Эффективность Кавинтона в лечении пациентов с хронической

ZU_2011_08.qxd
29.04.2011
20:43
Page 3
НЕВРОЛОГІЯ • РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
www.healthua.com
Е.И. Чуканова, д.м.н., профессор, кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, г. Москва, РФ
Эффективность Кавинтона в лечении пациентов
с хронической недостаточностью мозгового
кровообращения
Российская многоцентровая клиникоэпидемиологическая программа КАЛИПСО
есмотря на успехи фундаментальных и прикладных
исследований, посвященных проблеме нарушений
мозгового кровообращения, а также внедрение
организационных инноваций, ишемический инсульт (ИИ) и его
последствия продолжают оставаться одной из наиболее
актуальных медикосоциальных проблем. Важнейшей
задачей здравоохранения является проведение
профилактики сосудистых заболеваний головного мозга,
которая должна включать коррекцию факторов риска,
раннее выявление и лечение хронической
цереброваскулярной недостаточности.
Н
К настоящему времени сформировано
представление о многофакторном меха
низме развития цереброваскулярной не
достаточности. Как правило, у одного
больного отмечается сочетание несколь
ких факторов риска, отдельный вклад
каждого из которых сложно оценить.
При этом ни один из факторов риска не
может полностью объяснить ни выра
женность неврологических нарушений,
ни характер течения заболевания, что
подтверждает сложность механизмов
возникновения и прогрессирования ост
рой и хронической сосудистой мозговой
недостаточности [3, 7]. К хронической
гипоперфузии мозга наиболее часто
приводят артериальная гипертензия
(АГ), атеросклеротическое поражение
сосудов головного мозга, заболевания
сердца, сопровождающиеся хроничес
кой сердечной недостаточностью, ге
мостатические нарушения, сахарный
диабет, курение, злоупотребление алко
голем [25, 79, 11].
Основным фактором риска развития
сосудистых заболеваний головного мозга
является АГ. По данным за 2007 г., этот
диагноз в России установлен 28,6 млн че
ловек; таким образом, АГ отмечается у
40% взрослого населения страны. Остры
ми и хроническими цереброваскулярны
ми заболеваниями в России страдают
45 млн человек (распространенность –
31,7%), из них дисциркуляторной энце
фалопатией (ДЭ) на фоне АГ – 4,3 млн
(распространенность – 3%) [4]. Однако
эпидемиологические сведения о встреча
емости ДЭ у пациентов с факторами рис
ка развития сосудистых заболеваний на
настоящий момент явно недостаточны
и требуют проведения национальной
многоцентровой клиникоэпидемиоло
гической программы.
Важным моментом является поиск эф
фективного препарата для коррекции це
ребрального метаболизма у больных
с хронической цереброваскулярной не
достаточностью, преимущественно ассо
циированной с АГ [1, 2].
Одним из таких препаратов является
Кавинтон – этиловый эфир аповинками
новой кислоты, синтетическое производ
ное винкамина – естественного алкалои
да барвинка малого. Кавинтон обладает
многочисленными эффектами. Его ноо
тропное действие реализуется путем бло
кады кальциевых и натриевых каналов,
усиления захвата глутамата и торможе
ния NMDA и АМРАрецепторов. Мета
болический эффект Кавинтона проявля
ется посредством улучшения обмена
глюкозы, активации энергетического об
мена нейронов и повышения внутрикле
точного уровня цАМФ; вазотропный эф
фект связан с ингибированием захвата
аденозина, что приводит к вазодилата
ции. Помимо этого, Кавинтон повышает
внутриклеточный уровень цГМФ в глад
кой мускулатуре сосудистой стенки. Пре
парат также оказывает воздействие на ре
гуляцию гемостаза, которое проявляется
в торможении агрегации тромбоцитов и
нормализации формы эритроцитов. Ка
винтон обладает и антиоксидантным эф
фектом, уменьшает окислительный
стресс при ишемии и синтез эндогенного
пероксида. Недавно были выявлены и
другие фармакологические эффекты пре
парата: мембраностабилизирующее дей
ствие, способность стимулировать нор
адренергическую систему восходящей
ретикулярной формации и принимать
участие в модуляции нейропластичности
(росте дендритных шипиков) [10, 12, 13].
Проведенные клинические исследова
ния доказали эффективность влияния
Кавинтона форте на снижение клиничес
ких проявлений ДЭ и благоприятный
профиль безопасности препарата.
Целью проведенной открытой
многоцентровой несравнительной
клиникоэпидемиологической програм
мы КАЛИПСО (Кавинтон в лечении
пациентов с хроническим нарушением
мозгового кровообращения: дисциркуля
торной энцефалопатией на фоне артери
альной гипертонии) являлось получение
в России современных эпидемиологичес
ких данных о заболеваемости и диагно
стике ДЭ у пациентов с диагностирован
ной АГ, а также изучение эффективности
и безопасности терапии новыми форма
ми Кавинтона и Кавинтона форте у дан
ной категории пациентов.
Материал и методы
Программа проводилась 224 невроло
гами из 46 городов РФ. Продолжитель
ность исследования составила 3 мес и
1 нед (97 дней). Всего в программу вклю
чили 4865 больных.
В исследование включались подписав
шие информированное согласие пациен
ты в возрасте от 30 до 85 лет с АГ при
наличии у них жалоб на головную боль,
головокружение, шаткость походки,
снижение памяти и внимания, измене
ние настроения в сочетании с выявлени
ем неврологической симптоматики,
определяемой в рамках критериев диа
гноза хронического цереброваскулярно
го заболевания.
Критериями исключения были: ин
сульт, перенесенный в течение 1 мес до
включения в исследование; прием вазо
активных и ноотропных препаратов в те
чение последних 2 мес; некорригируемая
АГ; удлинение интервала QT более 500 мс
по данным ЭКГ; тяжелые формы ишеми
ческой болезни сердца (ИБС) и аритмий.
Работа проводилась в соответствии
с требованиями, предъявляемыми к эпи
демиологическим исследованиям [6].
В ходе программы оценивались анамнес
тические данные с целью выявления
факторов риска ДЭ, соматический ста
тус, неврологический статус с использо
ванием шкалы двигательной активности
Тиннетти и краткой шкалы оценки пси
хического статуса (MMSE), а также
данные лабораторных методов исследо
вания.
Пациенты получали Кавинтон (ампу
лы по 5 мл с 25 мг препарата, разведен
ные в 400 мл физиологического раствора)
в виде внутривенных инфузий, капельно,
медленно, со скоростью введения до
80 капель/мин, по следующей схеме:
внутривенные капельные инфузии в тече
ние 1й недели (14й день – по 25 мг/сут,
57й день – по 50 мг/сут), затем Кавинтон
форте 10 мг по 1 таблетке 3 р/сут
(30 мг/сут) перорально в течение 90 дней.
Программа включала 5 визитов: до на
чала лечения Кавинтоном – 1й день
(V0), после окончания курса внутривен
ных инфузий – 8й день (V1), на фоне ле
чения Кавинтоном форте в таблетках –
38й (V2) и 68й (V3) день, после оконча
ния терапии – 98й день (V4).
Для статистической обработки исполь
зовалась программа SPSS 16.0. Для оцен
ки показателей частоты сердечных сокра
щений (ЧСС) и артериального давления
(АД) применялись методы параметричес
кой статистики, для остальных – непара
метрической. Статистическая значи
мость динамики множественных из
мерений количественных показателей
по визитам оценивалась с помощью
дисперсионного анализа ANOVA с по
вторными измерениями (или его не
параметрического аналога – критерия
Фридмана). Статистическая значимость
изменений значений количественных
показателей во времени в ходе терапии
для двух рядов измерений проверялась
с помощью параметрического парного
критерия Стьюдента (или его непара
метрического аналога – критерия знако
вых рангов Уилкоксона). Вероятность
ошибки (двусторонний уровень значи
мости) устанавливалась на уровне 5%
для всех сравнений.
Результаты
Эпидемиологические данные
На первом этапе были проанализиро
ваны первые 1011 карт. Демографические
данные приведены для всех включенных
в статистический анализ пациентов, при
нявших хотя бы 1 дозу исследуемого пре
парата. Всего в анализ данных на этом
этапе были включены 348 (34,4%) муж
чин и 663 (65,6%) женщины в возрасте от
31 года до 85 лет (в среднем 58 лет).
Среди факторов риска у пациентов,
включенных в анализ, помимо диагнос
тированной АГ, атеросклероз встречался
у 23,7%, ИБС – у 10,5%, инфаркт мио
карда в анамнезе – у 6%, инсульт или
транзиторная ишемическая атака (ТИА)
в анамнезе – у 26,2%, церебральная ве
нозная дисциркуляция – у 14,7%, сахар
ный диабет 2 типа – у 8,0%, патология
почек – у 9,3%. Обращает на себя внима
ние низкий процент официально уста
новленного диагноза ДЭ в официальной
медицинской документации программы
(14,7%), при этом по данным анамнеза и
неврологического осмотра выявлялись
очерченные неврологические синдромы,
укладывающиеся в критерии постановки
диагноза хронической цереброваскуляр
ной недостаточности.
По анамнестическим сведениям, дли
тельность течения АГ в 53,4% случаев со
ставила свыше 5 лет, в 38,6% – от 1 года
до 5 лет и в 8% – до 1 года. Течение АГ
имело преимущественно бескризовый
характер (34,4%) либо наблюдалась не
большая частота возникновения гипер
тонических кризов – 12 криза в год
(44,8%). Частые кризы (свыше 4 в год) от
мечались лишь у 3,9% больных. Из всех
пациентов, вошедших в программу, толь
ко у 4,7% наблюдаемые значения систо
лического АД (САД) были ниже индиви
дуальных
оптимальных
значений,
у 18,9% эти значения совпадали,
у остальных пациентов (76,3%) уровень
САД превышал заданный оптимальный.
У 5,1% пациентов наблюдаемые значе
ния диастолического АД (ДАД) были ни
же индивидуальных оптимальных значе
ний, у 31,9% эти значения совпадали,
у остальных (61,2%) превышали задан
ные оптимальные.
При анализе лечения больных на мо
мент включения в программу установле
но, что гипотензивную терапию, несмот
ря на установленный диагноз АГ, получа
ли только 74,8% больных. Ноотропные и
вазоактивные препараты назначали всего
в 30,9% случаев.
Эффективность Кавинтона
Оценка эффективности терапии на
основании общего клинического впечат
ления проводилась врачом и пациентом
на заключительном визите по 4балльной
системе (очень хорошая, хорошая, удов
летворительная, плохая). Для статисти
ческого анализа были использованы
первые 1011 индивидуальных карт; заклю
чительная оценка эффективности прово
димой терапии была предоставлена
950 пациентами и 956 исследователями.
Результат лечения был оценен пациента
ми как «хороший» и «очень хороший» в
91% случаев (864 человека) и исследовате
лями в 92% случаев (880 человек) (рис. 1).
При анализе динамики жалоб, невро
логических синдромов, показателей
шкал Тиннетти и MMSE учитывались
только данные пациентов, завершивших
полный курс лечения, из всех вошедших
в статистическую обработку карт
(n=943).
Продолжение на стр. 4.
www.healthua.com
3
Наш сайт www.healthua.com В среднем более 8000 посещений в день* • Архив «Медичної газети «Здоров’я України» с 2003 года *http://top.bigmir.net/report/58476
ZU_2011_08.qxd
29.04.2011
20:43
Page 4
НЕВРОЛОГІЯ • РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Е.И. Чуканова, д.м.н., профессор, кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, г. Москва, РФ
Эффективность Кавинтона в лечении пациентов с хронической
недостаточностью мозгового кровообращения
Продолжение.
Начало на стр. 3.
Российская многоцентровая клиникоэпидемиологическая программа КАЛИПСО
Рис. 1. Оценка эффективности терапии Кавинтоном и Кавинтоном форте на основании
общей оценки пациентов (n=950) и исследователей (n=956)
69,9%
44,9%
V4
47,5%
22,6%
44,9%
14,3%
14%
V4
29,5%
18,1%
8,1%
Шум в ушах
V0
62,6%
V0
V4
35,3%
Несистемное головокружение
V0
Головная боль
60,6%
p<0,001
90%
p<0,001
89,1%
p<0,001
Рис. 2. Динамика регресса жалоб по визитам исследования
в % от общего количества пациентов (n=943)
Рис. 3. Динамика показателей шкал Тиннетти и MMSE
По оси ординат – показатели по шкалам на каждом визите (от V0 до V4) в баллах.
Кривая на графике – медиана, столбцы – 25 и 75% квартили.
Лечение новыми лекарственными
формами Кавинтона и Кавинтона форте
по модифицированной схеме терапии
ассоциировалось со статистически зна
чимым (р<0,001) по сравнению с исход
ным снижением частоты жалоб на го
ловную боль, несистемное головокруже
ние, шум в ушах (рис. 2) и нарушение
походки.
Отмечено
достоверное
4
(р<0,001) положительное влияние ис
следуемых форм препарата на настрое
ние и память.
Для всех дихотомических показателей
неврологического статуса критерий
Кокрана продемонстрировал наличие
статистически значимых различий рас
пределения показателя хотя бы на одном
визите за период наблюдения (р<0,01).
Последующие парные сравнения с по
мощью критерия МакНемара показали,
что улучшения были статистически зна
чимыми на всех визитах по сравнению
с исходным для всех показателей невро
логического статуса (р<0,05). На фоне
терапии Кавинтоном наиболее выра
женная положительная динамика в нев
рологическом статусе выявлена в отно
шении глазодвигательных нарушений,
нистагма, вестибулоатактического и
амиостатического синдромов (р<0,05).
При оценке динамики показателей
двигательной активности (устойчивости
и походки) по шкале Тиннетти критерий
Фридмана продемонстрировал наличие
статистически значимой положительной
динамики значений за период наблюде
ния (р<0,001). При последующем попар
ном сравнении значений на визитах
с исходными при помощи парного кри
терия знаковых рангов Уилкоксона уста
новлена высокая статистическая значи
мость (р<0,001) положительных измене
ний для всех временных точек. Анало
гичным образом проводилась оценка
динамики состояния когнитивных фун
кций по шкале MMSE: все парные раз
личия были статистически значимы
(р<0,001) во всех временных точках
(рис. 3).
Безопасность Кавинтона
Безопасность в соответствии с дизай
ном программы оценивалась по частоте
досрочного завершения участия в иссле
довании (по инициативе как пациента,
так и лечащего врача), а также по нали
чию нежелательных явлений (НЯ). Для
статистической оценки безопасности
были использованы первые 1011 инди
видуальных карт.
Полный курс терапии в рамках прото
кола завершили 943 (93,3%) пациента,
выбыли из программы 68 человек. При
чинами прекращения участия в про
грамме стал отзыв информированного
согласия – 22 (32,4%) пациента, нару
шение протокола программы – 20
(29,4%), нежелательные явления – 6
(8,8%), ухудшение состояния – 2 (2,9%).
В 26,5% случаев (18 больных) участие
было прекращено по иным причинам.
Зарегистрированные в ходе програм
мы НЯ оценивались по степени тяжести
(легкая, среднетяжелая или тяжелая) и
связи с исследуемым препаратом (есть,
нет, подозревается). Всего в ходе
программы было отмечено 174 НЯ
у 72 (7,1%) включенных в программу па
циентов, при этом число зарегистриро
ванных НЯ у 1 пациента варьировало от
1 до 4. В 28% случаев это были кардиаль
ные и сосудистые НЯ (аритмия, тахи
кардия, экстрасистолия, артериальная
гипо и гипертензия), в 16% – желудоч
нокишечные (сухость во рту, диском
форт в животе), в 56% – неспецифичес
кие проявления (слабость, головная
боль, сонливость). Наиболее частыми
зарегистрированными НЯ были диском
форт в животе (4,6%), головокружение
(8%), головная боль (25,9%), изжога
(10,9%), тошнота (10,9%), нарушение
сна (9,2%) и общая слабость (7,5%).
Чаще всего отмечались легкие – в 60,9%
(106 пациентов) случаев и среднетяже
лые – в 37,4% (65) НЯ. Тяжелые НЯ
регистрировались в 3 (1,7%) случаях:
у 1 больного – резкое усиление головной
боли, также у 1 пациента – разви
тие системного головокружения, еще
в 1 случае – появление экстрасистол по
данным ЭКГ.
Связь НЯ с исследуемым препаратом
предполагалась в 25 (14,7%) случаях,
в 55,3% связь с применением Кавинтона
исследователями не отмечалась.
Выводы
Таким образом, у включенных в про
грамму пациентов, помимо АГ, наиболее
частыми факторами риска развития ДЭ
были наличие церебральной венозной
дисциркуляции (26,6%) и атеросклероз
сосудов мозга и сердца (23,7%).
Обращает на себя внимание низкий
процент (14,7%) установленного диагно
за хронической цереброваскулярной па
тологии в официальной медицинской
документации программы, несмотря на
то что все больные имели очерченные
неврологические синдромы и предъяв
ляли жалобы, патогномоничные для
данного заболевания.
Терапия новыми лекарственными
формами Кавинтона (25 и 50 мг)
и Кавинтоном форте значительно умень
шила субъективные и объективные про
явления хронической недостаточности
мозгового кровообращения у больных
с АГ, достоверно влияла на состояние
двигательной активности и когнитивных
функций пациентов, была эффективной,
безопасной и хорошо переносимой. НЯ
были выявлены в 7,1% случаев, боль
шинство из них относились к легкой и
средней степени тяжести и не требовали
дополнительного лечения.
Литература
1. Бойко А.Н., Камчатнов П.Р., Измаилов A.M. и др.
Применение вазоактивных препаратов в комплекс
ном лечении больных с хроническими расстрой
ствами мозгового кровообращения. Методические
рекомендации. – М., 2005.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного
мозга. М.: Медицина, 2001. – 248 с.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др.
Эпидемиология инсульта в России // Consilium
medicum. – 2003. – С. 57.
4. Здравоохранение в России. Статистический сбор
ник Федеральной службы государственной статис
тики (Росстат). – 2007.
5. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смерт
ности и инвалидности от инсультов в Российской
Федерации // Журн. неврол. и психиат. Инсульт
(приложение). Спецвыпуск. – 2007. – С. 2531.
6. Флетчер Р. и др. Клиническая эпидемиология.
Основы доказательной медицины. – М., 1998. –
347 с.
7. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия
(клиника, диагностика и лечение). Дис. дра мед.
наук. – М., 2004.
8. Bogousslavsky J. On behalf of the European Stroke
Initiative. Stroke prevention by the practitioner //
Cerebrovasc Dis. – 1999. – 9 (Suppl 4). – Р. 168.
9. Bonita R. Epidemiology of stroke // Lancet. – 1992. –
Vol. 339. – P. 342347.
10. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary
prevention of ischemic stroke: a statement for health
care professionals from the Stroke Council of the
American Heart Association // Stroke. – 2001. – Vol.
32. – P. 280299.
11. Kiss B., Karpati E. Mechanism of action of vinpoce
tine // Acta Pharm Hung. – 1996. – Vol. 66, № 5. –
P. 213224.
12. Kubota S., Ohmori S., Nagashima C. Experimental
and clinical studies of cerebral blood flow in cere
brovascular disorders. In: F. Nagao et al. (eds.):
Cytoprotection & Cytobiology // Excerpta Medica. –
Amsterdam, 1987. – Vol. 4. – P. 164172.
13. Ley Beth M. Vinpocetine: revitalize your brain with
periwinkle extract. BL Publications. Detroit Lakes,
MN. – 2000. – Vol. 17.
Журнал неврологии и психиатрии,
2010, № 12
З
У
№ 8 (261) • Квітень 2011 р.