-первых, более ранней диагностикой рецепторпозитивного рака, проявляющегося
ациклическими маточными кровотечениями, а во-вторых, его медленной прогрессией у
лиц
молодого
нарушениями.
возраста,
страдающих
Подтверждением
данной
выраженными
гипотезы
эндокринно-обменными
служит
анализ
некоторых
анамнестических данных больных раком эндометрия.
Так, у больных рецепторнегативным раком эндометрия, несмотря на значительную
степень распространенности опухолевого процесса, отмечалась парадоксально меньшая
длительность симптомов маточного кровотечения В группе больных рецепторпозитивным
раком маточные кровотечения, обусловленные рецидивирующими гиперпластическими
процессами
позволивших
привели
к
выполнению
своевременно
установить
частых
диагностических
диагноз.
Другой
выскабливаний,
особенностью
больных
рецепторнегативным раком эндометрия оказалась большая длительность менопаузы к
моменту установления диагноза.
Как видно из таблицы 2 , для больных рецепторнегативным раком характерна степень
распространения опухолевого процесса. В этой группе сконцентрированы опухоли,
занимающие всю полость матки или переходящие на эндоцервикс.
Таблица 2.
Сопоставление степени распространения опухоли с содержанием стероидных рецепторов.
Содержание
рецепторов
Локализация
Верхняя
Вся полость
треть
Переход на
Всего
эндоцервикс
PR-ER-
20 (45,5%)
18 (40,9%)
6 (13,6%)
44 (100%)
PR-ER+
33 (44,6%)
31 (41,9%)
10 (13,5%)
74 (100%)
PR+ER-
16 (40%)
22 (55%)
2 (5%)
40 (100%)
PR+ER+
117 (48,3%)
103 (42,6%)
22 (9,1%)
242 (100%)
Всего
186 (46,5%)
174 (43,5%)
40 (10%)
400 (100%)
Рассмотрим некоторые другие, не менее важные характеристики опухоли – размер,
инвазия
в
миометрий,
метастазированию.
потенции
к
распространению
за
пределы
органа
и
4
Таблица 3.
Сопоставление глубины инвазии с содержанием рецепторов прогестерона и эстрадиола в
опухоли.
Содержание
Всего
Глубина инвазии
рецепторов
Без инвазии
< 0,5
0,6 - 1
>1
PR- ER-
8 (18,2%)
6 (13,6%)
18 (40,9%)
12 (27,3%)
44 (100%)
PR- ER+
11 (14,8%)
21 (28,4%)
14 (18,9%)
28 (37,9%)
74 (100%)
PR+ ER-
6 (15%)
13 (32,5%)
8 (20%)
13 (32,5%)
40 (100%)
PR+ ER+
30 (12,4%)
99 (40,9%)
63 (26%)
50 (20,7%)
242 (100%)
Всего
55
158
91
96
400
Таблица 4.
Сопоставление
размера опухоли с содержанием в ней рецепторов прогестерона и
эстрадиола.
Содержание
Размер опухоли
Всего
рецепторов
<05
0,6-2
>2
PR- ER-
14
6
24
44
PR- ER+
19
39
16
74
PR+ ER-
16
10
14
40
PR+ ER+
106
69
67
242
Всего
155
124
121
400
Как следует из представленных данных, наибольшие значения инвазии и размеров
опухоли отмечены при рецепторнегативном раке. В то же время подавляющее число
5
наблюдений минимального рака эндометрия, т.е. опухолей размером до 2 см. и инвазией,
не превышающей 0,5 см. зарегистрировано в группе с высоким содержание рецепторов
прогестерона и эстрадиола. Эти данные соответствуют приведенному ранее в разделе,
посвященном материалам и методам, распределению больных по стадиям заболевания.
В таблице 5 сопоставлены патогенетический вариант и содержание рецепторов в
опухоли.
Таблица 5.
Содержание рецепторов в опухоли в зависимости от патогенетического варианта.
Патогенетический
PR- ER-
PR- ER+
PR+ ER-
PR+ ER+
Всего
I
31 (70,5%)
50 (67,6%)
33 (82,5%)
197 (81,4%)
314
II
13 (29,5%)
24 (32,4%)
7 (17,5%)
45 (18,6%)
86
Всего
44 (100%)
74 (100%)
40 (100%)
242 (100%)
400
вариант
Как видно из этих данных, при первом патогенетическом варианте рака эндометрия
частота
наблюдений
рецепторнегативных
опухолей
существенно
ниже,
чем
рецепторпозитивных новообразований. Это свидетельствует о тесной корреляции
патогенетических особенностей рака эндометрия и одного из ведущих признаков
гормонозависимости и гормоночувствительности- содержанием стероидных рецепторов в
опухоли.
Средний уровень ER при I типе составил 72,2 фмоль/мг белка, а при втором – 28,4, то
есть в 2,5 раза выше (р< 0,01). Средний уровень рецепторов прогестерона (PR) у больных I
типом – 68,4, а II – 24,4 (р<0,001)
Среди всех наблюдений первого патогенетического варианта высокое содержание
рецепторов прогестерона и эстрадиола отмечено в 62,7 % наблюдений, и лишь в 9,9%
встретились рецепторнегативные опухоли. Совсем иные соотношения отмечены при
втором патогенетическом варианте: на долю больных прогестеронрецепторнегативным
раком пришлось 45,3% всех наблюдений. Исключительно высокая частота второго
6
патогенетического типа у больных рецепторнегативным раком эндометрия косвенно
моделирует биологические свойства опухоли, определяя более высокие потенции к
инвазии и метастазированию. В то же время в 9,9% случаев низкое содержание
рецепторов отмечено при первом патогенетическом варианте. Эта сравнительно
небольшая группа больных нуждается в отдельном анализе, поскольку, с одной стороны,
этим фактом может объясняться более агрессивное течение опухолей у ряда больных,
относимых к
«благоприятному» варианту, а с другой – почти у 70% больных
рецепторнегативным раком может оказаться возможным преодоление резистентности к
гормонотерапии.
Определение цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона вносит новое
содержание в понимание биологических особенностей опухоли. Поэтому при оценке
гормоночувствительности опухоли желательно сочетать клиническое определение
патогенетического варианта с содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона.
При оценке особенностей клинического течения и прогноза у больных раком эндометрия
все исследователи сходятся во мнении о важности определения гистотипа и степени
дифференцировки опухоли. Так, например, снижение степени дифференцировки всегда
расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор, требующий применения
дополнительных к операции методов лечения. Это относится и к различным
гистологическим типам рака эндометрия, среди которых выделяются как прогностически
неблагоприятные папиллярная, светлоклеточная ( мезонефроидная ) аденокарцинома и
диморфный аденосквамозный рак [5,6,10,14 ].
В связи с этим необходимо ответить на вопросы: какова частота различных гистотипов
при рецепторнегативном раке эндометрия и как содержание рецепторов в опухоли
сказывается на степени её дифференцировки.
Хотя
90%
всех
опухолей
эндометрия
в
нашем
исследовании
представлены
эндометриоидной аденокарциномой, остальные гистотипы, как правило, являются её
разновидностями. Средний возраст больных аденокарциномой – 57,9 лет, папиллярной
аденокарциномой
–
60,1,
светлоклеточной
–
54,2,
аденоакантомой
–
55,6,
аденосквамозным раком – 62,8, недифференцированным раком – 62,4 года.
Клиническое течение некоторых гистотипов рака эндометрия отличается своеобразием,
различны и их потенции к метастазированию.
7
Таблица 6.
Сопоставление патогенетических типов и гистоструктуры рака эндометрия.
Гистотип
Патогенетический
вариант
Аденокар- Папилляр- Светлокле- Аденосква- Аденоцинома
ная
точный
мозный
аденокар
рак
Рак
Недиффе-
Всего
акантома ренцированный рак
цинома
I
II
Всего
280
13
3
9
8
1
314
(78,9%)
(81,3%)
(60%)
(75%)
(80%)
(50%)
(78,5%)
75
3
2
3
2
1
86
(21,1%)
(18,7%)
(40%)
(25%)
(20%)
(50%)
(21,5%)
355
16
5
12
10
2
400
(88,7%)
(4%)
(1,3%)
(3%)
(2,5%)
(0,5%)
(100%)
Как видно из данных таблицы, при аденокарциноме соотношение гормонозависимого и
автономного патогенетического варианта составляет приблизительно 4:1, с определённым
повышением
частоты
второго
патогенетического
типа
при
светлоклеточной
аденокарциноме и аденосквамозном раке.
Схожие тенденции отмечены и при распределении анализируемых опухолей по
рецепторному статусу ( таблица 7 ).
Большая
часть
наблюдений
папиллярной,
светлоклеточной
аденокарциномы
и
диморфного аденосквамозного рака характеризуется пониженным содержанием или
отсутствием рецепторов прогестерона и/или эстрадиола в опухоли.
8
Таблица 7.
Содержание рецепторов в опухоли эндометрия в зависимости от гистологического
строения.
Содержание
Гистотип
рецепторов
прогестерона и
Аденокар- Папил-
Светлокле- Аденосква- Адено-
цинома
лярная
точный
мозный
адено-
рак
Рак
эстрадиола
PR+ER-
PR-ER+
PR-ER-
Всего
Всего
акантома ренцированный рак
карцинома
в опухоли
PR+ER+
Недиффе-
217
9
1
6
9
(89,7%)
(3,7%)
(0,4%)
(2,5%)
(3,7%)
35
2
1
1
0
(87,5%)
(5%)
(2,5%)
(2,5%)
64
4
3
3
(86,5%)
(5,4%)
(4,1%)
(4,1%)
39
1
0
(88,6%)
(2,3%)
355
16
(88,8%)
(4%)
0
242
1
40
(2,5%)
0
0
74
2
1
1
44
(4,5%)
(2,3%)
(2,3%)
5
12
10
2
(1,2%)
(3%)
(2,5%)
(0,5%)
400
Влияние патогенетического типа более рельефно выступает при сопоставлении со
степенью гистологической дифференцировки опухоли. При её определении мы
руководствовались рекомендациями онкологического комитета FIGO (1988 г.).
G1 – высокодифференцированная аденокарцинома – 95% опухоли представлено
железистыми структурами и 5% или менее солидными участками.
9
G2
- умереннодифференцированная
аденокарцинома
–
не менее 50% опухоли
представлено железистыми структурами, а от 6 до 50% - солидными участками.
G3 - низкодифференцированная аденокарцинома – более 50% солидных структур, но
определяются и железистые [6,14,15 ].
Таблица 8.
Сопоставление патогенетического типа и степени дифференцировки рака эндометрия.
Патогенети-
Степень дифференцировки
ческий
G1
G2
G3
Всето
84
155
41
280
(87,5%)
(78,7%)
(66,1%)
(78,9%)
12
42
21
75
(12,5%)
(21,3%)
(33,9%)
(21,1%)
96
197
62
355
(100%)
(100%)
(100%)
(100%)
вариант
I
II
Всего
Как
видно
из
таблицы,
при
высокодифференцированной
аденокарциноме
соотношение I и II патогенетического типа равно 9:1, а при низкодифференцированной –
2:1.
Наиболее
частая
умереннодифференцированная
высокодифференцированной:
80%
развивается
аденокарцинома
при
ближе
особенностях
к
организма,
соответствующих гормонозависимому типу и около 20% - автономному типу (4:1).
Существует
также
дифференцировки
прямая
опухоли
и
корреляция
содержанием
между
степенью
рецепторов
морфологической
эстрадиола
и
особенно
прогестерона. Вместе с тем, как видно из данных, представленных на рис.1 , даже среди
больных высокодифференцированной аденокарциномой в 7,3 % оба рецептора негативны
(PR-ER-), а ещё у 11% отсутствуют рецепторы прогестерона (PR- ER+).
В 73,2%
10
содержание
обоих
рецепторов
превышало
20
фмоль/мг
белка.
При
умереннодифференцированной аденокарциноме оба рецептора позитивны в 66%, а оба
негативны – в 9%.
Наконец, при низкодифференцированной аденокарциноме оба
рецептора позитивны только в 36,7%, а оба негативны – в 21,1% наблюдений.
Комбинации (PR+ER-) , (PR- ER+) распределяются поровну, составляя 21,1 % .
Рисунок 1. Содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола в зависимости от степени
дифференцировки аденокарциномы эндометрия.
Своеобразным
морфологическим
критерием
функциональной
зрелости
аденокарциномы
эндометрия
является
спонтанная ( т.е.
не обусловленная
введением
экзогенных
прогестагенов) секреция железистого компонента опухоли [5,6,11,13]. Здесь уместно
заметить, что хотя секреция тесно коррелирует со степенью дифференцировки
аденокарциномы, она является самостоятельным положительным прогностическим
признаком. Способность опухоли к такой типичной для нормального эндометрия реакции,
как секреторная трансформация, характеризует её благоприятное биологическое
поведение (Таблица 9).
Отсутствие секреторной активности рецепторнегативной аденокарциномы может
служить
ещё
одним
клинического течения.
морфологическим
подтверждением
её
более
агрессивного
11
Таблица 9.
Сопоставление рецепторного статуса аденокарциномы с выраженностью секреции.
Выраженность
PR- ER-
PR- ER+
PR+ ER-
PR+ ER+
Всего
17
11
4
23
55
4
6
10
41
61
21
17
14
64
116
секреции
Слабая или
отсутствует
Умеренная
или
выраженная
Всего
Можно
предположить,
что
опухоли,
развившиеся
по
закономерностям
II
патогенетического варианта, но при этом оказавшиеся рецепторпозитивными могут не
только откликнуться на сочетанную гормонотерапию прогестинами и антиэстрогенами, но
и продемонстрировать лучшие показатели выживаемости, чем рецепторнегативные
аденокарциномы, клинически относимые к I патогенетическому типу.
Заключение.
Установлены
следующие
характерные
особенности
рецепторнегативного
рака
эндометрия: тенденция к нарастанию числа больных старше 60 лет, II (автономного)
патогенетического
типа
(30%),
низко
или
умереннодифференцированной
эндометриоидной аденокарциномы, а также большей части наблюдений «редких»
гистотипов ( мезонефроидной, папиллярной аденокарциномы, аденосквамозного рака). У
этих больных достоверно чаще встречалась глубокая инвазия в миометрий, метастазы в
подвздошные лимфатические узлы и яичники, отсутствовала спонтанная секреция в
клетках аденокарциномы. Эти факторы сочетаются и концентрируются у больных
рецепторнегативным раком эндометрия, определяя его более агрессивное течение и, как
следствие, худший прогноз.
12
Список литературы.
1. Авдеев В.И., Кузьмина В.В. с соавт. Клиническое значение определения рецепторов
стероидных гормонов в аденокарциноме эндометрия // Вопр. онкологии. – 1987. – N6.
– с. 53-56.
2. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека // М.-1987.-с.223.
3. Берштейн Л.М.Гормональный канцерогенез. // СПб.- 2000.
4. Бохман Я.В. Рак тела матки // Кишинев. - 1972.
5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // Л. - 1989.
6. Бохман Я.В., Бонте Я., Вишневский А.С. с соавт. Гормонотерапия рака эндометрия. //
СПб. - 1992.
7. Мерабишвили В.М. Распространенность злокачественных новообразований в СанктПетербурге. // Материалы международного симпозиума «Актуальные вопросы
онкологии». - СПб. - 1996. - с. 74 - 76.
8. Шургина Э.А., Тютюкова А.М. Роль стероидных гормонов в патогенезе рака тела
матки.// Вопр. онкологии-1982.-N8.- с.22-28.
9. Barber H.R.K. Uterine cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol. - 1991. - Vol. XII. - N 2. - p. 171.
10. Bokhman J., Volcova A., Maximov S. Clinical management of endometrial carcinoma // Eur.
J. Gynaec. Oncol.-1991.- Vol. XII.- N 3-4.- p.230.
11. Bonte J. Hormonal dependence of endometrial adenocarcinoma and its hormonal sensivity to
progestogens and antiestrogens //In: “Hormones and Cancer”. Ed. S. Jacobelli, R.J. B.King,
H.R. Linder, M. E. Lippman. - Raven Press, New York.- 1980.- p. 443-455.
12. Bonte J. Hormone dependency and hormone responsiveness of endometrial adenocarcinoma
to estrogens, and antiestrogens// In: “Role of Medroxyprogesterone in Endocrine-Relate
Tumors”, Ed. II, Hrsg. Von L. Campio. - Raven Press, New York. - 1983.
13. Chepick O.F. Morphological aspects of the hormone-induced pathomorphosis in endometrial
=carcinoma //Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 1993.- Vol. XIV.- N 2.- p. 144-149.
14. Di Saia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology // Mosby C.V., St. Louis M.O. 1992.
15. Itoh E. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer //Jap. Soc. Cancer
Therapy. - 1990.- Vol. 25.- N 4.- p. 812-820.
16. Kauppila A., Isotalo H., Kivinen S., et al. Prediction of clinical outcome with estrogen and
progesteron receptor concentration and their relatinships to clinical and histopatological
variables in endometrial cancer // Cancer Res. -1986.-Vol.46.-p.5380-5384.
17. Maggino T., Pirrone T. et.al. The role of the endocrine factors and obesity in hormone-
13
dependent gynecological neoplasms // Eur. J. Gynaecol. Oncol. – 1993. – vol. XIV. – N2. –
p. 119-126.