миф или реальности? Подходы к терапии

ЛЕКАРСТВЕННАЯ
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ
В ОНКОЛОГИИ
МИФ или РЕАЛЬНОСТЬ?
ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
А.В.Снеговой
ФГБУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН
20 сентября 2012, Ханты-Мансийск
Гепатотоксичность
это свойство химических
веществ, действуя на
организм немеханическим
путем, вызывать
структурнофункциональные
нарушения печени
Куценко С.А.,
Основы токсикологии, Санкт-Петербург, 2002
I. Проблема
Отсутствие документальной регистрации
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ
при проведении химиотерапии
Рекомендации
ESMO, NCCN, MASCC, RUSSCO
• По гепатотоксичности - Отсутствуют !!!
Найдено 53 исследования по запросу : лекарственная
гепатотоксичность
6 ИССЛЕДОВАНИЙ по запросу N-ацетил-цистеин
0 ИССЛЕДОВАНИЙ по запросу гепатотоксичность, индуцированная
химиотерапией
Bruno Vincenzi, 2011
Анализ базы данных проводимых исследований по
нежелательным и серьезным нежелательным явлениям
компании GSK за 1958-2007 гг.
•
Всего зарегистрировано 36,795 случаев НЯ/СНЯ связанных с
гепатотоксичностью
•
Из них:
•
24% - антибиотики,
•
10% - антагонисты H2 рецепторов,
•
8% - антагонисты 5-HT3 рецепторов,
•
8% - химиотерапию (n=368)
• 26-50% - для онкологических больных
www.fda.org
Ретроспективный анализ 1643 историй болезни
пациенток раком молочной железы
получающих предоперационную или
адьюватную химиотерапию
• Показал, что только в 50.6 % случаев были
сделаны записи о развитии
гепатотоксичности в истории болезни.
• И только у 36% из них были предприняты
какие-либо методы ее коррекции.
А.Н.Казюлин с соавт., 2010
II. Проблема
•
А что мы знаем о механизмах гепатотоксичности при химиотерапии и
вклад в нее химиопрепаратов?
Механизмы повреждения печени
Гораздо сложнее, чем
мы себе это
представляем
1) разрушение
мембраны гепатоцита,
2) разрушение
актиновых волокон
желчного протока
3) повреждение,
транспортной помпы
MRP3,
4) цитохром Р450 цитокиновый механизм
5) активация каспаз
6) блокирование
функции митохондрии
Paul D., et al., Hepatotoxicity of chemotherapy. The Oncologist, 2001; 6; 162-176
Группы противоопухолевых препаратов и
виды гепатотоксичности
Препараты
Токсическое повреждение
Алкилирующие агенты (циклофосфан,
иофосфамид, мелфаланорамбуцил)
Приводят к развитию центролобулярного или
перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев
на фоне холестаза развивается воспаление
Антиметаболиты (фторурацил,
меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин)
Вызывают развитие венооклюзионной болезни, холестаз и
оказывают прямое цитотоксическое повреждающее
действие на гепатоциты
Производные
нитрозомочевины(кармустин, ломустин)
Приводят к истощению внутрипеченочных запасов
глутатиона, что увеличивает риск окислительного
повреждения печени
Противоопухолевые антибиотики
(доксорубицин, блеомицин, митомицин,
дактиномицин, митоксантрон)
Повреждают мембрану гепатоцита с образованием
свободных радикалов
Paul D., et al., Hepatotoxicity of chemotherapy. The Oncologist, 2001; 6; 162-176
Препараты
Токсическое повреждение
Винкаалколоиды, таксаны
Различные токсические повреждения печени, включая
стеатогепатиты
Производные платины
Вызывают стеатозы, стеатогепатиты, венообструктивную болезнь
Интерфероны, интерлейкины
Приводят к активации T-киллеров и цитокинов, а также к прямому
токсическому повреждению гепатоцитов
Гормонотерапия:
тамоксифен, антиандрогены
анастрозол
Приводят к развитию холестаза
Гепатиты
Таргетная терапия:
Бевацизумаб
Сорафениб, Сунитиниб
Фибриноидный некроз
Гепатиты
Paul D., et al., Hepatotoxicity of chemotherapy. The Oncologist, 2001; 6; 162-176
ESMO/ECCO/ESTRO 2011
%
Синусоидальная дилатация
(вено-оклюзионная болезнь)
оксалиплатин
D.Zorzi, 2007
5-Фторурацил, Иринотекан
5-фторурацил, Иринотекан
Пероксисомальное окисление
Fas лиганд
Микросомальное окисление
Митохондриальное
окисление
Свободные радикалы
Продукция цитокинов
Свободные радикалы
Фиброз
Клеточная смерть
Звездчатые клетки
Фиброз
(5ФУ)
D.Zorzi, 2007
Цисплатин, Доксорубицин
Hassan I El-Sayyad, 2009
Анастрозол
Тамоксифен
В НОРМЕ
ВО ВРЕМЯ ПРИЕМА
ТАМОКСИФЕНА
III. Проблема
• «Таргетная» гепатотоксичность
Лапатиниб
U.Demirci, 2011
Авастин
Фибриноидный некроз
Воспаление дольки
Ursa-Brown Glaberman et al., 2008
Пазопаниб (Вотриент)
Мета-анализ
(n=1155)
Гепатотоксичности Пазопаниба
• Зарегистрировано 41.7 % случаев
ASCO 2011
IV.Проблема
Как оценить гепатотоксичность
в адьюватном, лечебном режиме
и у пациентов с метастазами в печень и без них?
Степени гепатотоксичности:
Показатели
I ст.
II ст.
ЩФ
< 2,5 раз
ВГН
2,5-5 раз
Билирубин
< 1,5 раз
ВГН
1,5-3,0 раза
ГГТ
< 2,5 раз
ВГН
2,5-5 раз
АСТ
< 2,5 раз
ВГН
АЛТ
< 2,5 раз
ВГН
Альбумин
НГН - 3 г/дл
III ст.
5-20 раз
ВГН
> 20 раз
ВГН
3-10 раз
ВГН
> 10 раз
ВГН
ВГН
5-20 раз
ВГН
> 20 раз
ВГН
2,5-5 раз
ВГН
5-20 раз
ВГН
> 20 раз
ВГН
2,5-5 раз
ВГН
5-20 раз
ВГН
> 20 раз
ВГН
3-2 г/дл
ВГН
IV ст.
ВГН
< 2 г/дл
—
NCCN CTC
Виды повреждения печени:
ВИД
АЛТ
ЩФ
АЛТ / ЩФ
Гепатоцеллюлярный
тип поражения
>2ВГН
Норма
---
Гепатоцеллюлярный
тип поражения
>2ВГН
Выше нормы
не менее 5
Холестатический
тип поражения
Норма
>2ВГН
---
Холестатический
тип поражения
Выше нормы
Выше нормы
<2
>2ВГН
>2ВГН
2-5
Смешанный
тип поражения
!!! Учитываются не абсолютные значения активности ферментов, а их
относительные к ВГН величины
Larrey D., 2000
V.Проблема
• На что влияет развитие гепатотоксичности?
Гепатотоксичность как и любая другая
патология печени
Повышение ЩФ более 120 ЕД
• НЕЗАВИСИМЫМИ факторами риска и развития
фебрильной нейтропении
G.Lymann et al., 2011
M.Shayne et al., 2007
Увеличение гемотрансфузий после
предоперационной химиотерапии по схеме
FOLFOX4 у пациентов с метастазами
колоректального рака в печень
T.Aloia 2006
• Ретроспективный анализ пациентов с КРР, получавших адъювантную
терапию по схеме FOLFOX4
• В исследование включены пациенты, последовательно
госпитализированные в университетскую клинику Bio-Medico, Рим
• FOLFOX4 без адеметионина
– Период включения: янв. 2005-дек. 2007
– Число пациентов : 45
• FOLFOX4 с адеметионином (400 мг х 2 раза в сутки в/в)
– Период включения: янв. 2008-дек. 2009
– Число пациентов: 60
• Группы не отличались по характеру сопутствующего лечения
(т.е., препараты для контроля химио-индуцированных тошноты и рвоты,
колониестимулирующие факторы и т.д.)
NB. SAMe is indicated for the treatment of intrahepatic cholestasis and prevention or treatment of DILI is an off label use in some countries
Vincenzi B et al. Expert Opin Drug Saf. 2011 (E-Pub ahead of print)
Изменение режима лечения в связи с гепатотоксичностью
FOLFOX4 в/в, 12 циклов
без адеметионина
(45 пациентов)
FOLFOX4 в/в, 12
циклов с
адеметионином
(60 пациентов)
p
Удлинению
интервала
21 (47%)
7 (11%)
<0.0001
Снижение дозы
8 (18%)
2 (3%)
0.031
Отмена
химиотерапии
3 (6%)
0
n.s.
Vincenzi B et al. Expert Opin Drug Saf. 2011 (E-Pub ahead of print)
Влияние гепатотоксичности на прогноз ?
Общая выживаемость1
100
p=0.0034
80
60
Интенсивность лечения (CAF)
Полная (1.00; n=519)
Умеренная (0.67; n=513)
Низкая (0.50; n=518)
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Годы
1. Budman et al. J Natl Cancer Inst 1998;90:1205–1211; 2. Bonneterre et al. J Clin Oncol 2005;23:2686–2693
Функция печени - является предсказывающим
фактором эффективности лечения мРМЖ
(n=825)
•
•
•
•
Медиана наблюдения 17.9 месяца
Доцетаксел 100 мг/м2 1 раз в 3 недели
Уровень общего билирубина не более 1.5 норм
Трансаминаз не более 5 норм
Показатель
Общий билирубин,
Трансаминазы
В норме
Общий билирубин,
Трансаминазы
Повышены
Время до
прогрессирования
4.3 мес.
P=0.0001
0.9/2.3 мес.
Общая выживаемость
6.7 мес.
P=0.0001
4.1 мес.
Alexander J., et al.,
2000
«Режим химиотерапии предопределяет развитие стеатогепатита и
увеличение смертности в первые 3 месяца после хирургической
резекции метастазов колоректального рака в печень»
Jean-Nicolas Vauthey, Timothy M. Pawlik, Daio Ribero, Tsung-Teh Wu, Daria Zorzi, Paulo M. Hoff, Henry Q.
Xiong, Cathy Eng, Gregory Y. Lauwers, Mari Mino-Kenudson, Mauro Risio, Andrea Muratore, Lorenzo
Capussotti, Steve A. Curley, and Eddie Abdalla
n=158
Резекция печени
n=248
5ФУ, иринотекан,
оксалиплатин
n=406
пациентов с
мКРР
Резекция печени
Vauthey JN et al. J Clin Oncol. 2006; 24:2065−2072.
Характер
поражения
печени
ХТ
Без ХТ
Значение р
Оксиплатин
Расширение
синусов
18.9%
1.9%
< 0.001
Иринотекан
Стеатогепатит
20.2%
4.4%
< 0.001
Показатели 3-месячной смертности у пациентов со
стеатогепатитом были выше, чем у пациентов без стеатогепатита
(14.7% vs 1.6%)
Vauthey JN et al. J Clin Oncol. 2006; 24:2065−2072.
Роль S- аденозилметионина в профилактике оксиплатин - индуцированной
гепатотоксичности: ретроспективный анализ пациентов с метастатическим
колоректальным раком, получавшим лечение бевацизумабом и препаратами
оксиплатина»
Bruno Vincenzi, Daniele Santini, Anna Maria Frezza, Pierpaolo Berti, Umberto
Vespasiani, Antonio Picardi and Guiseppe Tonini
Vincenzi B et al. Support Care Cancer, 2011 (E-Pub ahead of print)
Пациенты с мКРР, получавшие бевацизумаб + XELOX
•
Ретроспективный анализ пациентов с мКРР, получавших
бевацизумаб + XELOX
•
В исследование включены пациенты, последовательно госпитализированные в
университетскую клинику Bio-Medico, Рим
•
БЕВАЦИЗУМАБ-XELOX без адеметионина
•
Период включения: янв.2006 – дек.2008
•
Число пациентов: 46
•
БЕВАЦИЗУМАБ-XELOX с адеметиониом
•
•
Включали пациентов с
увеличением АСТ и/или АЛТ
до значений 2.5 x норм
(800 мг в/в однократно! в 1-е сутки)
•
Период включения : янв. 2008 – дек. 2009
•
Число пациентов : 32
Группы не отличались по характеру сопутствующего лечения
(препараты для контроля ХИТВ, эпоэтин, колониестимулирующие факторы и т.д)
Vincenzi B et al. Support Care Cancer, 2011 (E-Pub ahead of print)
Медиана самых высоких уровней печеночных ферментов в процессе лечения
B-XELOX без адеметионина
(46 пациентов)
B-XELOX с адеметионином
(32 пациента)
Значение p
АСТ (Ед/л)
110.50 (61.45 – 173.60)
45.76 (28.67 – 98.00)
0.02
АЛТ (Ед/л)
178.65 (101.30 – 213.65)
98.36 (51.02 – 163.28)
< 0.001
ЛДГ (ЕД/лI)
860.00 (359.43 – 990.43)
650.86 (311.00 – 817.64)
0.008
Общий билирубин (мг/дл)
1.50 (0.74 – 2.34)
0.98 (0.63 – 1.39)
0.03
ГГТ (Ед/л)
379 (69.90 – 425.22)
228 (75.09 – 368.54)
< 0.001
ЩФ (Ед/л)
238 (133.26 – 436.47)
189.47 (101.20 – 358.34)
n.s.
Vincenzi B et al. Support Care Cancer, 2011 (E-Pub ahead of print)
Изменения режима лечения в связи с гепатотоксичностью
B-XELOX без
адеметионина
(46 пациентов)
B-XELOX с
адеметионином
(32 пациента)
Значение
p
Перенос курса
20 (43%)
6 (19%)
0.042
Снижение дозы
16 (44%)
4 (12.5%)
0.051
Отмена
химиотерапии
6 (13%)
2 (6%)
n.s.
Vincenzi B et al. Support Care Cancer, 2011 (E-Pub ahead of print)
Лечение гепатотоксичности
Что можно предложить ???
Методы решения:
I) Применение гепатопротекторов +/- адьюванты
II) Редукция дозы
Гепатопротекторы
Синтетические
Гептрал
(S-Адеметионин)
Растительные
Почему Адеметионин ?
Фармакологическое действие
S-Адеметионина (Гептрала)
Адеметионин стимулирует
синтез фосфатидилхолина, повышая
текучесть и поляризацию мембран
гепатоцитов и улучшает транспорт
компонентов желчи
1 – печеночная артерия
2 – желчный проток
3 – желчный капилляр
4 – портальная вена
Холекинетическое действие
S-Адеметионина (Гептрала)
1
2
1 – Правый печеночный проток
3
2 – Левый печеночный проток
3 – Общий печеночный проток
4 – Пузырный проток
4
5
5 – Общий желчный проток
6 – Дистальный общий желчный проток
6
Благодаря нормализации
внутрипеченочного пассажа
желчи, нормализуется и
моторика желчевыводящих
путей
Антиоксидантное действие
S-Адеметионина (Гептрала)
Глутатион-пероксидаза
превращает перекись
водорода в безвредную воду
Цепная реакция
свободных радикалов
Вода
Свободные радикалы
повреждают временную
мембрану
Перекись водорода и другие
свободные радикалы
Адеметионин повышает
синтез глутатиона – мощного
естественного
антиоксиданта
Клеточная мембрана
Стресс, повреждение,
токсины
R. John Aitken and Shaun D. Roman Antioxidant Systems and Oxidative Stress in
the Testes. Oxid Med Cell Longev. 2008 Oct 1(1):15-24
Детоксикационное действие
Адеметионина (Гептрала)
Фаза 1
(Ферменты
цитохрома Р450)
•
•
•
•
•
Промежуточный
метаболизм
Окисление
Восстановление
Гидролиз
Гидратация
Дегалогенизация
Фаза2
(Конъюгация)
• Сульфурирование
• Глюкуронизация
• Соединение
с глутатионом
• Ацетилирование
• Соединение
с аминокислотами
• Метилирование
Выведение
из организма
• с желчью
• с мочой
При помощи метилирования, сульфурирования и
соединения с глутатионом в печени
обезвреживаются многие токсические вещества,
поступающие из кишечника, а также токсичные
(неконъюгироанные) желчные кислоты
D. M. Grant Detoxification Pathways in the Liver.
J. Inhek. Metab. Dis. 14 (1991): 421-340
Регенирирующее действие
S-Адеметионина (Гептрала)
СПДС**
СПМС***
SAM - Адеметионин участвует в синтезе
полиаминов, без которых невозможна
регенерация клеток
Чем выше степень
метилирования
полиамина, тем
больше он
стимулирует
пролиферацию
мембраны
гепатоцита
* ОДК – орнитиндекарбоксилаза
** СПДС-спермидинсинтетоза
*** СПМС сперминсинтетоза
Stephen A. Lawrence (2004), Amines: synthesis, properties and
applications. Cambridge University Press. ISBN 0-521-78284-8, 371
pages
Антидепрессивное действие
S-Адеметионина (Гептрала)
Метионин
синтетаза
Антидепрессивное действие
адементионина
связано со стимуляцией
синтеза моноаминов –
нейромедиаторов
(в т.ч. Серотонина),
а также с метилированием
фосфолипидов, являющихся
важными структурными
компонентами ЦНС
Stephen M. Stahl, MD, PhD CNS Spectr. 2007;12(10):739-744
Опыт клинического применения
1. D. Santini et al.,
S-Adenosylmethionine
supplementation for treatment of
chemotherapy-induced Liver
Injury, Anticancer Reseach, 2003,
5173-5180
2. В.Б. Ларионова, Ю.Е. Рябухина,
Н.В. Косухина,
Возможности лечения и
профилактики печеночной
токсичности у онкологических
больных, Сопроводительная
терапия в онкологии №2, 2006
• В.Б. Ларионова, Э.Г. Горожанская,
Печеночная недостаточность у
онкогематологических больных:
Возможности и перспективы
применения Гептрала,
Фарматека (онкология), №2,
2008
4. В.Б. Ларионова,
Э.Г. Горожанская,
Возможности Гептрала
в коррекции нарушений
механизмов антиоксидантной
защиты у онкологических
больных, методические
рекомендации, 2010
5. Снеговой А.В., Манзюк Л.В.,
Эффективность Гептрала
в лечении печеночной
токсичности, обусловленной
цитостатической
химиотерапией, Фарматека,
№6, 2010
S-Адеметионин (Гептрал)
Отдельно оценивали
эффективность у больных
с метастазами в печень
Открытое исследование
с целью оценки
эффективности
адеметионина
у 50 больных
со злокачественными
опухолями и впервые
развившейся
гепатотоксичностью
(повышение АСТ, АЛТ
в 2,5 раза) на фоне
химиотерапии
S-Adenosylmethionine supplementation
for treatment of chemotherapy-induced Liver Injury,
D. Santini et al., Anticancer Reseach, 2003, 5173-5180
Результаты:
Снижение активности
АЛАТ и АСАТ на фоне терапии
Эффективность:
снижение активности АСТ
и АЛТ более чем на 30%
по сравнению с исходными.
- 30%
АЛАТ и АСАТ
Количество (%) пациентов с улучшением
70
С метастазами
75
Частота ответов на лечение
одинакова у больных с
метастазами в печень и без них
(70 и 75% соответственно)
Без метастазов
Метастазы в печень
не влияют на результаты
лечения S-Адеметионином (Гептралом®!)
S-Adenosylmethionine supplementation
for treatment of chemotherapy-induced Liver Injury,
D. Santini et al., Anticancer Reseach, 2003, 5173-5180
Показатели функции печени:
Время начала улучшения
Снижение
активности
АлАТ и АсАТ
Начало
лечения
Активность трансаминаз значительно
снизилась уже через 1 и 2 недели
лечения, благоприятный эффект
препарата сохранялся при
последующих курсах химиотерапии.
1-2 нед.
Применение S-Адеметионина
(Гептрала)позволило проводить
запланированную химиотерапию при
минимальной частоте случаев
снижения дозы или отсроченных курсов
S-Adenosylmethionine supplementation
for treatment of chemotherapy-induced Liver Injury,
D. Santini et al., Anticancer Reseach, 2003, 5173-5180
Опыт клинического применения:
19 пациентов (от 51 года до 72 лет) получающие
химиотерапию
в адьювантном или лечебном режиме:
• 1-я группа (12 чел.) –
без метастазов (МТС) в печень
• 2-я группа (7 чел.) –
с метастазами в печень
Распределение больных
по локализации и схемам терапии:
• рак молочной железы –
10 пациентов - FAC (доксорубицин,5фторурацил (5-ФУ), циклофосфан)
• рак легкого – 5 пациентов –
ЕР (этопозид, цисплатин)
• колоректальный рак –
4 человека FOLFIRI (иринотекан, 5-ФУ,
лейковорин)
Исходно уровень АСТ, АЛТ
в пределах нормы.
S-Адеметионин (Гептрал) назначали при
наличии гепатотоксичности:
• 400-800 мг 2 раза (от 4-х недель до 4
месяцев) на фоне химиотерапии
Эффективность Гептрала в лечении печеночной
токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией
Снеговой А.В., Манзюк Л.В., Российский онкологический
научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Фарматека, №6, 2010
Выводы:
S-Адеметиони (Гептрал) при лечении гепатотоксичности,
обусловленной химиотерапией:
• Нормализует сывороточные трансаминазы у
100% пациентов с 1-й степенью
гепатотоксичности за 4-6 недель терапии без
изменения схем ПХТ
• Стабилизирует уровень АлАт и АсАт у
больных со 2-й степенью гепатотоксичности,
удерживая уровень трансаминаз на нижней
границе данной группы. Это позволяет
пациентам получать ПХТ в полном объеме и
в запланированные сроки
• Для нормализации сывороточных
трансаминаз у пациентов со 2-й
степенью гепатотоксичности
требуется продление курса терапии
Гептралом до 2-4 месяцев и не
требует отклонений от режима ПХТ
• S-Адеметионин (Гептрал) при приеме
внутрь по 400 мг х 2 раза в день не
вызывает побочных реакций и
хорошо переносится больными
Эффективность Гептрала в лечении печеночной
токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией
Снеговой А.В., Манзюк Л.В., Российский онкологический
научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Фарматека, №6, 2010
Редукция доз противоопухолевых
препаратов
Уровень биохимических изменений
Тактика
Общий билирубин >1,2 до 2,5 H
Трансаминазы >2 до 5 H
Уменьшение дозы антрациклинов на 50%, других
цитостатиков – на 25%
Общий билирубин >2,6 до 5 H
Трансаминазы >5 до 10 H
Уменьшение дозы антрациклинов на 75%, других
цитостатиков – на 50%
Общий билирубин >5 H
Трансаминазы > 10 H
Отмена противоопухолевой терапии
Препараты требующие обязательной редукции дозы при развитии гепатотоксичности
Доцетаксел, Эрлотиниб, Гемцитабин, Иматиниб, Иринотекан, Паклитаксел, Сорафениб, Топотекан,
Винорельбин
Paul D., et al., Hepatotoxicity of chemotherapy.
The Oncologist, 2001; 6; 162-176
Алгоритм лечения гепатотоксичности
индуцированной противоопухолевой терапией
(Л.В.Манзюк, А.В.Снеговой 2010)
Увеличение уровня трансаминаз
Анализы
на гепатит В и С,
исключить другие хрон.болезни печени
Да
Лечение гепатита или других
хрон.болезней печени
Нет
Метастазы в печени
Гептрал
1200 мг в/в кап. 7-10 дней
Да
Гептрал (1600 мг/сутки в/в
капельно) +/- адьюванты
При улучшении показателей
переход на пероральный прием
1200 мг/сутки
Выводы:
Возникновение гепатотоксичности в период
противоопухолевой терапии диктует
необходимость более активных лечебных
мероприятий направленных на профилактику
и лечение данного осложнения.
А следовательно,
• ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ - ЭТО
РЕАЛЬНОСТЬ !!!
• Благодарю за внимание !!!