Связь между снижением частоты сердечных сокращений

РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
Связь между снижением частоты сердечных сокращений,
обусловленной приемом β-блокаторов, и риском развития
осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных
артериальной гипертонией
Источник: Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection
in hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;52:1482—1489
В отличие от больных, перенесших инфаркт миокарда, и больных с сердечной недостаточностью, у лиц с артериальной гипертонией
снижение частоты сердечных сокращений, обусловленное приемом β-блокаторов, приводит к увеличению риска развития
осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
АГ
АД
ИБС
ИМ
СН
ССЗ
ЧСС
— артериальная гипертония
— артериальное давление
— ишемическая болезнь сердца
— инфаркт миокарда
— сердечная недостаточность
— сердечно-сосудистые заболевания
— частота сердечных сокращений
Предпосылки к выполнению мета-анализа
Ранее были получены данные о том, что частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое следует рассматривать
как независимый фактор риска развития осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти в отсутствие ССЗ [1], у больных острым инфарктом миокарда
(ИМ) [2] и артериальной гипертонией (АГ) [3, 4], а также
у больных с установленным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) [5, 6].
Поскольку более высокая ЧСС относится к факторам риска развития осложнений ССЗ, можно предполагать, что ее замедление будет сопровождаться положительными эффектами. Действительно, известно, что
физические нагрузки приводят к снижению ЧСС в покое и к увеличению выживаемости. Результаты метаанализа РКИ, включавших больных в разные сроки после перенесенного острого ИМ, который был выполнен
J.K. Kjekshus и соавт. [7], свидетельствовали о том, что
имеется сильная связь между снижением ЧСС за счет
применения β-блокаторов и уменьшением площади инфаркта (в исследованиях, включавших больных с
острым ИМ), а также снижением смертности и риска
развития несмертельного ИМ в ходе длительных исследований. На положительный эффект β-блокаторов также указывали результаты мета-анализа РКИ, включавших больных с сердечной недостаточностью (СН) [8] и
больных со стенокардией. На основании данных, полученных в ходе этих исследований, сформировалось
мнение о том, что «кардиопротективное» действие
β-блокаторов обусловлено их способностью снижать
ЧСС, а также о том, что чем в большей степени снижается ЧСС, тем более выражена эффективность применения β-блокаторов.
Однако было неизвестно, насколько эффективность
снижения ЧСС с помощью приема β-блокаторов распространяется и на больных АГ.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
Цель мета-анализа
Определить, как влияет снижение ЧСС с помощью
применения β-блокаторов на риск развития осложнений
ССЗ у больных АГ.
Материал и методы анализа
Для включения в анализ отбирали исследования, которые удовлетворяли следующим критериям: 1) РКИ, в
которых сравнивалась тактика антигипертензивной терапии, основанная на приеме β-блокаторов, по сравнению с
препаратами других классов (включая плацебо) у больных
АГ; 2) использование β-блокаторов в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда; 3) продолжительность наблюдения за больными в течение не менее 1 года;
4) возможность оценить силу связи между ЧСС и частотой
развития осложнений ССЗ.
Для выявления РКИ, результаты которых были опубликованы в период с 1966 г. по май 2008 г., проводили
поиск статей, опубликованных на английском языке, в
базах данных MEDLINE, EMBASE и CENTRAL по ключевым терминам «beta adrenergic blockers», «adrenergic beta
antagonist», «beta-blockers», «hypertension». Кроме того,
проводили обзор ссылок во всех найденных статьях и ранее выполненных мета-анализах с последующим поиском
статей в электронных базах данных для оценки их соответствия критериям включения в мета-анализ. В анализ
не включали результаты исследований, которые были
опубликованы только в форме рефератов. В ходе выполнения анализа отдельно оценивали влияние вмешательства на общую смертность, смертность от осложнений
ССЗ, частоту развития ИМ, инсульта и СН. При анализе
каждого исследования учитывали критерии включения и
исключения, год опубликования результатов, число включенных в исследование больных, их возраст, применяемую антигипертензивную терапию первого ряда, уровень
АД и ЧСС до рандомизации и в конце исследования, продолжительность наблюдения и частоту развития неблагоприятных клинических исходов, перечисленных выше.
Статистический анализ выполняли с использованием
стандартных компьютерных программ (Stata 9.0, Stata
Corp., College Station, Техас) и специальной компьютерной
программы для выполнения мета-анализа METAN. Суммарный эффект при анализе исследований рассчитывали с
учетом эффекта, полученного в ходе выполнения каждого
35
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
исследования, а взвешенный показатель получали по обратной величине дисперсии (1/SE2). Гетерогенность оценивали с помощью критерия Q (критерия χ2) и/или с помощью критерия I2. В случае гомогенности исследований
(p>0,10) для расчета суммарного эффекта использовали
модель фиксированных эффектов. В остальных случаях для
расчета общих различий применяли модель случайных эффектов ТерСимоняна—Ларда. Систематическую ошибку,
связанную с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, оценивали с помощью взвешенного регрессионного критерия Эггера.
Для оценки связи между ЧСС в конце терапии, включавшей β-блокатор, и риском развития осложнений ССЗ
применяли мета-регрессионный анализ. Анализ аппроксимации кривой выполняли в целях оценки наилучшей
регрессионной кривой. Для каждого клинического исхода
рассчитывали взвешенную величину эффекта, полученную в каждом исследовании. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты мета-анализа
В целом были найдены 22 РКИ, в ходе выполнения которых β-блокаторы применяли как препараты первого ряда, больных наблюдали не менее 1 года и оценивали частоту
развития неблагопритяных клинических исходов, обусловленных осложнениями ССЗ. В мета-анализ были включены 9 из этих 22 РКИ, поскольку в них были приведены данные о ЧСС. В анализ не включили исследование MAPHY
(Metoprolol Atherosclerosis in Hypertension) [9], поскольку
оно представляло собой лишь часть исследования HAPPHY
(Heart Attack Primary Prevention in Hypertension) [10].
Основные характеристики включенных в мета-анализ
исследований представлены в табл. 1 и 2. В целом в 9 РКИ
были включены 68 220 больных АГ; из них 34 096 (50%)
были распределены в группы приема β-блокатора, 3987
(6%) — в группы приема плацебо и 30 137 (44%) — в группы приема других антигипертензивных препаратов. В
группах применения β-блокаторов атенолол принимали
26 527 (78%) больных, окспренолол — 3185 (9%) и пропранолол — 275 (1%); 4109 (12%) больных получали либо атенолол, либо метопролол, либо пиндолол, либо гидрохлоротиазид. В группах сравнения плацебо принимали 3987
(12%) больных, блокаторы рецепторов ангиотензина II —
4605 (13%), диуретики — 3603 (11%) и антагонисты кальция — 21 929 (64%).
Средний (взвешенный) возраст больных, включенных в исследования, достигал 58 лет, а средняя продолжительность наблюдения за ними — 3,5 года. Группы приема
β-блокаторов и группы сравнения были сходными по
среднему возрасту, продолжительности наблюдения, исходному уровню (взвешенному) систолического и диастолического артериального давления (АД). В группах приема β-блокаторов снижение (взвешенное) исходного уровня систолического АД достигало 13,5% (со 166,2±14,6 до
143,8±10,6 мм рт.ст.; p<0,0001), а диастолического АД —
на 14,2% (со 100,4±6,8 до 86,1±6,7 мм рт.ст.; p<0,0001). В
группах сравнения отмечалось сходное среднее взвешенное снижение систолического АД на 13,1% (со 166,7±14,7
до 144,9±17,3 мм рт.ст.; p<0,0001) и диастолического АД
на 13,3% (со 100,4±7,3 до 87,0±7,7 мм рт.ст.; p<0,0001). Не
выявлено статистически значимых различий между группами приема β-блокаторов и группами сравнения по достигнутым в конце наблюдения уровням систолического
36
и диастолического АД. Однако применение β-блокаторов
приводило к статистически значимому снижению на 12%
ЧСС, в то время как в группах сравнения отмечалось статистически незначимое снижение ЧСС на 1%. Таким образом, в группах приема β-блокаторов в конце исследований ЧСС была на 12% меньше, чем в группах сравнения
(p<0,0001).
Снижение риска смерти от осложнений ССЗ (о развитии такого исхода сообщалось в 7 РКИ) было сходным в
группах приема β-блокаторов и группах сравнения (смертность от осложнений ССЗ достигала 3,3 и 3,0% соотв.;
суммарное ОР=1,05 при 95% ДИ от 0,88 до 1,25; p=0,615).
Учитывая уровень гетерогенности (гетерогенность
χ2=18,11 [df=7]; p=0,011; I2=61,4%; Tau2=0,0283), для анализа применяли модель случайных эффектов. Однако результаты анализа не подтвердили наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (критерий
Бегга p=0,902; критерий Эггера p=0,605).
Результаты анализа свидетельствовали о наличии статистически значимой обратной связи между ЧСС в конце
исследований и риском смерти (y=3,5913 – 0,0375х; r=
–0,6133; p=0,00001), что свидетельствовало об увеличении ОР смерти от осложнений ССЗ с уменьшением ЧСС в
конце исследований.
Снижение риска развития несмертельного ИМ (о развитии такого исхода сообщалось в 8 РКИ) было сходным в
группах приема β-блокаторов и группах сравнения (несмертельный ИМ развивался у 3,2 и 3,0% больных соотв.;
суммарное ОР=1,05 при 95% ДИ от 0,96 до 1,14; p=0,275).
При анализе этого показателя гетерогенность не выявлялась (гетерогенность χ2=5,34 [df=8]; p=0,721; I2=0,0%;
Tau2=0,0000). Результаты анализа не подтвердили наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (критерий Бегга p=0,917; критерий Эггера
p=0,490). Результаты анализа свидетельствовали о наличии статистически значимой обратной связи между ЧСС в
конце исследований и риском развития несмертельного
ИМ (y=0,8788 – 0,021х; r=–0,69348; p=0,00001), так что
ОР развития несмертельного ИМ увеличивался с уменьшением ЧСС в конце исследований.
Результаты анализа графического представления результатов свидетельствовали также о наличии сходной обратной связи между достигнутым в конце исследования
снижением ЧСС и риском развития несмертельного ИМ,
указывая на то, что чем эффективнее было снижение ЧСС
за счет применения β-блокаторов, тем в большей степени
увеличивался риск развития несмертельного ИМ.
Снижение риска развития СН (о развитии такого исхода сообщалось в 5 РКИ) было сходным в группах приема
β-блокаторов и группах сравнения (в обеих группах СН
развивалась у 1,8% больных; суммарное ОР=1,00 при 95%
ДИ от 0,83 до 1,22; p=0,959). Учитывая уровень гетерогенности (гетерогенность χ2=11,73 [df=5]; p=0,039; I2=57,4%;
Tau2=0,0295), для анализа применяли модель случайных
эффектов. Результаты анализа не подтвердили наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (критерий Бегга p=0,851; критерий Эггера p=0,927). Результаты
анализа свидетельствовали о наличии статистически значимой обратной связи между ЧСС в конце исследований и
риском развития СН (y=2,8788 – 0,0262х; r=–0,63368;
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
p=0,00001), что свидетельствовало об увеличении ОР развития СН с уменьшением ЧСС в конце исследований.
Снижение риска развития инсульта (о развитии такого исхода сообщалось в 8 РКИ) также было сходным в
группах приема β-блокаторов и группах сравнения (инсульт развивался у 2,8 и 2,3% больных соотв.; суммарное
ОР=1,04 при 95% ДИ от 0,84 до 1,28; p=0,746). Учитывая
уровень гетерогенности (гетерогенность χ2=23,39 [df=8];
p=0,003; I2=65,8%; Tau2=0,0497), для анализа применяли
модель случайных эффектов. Результаты анализа не подтвердили наличие систематической ошибки, связанной с
предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (критерий Бегга p=0,251; критерий
Эггера p=0,063). Результаты анализа свидетельствовали
о наличии статистически незначимой обратной связи
между ЧСС в конце исследований и риском развития инсульта (y=2,095 – 0,0141х; r=–0,2011; p=0,0602), что свидетельствовало о наличии тенденции к увеличению ОР
развития инсульта с уменьшением ЧСС в конце исследований.
Общая смертность (о случаях смерти от любой причины сообщалось в 7 РКИ) снижалась примерно одина-
ково в группах приема β-блокаторов и группах плацебо
(такой исход отмечался у 7,0 и 6,7% больных соотв.; суммарное ОР=101 при 95% ДИ от 0,90 до 1,13; p=0,870).
Учитывая уровень гетерогенности (гетерогенность
χ2=17,01 [df=7]; p=0,017; I2=58,9%; Tau2=0,0112), для анализа применяли модель случайных эффектов. Результаты
анализа не подтвердили наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (критерий Бегга
p=0,711; критерий Эггера p=0,238). Результаты анализа
свидетельствовали о наличии статистически незначимой
обратной связи между ЧСС в конце исследований и риском смерти от любой причины (y=1,8336 – 0,0118х; r=–
0,5112; p=0,0000001), что свидетельствовало о статистически значимом увеличении ОР риска смерти от любой причины с уменьшением ЧСС в конце исследований.
Вывод
В отличие от больных, перенесших ИМ, и больных с
СН, у лиц с АГ снижение ЧСС, обусловленное приемом
β-блокаторов, приводит к увеличению риска развития
осложнений ССЗ и смерти.
Комментарий
Представленный систематический обзор РКИ был
посвящен оценке влияния ЧСС на риск развития осложнений ССЗ у больных АГ, которые принимают β-блокаторы. В отличие от больных, перенесших ИМ, и больных
с СН, а также с установленным диагнозом ИБС, у лиц с
АГ снижение ЧСС, обусловленное приемом β-блокаторов,
сопровождалось увеличением риска развития осложнений
ССЗ и смерти; причем чем меньше была достигнутая ЧСС,
тем выше становился риск.
Известно, что в отсутствие установленного диагноза
ССЗ более высокая ЧСС сопровождается увеличением
риска развития осложнений ССЗ. Результаты 30-летнего
наблюдения за 5070 участниками Фрамингемского исследования, у которых при включении в исследования не выявлялось ССЗ, свидетельствовали о том, что независимо
от пола и возраста с увеличением ЧСС, которая оценивалась 1 раз в 2 года, прогрессивно увеличивались общая
смертность, а также смертность от осложнений ССЗ и
ИБС [1]. Точно также данные, полученные в ходе выполнения 3 Чикагских эпидемиологических исследований,
которые включали 8916 мужчин, в целом указывали на
увеличение смертности от осложнений ССЗ и от причин,
не связанных с ССЗ, при увеличении ЧСС [11]. Результаты других исследований, выполненных в США и Великобритании, также свидетельствовали о наличии связи между ЧСС и частотой развития осложнений ССЗ у лиц без
подтвержденного ССЗ [12, 13].
Гипотеза, которая выдвигалась для объяснения такой
связи, заключалась в том, что высокая ЧСС в стоянии покоя
может быть признаком повышенной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, которая участвует в развитии таких заболеваний, увеличивающих риск
развития осложнений ССЗ [14], как АГ [15] и сахарный диабет [16], непосредственно связана с частотой развития
осложнений ИБС [17] и смертностью от них [18], включая
внезапную смерть [19], а также с общей смертностью [20].
Напротив, выполнение физических упражнений и
тренировки на выносливость, приводящие к снижению
ЧСС в покое, обусловливают снижение риска развития
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
осложнений ССЗ и смертности от них. Благоприятное
влияние аэробных тренировок связывают со снижением
активности симпатического отдела вегетативной нервной
системы и увеличением активности ее парасимпатического отдела, что в дополнение к большому числу других эффектов также приводит к снижению ЧСС. Однако отсутствуют данные о том, что снижение ЧСС за счет применения фармакологических средств оказывает положительное действие на лиц, у которых ССЗ отсутствует.
Результаты анализа регистра CASS (Coronary Artery
Surgery Study), который включал данные о наблюдении в
течение 14,7 года за 24 913 больными с предполагаемым
или подтвержденным диагнозом ИБС, свидетельствовали об увеличении общей смертности и смертности от
осложнений ИБС, а также частоты повторных госпитализаций по поводу осложнений ССЗ по мере увеличения
ЧСС (p<0,0001) [5]. Сходные результаты были получены
и у больных с острым ИМ в ходе выполнения исследований SPRINT-2 (Secondary Prevention Reinfarction Israeli
Nifedipine Trial-2) и GISSI-2 (Gruppo Italiano per lo Studio
della Saprawivenza nell’Infarto Miocardico-2), которые
свидетельствовали об увеличении летальности с увеличением ЧСС при госпитализации [21, 22]. Похожие результаты были получены и при анализе данных о больных, ранее переносивших ИМ. У больных с установленным диагнозом ИБС (ранее перенесенный ИМ, выполненная реваскуляризация миокарда или наличие стенокардии) более высокая ЧСС приводит к увеличению нагрузки на сердце в условиях нарушенного коронарного
кровотока.
Хотя более высокая ЧСС у таких больных относится к
факторам риска неблагоприятного прогноза, доказано, что
снижение ЧСС за счет фармакологических вмешательств
приводит к снижению риска развития осложнений. Результаты выполненного J.K. Kjekshus и соавт.[7] мета-анализа
РКИ, включавших больных с острым ИМ, свидетельствовали о том, что снижение ЧСС не менее чем на 15 уд/мин в
острый период ИМ сопровождается уменьшением размера
инфаркта на 25—30%. Данные, полученные в ходе выпол37
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
нения анализа исследований, включавших больных, которые перенесли ИМ, свидетельствовали о связи между фактическим снижением ЧСС за счет применения β-блокаторов
и уменьшением смертности (r=0,60), а также частоты развития несмертельных повторных ИМ (r=0,59) [7]. J.K.
Kjekshus и соавт. [7] выдвинули гипотезу, согласно которой
положительные эффекты применения β-блокаторов были
связаны с количественным снижением ЧСС, что было обусловлено более выраженным противоишемическим действием препаратов при достижении более низкой ЧСС.
Сходные данные об эффективности были получены и при
использовании антагонистов кальция, снижающих ЧСС, у
больных со стабильным течением стенокардии, а также у
больных, перенесших ИМ [23, 24]. Результаты исследования INITIATIVE (International Trial of the Antianginal Effects
of Ivabradine Compared to Atenolol) [25] свидетельствовали о
том, что применение ивабрадина — нового препарата, относящегося к классу ингибиторов каналов I(f), который
действует избирательно на активность синусового узла и,
следовательно, может считаться препаратом, изолированно снижающим ЧСС, не менее эффективно, чем применение атенолола у больных со стабильным течением стенокардии; это еще раз подчеркивает важную роль воздействия
на ЧСС у больных со стенокардией. Следует также отметить, что у больных с СН применение препаратов, которые
повышают ЧСС (препараты положительного инотропного
действия), приводит к увеличению смертности, в то время
как применение препаратов, которые снижают ЧСС
(β-блокаторы), обусловливает снижение смертности [8].
Риск развития осложнений ССЗ у 4530 участников
Фрамингемского исследования с нелеченой АГ (уровень
систолического или диастолического АД более 140 и 90
мм рт.ст. соотв.) увеличивался с увеличением ЧСС в покое; при увеличении ЧСС на каждые 40 уд/мин ОШ смерти от осложнений ССЗ достигало от 1,68 до 1,70 при 95%
ДИ от 1,08 до 2,67, а ОШ смерти от любой причины — от
2,14 до 2,18 при 95% ДИ от 1,59 до 2,88 [1]. Аналогичные
результаты были получены и в ходе выполнения других
исследований, включавших больных АГ [26].
Однако до настоящего времени не было выполнено
ни одного исследования, результаты которого свидетельствовали бы о том, что снижение ЧСС за счет применения
фармакологических средств будет полезно для больных
АГ. Более того, результаты представленного мета-анализа
свидетельствуют, что снижение ЧСС, обусловленное приемом β-блокаторов, сопровождается увеличением риска
развития осложнений ССЗ.
Полученные результаты авторы отчасти объяснили
увеличением центрального давления в аорте и/или центрального пульсового давления за счет снижения ЧСС с
помощью фармакологических средств. Центральное давление в аорте зависит от характеристик волны крови, отраженной от периферических артерий. У больных с меньшей ЧСС отраженная волна достигает следующей волны в
период систолы (вместо диастолы), что, следовательно,
может приводить к повышению центрального давления в
аорте. Таким образом, брадикардия, вызванная применением фармакологических средств, приводит к десинхронизации, или рассогласованию, взаимодействия между
антеградной и отраженной волной, которое вызывает повышение центрального давления в аорте. Действительно,
в ходе выполнения исследования CAFE (Conduit Artery
Functional End Point) [27] было установлено, что при оди38
наковом уровне АД на периферической артерии центральное систолическое давление в аорте и центральное пульсовое давление в аорте при использовании терапии, основанной на применении атенолола, по сравнению с терапией, основанной на применении амлодипина, было выше на 4,3 и 3,0 мм рт.ст. соотв. и сопровождалось увеличением риска развития осложнений ИБС и инсульта на 14 и
23% соотв. Результаты исследования CAFE позволяют
предположить, что центральное систолическое давление в
аорте (измеренное непрямым методом с помощью аппланационной тонометрии лучевой артерии) может быть более сильным прогностическим фактором развития осложнений ССЗ по сравнению с результатами стандартного
измерения АД на плечевой артерии.
Кроме того, авторы не исключают, что полученные в
ходе выполнения мета-анализа результаты могут быть
обусловлены повышением пульсового давления. Поскольку среднее АД представляет собой произведение
минутного объема сердца (ЧСС×ударный объем) на периферическое сосудистое сопротивление, снижение
ЧСС с помощью β-блокаторов должно приводить к увеличению ударного объема для того, чтобы сохранить постоянство минутного объема сердца. В свою очередь высокий ударный объем приводит к увеличению систолического давления и снижению диастолического давления, обусловливая повышение пульсового давления.
Установлено, что пульсовое давление относится к независимым прогностическим факторам развития осложнений ССЗ у больных АГ [28].
Следует отметить, что выполненный мета-анализ не
лишен определенных ограничений. Во-первых, учитывая
отсутствие подробных данных о каждом исследовании, невозможно было в ходе выполнения анализа учесть дозу
применяемых лекарственных препаратов или степень соблюдения больными предписанной терапии. Хотя результаты мета-анализа свидетельствовали о наличии связи
между риском развития осложнений ССЗ, необходимо
проведение дополнительных исследований для установления причинно-следственных отношений. Следует также
отметить, что в ходе выполнения этих исследований наиболее часто в качестве β-блокатора использовали атенолол,
следовательно, экстраполировать полученные данные на
другие препараты этого класса, включая новые β-блокаторы
сосудорасширяющего действия, следует с осторожностью.
При проведении анализа в каждом исследовании авторы
использовали ОР (при сравнении группы β-блокаторов и
группы контроля) как функцию достигнутой ЧСС. При
этом, ввиду того, что все исследования были РКИ, исходные характеристики больных в группах сравнения и группах контроля были сходными. Отсутствие данных о каждом
больном не позволяло учитывать различия между исследованиями по исходным характеристикам участников.
Как бы там ни было, в ходе выполнения мета-анализа
было установлено, что в отличие от больных, перенесших
ИМ, и больных с СН, снижение ЧСС за счет применения
β-блокаторов у больных АГ может приводить к увеличению
риска развития осложнений ССЗ и смерти. Вызванная за
счет применения фармакологического препарата брадикардия, по мнению авторов, может приводить к рассогласованию между антеградной и отраженной пульсовой волной, вызывая повышение центрального давления в аорте, и
ухудшению состояния органов-мишеней за счет неблагоприятных гемодинамических факторов.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
Таблица 1. Общая характеристика исследований, включенных в мета-анализ
Исследование, год опубликования результатов [ссылка]
Характеристика больных
Сравнение с плацебо
IPPPSH, 1985 [29]
STOP, 1991 [30]
АГ в отсутствие ИБС
АГ в отсутствие в анамнезе
в течение предшествующих
12 мес перенесенного ИМ,
стенокардии или инсульта
Сравнение с другими антигипертензивными препаратами
ASCOT, 2005 [31]
АГ в сочетании хотя бы с 1
фактором риска развития
ССЗ, но в отсутствие ИБС
ELSA, 2002 [32]
АГ; в анализ не включались
данные о больных, у которых не было результатов исходного УЗИ сонных артерий данных повторного
УЗИ
HAPPHY, 1987 [10]
АГ в отсутствие в анамнезе
ИМ, стенокардии или
острых осложнений ССЗ
INVEST, 2003 [33]
ИБС и АГ
LIFE, 2002 [34]
АГ и ГЛЖ; в отсутствие ИМ
или другого острого осложнения ССЗ в течение предшествующих 6 мес
VACS, 1982 [35]
Мужчины с АГ (уровень диастолического АД 95—114
мм рт.ст.)
Yurenev A.P. и соавт., 1992
Мужчины с АГ (уровень АД
[36]
более 16/95 мм рт.ст.) с
ГЛЖ различной выраженности в отсутствие ИБС
Препарат, применяемый в
группе сравнения
Число больных
Продолжительность наблюдения, годы
6357
1627
4,0
2,1
Окспренолол
Атенолол/метопролол/пиндолол/ГХТЗ/амилорид
Плацебо
Плацебо
9257
5,5
Атенолол
Амлодипин
2334
3,8
Атенолол
Лацидипин
6569
3,8
Атенолол или
метопролол
Бендрофлуазид/
ГХТЗ
22 576
9222
2,7
4,8
Атенолол
Атенолол
Верапамил SR
Лозартан
394
1
Пропранолол
ГХТЗ
304
4
Пропранолол
Диуретик
Применяемый
β-блокатор
Примечание. IPPPSH — International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension; STOP-Hypertension — Swedish Trial in Old
Patients with Hypertension; ASCOT-BPLA — Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm; ELSA — European
Lacidipine Study on Atherosclerosis; HAPPHY — Heart Attack Primary Prevention in Hypertension; INVEST — International VerapamilTrandolapril Study; LIFE — Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension Study; VACS — Veterans Administration
Cooperative Study; АГ — артериальная гипертония; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; АГ — артериальная гипертония; ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание; УЗИ — ультразвуковое исследование; ГХТЗ — гидрохлоротиазид; SR —
slow-releasing (препарат с медленным высвобождением действующего вещества); ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка.
Таблица 2. Гемодинамические характеристики участников исследований, включенных в мета-анализ
Исследование,
год опубликования результатов [ссылка]
Средний возраст больных,
годы
Мужской пол,
число больных
(в %)
ЧСС в группе
приема
β-блокаторов,
уд/мин*
Сравнение с плацебо
IPPPSH [29]
52
100
79,8/72,0
STOP [30]
76
37
77,0/ДНП
Сравнение с другими антигипертензивными препаратами
ASCOT [31]
63
77
71,8/61,3
ELSA [32]
56
55
76,0/66,0
HAPPHY [10]
52
100
77,0/64,0
INVEST [33]
66
48
75,5/69,2
LIFE [34]
67
46
73,7/66,0
VACS [35]
50
100
77,0/60,9
Yurenev A.P. и
45
100
70,2/66,0
др. [36]
ЧСС в группе
контроля,
уд/мин*
Средний исходный уровень
АД, мм рт.ст.
Разница по уровню
САД/ДАД в ходе выполнения исследования
между группой приема
β-блокатора и группой
контроля, мм рт.ст.
80,1/77,0
76/ ДНП
173/108
195/102
–3,8/–1,2
–19,5/–8,1
71,9/72,5
76,3/76,3
77,0/75,0
75,6/72,8
73,9/72,1
76,6/79,5
68,8/68,6
164/95
163/101
166/107
151/87
174/98
145/101
168/106
+2,7/+1,9
+1,5/–0,2
–0,0/–1,0
Менее 1,0
+1,1/–0,2
+9,2/+1,8
+3,4/+1,4
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; АД — артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление;
ДАД — диастолическое артериальное давление; ДНП — данные не представлены. Другие сокращения см. в примечании к табл. 1.
* — исходно/в конце исследования.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
39
РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТА-АНАЛИЗА
ЛИТЕРАТУРА
1.
Kannel W., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr., Cupples L.A. Heart rate and
cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J
1987;113:1489—1494.
21.
Zuanetti G., Mantini L., Hernandez-Bernal F., et al. Relevance of heart rate
as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights
from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998;19 Suppl F:19—26.
2.
Copie X., Hnatkova K., Staunton A., et al. Predictive power of increased
heart rate versus depressed left ventricular ejection fraction and heart rate
variability for risk stratification after myocardial infarction. Results of a
two-year follow-up study. J Am Coll Cardiol 1996;27:270—276.
22.
Disegni E., Goldbourt U., Reicher-Reiss H., et al., for the SPRINT Study
Group. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients
with acute myocardial infarction. Secondary Prevention Reinfarction
Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995;48:1197—1205.
3.
Benetos A., Rudnichi A., Thomas F., et al. Influence of heart rate on mortality
in a French population: role of age, gender, and blood pressure. Hypertension
1999;33:44—52.
23.
4.
Gillman M.W., Kannel W.B., Belanger A., D’Agostino R.B. Influence of heart
rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study.
Am Heart J 1993;125:1148—1154.
Gibson R.S., Hansen J.F., Messerli F., et al. Long-term effects of diltiazem
and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute
myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset
analysis of the multicenter diltiazem postinfarction trial and the second
Danish verapamil infarction trial studies. Am J Cardiol 2000;86:275—279.
24.
5.
Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long-term prognostic
value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary
artery disease. Eur Heart J 2005;26:967—974.
6.
Palatini P. Heart rate: a strong predictor of mortality in subjects with
coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:943—945.
Van Der Vring J.A., Daniels M.C., Holwerda N.J., et al., for the Netherlands
Working Group on Cardiovascular Research (WCN). Combination of
calcium channel blockers and beta-adrenoceptor blockers for patients with
exercise-induced angina pectoris: a double-blind parallel-group comparison
of different classes of calcium channel blockers. Br J Clin Pharmacol
1999;47:493—498.
7.
Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy
in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials. Am
J Cardiol 1986;57:43F—9F.
25.
Tardif J.C., Ford I., Tendera M., et al. Efficacy of ivabradine, a new selective
I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina.
Eur Heart J 2005;26:2529—2536.
8.
Kjekshus J., Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure.
Eur Heart J 1999;1:H64—69.
26.
Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens
1997;15:3—17.
9.
Wikstrand J., Warnold I., Tuomilehto J., et al. Metoprolol versus thiazide
diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study.
Hypertension 1991;17:579—588.
27.
Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., et al. Differential impact of blood
pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes:
principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study.
Circulation 2006;113:1213—1225.
10.
Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D., et al. Beta-blockers versus diuretics
in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens
1987;5:561—72.
28.
Fyhrquist F., Dahlof B., Devereux R.B., et al. Pulse pressure and effects of
losartan or atenolol in patients with hypertension and left ventricular
hypertrophy. Hypertension 2005;45:580—585.
11.
Dyer A.R., Persky V., Stamler J., et al. Heart rate as a prognostic factor for
coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago
epidemiologic studies. Am J Epidemiol 1980;112:736—749.
29.
12.
Gillum R.F., Makuc D.M., Feldman J.J. Pulse rate, coronary heart disease,
and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J
1991;121:172—177.
The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a
randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the
International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension
(IPPPSH). J Hypertens 1985;3:379—392.
30.
Shaper A.G., Wannamethee G., Macfarlane P.W., Walker M. Heart rate,
ischaemic heart disease, and sudden cardiac death in middle-aged British
men. Br Heart J 1993;70:49—55.
Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L., et al. Morbidity and mortality in the
Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension).
Lancet 1991;338:1281—1285.
31.
Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events
with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as
required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering
Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet
2005;366:895—906.
13.
14.
Julius S. Corcoran lecture. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in
hypertension. Hypertension 1993;21:886—893.
15.
Liao D., Cai J., Barnes R.W., et al. Association of cardiac autonomic
function and the development of hypertension: the ARIC study. Am J
Hypertens 1996;9:1147—1156.
32.
16.
Carnethon M.R., Golden S.H., Folsom A.R., et al. Prospective investigation
of autonomic nervous system function and the development of type 2
diabetes: the Atherosclerosis Risk In Communities study, 1987–1998.
Circulation 2003;107:2190—2195.
Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., et al. Calcium antagonist lacidipine slows
down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of
the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized,
double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422—2427.
33.
17.
Liao D., Carnethon M., Evans G.W., et al. Lower heart rate variability is
associated with the development of coronary heart disease in individuals
with diabetes: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study.
Diabetes 2002;51:3524—3531.
Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M., et al. A calcium
antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for
patients with coronary artery disease. The International VerapamilTrandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA
2003;290:2805—2816.
18.
Tsuji H., Venditti F.J. Jr., Manders E.S., et al. Reduced heart rate variability
and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study.
Circulation 1994;90:878—883.
34.
19.
Schwartz P.J., La Rovere M.T., Vanoli E. Autonomic nervous system and
sudden cardiac death. Experimental basis and clinical observations for
post-myocardial infarction risk stratification. Circulation 1992;85:I77—
191.
Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and
mortality in the Losartan Intervention For End Point Reduction in
Hypertension Study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet
2002;359:995—1003.
35.
20.
Carnethon M.R., Liao D., Evans G.W., et al. Does the cardiac autonomic
response to postural change predict incident coronary heart disease and
mortality? The Atherosclerosis Risk in Communities study. Am J Epidemiol
2002;155:48—56.
Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive
Agents. Comparison of propranolol and hydrochlorothiazide for the initial
treatment of hypertension. II. Results of long-term therapy. JAMA
1982;248:2004—2011.
36.
Yurenev A.P., Dyakonova H.G., Novikov I.D., et al. Management of essential
hypertension in patients with different degrees of left ventricular
hypertrophy. Multicenter trial. Am J Hypertens 1992;5:182S—189S.
40
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009