Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии
реклама
047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 47 Ингибиторы протонной помпы Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии ✑ П.Л. Щербаков Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва Хронические заболевания верхних отделов желудочнокишечного тракта сопровождаются нарушением процесса кислотообразования. Для регуляции кислотообразования использу ются три группы препаратов: антацидные препараты, блокаторы Н2рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Наиболее эффективной является группа ингибиторов протонной помпы и ее яркий представитель – омепразол. Омепразол обладает хорошей пе реносимостью и успешно используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадца типерстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропатии, обусловлен ной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хеликобактериоза. Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, омепразол. Хронические заболевания верхних отде лов пищеварительного тракта в большинст ве случаев тесно связаны с продукцией со ляной кислоты в желудке и/или с наруше нием механизма кислотообразования. В то же время изменение продукции соляной кислоты в желудке может служить пуско вым моментом развития различных патоло гий органов желудочно кишечного тракта (ЖКТ). Еще в 1910 г. К. Шварц выдвинул постулат: “Нет кислоты – нет язвы” [1]. Нарушение механизма кислотообразова ния ведет не только к возникновению язв, но и к развитию воспалительных процессов в пищеводе и желудке. По результатам ана лиза данных более 52000 эндоскопических исследований на долю изолированной яз венной болезни двенадцатиперстной киш ки приходилось 8% всех поражений орга нов пищеварения, на долю изолированного гастрита – 29,4%, изолированного дуодени та – 16,2%, изолированных поражений пи щевода – 1,1%. Сочетанные поражения верхних отделов органов пищеварения встречались у 45,3% пациентов. Следует от метить, что изменения кислотообразую Контактная информация: Щербаков Петр Леони дович, [email protected] щей функции желудка отсутствовали толь ко у 26,7% пациентов [2]. Врачи ведут борьбу с повышенным кис лотообразованием с давних времен. Паци ентам с сильными болями в эпигастраль ной области назначали различные препа раты, нейтрализующие кислоту: соли и ще лочи (в том числе молоко, белую глину, сажу, пищевую соду). Однако эффект от применения этих средств был, как прави ло, непродолжительным, а после их отме ны состояние пациентов нередко ухудша лось: усиливались изжога и отрыжка, раз вивался синдром “рикошета”. Процесс кислотообразования сложен и многообразен. В нем участвуют централь ная и вегетативная нервная система, желе зы внутренней секреции, рецепторы сли зистой оболочки ЖКТ, реагирующие на механическое и химическое раздражение [3]. Вся сложная система выработки и регу ляции выделения соляной кислоты замы кается на париетальной клетке слизистой оболочки, в которой происходит образова ние кислоты с последующим ее выделени ем в просвет желудка. В настоящее время существуют три ос новные группы препаратов, направленных на регуляцию кислотообразования: анта Лечебное дело 4.2012 47 047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 48 Рекомендации по ведению больных цидные препараты, которые нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка; блокаторы Н2рецепторов гистамина, ко торые блокируют гистаминовые рецепторы париетальной клетки, останавливая про цессы образования кислоты еще на “докле точном” уровне; ингибиторы протонной помпы (ИПП), останавливающие механизм активного переноса ионов водорода из вну триклеточного пространства в выводные протоки желез желудка. Антацидные препараты не контролиру ют выработку кислоты, поэтому они не мо гут использоваться как основное средство лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Кроме того, длительный прием ан тацидных препаратов может приводить к нарушению стула, изменению минераль ного баланса, развитию алкалоза. Приме нение блокаторов Н2рецепторов гистами на ограничено воздействием всего лишь на один тип рецепторов, тогда как при стиму ляции других рецепторов гастрином или ацетилхолином может вновь возникнуть гиперсекреция кислоты [4]. Кроме того, те рапевтическая эффективность блокаторов Н2рецепторов гистамина обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, по этому иногда требуется его многократный прием [5]. Длительное применение этой группы препаратов может приводить к раз витию толерантности, а резкая отмена – к возникновению синдрома “рикошета”. То лерантность может появиться уже через 2 дня после начала лечения [6]. В связи с изложенным блокаторы Н2рецепторов ги стамина в последнее время уже не исполь зуются в качестве основного средства для лечения КЗЗ органов пищеварения. В результате изучения молекулярных ме ханизмов образования соляной кислоты желудочного сока было выявлено его клю чевое звено – активная секреция протонов, реализуемая специальным мембранным комплексом – протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе внутриклеточных реакций контролируется различными регуляторными факторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином, 48 Лечебное дело 4.2012 простагландинами, гастроинтестинальны ми тканевыми факторами и др.), работа протонной помпы практически не связана с физиологическими регуляторными меха низмами. Препараты, блокирующие обра зование соляной кислоты на уровне калий натриевого насоса в мембране париеталь ных клеток, носят название ИПП. Опыт ный образец этой группы препаратов был синтезирован в 1974 г. В 1975 г. появился первый промышленный образец – тимо празол, а в 1979 г. был синтезирован оме празол. Ингибиторы протонной помпы отно сятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингиби рования Н+/К+АТФазы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В ка нальцах желез желудка ИПП, будучи сла быми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SHгруппа ми цистеина Н+/К+АТФазы на поверхно сти апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желез же лудка, и блокируют конечную стадию об разования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длитель ность действия ИПП зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции пре парата в крови [7]. В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов: омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол. Кроме того, в этой группе выделяют до полнительные моноизомерные составляю щие – например, эзомепразол, являющий ся левовращающим изомером омепразола. Все соединения этой группы быстро акти вируются в сильнокислой среде (рН <3,0). Ингибиторы протонной помпы снижают базальную и стимулированную желудоч ную секрецию независимо от природы раз дражителя и имеют самую высокую клини ческую эффективность среди кислотопо давляющих средств. 047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 49 Ингибиторы протонной помпы У препаратов этой группы отмечаются некоторые различия в метаболизме, фар макокинетике и показателях антисекретор ной активности, но в целом к ним не разви вается толерантность, после их отмены не наблюдается синдром “рикошета”, а также отсутствуют выраженные побочные эф фекты. Благодаря этому в 1988 г. на Все мирном гастроэнтерологическом конгрес се в Риме ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарст венных веществ [8]. Однако применение ИПП не избавляло пациента от язвенной болезни. Через некоторое время после ре парации язвенного дефекта и отмены пре паратов болезнь проявлялась с новой си лой. Рецидивирование заболевания, как правило, усугубляло общее состояние па циента. Для кардинального решения про блемы довольно часто применялось хирур гическое лечение, особенно в случае ос ложненного течения заболевания. По данным многочисленных исследова ний, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса слизистой обо лочки пищеварительной системы помимо избыточной продукции соляной кислоты играет инфекционный фактор. В 1983 г. был выделен новый микроорганизм, оби тающий на поверхности слизистой оболоч ки желудка в агрессивной кислой среде и получивший название Helicobacter pylori (H. pylori) [9]. Проведенные в дальнейшем исследования позволили признать этот ми кроорганизм как основную причину разви тия воспалительного процесса слизистой оболочки, в том числе язвенной болезни. На основании полученных данных в 1988 г. D.Y. Graham дополнил постулат К. Шварца: “Нет кислоты – нет язвы, нет H. pylori – нет язвы” [1]. Основной целью при лечении заболева ний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикация микроорганизма с поверхнос ти слизистой оболочки. При исчезновении H. pylori происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры сли зистой оболочки [10]. Для достижения эра дикации в настоящее время используется комбинированная терапия, включающая несколько групп препаратов, направлен ных как на снижение кислотообразующей функции желудка, так и на уничтожение H. pylori на поверхности слизистой обо лочки. Для снижения кислотообразования в схемах эрадикационной терапии в настоя щее время широко используются ИПП. Они не обладают антихеликобактерной ак тивностью – их действие направлено на изменение рН желудка. Под воздействием ИПП продукция соляной кислоты снижа ется, что приводит к защелачиванию среды в антральном отделе желудка. При этом ве гетативные формы H. pylori, защищая себя от воздействия кислоты аммиачной обо лочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими ам миака. Те бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокков, при уве личении рН в желудке переходят в вегета тивную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других ле карственных веществ (препараты висмута). Таким образом, ИПП не оказывают прямо го влияния на H. pylori, но создают условия для воздействия на них антибиотиков [8]. Например, при использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитроми цином) отмечается повышение биодоступ ности обеих групп препаратов, что увели чивает степень воздействия макролидов на H. pylori. Именно поэтому наиболее эф фективными являются схемы лечения, включающие ИПП и кларитромицин [11–13]. Агрессивное воздействие избыточного количества кислоты, вырабатываемой в желудке, иногда не ограничивается только слизистой оболочкой самого желудка. При наличии некоторых предрасполагающих факторов, таких как врожденный корот кий пищевод, грыжа пищеводного отвер стия диафрагмы, нарушение моторной ак тивности желудка (возникновение антипе ристальтической волны), повышенное внутрибрюшное давление (метеоризм, бе ременность), гастроэзофагеальный про Лечебное дело 4.2012 49 047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 50 Рекомендации по ведению больных лапс, кислое желудочное содержимое мо жет забрасываться в пищевод, вызывая раз дражение и приводя к воспалительному процессу. При кратковременном воздейст вии этих факторов или незначительных из менениях слизистой оболочки бывает до статочно использования антацидных пре паратов. Однако если агрессивные факто ры действуют продолжительное время, может развиться гастроэзофагеальная реф люксная болезнь (ГЭРБ), которая нередко сопровождается появлением эрозий и язв. Гастроэзофагеальная рефлюксная бо лезнь может развиться и после успешно проведенной антихеликобактерной тера пии. Согласно данным исследований, H. pylori, находясь на поверхности слизис той оболочки, стимулирует перистальтиче скую активность желудка. В первое время после эрадикационной терапии перисталь тика снижается, однако количество выра батываемой кислоты после отмены кисло топодавляющих препаратов остается таким же. Относительное повышение количества кислоты в просвете желудка может явиться причиной ее заброса в пищевод с последу ющим развитием рефлюксэзофагита. Ингибиторы протонной помпы с успехом применяются для лечения ГЭРБ у взрослых. Омепразол обладает высокой липофильно стью, легко проникает в париетальные клет ки слизистой оболочки желудка, где накап ливается и активируется в кислой среде, бы стро и достаточно полно всасывается из ЖКТ, однако биодоступность составляет не более 50–55% (эффект первого прохожде ния через печень). Максимальная концент рация в плазме достигается через 0,5–3,5 ч; связывание с белками плазмы 95%. Период полувыведения составляет 0,5–1 ч (при нормальной функции печени) или 3 ч (при хронических заболеваниях печени). Оме празол подвергается биотрансформации в печени, экскретируется почками в виде ме таболитов (72–80%) и через кишечник (18–23%). После однократного приема 20 мг угнетение желудочной секреции на ступает в течение 1го часа, достигает мак симума через 2 ч и продолжается около 24 ч. 50 Лечебное дело 4.2012 Выраженность эффекта зависит от дозы. Способность париетальных клеток проду цировать соляную кислоту восстанавлива ется в течение 3–5 дней после окончания терапии. После повторного применения по вышается абсорбция препарата и усилива ется его антисекреторный эффект [7]. При менение омепразола не сопровождается развитием толерантности; после его отмены синдром “рикошета” не развивается. Использование омепразола вместе с прокинетиками (цизаприд) позволяет не только избавиться от воспаления слизис той оболочки, но и восстановить нормаль ную перистальтическую деятельность верх них отделов пищеварительного тракта [14–16]. Двойной механизм действия осо бенно важен при лечении функциональной патологии. Функциональная диспепсия, моторные нарушения при хроническом гас трите, поддерживающая терапия после ос новного курса лечения ГЭРБ – вот лишь не которые состояния, при которых совмест ное применение ИПП и прокинетиков яв ляется эффективным. На сегодняшний день существует комбинированный препа рат Омез Д, содержащий в своем составе ИПП (омепразол) и прокинетик (домпери дон), по 10 мг каждого компонента. Дан ный препарат используется для лечения диспепсии при различных КЗЗ с сопутству ющим дисмоторным компонентом. Также применение Омеза Д рекомендовано при неэффективности монотерапии КЗЗ бло каторами Н2рецепторов гистамина и ИПП. Эффективность Омеза Д при дис пепсических жалобах подтверждена в кли нических исследованиях [17]. Низкодозо вая курсовая терапия препаратом Омез Д минимизирует возможность возникнове ния побочных эффектов. Комбинирован ное лечение позволяет уменьшить количе ство употребляемых препаратов, что поло жительно сказывается на приверженности к терапии, а это немаловажно, учитывая высокое значение психоэмоциональных факторов в этиологии функциональных расстройств верхних отделов ЖКТ. 047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 51 Ингибиторы протонной помпы Пролонгированный антисекреторный эффект омепразола дал возможность заре гистрировать показание “терапия по тре бованию” при поддерживающем лечении ГЭРБ. Это позволяет врачам выписывать омепразол пациентам, которые нуждаются в однократном приеме препарата с целью купирования симптомов заболевания толь ко в том случае, когда это нужно. Результа ты клинических исследований свидетель ствуют о том, что через 6 мес лечения до 90% взрослых пациентов с ГЭРБ могли эф фективно контролировать симптомы свое го заболевания, принимая омепразол толь ко по мере надобности, в среднем 1 раз в три дня. Такой подход к долгосрочному контролю симптомов ГЭРБ эффективен, удобен для пациентов и представляется привлекательным в плане соотношения цена–эффективность [7]. Для контроля симптомов и лечения ос ложнений ГЭРБ (рефлюксэзофагит, пи щевод Барретта) наиболее эффективны ИПП (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг или эзомепразол 20 мг), назначаемые 1–2 раза в сутки за 20–30 мин до приема пищи. Дли тельность основного курса терапии состав ляет не менее 6–8 нед. У пожилых пациен тов с эрозивным рефлюксэзофагитом, а также при наличии внепищеводных синд ромов продолжительность курса увеличи вается до 12 нед. При длительном лечении ГЭРБ все ИПП имеют сходную эффектив ность. Особенности метаболизма в системе цитохрома Р450 обеспечивают наимень ший профиль лекарственных взаимодейст вий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения синхронно проте кающих заболеваний (клопидогрел, дигок син, нифедипин, фенитоин, теофиллин, Rварфарин и др.). До недавнего времени считалось, что для ИПП характерен длительный латент ный период, и это не позволяло использо вать их для быстрого купирования симпто мов. Для быстрого облегчения изжоги ис пользовали антациды и препараты альги новой кислоты (альгинаты). В начале курса терапии ГЭРБ рекомендовали комбинации ИПП с альгинатами или антацидами до достижения стойкого контроля симптомов (изжоги и регургитации) [18]. Однако по сле появления на рынке ИПП с ускорен ным антисекреторным действием ситуация изменилась. При использовании таких ИПП уровень кислотности в желудке сни жается уже в первые минуты после приема, тогда как обычный омепразол в первые полчаса не влияет на этот показатель – его антисекреторное действие развивается в течение 1–2 ч. Это позволяет применять ИПП с ускоренным антисекреторным дей ствием “по требованию”, т.е. для быстрого купирования симптомов: при изжоге до статочно принять однократно 20 мг препа рата [19]. В настоящее время в России заре гистрирован только один ИПП с ускорен ным антисекреторным действием – это Омез Инста [20]. Кроме лечения КЗЗ и облегчения состо яния пациентов при развившейся изжоге ИПП нашли свое место и в лечении пан креатита. В клинической картине панкреа тита, как правило, ведущим симптомом яв ляются тупые, иногда интенсивные боли в эпигастральной области, в правом и левом подреберье, а также опоясывающие боли. Чаще всего у пациентов отмечаются посто янные умеренные боли с рецидивирующи ми болевыми кризами [21]. В некоторых случаях эти боли принимают постоянный изнуряющий характер. В промежутках меж ду кризами боли могут быть различной ин тенсивности и даже полностью стихать при соблюдении диеты. Появление или усиле ние болей чаще всего связано с приемом обильной, жирной или жареной пищи. Объяснение данному факту дает важный физиологический принцип обратной свя зи, сформулированный Green в экспери менте в 1977 г. и неоднократно подтверж денный в клинической практике [22]. Со гласно этому принципу, при поступлении пищи в желудок, а в последующем в про свет двенадцатиперстной кишки происхо дит резкое повышение продукции панкреа Лечебное дело 4.2012 51 047Scherbakov_Omez.qxd 11.02.2013 16:29 Page 52 Рекомендации по ведению больных тических ферментов и увеличение объема панкреатического сока посредством стиму ляции выработки холецистокинина и сек ретина. В результате наблюдается повыше ние внутрипротокового давления и усиле ние болевого синдрома. На протяжении длительного времени как детские, так и взрослые гастроэнтерологи занимались поиском эффективных схем ле чения различных видов панкреатита. Ос новной задачей лечения как острой, так и хронической панкреатической недостаточ ности является обеспечение “функцио нального покоя” поджелудочной железы [21, 22]. Поскольку мощным физиологиче ским стимулятором панкреатической сек реции является соляная кислота, то одним из механизмов, опосредованно обеспечива ющих “функциональный покой” поджелу дочной железы, служит снижение активно сти желудочной секреции. Еще один меха низм обеспечения “функционального по коя” – это экзогенное введение ферментов, участвующих в процессе пищеварения [23, 24]. Особенностью поступающих извне ферментов является их активация лишь при определенном рН желудочного сока, кото рый несколько ниже исходного уровня. По этому использование препаратов, снижаю щих секрецию желудочного сока, позволяет не только уменьшить выработку панкреати ческого секрета, но и создать условия для работы экзогенных ферментов. Метод введения ИПП может быть пер оральным или внутривенным. Внутривен ный способ введения чаще используется в ургентной хирургии, при желудочноки шечном кровотечении, что позволяет быст ро подавить продукцию кислоты и снизить вероятность рецидива кровотечения. Одна ко достоверных различий в эффективности между разными ИПП и путями введения препаратов в первые 72 ч после успешной остановки кровотечения не обнаружено. рН был достоверно выше на фоне лечения ИПП, чем в группе без лечения [25]. В последние годы активно обсуждаются гипотезы относительно нежелательных яв лений при длительном применении ИПП. Терапия омепразолом продолжительностью до 7 лет не сопровождалась какимлибо нео пластическим или диспластическим про цессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка. Особого внимания заслу живают вопросы безопасности ИПП, свя занные с их мощным антисекреторным эф фектом [26]. Результаты исследований, сви детельствующие о наличии связи примене ния ИПП с остеопорозом и переломами костей, противоречивы в оценке риска: эти явления связаны не с препаратом, а с низ кой кислотностью желудка [27–32]. Все ИПП разрушаются в кислой среде, поэтому их эффективность может снижать ся при прохождении через желудок. Для за щиты действующего вещества оболочку капсул ИПП делают кислотоустойчивой. Учитывая, что омепразол характеризуется низкой частотой развития побочных эф фектов по сравнению с другими ИПП, пре парат можно успешно использовать для ле чения язвенной болезни желудка и двенад цатиперстной кишки, ГЭРБ, гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хели кобактериоза [33]. Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere$ph.ru Proton Pump Inhibitors: Practical Approaches P.L. Scherbakov Chronic diseases of the upper digestive tract are accompanied by excess production of stomach acid. Three groups of drugs are used to regulate stomach acid production: antacids, Н2blockers, and proton pump inhibitors. Proton pump inhibitors, such as omeprazole, are the most effective drugs. Omeprazole is well tolerated and successfully used for the treatment of gastric and duodenal ulcers, gastroesophageal reflux disease, NSAID gastropathy, and helicobacteriosis. Key words: gastric ulcer, duodenal ulcer, gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, omeprazole. 52 Лечебное дело 4.2012
