Влияние Пронорана на основные симптомы болезни Паркинсона

Лихачев С.А., Ващилин В.В.
Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь
Влияние Пронорана на основные
симптомы болезни Паркинсона
Поступила в редакцию 01.02.2012 г.
Контакты:
e-mail: [email protected]
Резюме
Проведено открытое исследование эффективности и переносимости Пронорана у 25 пациентов с болезнью Паркинсона (БП). Было установлено достоверное уменьшение выраженности всех основных проявлений заболевания, также отмечено положительное влияние в
отношении труднокурабельного проявления БП – тремора. Выявлено снижение выраженности моторных флуктуаций. Препарат характеризуется хорошим спектром переносимости.
Использование Пронорана в комбинированной терапии БП способствовало существенному
повышению повседневной жизненной активности и улучшению качества жизни пациентов.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, двигательные нарушения, агонисты дофаминовых
рецепторов, Проноран.
Концепция дофаминергической недостаточности является ключевым моментом трансмиттерного дисбаланса в генезе основных проявлений болезни Паркинсона (БП), обуславливая поиск и выбор соединений, обладающих нейрофармакологическим потенциалом. Вместе с тем
спектр клинических проявлений БП наряду с моторными нарушениями
включает вегетативные, эмоционально-аффективные и когнитивные
проблемы, которые отражают широту нейродегенеративного процесса,
опережают двигательную манифестацию и являются факторами, определяющими выживаемость пациентов с БП [21]. Современные представления о распространенности, этапности и механизмах патологического
процесса при БП определяют критерии, предъявляемые к фармакологическим препаратам, которые наряду с оптимальным спектром компенсации нейрохимического дисбаланса могли бы обладать нейропротективными свойствами.
Наибольший интерес в данном контексте представляют агонисты
дофаминовых рецепторов (АДР), основной механизм действия которых
связан с непосредственным воздействием на дофаминергические ре74
Применение ЛС
цепторы и воспроизведением нейрохимического эффекта дофамина.
Эффект АДР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Рецепторы дофамина в зависимости от характера влияния
на аденилатциклазную активность подразделяются на подтипы D1 (стимулируют аденилатциклазную активность) и D2 (не влияют или ингибируют аденилатциклазную активность). Изучено 5 вариантов рецепторов, среди которых D1- и D5-рецепторы относятся к подтипу D1, а D2-,
D3- и D4-рецепторы – к D2-подтипу. При этом одни из них (D1 и D5) имеют
свойства рецепторов типа D1, обеспечивающих активацию прямого
пути и облегчающих адекватные в данный момент движения, инициированные в премоторной коре. Другая часть (D2, D3 и D4) имеет свойства
рецепторов типа D2, стимуляция которых обеспечивает ингибирование
непрямого пути, в норме тормозящего неадекватные движения, что
приводит к повышению двигательной активности [18]. Рецепторы дофамина располагаются как пресинаптически, так и постсинаптически.
Основной терапевтической мишенью при БП являются D2-рецепторы,
которые представлены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях.
В плацебо-контролируемых исследованиях эффект АДР продемонстрирован как в качестве монотерапии на ранних стадиях БП, так
и в комбинации с препаратами леводопы на развернутых стадиях [23].
Нейропротекторный эффект АДР, обнаруженный в экспериментальных
исследованиях, в настоящее время нуждается в подтверждении клиническими испытаниями [13].
По химическому строению АДР принято подразделять на эрголиновые и неэрголиновые. Эрголиновые АДР (бромокриптин, перголид,
каберголин) в связи с риском развития серьезных осложнений (ретроперитонеальный и легочной фиброз, синдром Рейно и др.) в настоящее
время применяются крайне редко. Неэрголиновые АДР лишены этих
опасных осложнений и характеризуются значительно лучшей переносимостью. На сегодняшний день наиболее известны 5 неэрголиновых
АДР: пирибедил, ропинерол, прамипексол, ротиготин и пардопрунокс.
Каждый из этих препаратов характеризуется избирательностью и сродством к определенным подтипам дофаминовых рецепторов, а также
возможностью влияния на другие типы рецепторов.
В настоящий момент прямых сравнительных исследований АДР
друг с другом не проводилось, тем не менее определенные особенности конкретного препарата позволяют использовать его в зависимости
от конкретной ситуации.
Пирибедил (Проноран) один из первых неэрголиновых АДР, эффект
которого был продемонстрирован при БП [3]. Клиническая эффективность Пирибедила основана на том, что он является селективным агонистом D2/D3-рецепторов и антагонистом а2-адреноцепторов [5].
Уже в первые годы изучения возможности применения пирибедила
при БП была продемонстрирована его эффективность как в комплексной терапии с препаратами леводопы у пациентов с поздними формами
БП, так и в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания [7, 22].
Показано влияние Пронорана на весь спектр клинических проявлений
БП, в т.ч. продемонстрирована эффективность препарата в отношении
труднокурабельного проявления БП – тремора [17, 22]. В последующем
«Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» № 1 (13), 2012
Возможность АДР
стимулировать
определенные
подтипы дофаминовых
рецепторов,
расположенных
в т.ч. вне стриатума,
а также способность
препаратов данного
класса воздействовать
на другие виды
рецепторов
позволяет им влиять
на когнитивные,
психоэмоциональные
и нейросенсорные
проявления болезни
Паркинсона [16].
75
Влияние Пронорана на основные симптомы болезни Паркинсона
эффективность Пронорана в отношении двигательных нарушений при
БП была подтверждена результатами мультицентровых исследований
[11, 24]. Интерес также представляет информация о способности Пронорана уменьшать выраженность постуральной неустойчивости [1, 6].
Одним из существенных свойств Пронорана является положительное влияние на когнитивные и аффективные нарушения, которые выявляются более чем у 95% пациентов с БП и имеют тенденцию к нарастанию при прогрессировании заболевания [20, 28, 29]. Данный эффект
может быть связан со способностью Пронорана блокировать пресинаптические а2-адреноцепторы, что приводит к активации норадренергической системы, а также к усилению высвобождения ацетилхолина в
лобной доле и гиппокампе, имеющих важное значение в поддержании
концентрации внимания и активности.
Одним из направлений исследований стало изучение нейропротективных свойств Пронорана. Была показана возможность нивелирования нейродегенеративного эффекта ишемии мозга у приматов [9]. Антиоксидантный эффект пирибедила продемонстрирован при исследовании перекисного окисления липидов in vivo и in vitro [8].
Таким образом, имеются многочисленные экспериментальные и
клинические свидетельства о целесообразности и эффективности применения пирибедила у пациентов с БП. Однако актуальным является изучение клинических особенностей и места Пронорана в комплексной
терапии БП с учетом спектра нейрофармакологического влияния.
 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить эффективность и переносимость Пронорана у пациентов
с болезнью Паркинсона в комбинации с исходной терапией. Оценить
влияние Пронорана на повседневную активность и качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона.
 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено открытое исследование эффективности и переносимости Пронорана у 25 пациентов (14 женщин и 11 мужчин) с БП в возрасте
от 49 до 67 лет (средний возраст 58,2 ± 4,6 года). Продолжительность
заболевания составила от 1 до 9 лет (в среднем 4,9 ± 1,4 года). Проноран назначался в дополнение к предыдущей терапии. Прием сопутствующих противопаркинсонических препаратов был сохранен в прежней
дозировке: 15 пациентов получали препараты леводопы, 7 пациентов –
амантадины. Для оценки достоверности различий использовались непараметрические критерии.
Критериями включения были:
 возраст (не старше 70 лет);
 диагноз БП, установленный согласно диагностическим критериям
Банка мозга общества болезни Паркинсона Соединенного Королевства (Великобритании) [12];
 степень тяжести заболевания по шкале Хена и Яра от 1 до 4 [14];
 необходимость коррекции дофаминергической терапии.
Критериями исключения служили:
 психотические нарушения в анамнезе (эпизоды спутанности сознания, галлюцинации);
76
Применение ЛС

наличие когнитивных нарушений, оценка по шкале MMSE менее
23 баллов;
 нейрохирургические операции по поводу БП в анамнезе.
Режим дозирования был следующим. Начальная доза Пронорана
составляла 50 мг в сутки. Период титрования составил 3 недели. В последующем пациенты принимали Проноран в дозе 150 мг в сутки.
В оценке эффективности Пронорана применялись следующие методы:
1) унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона
(UPDRS) [31];
2) шкала двигательной активности Тинетти [2];
3) шкала повседневной жизненной активности Шваба и Ингланда [25];
4) шкала оценки дискинезий при болезни Паркинсона [19];
5) шкала оценки тяжести моторных флуктуаций Эйхорна и соавт. [10];
6) шкала оценки качества жизни PDQ-39 [27];
7) дневники самооценки больным своего состояния;
8) шкала оценки побочного действия UKU [30].
Для оценки переносимости и побочных эффектов приема Пронорана проводилась регистрация электрокардиограммы, лабораторное
обследование (общеклинические и биохимические анализы крови и
мочи).
Комплексное обследование пациентов проводилось до начала приема Пронорана (фон) и через 1 месяц лечения препаратом. Все исследования неврологического статуса проводили в период включения.
 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка эффективности Пронорана
На фоне приема Пронорана у пациентов с БП отмечалась отчетливая положительная динамика оценки двигательных нарушений как
по 3-й части шкалы UPDRS, так и по шкале Тинетти (табл. 1). Проноран
в большей степени оказывал влияние на дрожание и гипокинезию,
в меньшей степени уменьшал ригидность.
Прием Пронорана приводил к заметному улучшению показателей
повседневной активности, оцениваемой с помощью 2-й части шкалы
UPDRS и шкалы повседневной жизненной активности Шваба и Ингланда. Отчетливый эффект наблюдался в отношении тремора и почерка.
Полученный положительный эффект в меньшей степени был характерен в отношении выраженности постуральных нарушений. Результаты
повседневной активности по UPDRS (часть 2) и шкале Шваба и Ингланда
представлены в табл. 2.
Таблица 1
Оценка степени тяжести двигательных нарушений
До лечения
На фоне приема Пронорана
Двигательные нарушения
по UPDRS, часть 3
46,7 ± 4,7
33,4 ± 4,2
«Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» № 1 (13), 2012
Двигательная активность
по шкале Тинетти
28,2 ± 3,7
21,7 ± 3,4
77
Влияние Пронорана на основные симптомы болезни Паркинсона
Таблица 2
Оценка повседневной активности пациентов
До лечения
На фоне приема Пронорана
Повседневная активность
по UPDRS, часть 2
22,1 ± 2,6
16,3 ± 2,3
Повседневная жизненная активность по шкале Шваба и Ингланда
56,4 ± 7,1
69,7 ± 8,4
Анализ влияния Пронорана на выраженность двигательных флуктуаций и дискинезий выявил заметное уменьшение продолжительности
периода выключения. При оценке выраженности дискинезий с помощью использованных методик достоверных изменений обнаружено не
было. Полученные результаты приведены в табл. 3.
Применение препарата Проноран способствовало улучшению качества жизни пациентов с БП. Показатель качества жизни пациентов по
шкале PDQ-39 на фоне лечения Пронораном составил 94,8 ± 10,9, в то
время как до начала приема препарата он составлял 85,6 ± 9,8. Таким образом, через месяц от начала приема Пронорана показатель качества
жизни пациентов по шкале SF-36 увеличился в среднем на 10,7%.
Оценка переносимости Пронорана
В большинстве случаев больные хорошо переносили терапию препаратом Проноран. У 4 пациентов на этапе наращивания дозы отмечалась тошнота, что потребовало назначение Мотилиума в дозе по 20 мг
3 раза в день в течение 2–3 недель. В 2 случаях была отмечена дневная
сонливость, потребовавшая более медленного титрования препарата.
Среди других побочных эффектов отмечались единичные случаи ортостатической гипотензии, отечности голеней и стоп, повышения потливости, эпизодов сердцебиений. Ни в одном случае побочные эффекты
не явились причиной отказа от приема Пронорана.
 ВЫВОДЫ
Литературные данные и результаты наших исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Пронорана
у пациентов с БП. Проноран достоверно уменьшает выраженность основных проявлений заболевания – гипокинезии, ригидности, тремора,
улучшает повседневную активность пациентов и качество их жизни.
Препарат характеризуется хорошим спектром переносимости.
Таблица 3
Оценка выраженности двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий
До лечения
На фоне приема Пронорана
78
Выраженность
дискинезий
по шкале UPDRS,
часть 4, раздел А
4,25 ± 0,9
3,95 ± 0,7
Выраженность
флуктуаций
по шкале UPDRS,
часть 4, раздел В
3,75 ± 0,7
3,15 ± 0,7
Выраженность
флуктуаций
по шкале Эйхорна
11,8 ± 1,1
9,5 ± 0,8
Применение ЛС
Resume
Lichachev S., Vaschilin V.
Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus
The influence of Pronoran on main symptoms
of Parkinson's disease
The open trial of effectiveness and acceptability of Pronoran covered 25 patients with Parkinson's disease. The statistically significant decrease of all main symptoms of the disease has been established. Tremor – one of the hard to cure symptoms of PD – also responded positively to pronoran
treatment. Decrease in expressiveness of motor fluctuations is revealed. The drug is characterized
by a good spectrum of tolerance. Use of Pronoran in combination therapy of Parkinson's disease
contributed to significant increase in the daily life activities and quality of life.
Key words: Parkinson's disease, motor dysfunction, dopamine receptor agonists, Pronoran.
 ЛИТЕРАТУРА
1. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном /
Е.А. Карпова [и др.] // Неврологический журнал. – 2003. – № 2. – С. 49–52.
2. A multifactorial intervention to reduce the risk of falling among elderly people living in the community / M.E. Tinetti [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1994. – № 331. – P. 821–827.
3. Action of piribedil in Parkinson's disease: I.V. test and oral treatment / J. Emile [et al.] // Adv. Neurol. – 1975. – № 9. – Р. 409-13.
4. An appraisal of the antiparkinsonian activity of piribedil in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated common marmosets / L. Smith [et al.] // Mov. Disord. – 1996. – № 11 (2). –
P. 125-35.
5. Antiparkinsonian agent piribedil displays antagonist properties at native, rat, and cloned, human
alpha(2)-adrenoceptors: cellular and functional characterization / M.J. Millan [et al.] // J. Pharmacol.
Exp. Ther. – 2001. – № 297. – P. 876-87.
6. Brefel-Courbon, C. Parkinson disease and the noradrenaline system / C. Brefel-Courbon // Presse
Med. – 2002. – № 26. – Р. 1240-2.
7. Callaghan, N. Piribedil (ET 495) in the treatment of Parkinson's disease cobined with amantadine
or levodopa / N. Callaghan, E. Fitzpatrick, J.B. O'Mahony // Acta. neurol. Scand. – 1975. – № 52. –
Р. 159–186.
8. Effect of piribedil and its metabolite, S584, on brain lipi peroxidation in vivo and in vitro / F. Calzi
[et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 1997. – № 338. – Р. 185–190.
9. Effect of piribedil, a D2-dofaminergic agonist, on dopamine, amino acids, and free radicals in gerbil brain after cerebral ischaemia / B. Delbarre [et al.] // Mol. Chem. Neuropatil. – 1995. – № 26. –
Р. 43–52.
10. Effectiveness of slow release L-DOPA/benzerazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease / T.E. Eichhorn [et al.] // Nervenarzt. – 1995. – № 12. – P. 933–941.
«Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» № 1 (13), 2012
79
Влияние Пронорана на основные симптомы болезни Паркинсона
11. Efficacy of piribedil as early combination to levodopa in patients with stable Parkinson's disease:
a 6-month, randomized, placebo-controlled study / M. Ziegler [et al.] // Mov. Disord. – 2003. –
№ 18. – P. 418-25.
12. Gibb, W.R. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease /
W.R. Gibb, A.J. Lees // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1988. – № 51. – P. 745–752.
13. Herrero, M.T. Neuroprotective role of dopamine agonists: evidence from animal models and
clinical studies / M.T. Herrero, J. Pagonabarraga, G. Linazasoro // Neurologist. – 2011. – № 17
(Suppl. 1). – P. 54–66.
14. Hoehn, M.M. Parkinsonism: onset, progression, and mortality // M.M. Hoehn, M.D. Yahr // Neurology. – 1967. – № 17. – P. 427−442.
15. Hughes, A.J. Diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinicopathological study of 100 cases //
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1992. – № 55. – P. 181–184.
16. Jenner, P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease // Neurology. – 2002. – № 58 (Suppl. 1). – Р. 1–8.
17. McLellan, D.L. Clinical and pharmacological evaluation of the effects of piribedil in patients with
parkinsonism / D.L. McLellan, R.J. Chalmers, R.H. Johnson // Acta. Neurol. Scand. – 1975. – № 51. –
Р. 74–82.
18. Mechanism of action of pramipexol: effects on receptors / P. Dziedzicka-Wasylewska [et al.] // Rev.
Contemp. Pharmaco-ther. – 2001. – № 12. – P. 1–31.
19. Motor complication associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease / J.A. Obeso
[et al.] // Neurology. – 1989. – № 39 (Suppl. 2). – P. 11–19.
20. Nagaraja, D. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment
of mild cognitive impairment / D. Nagaraja, S. Jayashree // Am. J. Psychiatry. – 2001. – № 158. –
P. 1517-9.
21. Parkinson’s disease: a major hypokinetic basal ganglia disorder / J. Sian [et al.] // J. Neural. Transm. –
1999. – № 106. – P. 443–476.
22. Piribedil, dopaminergic agonist. Prolonged clinical and electrophysiological study in 60 parkinsonian patients (author's transl) / J.L. Truelle [et al.] // Nouv. Presse Med. – 1977. – № 33. – P. 2987-90.
23. Olanow, C.W. The role of dopamine agonists in the treatment of early Parkinson's disease // Neurol. – 2002. – № 58 (Suppl. 1). – P. 33–41.
24. Rondot, P. Activity and acceptability of piribedil in Parkinson's disease: a multicentre study / P. Rondot, M. Ziegler // Neurol. – 1992. – № 239 (Suppl. 1). – S. 28–34.
25. Schwab, R.S. Projection techniques for evaluating surgery in Parkinson's Disease / R.S. Schwab,
A.C. Jr. England // Third Symposium on Parkinson's Disease, Royal College of Surgeons in Edinburgh, May 20–22, 1968. E. & S. Livingstone Ltd; eds. Gillingham, I.M.L. Donaldson. – 1969. –
P. 152–157.
26. Shapira, A.H.V. The management of Parkinson disease – what is new / A.H.V. Shapira // Eur. J. Neurol. – 2011. – № 18 (Suppl. 1). – P. 1–2.
27. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals
with Parkinson's disease / V. Peto [et al.] // Qual. Life Res. – 1995. – № 4. – P. 241–248.
28. The Parkinson-Control study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing piribedil
(150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with levodopa in Parkinson's
disease / A. Castro-Caldas [et al.] // Mov. Disord. – 2006. – № 21. – Р. 500-9.
29. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years /
M.A. Hely [et al.] // Mov. Disord. – 2008. – № 23. – P. 837-44.
30. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a
cross sectional study of side effects in neuroleptic treated patients / О. Lingjaerde [et al.] // Acta
Psychiatry Scand. – 1987. – № 334. – Р. 1–100.
31. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale: characteristics and structure / J. Martinez-Martin [et al.] //
Mov. Disord. – 1994. – № 9. – P. 76–83.
80