эффективность бета-адреноблокатора корвазана

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА КОРВАЗАНА (КАРВЕДИЛОЛ) В ЛЕЧЕНИИ
СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА.
Лишневская В.Ю., Бодрецкая Л.А., Дужак Г.В., Коберник Н.Н.
Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – результат контрактильной дисфункции левого
желудочка является одним из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно
ухудшающих продолжительность и качество жизни больных. По данным ВОЗ 5-летняя
выживаемость больных с ХСН, не превышает 30-50%. В группе перенесших инфаркт миокарда до
50% пациентов умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения,
связанной с коронарным событием. При этом распространенность сердечной недостаточности
прогрессирует значительными темпами: за 10 лет количество больных увеличилось на 60% и
составило по данным ВОЗ на 2005 год 6,5 млн. человек в Европе и 5 млн. в США [8].
Учитывая сказанное, оптимизация терапии ХСН признается в качестве одной из приоритетных
задач медицины в США и Европе. В частности, в последние 5 лет появились американские
(Американская ассоциация сердца) и европейские (Европейское кардиологическое общество)
рекомендации по терапии ХСН, построенные на принципах доказательной медицины и
ступенчатом подходе к выбору препаратов для терапии (выбор групп препаратов основан на
тяжести клинических проявлений заболевания [3]. Традиционно для терапии ХСН применяются
препараты различных фармакологических групп, однако с позиций доказательной медицины лишь
у небольшой их части было выявлено положительное влияние на течение заболевания и его
исходы. К числу препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных ХСН относят
ангибиторы АПФ, диуретики, однако одним из наиболее перспективных классов препаратов,
эффективных как для профилактики развития, так и для лечения сердечной недостаточности
признаны бета-адреноблокаторы [3,8].
И это очевидно, поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих
патогенетических
механизмов
развития
сердечной
недостаточности.
Компенсаторная
на
начальных этапах заболевания гиперсимпатикотония, в последующем в последующем становится
основной
причиной
ремоделирования
миокарда,
возрастания
триггерной
активности
кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии
органов-мишеней. Важнейшая роль в этом патологическом процессе принадлежит повышенному
уровню норадреналина, обусловливающему: 1) дисфункцию, некроз и апоптоз кардиомиоцитов; 2)
гипертрофию миокарда; 3) увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и, следовательно,
укорочение диастолы; 4) рецидивирующую ишемию миокарда; 5) нарушения ритма (в том числе
фатальные); 6) изменение чувствительности и количества активных бета-рецепторов в миокарде.
Ярким подтверждением роли норадреналина в развитии СН является закономерность,
выявленная J.Cohn в 1984 г. Оказалось, что при повышении уровня норадреналина в крови с 600
пг/мл до 900 пг/мл общая смертность больных с СН возрастает в 2,3 раза [5]. Поэтому применение
бета-адреноблокаторов у больных с ХСН патогенетическои обосновано.
В то же время путь к больному ХСН у бета-адреноблокаторов был достаточно длинным. Долгие
годы эта группа препаратов входила в группу запрета, была признана противопоказанной данному
контингенту больных. И только во второй половине 90-х годов результаты крупнейших
многоцентровых исследований CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program,
COPERNICUS утвердили бета-блокаторы в качестве препаратов первого ряда для лечения ХСН
[1,5,6,9]. Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности бетаадреноблокаторов у больных ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ
бета-адреноблокаторов наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия
пациентов, снижает риск смертности пациентов на 37% и госпитализации на 41% [8]. Согласно
Европейских рекомендаций 2005 года, применение бета-адреноблокаторов рекомендовано для
всех классов пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматической
терапии.
Вместе с тем данные рекомендации не относятся ко всему классу бета-адреноблокаторов. На
сегодняшний день признаны эффективными для лечения больных ХСН бисопролол (CIBIS-II),
метопролол (MERIT-HF), небиволол (SENIORS) и карведилол (US Carvedilol Heart Failure Trials
Program, COPERNICUS). Причем последний препарат разительно отличается от первых трех
отсуствием кардоселективности и наличием альфа-блокирующего эффекта.
На первый взгляд, неселективная адреноблокирующая активность карведилола характеризует
препарат не с лучшей стороны. Однако именно эта "нечистота" способствует уменьшению
гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого
сопротивления, подавлению выработки почками ренина. Кроме того, доказано антиоксидантное, а,
следовательно, противовоспалительное
антипролиферативное и антиапоптотическое действие
препарата в значительной степени обусловленное альфа-адреноблокирующим действием
карведилола. Таким образом, неселективный бета-адреноблокатор карведилол оказывает более
комплексное позитивное влияние на организм больного ХСН, чем его селективные собратья.
Представленные теоретически обоснованные преимущества карведилола были подтверждены
клинически в результатах
мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым
прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного бета-блокатора II
поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект на
выживаемость [3]. При среднем сроке наблюдения 58 месяцев карведилол на 17% (с высокой
степенью достоверности — p < 0,0001) снижал риск смерти пациентов в сравнении с
метопрололом, что обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на
1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до
7 лет. Таким образом, обоснованность применения бета-адреноблокатора карведилола у больных с
ХСН на сегодняшний день не вызывает сомнений.
В то же время, существует категория пациентов с ХСН, при назначении бета-адреноблокаторов
у которой врач до сих испытывает сомнения. Это категория пациентов пожилого возраста.
Безусловно, возрастные изменения сердечно-сосудистой системы (изменение плотности и
чувствительности бета-адренорецепторов, снижение активности клеток синусового
узла,
нарушение контрактильной способности кардиомиоцитов) и целый ряд других, связанных со
старением сердечно-сосудистой системы, изменений
в сочетании с ХСН заставляют врача
задуматься о безопасности применения бета-адреноблокаторов у этой группы больных.
И хотя результаты многоцентрового исследования SENIORS, а также данные многочисленных
локальных наблюдений подтвердили эффективность и безопасность применения бета-блокаторов
у больных старше 60 лет с ХСН, мы сочли целесообразным еще раз показать значимость
карведилола в терапии ХСН у пожилых людей и избрали для этого одну из наиболее тяжелых
прогностически неблагоприятных групп пациентов – больных, перенесших ИМ.
Нами было обследовано 50 больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом (2003-2004 год),
ХСН II-A ст. с систолической дисфункцией левого желудочка,
II-III ф.к. Средний возраст
больных 67,8±5,3 года.
Все указанные пациенты находились на стандартной фоновой терапии ингибитором АПФ и
диуретиком к которым, после предварительного обследования, добавлялся карведилол (Корвазан,
фирма Артериум Украина) в начальной дозе 12,5 мг и последующей титрацией до 50 мг/сут.
Продолжительность периода титрации – 3 недели. Длительность этапа наблюдения – 3 месяца.
Для оценки эффективности карведилола были изучены показатели центральной гемодинамики,
структурно-функциональные особенности левого желудочка методом эхокардиографии на
аппарате “Sonoline Versa Pro” фирмы “Siemens” (Германия)
Функциональное состояние эндотелия было изучено методом лазерной-допплеровской
флоуметрии с проведением пробы с реактивной гиперемией и учетом капиллярного резерва).
Исследование проводилось на аппарате «Transonik» (США). Агрегационная активность
тромбоцитов изучалась на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA
(Биола, Москва) турбудиметрическим методом. Рассматривалась спонтанная и индуцированная
агрегация тромбоцитов с использованием в качестве индукторов АДФ в конечной концентрации
5х 10-6 моль/л, адреналина в конечной концентрации 1х 10-6 моль/л. Данные обработаны методами
вариационной статистики с помощью компьютерной программы “EXEL”.
Результаты.
Согласно полученным данным карведилол оказал достоверное положительное влияние на
параметры центральной гемодинамики. Под влиянием препарата наблюдалось уменьшение
полости левого желудочка, увеличение фракции выброса и скорости циркулярного сокращения
волокон, что свидетельствует об улучшении сократительной способности миокарда. Обращает на
себя внимание уменьшение массы миокарда левого желудочка, что в совокупности с изменением
структурно-функционального
состояния
левого
желудочка
может
быть
расценено
положительное влияние карведилола на процессы ремоделирования миокарда.
Таблица 1. Динамика показателей ЭХО-кг при лечении корвазаном у больных 69-74 лет с ХСН
Показатель
До лечения
После лечения
ЛП, см
4,33±0,06
4,55±0,04*
МЖП, см
1,27±0,03
1,33±0,02*
ЗС, см
1,19± 0,01
1,07±0,01*
КСР, cм
4,12±0,08
3,6±0,07*
КДР, cм
5,6±0,09
5,1±0,06*
КСО, м
83±4,25
60±3,46 *
КДО, мл
160±6,33
128±3,63*
УО, мл
77±2,38
68±1,25
ФВ, %
50±1,22
56±1,34*
∆S, %
26±0,76
30±0,84*
Vcf, окр/с,
0,83±0,02
0,94±0,03*
ММЛЖ, г
206±3,54
184±3,98*
ПЖ, мм
3,1±0,04
3,1±0,045
Е
0,57±0,02
0,58±0,01
А
0,72±0,01
0,77±0,01
Е/А
0,79±0,02
0,74±0,01*
Примечание: * – р<0,05.
как
Представляют значительный интерес результаты изучения функционального состояния
эндотелия: согласно полученным данным на фоне терапии корвазаном наблюдалось увеличение
реактивной гиперемии, позволяющее судить об изменении соотношения эндотелиальных
вазоактивных веществ в пользу вазодилятаторов. Указанный эффект можно объяснить тем, что
ликвидация локальной гипоксии и уменьшение влияния катехоламинов на сосудистую стенку в
условиях коррекции ХСН бета-адреноблокаторами, ослабляют десквамацию эндотелиоцитов,
способствуют восстановлению целостности эндотелиального покрова сосудов. Повышение
сократительной
способности
миокарда,
достигнутое
на
фоне
длительного
применения
карведилола способствует возрастанию shear stress, что стимулирует выработку вазодилататоров в
эндотелии. Кроме того, важная роль в улучшении функции эндотелия принадлежит доказанному
антиоксидантному эффекту препарата. Известно, что уменьшение прооксидатной активности
сопровождается
снижением
уровня
эндотелиального
вазоконстриктора
эндотелина-1,
стимулятором синтеза которого являются супероксидные радикалы [10]. При этом увеличивается
активность эндотелиальной NO-синтазы, приводящая к повышению уровня гуморального
вазодилятатора оксида азота. Достигающийся уменьшением активности свободнорадикального
окисления противовоспалительный эффект также оказывает позитивное влияние на эндотелий
сосудов [2,10].
Оценка сосудодвигательной функции эндотелия на фоне терапии корвазаном у больных 6074 с ХСН.
Группа
Исходная
Vоб Капиллярный
Эндотелий-зависимый
(мл/мин/100г)
резерв (%)
прирост Vоб (%)
До лечения
1,0±0,2
18,3±0,3
21.3±0,1
После лечения
1,2±0,1
22,1±0,4
32,4 ±0,2*
Примечание:
∗-
Р < 0,01 при сравнении с исходным состоянием
Адреноблокирующей и антиоксидантной активностью можно объяснить и антиагрегантный
эффект карведилола (таблица 3). Достоверное снижение уровня индуцированной, и особенно
адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов позволяет говорить об уменьшении риска
внутрисосудистого тромбообразования и улучшении гемореологических показателей (что мало
свойственно селективным бета-адреноблокаторам), а также подтверждает эффективность альфа- и
бета-блокирующего эффекта препарата, в связи с наличием рецепторов обоих классов на
тромбоцитарной поверхности [6].
Таблица 3. Оценка антиагрегантной активности корвазана у больных 60-74 лет с ХСН.
Группа
Уровень агрегации тромбоцитов %
спонтанная
адреналин-
АДФ-индуцированная
индуцированная
До лечения
5,3±0,4
52,3±0,3
42,3±3,2
После лечения
3,2±0,2*
25,6±1,5*
32,4 ±0,2*
Примечание:
∗-
Р < 0,01 при сравнении с исходным состоянием
Кроме того, следует отметить хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов на
фоне приема Корвазана, что свидетельствует о безопасности препарата и возможности
применения его у больных пожилого возраста с ХСН.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что Корвазан является безопасным
и эффективным препаратом для лечения больных старшего возраста с ХСН, в том числе лиц,
перенесших инфаркт миокарда. Об эффективности препарата позволяет говорить
улучшение
сократительной способности миокарда, стабилизация функционального состояния эндотелия и
снижение агрегационной активности тромбоцитов, наблюдающиеся на фоне приема Корвазана.
1. COPERNICUS investigators resource.- F. Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.
2. Kojda G., Cheng Y.C., Burchfield J., Harrison D.G. Dysfunctional regulation of endothelial nitric
oxide synthase (eNOS) expression in response to exercise in mice lacking one eNOS gene
//Circulation. – 2001. – № 103. – P. 2839–2844.
3. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic
heart failure // Eur. Heart J. – 2005.- v.7.- J15-J21.
4. Mann D.L. The role of inflammatory mediators in the failing heart //Heart Failure Rev. – 2001. –
№ 6. – P. 69–151.
5. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in
patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. //N Engl J Med.1996.-334.- P.1349 –1350
6. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to
ischemic
heart
disease.
Australia/New
Zealand
Heart
Failure
Research
CollaborativeGroup.//Lancet–1997.-349.-P.375-80.
7. Rudic D., Sessa W.C. Nitric oxide in endothelial dysfunction and vascular remodeling: Clinical
correlates and experimental links //Am. J. Hum. Genet. – 1999. – № 64. – P. 673–677.
8. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for thhe treatment of heart failure in Europe.
// Eur. Heart J. – 2005.- v.7.- J5-J10.
9. The International Steering Commitee on behalt of the MERIT-HF Studi Group //Am J Cardiol.1997.-80 (Suppl. 9B).- P.54J-8J.
10. Wolin M.S. Interaclions of oxidants with vascular signaling systems //Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. – 2000. – № 20. – P. 1430–1442.