Абзимная активность поликлональных IgG у пациентов с

Иммунопатология, аллергология, инфектология
Immunopathology, allergology, infectology
2011, №3:1116
АБЗИМЫ
УДК 616.72002:577.15
Абзимная активность поликлональных IgG у пациентов с ранними
артритами
М.В. Волкова
Витебский государственный медицинский университет
Abzyme polyclonal IgG activity in patients with early arthrites
M.V. Volkova
Vitebsk State Medical University
Аннотация
Summary
В статье приводятся результаты исследования абзимной
(ДНКазной, БАПНАамидазной, каталазной и супероксид
дисмутазной) активности поликлональных IgG у 33 паци
ентов с ранним ревматоидным артритом, 47 пациентов с
острым реактивным артритом и 39 практически здоровых
лиц.
Уровни ДНКазной и супероксиддисмутазной активности
поликлональных IgG у пациентов с ранним ревматоид
ным артритом и острым реактивным артритом достовер
но превышали значения у здоровых лиц. У пациентов с
ранним ревматоидным артритом уровни ДНКазной аб
зимной активности оказались выше, чем при остром ре
активном артрите. Выявлены взаимосвязи между уровня
ми каталитической активности поликлональных IgG, кли
ническими проявлениями ранних артритов и лаборатор
ными показателями у обследованных пациентов.
Выявление у пациентов с ранними артритами повышен
ной ДНКазной и супероксиддисмутазной абзимной ак
тивности указывает на роль каталитически активных им
муноглобулинов в иммунопатогенезе данных заболева
ний, а определение уровней ДНКазной абзимной актив
ности при ранних артритах может иметь дополнительное
диагностическое значение.
The abzyme (DNAse, BAPNAamidase, catalase and
superoxydismutase) activity of polyclonal IgG was assessed in
33 patients with early rheumatoid arthritis, 47 patients with
acute reactive arthritis and 39 healthy donors.
The levels of DNAse and superoxydismutase IgG activity in
patients with early rheumatoid arthritis and acute reactive
arthritis were higher in comparison with the same ones in
healthy persons. The patients with early rheumatoid arthritis
demonstrated the highest DNAse and superoxydismutase IgG
activity level. We revealed the multiply relationships between
catalytic polyclonal IgG activity levels, clinical symptoms of
early arthrites and laboratory findings in examined patients.
The detection of high DNAse and superoxydismutase IgG
activity levels in patients with early arthrites confirms the role
of abzymes in their immunopathogenesis, at the same time the
assessment of DNAse IgG catalytic activity level has an
additional diagnostic significance in differentiation of these
pathologies.
Ключевые слова
Key words
Ранний ревматоидный артрит, острый реактивный арт
рит, поликлональные IgG, абзимная активность.
Early rheumatoid arthritis, acute reactive arthritis, polyclonal
IgG, abzyme activities.
На сегодняшний день ранние артриты пред
ставляют собой актуальную проблему в ревма
тологии. Ранним артритом считают воспали
тельный процесс в суставах продолжительнос
тью до 6 месяцев. Чаще всего дифференциация
ранних артритов сводится к диагностике ранне
го ревматоидного артрита (рРА) и острого ре
активного артрита (ОРеА).
РА – аутоиммунное хроническое воспали
тельное заболевание, приводящее к прогресси
рующему поражению синовиальных суставов и
околосуставных структур с деструкцией сустав
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°3
11
М.В. Волкова
ного хряща и кости, а также развитием систем
ных изменений. РА характеризуется значитель
ной распространенностью (0,61,4% среди
взрослого населения), неуклонным прогресси
рованием и частым инвалидизированием, зача
стую в трудоспособном возрасте [1]. Избежать
тяжелых последствий РА, улучшить качество
жизни пациентов и прогноз заболевания мож
но только при раннем выявлении болезни и
своевременном назначении базисной терапии.
Ранняя диагностика РА имеет объективные
трудности. Только в 2010 году Американской
коллегией ревматологов (ACR) совместно с Ев
ропейской лигой против ревматизма (EULAR)
были разработаны классификационные крите
рии РА [2], в которых наряду с числом вовле
ченных суставов, длительностью симптомов,
показателями острофазового ответа (Среак
тивный белок и СОЭ), которые являются неспе
цифическими признаками РА, входят данные
серологических анализов – наличие ревматоид
ного фактора (РФ) или антител к циклическо
му цитруллинированному пептиду (АЦЦП).
Недостатками метода определения РФ явля
ются достаточно низкие аналитические ха
рактеристики методики. Высокая чувстви
тельность и специфичность метода определе
ния АЦЦП сочетаются со значительной сто
имостью. При ранних артритах показатели
чувствительности, специфичности и положи
тельной прогностической ценности определе
ния АЦЦП и РФ значительно ниже, чем при
продолжительном течении РА [3]. В случае
серонегативности по РФ, при рРА аналити
ческие характеристики определения АЦЦП
являются недостаточно высокими [3].
РеА относятся к группе спондилоартропатий
и характеризуются воспалительным поражением
суставов, ассоциированным с триггерной инфек
цией, как правило, у генетически предрасполо
женных лиц [4]. Распространенность РеА в попу
ляции составляет от 30 до 200 случаев на 100 тыс.
населения, частота РеА широко варьирует в раз
ных географических зонах [5].
Диагностика РеА является проблематичной.
Особенно тяжелыми диагностическими случа
ями являются ранние стадии болезни, когда в
клинической картине преобладают артралгии
без выраженных экссудативных и пролифера
тивных явлений, нет характерных рентгеноло
гических признаков поражения суставов. Кро
ме того, на сегодняшний день не существует ла
бораторных и инструментальных критериев,
являющихся специфичными для РеА, что при
12
большом спектре клинических проявлений,
подвергающихся изменениям с течением болез
ни, а также отсутствии достаточно четких ди
агностических критериев значительно затруд
няет раннюю и точную верификацию данной
патологии. Определенные трудности диагности
ки РеА связаны также с особенностями выявле
ния триггерных факторов, с которыми ассоци
ировано воспаление суставов.
Перспективными следует признать новые
направления изучения ранних артритов, кото
рые могут расширить представления о патоге
незе данных заболеваний и использоваться для
их диагностики. Примером подобного направ
ления является абзимология – наука о катали
тических антителах (абзимах), развитие кото
рой в последние годы открывает значительные
возможности для исследования иммунологи
ческих изменений при различных заболеваниях
[6,7]. Каталитические антитела активно изуча
ются при многих ревматических и кардиологи
ческих заболеваниях [8,9]. Предварительные
результаты в этом направлении дают основа
ния для дальнейших исследований, в том числе
для оценки патогенетической роли и клиничес
кой значимости абзимов при ранних артритах,
возможности разработки новых методов их
дифференциальной диагностики.
Материал и методы
В исследовании приняло участие 33 пациента с
рРА, 47 пациентов с ОРеА и 39 практически здоро
вых лиц.
Диагноз РА устанавливали в соответ
ствии с классификационными критериями 2010
года [2]. Диагноз РеА устанавливался с исполь
зованием предварительных Международных
критериев [10]. В сравниваемых группах не вы
явлено различий по полу и возрасту (p>0,05).
Средняя длительность болезни пациентов с рРА
составила 4,08±2,60 месяца (95%ДИ: 3,135,03).
В группе пациентов с рРА 14 пациентов
(42,42%) были серопозитивными по РФ, 19
(57,58%) серонегативными. Активность 1 сте
пени отмечалась у 8 пациентов (24%), 2 степени
– у 20 (60%), 3 степени – у 5 пациентов (16%). Рен
тгенологическая 1 стадия отмечалась у 8 пациен
тов (24%), 2 стадия – у 18 пациентов (55%), 3 ста
дия – у 7 пациентов (21%). У всех пациентов оп
ределялся 1ый функциональный класс. Средняя
величина DAS28 составила 5,13±1,66 (95%ДИ:
4,525,74). Среднее значение индекса Ричи равня
лось 15,71±14,19 (95%ДИ: 10,5020,92).
Все пациенты, принявшие участие в исследо
вании, на амбулаторном этапе принимали не
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°3
Абзимы: Влияние лейаргунала на фенотип лейкоцитов и клинические периодонтальные параметры пациентов с периодонтитом
стероидные противовоспалительные препараты.
Обследование на каталитическую активность
выполнялось до назначения терапии базисны
ми препаратами и глюкокортикоидами.
Средняя длительность болезни пациентов с
ОРеА составила 0,39±0,33 года (95%ДИ: 0,290,48).
В группе пациентов с ОРеА полиартрит выявлен у
14 (30%) человек, олигоартрит – у 33 (70%), сак
роилеит – у 6 (13%), спондилит – у 12 (25,5%),
ахиллобурсит – у 27 (57,5%), энтезопатии – у 33
(70%) человек. Активность 1 степени была выяв
лена у 19 (40%) пациентов, 2 степени – у 13 (28%),
3 степени у 15 (32%) пациентов. Рентгенологи
ческая 1 стадия была установлена у 28 (60%) паци
ентов, 2 стадия – у 19 (40%). Функциональная не
достаточность 1 степени была выявлена у всех па
циентов (100%). Конъюнктивит имели 6 (13%)
пациентов, кератодермию – 1 (2%), субфебрили
тет – 4 (8,5) пациента. Анамнестическая связь с
урогенитальной инфекцией выявлена у 38 (80%)
обследованных пациентов с ОРеА. Клинические
признаки уретрита присутствовали у 27 (58%) па
циентов, простатита у 13 (27,7%) пациентов. У
всех пациентов (100%) была выявлена урогени
тальная хламидийная инфекция, при этом соче
тание с урогенитальным трихомониазом имелось
у 8 (17%) пациентов, с урогенитальным трихомо
ниазом и уреаплазмозом – у 2 (4,25%) пациентов.
Все пациенты (100%) получали терапию нестеро
идными противовоспалительными препаратами.
Выделение препаратов поликлональных IgG 1,
2 и 4 подклассов из сыворотки крови проводили
комбинированным риванолаффиннохроматог
рафическим методом [11]. Контроль чистоты по
лученных IgG проводили с помощью электрофо
реза в полиакриламидном геле. Все виды катали
тической активности IgG оценивали на 1 мг об
разца (удельная абзимная активность IgG).
Удельную ДНКазную активность IgG выражали в
баллах. Удельную БАПНАамидазную, каталаз
ную и СОД активность выражали в относитель
ных единицах активности (ЕА). Постановка реак
ций ДНКазной, БАПНАамидазной, каталазной и
СОД активности IgG осуществлялась согласно
методикам, разработанным и модифицирован
ным нами и апробированным на различных био
логических моделях [12,13]. Статистический ана
лиз результатов был выполнен с использованием
аналитического пакета Statistica 7.0. Для оценки
диагностической точности разработанных лабо
раторных тестов выполнялся ROC – анализ.
Результаты
Уровни удельной ДНКазной активности IgG
у обследованных лиц представлены в таблице 1.
Различия между уровнями удельной ДНКаз
ной активности IgG у пациентов с рРА и ОРеА
по сравнению с группой здоровых лиц были
статистически высокозначимыми (p<0,0001). У
пациентов с рРА величина удельной ДНКазной
активности IgG превышала (p<0,0001) анало
гичный показатель в группе пациентов с ОРеА.
Уровни удельной БАПНАамидазной актив
ности IgG у обследованных лиц представлены в
таблице 2.
Различия между уровнями удельной БАП
НАамидазной активности IgG у пациентов с
рРА и ОРеА по сравнению с контрольными зна
чениями незначимыми (p>0,05). Также незна
чимыми (p>0,05) оказались различия между
величинами удельной БАПНАамидазной ак
тивности у пациентов с рРА и ОРеА. При изуча
емых заболеваниях определяются достаточно
низкие уровни БАПНАамидазной активности.
Уровни удельной каталазной активности
представлены в таблице 3.
Не выявлено статистически значимых разли
чий (p>0,05) между уровнями удельной каталаз
ной активности IgG у пациентов с рРА и ОРеА по
сравнению с контрольными величинами, а также
у пациентов с рРА и ОРеА между собой.
Уровни удельной СОД активности IgG у об
следованных лиц представлены в таблице 4.
Уровни удельной СОД активности IgG у па
циентов с рРА и ОРеА статистически высокозна
чимо (p<0,0001) превышали контрольные величи
Таблица 1. Уровни удельной ДНКазной активности IgG у обследованных лиц
Группы
обследованных
лиц
Медиана
Размах
(MinMax)
95%ДИ для
медианы
Межквартиль
ный интервал
Число
наблюдений
рРА
ОРеА
Здоровые лица
4,50
2,50
0,00
3,005,00
0,504,50
0,002,00
4,005,00
2,002,74
0,000,00
4,005,00
1,753,00
0,000,00
33
47
39
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°3
13
М.В. Волкова
ны в группе здоровых лиц. Величины удельной
СОД активности IgG у пациентов с рРА и ОРеА не
различались между собой (p>0,05).
При рРА обнаружены статистически значи
мые взаимосвязи (p<0,05) между ДНКазной
активностью IgG и числом болезненных суста
вов из 28 (r=0,66), индексом DAS4 (r=0,85), со
держанием Тлимфоцитов (r=0,76), фагоци
тарным числом (r=0,83); каталазной активнос
тью и индексом DAS28 (r=0,55); СОД активно
стью и индексом DAS28 (r=0,46), содержанием
Тсупрессоров (r=0,61). При ОРеА выявлены
взаимосвязи (p<0,05) между ДНКазной актив
ностью IgG и количеством Влимфоцитов
(r=0,47), СОД активностью IgG и активностью
заболевания (r=0,44).
Учитывая наличие статистически высоко
значимых различий между величинами удель
ной ДНКазной активности IgG у пациентов с
рРА и ОРеА нами изучена возможность исполь
зования теста определения удельной ДНКазной
активности IgG для дифференциальной диагно
стики данных заболеваний. При выполнении
ROCанализа теста дифференциальной диагно
стики рРА и ОРеА по результатам определения
удельной ДНКазной активности IgG было уста
новлено, что максимальные показатели чув
ствительности и специфичности наблюдаются
при уровне удельной ДНКазной активности
(cutoff), равном 3,5 балла.
Результаты расчета основных показателей
теста дифференциальной диагностики рРА и
ОРеА по результатам определения удельной
ДНКазной активности IgG представлены в
таблице 5.
Обсуждение
Таким образом, при ранних артритах обна
ружена каталитическая (деполимеризующая и
оксилительновосстановительная) активность
поликлональных IgG, причем уровни ДНКаз
ной и СОД активности IgG статистически вы
Таблица 2. Уровни удельной БАПНАамидазной активности IgG у обследованных лиц
Группы
обследованных
лиц
Медиана
Размах
(MinMax)
95%ДИ для
медианы
Межквартиль
ный интервал
Число
наблюдений
рРА
ОРеА
Здоровые лица
0,010
0,003
0,010
0,000,048
0,000,20
0,000,02
0,000,029
0,000,013
0,00900,012
0,000,026
0,000,02
0,00750,014
33
47
39
Таблица 3. Уровни удельной каталазной активности IgG у обследованных лиц
Группы
обследованных
лиц
Медиана
Размах
(MinMax)
95%ДИ для
медианы
Межквартиль
ный интервал
Число
наблюдений
рРА
РеА
Здоровые лица
5,84
5,25
4,00
0,0037,720
0,0028,47
0,0012,70
0,0011,56
0,287,95
0,307,00
0,0011,58
0,009,32
0,007,60
33
47
39
Таблица 4. Уровни удельной СОД активности IgG у обследованных лиц
Группы
обследованных
лиц
Медиана
Размах
(MinMax)
95%ДИ для
медианы
Межквартиль
ный интервал
Число
наблюдений
рРА
РеА
Здоровые лица
14,39
14,75
0,00
2,0026,65
0,0043,10
0,0016,00
9,2118,32
17,8825,00
0,002,23
9,3518,56
9,6223,81
0,001,6
33
47
39
14
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°3
Абзимы: Влияние лейаргунала на фенотип лейкоцитов и клинические периодонтальные параметры пациентов с периодонтитом
Таблица 5. Характеристики теста дифференциальной диагностики рРА и ОРеА по результатам определения
удельной ДНКазной активности IgG
Характеристики теста
Величина показателя
95%ДИ
Диагностическая чувствительность
Диагностическая специфичность
Отношение правдоподобия положительного
результата (ОП+)
Отношение правдоподобия отрицательного
результата (ОП)
81,82%
95,00%
16,36
59,7094,70
83,0099,20
13,3020,20
0,19
0,041,0
сокозначимо превышают контрольные величины
у здоровых лиц. В нашем исследовании при рРА
уровни ДНКазной активности поликлональных
IgG оказались выше (p<0,0001), чем при ОРеА, что
подтверждает представление о РА как о прогрес
сирующем системном аутоиммунном процессе,
при котором наблюдаются выраженные иммуно
патологические сдвиги. На разных этапах заболе
вания нуклеазные абзимы, повидимому, облада
ют различными функциями. Нельзя исключить,
что абзимы с ДНКазной активностью, появляясь
на ранних этапах заболевания, имеют приспосо
бительное значение, разрушая избыток нуклеи
новых кислот, появляющихся в процессе цитоли
за. При прогрессировании заболевания ДНКаз
ные абзимы могут оказывать повреждающее воз
действие на ткани, реализуя свои цитотоксичес
кие эффекты [14]. Абзимы, обладающие ДНКаз
ной активностью, вносят также свой вклад в регу
ляцию процессов апоптоза [15]. Участие ДНКаз
ных абзимов в патогенезе иммунного воспаления
при рРА и ОРеА подтверждают выявленные в на
шем исследовании взаимосвязи между ДНКазной
активностью IgG и клиническими данными (чис
лом болезненных суставов, индексом DAS), лабо
раторными показателями (количеством Тлим
фоцитов, фагоцитраным числом и др.)
Различия между уровнями удельной БАП
НАамидазной активности IgG у пациентов с
рРА и ОРеА по сравнению с контрольными зна
чениями оказались незначимыми (p>0,05).
Также незначимыми (p=0,38) оказались разли
чия между величинами удельной БАПНАами
дазной активности у пациентов с рРА и ОРеА.
При изучаемых заболеваниях определяются дос
таточно низкие уровни БАПНАамидазной ак
тивности. Данная активность не может претендо
вать на диагностическую значимость при рРА и
ОРеА до проведения экспериментов, связанных, в
первую очередь, с изменением специфичности
изучаемых протеолитических реакций.
Иммунопатология, Аллергология, Инфектология 2011 N°3
Не выявлено статистически значимых раз
личий (p>0,05) между уровнями удельной ката
лазной активности IgG у пациентов с рРА и
ОРеА по сравнению с контрольными величина
ми, а также у пациентов с рРА и ОРеА между
собой. Наиболее вероятна связь каталазной ак
тивности с шарнирными областями молекул
IgG, а также с Fcфрагментами IgG. Учитывая,
что перечисленные области молекул IgG устро
ены идентично независимо от специфичности,
можно объяснить отсутствие различий между
уровнями абзимной каталазной активности у
обследованных пациентов и здоровых лиц.
Повышенная СОД активность полкилональ
ных IgG при ранних артритах вероятно может
рассматриваться как защитный противовоспа
лительный механизм. Известно, что основное
патогенетическое значение антител, обладаю
щих СОД активностью, связано с их способно
стью осуществлять торможение перекисного
окисления липидов и белков. Следовательно,
данные абзимы способны защитить клетку от
свободно радикального повреждения.
Разработка тестов диагностики и дифферен
циальной диагностики заболеваний на основе
результатов оценки различных видов каталити
ческой активности IgG является, по мнению
многих авторов [6,8,9] актуальным и перспек
тивным направлением современной абзимоло
гии. Обязательным условием для разрабатыва
емых способов диагностики должно быть опре
деление их аналитических характеристик (чув
ствительности, специфичности, предсказатель
ной ценности положительного и отрицатель
ного результата теста, отношения правдоподо
бия положительного и отрицательного результа
тов тестов и др.). Однако до сих пор в проведен
ных исследованиях пока нет указаний на аналити
ческие характеристики методов определения лю
бого из видов абзимной активности. Согласно ре
комендациям Американской коллегии ревмато
15
М.В. Волкова
логов [16,17] наиболее полезными для диагности
ки ревматических заболеваний являются лабора
торные тесты с ОП+>5 и ОП<0,2; полезными – с
ОП+>2 и <5, ОП>0,2 и <0,5; не имеющими
пользы – с ОП+>2 и ОП>0,5. Операционные ха
рактеристики разработанного нами теста для те
ста дифференциальной диагностики рРА и ОРеА
на основе оценки ДНКазной активности IgG по
зволяют классифицировать его как наиболее по
лезный диагностический тест в ревматологии.
Выводы
1. У пациентов с ранним ревматоидным арт
ритом и острым реактивным артритом
уровни ДНКазной и супероксиддисмутазной
активности поликлональных IgG статисти
чески высокозначимо (p<0,001) и превыша
ют контрольные величины у здоровых лиц.
2. Отсутствуют различия между величинами
протеолитической (БАПНАамидазной) и
каталазной активностью IgG у обследован
ных пациентов и контрольной группой.
3. Пациенты с ранним ревматоидным артри
том имеют более высокий уровень ДНКаз
ной активности IgG по сравнению с пациен
тами с острым реактивным артритом.
4. Разработанный тест дифференциальной ди
агностики раннего ревматоидного артрита и
острого реактивного артрита по своим опе
рационным характеристикам соответствует
критериям наиболее полезных диагности
ческих тестов в ревматологии.
Литература
1. Шостак Н.А. Ревматоидный артрит – новые данные о
старой болезни. – М.: АБВпресс. 2007; 72 с.
2. Aletaha D. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria:
an American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis.,
2010; 69 (9): 158088.
3. Nielen M.M.J. Antibodies to citrullinated human fibrinogen
(ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis.
Ann Rheum Dis., 2005; 64: 1199–04.
4. Anandarajah A, Ritchlin C.T. Treatment update on
spondyloarthropathy. Curr. Opin. Rheumatol., 2005; 17: 24756.
5. Sieper J. Consepts
and epidemiology of
spondyloarthropathies. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2006;
20: 4017.
6. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природ
ные каталитически активные антитела (абзимы) в норме
и при патологии. Биохимия, 2000; 65:1245–55.
7. Rader C., List B. Catalytic antibodies as magic bullets.
Chemistry, 2000; 12: 2091–95.
8. Мальцев К.А. и др. Каталитические аутоантитела – но
вый молекулярный инструмент в кардиологии и офталь
мологии. Тер. архив, 2006; 11: 706.
9. Хитров А.Н. ДНКабзимы при ревматоидном артри
те: патогенетическое и клиническое значение. Тер. архив,
2005; 77: 7580.
10. Braun J., Kingsley G., van der Heijde D. et al. On the
difficulties of establishing a consensus on the definition of and
diagnostic investigations for reactive arthritis. Results and
discussion of a questionnaire prepared for the 4th International
Workshop on Reactive arthritis. J. Rheumatol., 2000; 27: 2185–
92.
11. Конорев М.Р., Генералов И.И., Жильцов И.В,, Генера
лова А.Г. Способ очистки иммуноглобулинов класса G из
сыворотки крови и устройство для аффинной хроматог
рафии: пат. 3205 Респ. Беларусь, МПК 6G 01 N 33/48; 1999;
3: 121.
12. Азаренок К.С., Генералов И.И., Голубева А.Г., Железняк
Н.В. Способ определения ДНКазной активности: пат. 243А
Респ. Беларусь, МПК С12 Q1/34, С 12 N 9/22; 1996; 3: 174.
13. Генералов И.И., Сидорская Е.В. Абзимная активность
препаратов IgG у больных ревматоидным артритом и си
стемной красной волчанкой. Иммунология, 1998; 3: 54–6.
14. Kozyr A.V., Kolesnikov A.V., Zelenova N.A. et al.
Autoantibodies to nuclear antigens: correlation between
cytotoxicity and DNA–hydrolyzing activity. Appl. Biochem
Biotechnol., 2000; 83: 255–68.
15. Suchkov S.V., Gabibiv A.G., Gnuchev N.V. Phenomenon of
DNAabzyme crossreactivity and its significance for the
mechanisms of cytotoxicity and apoptosis. Ontogenez., 2001;
32: 348–52.
16. Shojania K. What laboratory tests are needed? CMAJ, 2000;
162: 743–6.
17. Kavanaugh A., Solomon D.H., Schur P. et al. Guidelines for
immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: an
introduction. American college of rheumatology ad hoc
committee on immunologic testing guidelines. Arthritis
Rheum., 2002; 47:4293
Сведения об авторе:
Волкова Маргарита Васильевна, аспирант кафедры госпитальной терапии
Адрес: 210032 г. Витебск, пр#т Победы 5#2/74. Тел. 8#044#777#39#00. e#mail [email protected]
Поступила 28.01.2011 г.
16
Immunopathology, Allergology, Infectology 2011 N°3