Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике

Секция 1. Болезнь Паркинсона
Течение болезни Паркинсона и подходы
к ранней диагностике
С.Н. Иллариошкин
Научный центр неврологии РАМН (Москва)
Фундаментальные представления о болезни Паркинсона (БП) претерпели за последнее десятилетие поучительную трансформацию, обусловленную в первую очередь достижениями молекулярной биологии, значительным
прогрессом в области нейрофизиологии и нейровизуализации, неуклонным расширением экспериментальной
базы. Идентификация сложного патобиохимического каскада БП, в центре которого лежит нарушение конформации белка α-синуклеина (основного компонента телец Леви) [Mosharov et al., 2009], внедрение в практику надежных методов его иммунохимического определения в ткани мозга и нейронах периферической нервной
системы, а также параллельно развивающаяся концепция недвигательных проявлений БП – вот основные предпосылки, позволившие обосновать положение о длительной, многолетней премоторной (латентной) стадии нейродегенеративного процесса при данном заболевании [Langston, 2006; Stephenson et al., 2009].
Вопреки классической точке зрения об «ограниченности» морфологического субстрата БП, затрагивающего
главным образом дофамин-продуцирующие нейроны черной субстанции, имеющиеся сегодня данные свидетельствуют о наличии патологических синуклеин-позитивных включений в обонятельных луковицах, клетках каудальных отделов ствола мозга, ядрах шва и ретикулярной формации уже в ранней стадии болезни [Braak et al., 2003].
Более того, в латентном периоде БП четкие нейродегенеративные изменения «паркинсонического» типа (агрегаты
α-синуклеина и даже формирование телец Леви) выявляются в периферических вегетативных нейронах – например, в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений, в дистальных симпатических терминалях, нейронах надпочечников, слюнных желез, кожи и т.д. [Bloch et al., 2006; Braak et al., 2006]. В этой стадии имеется строгая
хронологическая и топическая последовательность вовлечения различных отделов нервной системы, которая требует уточнения [Jellinger, 2011]. По-видимому, вовлечение парасимпатических нейронов подслизистого слоя кишечника является наиболее ранним событием, что позволяет по-новому взглянуть на этиологию БП и, в частности,
обратить самое пристальное снимание на роль алиментарных (токсических или инфекционных) факторов в ее
происхождении. В рамках алиментарной концепции этиологии БП, гипотетический патоген может (в случае нарушения барьерной функции кишечника) проникать в ЦНС по волокнам блуждающего нерва, поражая дорсальное
ядро X и другие нейроны каудального ствола [Hawkes et al., 2010]. Наиболее радикальная точка зрения по этому
поводу – обсуждение принадлежности БП к классу прионных болезней [Olanow, Prusiner, 2009; Olanow, McNaught,
2011], но эта гипотеза, подкрепляемая рядом предварительных клинических и морфологических данных, нуждается в строгом и воспроизводимом экспериментальном подтверждении.
Таблица. Типичные премоторные симптомы БП.
Вегетативная дисфункция
Сенсорные симптомы
Расстройства сна
Нервно-психические симптомы
• Ортостатическая гипотензия
• Императивные позывы и недержание мочи
• Импотенция
• Запоры
• Гипер- или ангидроз
• Нарушение обоняния
• Нарушение цветовосприятия
(дискриминации цветов)
• Боль
• Нарушение движений в фазе
быстрого сна
• Синдром беспокойных ног
• Инсомния
• Дневная сонливость и приступы дневного сна
• Фрагментация сна
• Ангедония
• Апатия
• Депрессия
• Психозы
• Деменция
• Тревога
• Панические атаки
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
41
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Многочисленные наблюдения свидетельствуют о появлении определенных проявлений двигательного «неблагополучия» (таких как повышенная утомляемость, субклинические признаки нарушенной моторной координации
и т.п.) и ряда еще более ранних признаков недвигательных нарушений (таблица) задолго до развернутой клинической картины БП [Tetrud et al., 1991; Stern, 2004]. В этой связи вспомним, что критическим «порогом» традиционно
считается гибель примерно 60% пигментированных нейронов компактной части s. nigra, что сопровождается 70–
85% снижением уровня стриарного дофамина [Бархатова, 1988; Marsden, 1995]. Однако это лишь усредненные и
дезориентирующие цифры: на самом деле при минимальной клинической манифестации гемипаркинсонизма топика контралатерального нигрального поражения весьма гетерогенна – например, в вентролатеральных отделах
может погибнуть до 90–95% клеток, но при этом медиальные и ретрорубральные поля еще остаются достаточно
сохранными [Agid, 2011].
Нейродегенеративный процесс при БП имеет нелинейный характер. Как показано в морфологических и прижизненных изотопно-нейровизуализационных исследованиях (ПЭТ, ОФЭКТ), для здоровых людей характерна
постепенная и равномерная гибель нейронов s. nigra со скоростью 4,7% за десятилетие, тогда как при БП за первые
10 лет болезни погибает примерно 45% нигральных дофамин-продуцирующих нейронов [Fearnley, Lees, 1991].
Более того, как видно на рисунке 1, основная и наиболее «драматическая» гибель нейронов происходит за несколько лет до манифестации клинических симптомов или в первые 2–3 года болезни [Gaig, Tolosa, 2009; Hawkes
et al., 2010]. Это делает чрезвычайно актуальным поиск биомаркеров, которые позволили бы достоверно верифицировать развивающуюся патологию в ее скрытой стадии [Michell et al., 2004; Goldstein et al., 2008]. Именно максимально ранняя диагностика является залогом успеха превентивной нейропротективной терапии, подходы к
которой интенсивно разрабатываются в ведущих лабораториях мира.
Рисунок 1. Стадии нейродегенеративного процесс и проблема нейропротекции
Таким образом, существование длительной, многолетней стадии «предболезни» у пациентов с БП в настоящее
время не вызывает сомнений. Для ее обозначения предлагались различные термины: продромальная стадия (премоторная и, позднее, моторная), пресимптоматическая, субклиническая и т.п. Интересную градацию предложили
Stern с сотрудниками в 2004-2010 гг. Авторы выдвинули термин «синдром риска БП», который может быть подразделен на несколько последовательных стадий:
• Префизиологическая стадия – наличие только определенной генетической предрасположенности к развитию БП, без каких-либо клинических признаков (маркеров) текущего нейродегенеративного процесса.
• Преклиническая стадия – появление первых ПЭТ/ОФЭКТ-признаков нигростриарного дефицита, попрежнему без клинических признаков текущего нейродегенеративного процесса. По-видимому, в этой стадии могут быть информативными и некоторые другие нейровизуализационные (см. далее) либо
нейрофизиологические методы и технологии исследования.
• Премоторная стадия – появление тех или иных недвигательных симптомов БП, указанных в таблице.
• Предиагностическая стадия – выявление определенных «мягких» неврологических симптомов, недостаточных для постановки диагноза БП. По нашему мнению, здесь же следует указать и тонкие субклинические
42
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
признаки нарушения двигательного контроля, выявляемые у таких пациентов с помощью специальных нейрофизиологических методик (тесты на зрительно-моторную координацию и т.п.).
Следует подчеркнуть, что такая классификация латентной стадии нейродегенеративного процесса при БП отнюдь не бесспорна (например, есть основания предполагать, что ряд немоторных симптомов БП может манифестировать раньше визуализируемых изменений обмена церебрального дофамина), но в целом внимание
исследователей к проблеме «предранней» диагностики БП является чрезвычайно важным и как никогда актуальным.
На рисунке 2 схематично представлены ключевые клинико-морфологические корреляты на фоне естественного
течения БП – от латентной фазы до всех функциональных стадий болезни по Хен–Яру [Grinberg et al., 2010].
Рисунок 2. Течение болезни Паркинсона
Как видно на рисунке, одним из наиболее ранних проявлений премоторной стадии БП, возникающим ориентировочно за ~ 15-20 лет до постановки диагноза, является нарушение вегетативных функций, обусловленное вовлечением в патологический процесс ауэрбахова и мейсснерова сплетений, тазового сплетения, симпатических
ганглиев, блуждающего нерва и т.д. [Braak et al., 2006; Bloch et al., 2006]. Типичными являются желудочно-кишечные, урогенитальные, сердечно-сосудистые расстройства, себорея, нарушение симпатической иннервации кожи.
В частности:
• Запоры, расстройства мочеиспускания и эректильная дисфункция могут предшествовать развитию БП (за
2-24 года, в среднем за 18 лет).
• Риск развития БП у лиц, имеющих <1 перистальтического движения кишечника в день, в 2,7-4,1 раза выше
по сравнению с людьми с более активной перистальтикой [Abbott et al., 2001].
• Риск БП в в ближайшие 16 лет в 3,8 выше при наличии эректильной дисфункции [Gao et al., 2007].
• Агрегаты α-синуклеина выявляются у 9-17% здоровых лиц в периферической вегетативной нервной системе,
причем у заметной части из них регистрируются премоторные проявления или «мягкие» симптомы паркинсонизма спустя месяцы после проведенной биопсии [Minguez-Castellanos et al., 2007].
Разумеется, биопсия слизисто-подслизистого слоя толстого кишечника не может стать методом массового скрининга населения. Но вот буквально в этом году был предложен гораздо более доступный, малоинвазивный диагностический тест, основанный на выявлении депозитов α-синуклеина и телец Леви в периферической вегетативной
нервной системе: он предполагает проведение игольчатой (щипковой) биопсии кожи и иммуногистохимическое исследование биоптата на α-синуклеин [Rodriguez-Leyv et al., 2011]. Авторы показали, что во всех исследованных случаях БП имело место накопление α-синуклеина в структурах эпидермиса и дермы, особенно – в клетках жировых и
потовых желез. При этом установлены четкие дифференциально-диагностические отличия первичного паркинсо-
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
43
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
низма и синдромов «паркинсонизм-плюс», что позволяет считать предложенный тест весьма перспективным для
ранней идентификации пациентов с БП и лиц «высокого риска» в латентной стадии нейродегенеративного процесса.
Еще одним весьма ранним признаком дисфункции периферической вегетативной нервной системы в латентной
стадии БП является симпатическая денервация миокарда. Она возникает вследствие дегенерации дистальных
участках аксонов симпатических волокон, иннервирующих сердечную мышцу, с появлением в них агрегатов αсинуклеина и телец Леви [Rascol, Schelosky, 2009]. Эти изменения могут быть выявлены при проведении сцинтиграфии миокарда с изотопом MIGB – аналогом норадреналина: уже в самой ранней стадии болезни имеет место
снижение захвата и ускоренное «вымывание» изотопа из миокардиального компартмента [Spiegel et al., 2005].
Важно подчеркнуть, что десимпатизация сердца относительно специфична для «болезней телец Леви» и не встречается при мультисистемной атрофии и прогрессирующем надъядерном параличе [Braune, 1999].
Более доступными методами диагностики вегетативной дисфункции при БП, в том числе в ранней и «предранней» стадии нейродегенеративного процесса, являются специальные опросники (SCOPA-AUT и др.) [Visser et al.,
2004], ЭКГ (снижение вариабельности сердечного ритма), мониторинг артериального давления (выявление «скрытых» эпизодов ортостатической гипотензии), исследование кожных симпатических вызванных потенциалов и т.д.
С середины 1990-х годов много внимания уделяется такому недвигательному маркеру БП, как нарушение обоняния. Оно выявляется у 90–95% пациентов с БП, связано с дегенеративными изменениями в обонятельных структурах основания мозга и появляется в среднем за 10–13 лет до манифестации двигательной симптоматики [Doty,
2009; Grinberg et al., 2010]. Показано, что:
• снижение обоняния относительно специфично для БП и болезни диффузных телец Леви, но не для других
паркинсонических синдромов (прогрессирующий надъядерный паралич и т.д.) [Doty et al., 1993];
• у больных с впервые диагностированной БП степень гипосмии коррелирует с дисфункцией дофамина по
данным ОФЭКТ [Siderowf et al., 2005];
• гипосмия коррелирует с основными двигательными и недвигательными проявлениями БП, такими как нарушение поведения в фазу «быстрого» сна и др. [Berendse et al., 2011];
• лица со сниженной функцией обоняния имеют более высокий риск БП либо выявления телец Леви на аутопсии [Ross et al., 2006]. Так, по данным обширного проспективного исследования Гонолулу, риск развития
БП у неврологически здоровых людей с гипосмией возрастает в 5 раз [Ross et al., 2008];
• у ближайших родственников больных БП гипосмия повышает риск развития заболевания в ближайшие 2
года на 10-20% [Ponsen et al., 2004].
Точность оценки степени и характера гипосмии (порог, дискриминация, идентификация запахов) значительно
повышается при использовании специальных тестов – UPSIT (Пенсильваннский тест), Sniffin Sticks и др. Несмотря не неспецифичность данного симптома, исследование обонятельных функций является одним из наиболее
доступных и удобных для применения на практике маркеров «паркинсонического» нейродегенеративного процесса. В материалах Конгресса представлен наш опыт исследования обоняния при БП, включая дифференциально-диагностические аспекты ольфактометрии [Алексеева и др., 2011].
Расстройства сна различного характера – хорошо известные немоторные проявления БП, которые могут задолго предшествовать манифестации двигательной фазы болезни [Poewe, 2008]. Связаны они, главным образом,
с поражением ядер ретикулярной формации мозгового ствола. Показано, что избыточная дневная сонливость в
2-3 раза повышает риск развития БП [Abbott et al., 2005], но основное предиктивное значение имеет патологическое
поведение в фазе «быстрого» сна (REM). Эти резкие, размашистые движения, происходящие в момент быстрых
движений глазных яблок (т.е. в тот момент, когда при нормальной структуре сна должна иметь место мышечная
атония) в развернутой стадии БП наблюдаются у 15–33% пациентов, а с учетом субклинических форм, определяемых только при полисомнографии – у 58% больных [Marion et al., 2008]. Следующие факты подчеркивают чрезвычайно большую роль данной парасомнии:
• Патологическое поведение в REM-фазе сна у 20–48% пациентов с БП предшествует двигательной симптоматике в среднем на 3–13 лет [Olson et al., 2000; Iranzo et al., 2005, 2006].
• Патологическое поведение в REM-фазе сна с вероятностью 38–65% предвещает последующее развитие БП,
деменции с тельцами Леви или множественной системной атрофии – т.е. одной из форм синуклеинопатий
[Schenсk et al., 2003; Fantini et al., 2001; Zucconi et al., 2003].
• У пациентов с изолированными патологическими движениями в REM-фазе сна выявляется снижение пресинаптического оборота стриарного транспортера дофамина по данным ОФЭКТ [Eisensehr et al., 2000, 2003],
что позволяет говорить об определенной патогенетической связи между обсуждаемой парасомнией и первичным паркинсонизмом.
Таким образом, расстройства поведения в REM-фазе сна представляют собой, пожалуй, наиболее убедительный
недвигательный маркер риска БП: по самым скромным оценкам, свыше трети всех лиц с наличием данного феномена заболевают БП на протяжении 12 лет наблюдения [Schenk et al., 1996, Postuma, Montplaisir. 2009]. Совсем
недавно в исследовании, проведенном в США в клинике Мэйо, было показано, что REM-нарушения могут появляться за несколько десятилетий до развития симптоматики БП и других форм синуклинопатий [Claassen et al.,
2010]. В обследованной подгруппе больных интервал от появления REM-нарушений до симптоматики той или
иной формы синуклинопатии составил от 15 до 50 лет. «Выявленные случаи доказывают, что альфа-синуклеинопатии могут обладать продолжительной преклинической стадией, иногда длительностью до нескольких десяти-
44
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
летий, так что патологический процесс может развиваться в течение практически всей жизни», – пишут авторы.
Дальнейшие наблюдения покажут, насколько обоснованным является установление такой протяженной по времени взаимосвязи между двумя состояниями. По нашему мнению, здесь уместнее говорить не столько о «пресимптоматической стадии БП длиною в жизнь», сколько о наличии общих патобиохимических и молекулярных
особенностей функционирования различных популяций нейронов мозгового ствола, определяющих высокую степень предрасположенности как к патологическому поведению в REM-фазе сна, так и к БП. В любом случае, не
вызывает сомнений клиническая значимость ранней диагностики феномена патологического поведения в REMфазе сна. Это может проводиться с помощью специального опросника в качестве доступного скринингового метода
[Stiasny-Kolster et al., 2007] либо посредством полисомнографического обследования в специализированной лаборатории.
К характерным недвигательным симптомам БП, которые могут выявляться чрезвычайно рано, относят аффективные расстройства и, в первую очередь, депрессию. В начальной стадии заболевания она встречается у 27,6%
пациентов [Ravina et al., 2007]. Считается, что депрессия и другие аффективные расстройства при БП связаны с
вовлечением ряда норадреналин- и серотонинергических структур ствола головного мозга (голубоватого пятна,
ядер шва) и дофаминовой недостаточностью в мезолимбической системе. Многие наблюдения подтверждают неслучайность ассоциации аффективных расстройств и риска развития БП:
• Лица с депрессией имеют повышенный в 2,2–3,2 раза риск развития БП по сравнению с людьми без аффективных расстройств (в среднем 9,2% vs. 4,0%) [Nilsson et al., 2001; Leentjens et al., 2003].
• Депрессия и чувство тревоги могут манифестировать за много лет (до 20) до дебюта БП, но их частота особенно повышается за 3–6 лет до постановки клинического диагноза [Shiba et al., 2000; Schurmann et al.,2002;
Ishihara,2006].
• Тяжесть депрессии не коррелирует с выраженностью основных двигательных расстройств при БП [Poewe,
2008; Agid, 2011].
• Частота депрессии повышена у родственников пациентов с БП [Arabia et al., 2007].
Своевременное выявление и коррекция депрессии, тревожности, апатии, эмоциональной лабильности и т.п.
является весьма важным, поскольку аффективные нарушения существенно влияют на качество жизни, характер
течения БП (более злокачественный при наличии депрессии) и прогноз (повышенная смертность в группе больных
с наличием аффективных расстройств) [Poewe, 2008]. На практике диагностика этих расстройств осуществляется
с помощью большого числа хорошо известных и валидизированных клинических шкал и опросников.
Описан целый ряд других клинических маркеров прогрессирования патологического процесса в латентной стадии БП, которые становятся очевидными по мере распространения нейродегенерации и приближения момента
манифестации основных двигательных симптомов заболевания. В их числе:
• скелетно-мышечные и другие болевые синдромы [Gonera et al., 1997];
• ухудшение цветового зрения: снижение дискриминации цвета и контрастной чувствительности [Pieri et al., 2000];
• истончение и дегенерация сетчатки (без признаков снижения остроты зрения) [Moschos et al., 2011];
• тонкие нарушения моторики, саккадических движений глазных яблок и т.п. [Hawkes, 2008].
По данным Gonera et al. (1997), из-за возникающих проблем с болью, многообразными вегетативными расстройствами, эмоциональной подавленностью и т.п. пациенты за 4–6 лет до начала клинической стадии БП достоверно чаще посещают врачей различных специальностей (терапевтов, ревматологов, кардиологов, неврологов)
по сравнению с контрольной группой. Все это свидетельствует о наступлении продромальной фазы БП (по классификации Stern, переход от премоторной к предиагностической стадии), продолжительность которой составляет
в среднем около 5 лет.
Объективизировать некоторые из дополнительно появляющихся на этой стадии нарушений (истончение сетчатки, нарушение цветовосприятия или тонких двигательных функций) можно с помощью инструментальных методов исследования. Для этой цели все шире начинают применяться электроокулография, цветовые вызванные
потенциалы, мультифокальная электроретинография, оптическая когерентная томография, специальные нейрофизиологические методики оценки координированных движений [Sartucci et al., 2006; Jindahra et al., 2010; Moschos
et al., 2011]. Далее в материалах Конгресса более подробно обсуждаются наши результаты применения метода регистрации цветовых вызванных потенциалов [Федин и др., 2011] и комплексного нейрофизиологического обследования [Базиян и др., 2011] у пациентов на различных стадиях БП.
До сегодняшнего дня «золотым стандартом» диагностики нигростриарной дисфункции и подтверждения диагноза БП остаются методы радиоизотопной компьютерной нейровизуализации – позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонно-эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). С их помощью возможно
изучение захвата и декарбоксилирования дофа-препарата (18F-дофа) пресинаптическими окончаниями, захвата
лигандов транспортера дофамина (β-СIT) либо рецепторного связывания дофамина (11С-раклоприд) постсинаптическими D2-рецепторами. Таким образом, можно выявлять как нарушение функционирования пресинаптических нигростриартых терминалей (первичный паркинсонизм), так и дисфункцию рецепторов в стриатуме на
постсинаптическом уровне (паркинсонизм «плюс»).
Методы ПЭТ/ОФЭКТ при БП позволили продемонстрировать прогрессирующее снижение интенсивности
сигнала от полосатого тела со скоростью 3-9% в год (в норме – 0-2,5%) [Brooks; 2000; Marek et al., 2001]. Показана
хорошая корреляция между интенсивностью сигнала и тяжестью, а также сторонностью двигательных нарушений
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
45
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
[Seibyl et al., 1995]; установлено, что появление первых симптомов БП наблюдается при снижении дофаминергического обмена в striatum на ~40-60% [Guttman et al., 1997]. Чувствительность данных технологий в дифференцировании БП от эссенциального тремора и нормального возрастного контроля составляет около 90% [Brooks, 2004].
Именно применение ПЭТ и ОФЭКТ позволило разработать концепцию синдрома SWEDD (от англ.: Scans Without
Evidence of Dopaminergic Deficit – «томограммы без признаков дофаминергического дефицита»): речь идет о заболеваниях, которые внешне проявляются типичным синдромом первичного паркинсонизма, но при этом характеризуются нормальным метаболизмом дофамина в нигростраирной системе [Fekete, Jancovic, 2011]. Такие случаи
(около 4-15% клинически диагностированной БП) представляют собой проявления эссенциального тремора, дистонии или других заболеваний. Показано, что специфические для БП изменения дофаминового обмена а базальных ганглиях появляются за 4-6 лет до начала клинической стадии болезни [Natmias et al., 1985; Adams et al., 2005].
Можно заключить, что ПЭТ и ОФЭКТ позволяют достоверно диагностировать клиническую и доклиническую
стадию БП и проводить мониторинг патологического процесса в нигростриарной системе. Однако они чрезвычайно сложны, дороги в использовании и малодоступны, что не позволяет рассчитывать на их внедрение в широкую клиническую практику.
Перспективным методом прижизненной диагностики изменений в веществе мозга, характерных для БП и других
экстрапирамидных заболеваний, является транскраниальная сонография [Becker, Berg, 2001]. Согласно результатам
многочисленных исследований, ультразвукое сканирование у пациентов с «достоверной» БП позволяет визуализировать весьма специфичный признак – гиперэхогенность черной субстанции как результат избыточного накопления железа: повышенная эхогенность в области черной субстанции среднего мозга (площадь ≥ 0,20 см2 хотя бы с
одной стороны) выявляется более чем у 95% больных БП и рассматривается в качестве ультразвукового маркера
предрасположенности к развитию данного заболевания [Behnke et al., 2005; Walter et al., 2007; Vlaar et al., 2009]. У
здоровых лиц, сопоставимых по возрасту, гиперэхогенность черной субстанции выявляется лишь в 3-10% случаев
[Berg et al., 2006; Stockner et al., 2007]. Есть данные, что гиперэхогенность черной субстанции может быть визуализирована уже в ранней и пресимптоматической стадии «паркинсоновского» нейродегенеративного процесса, в том
числе у лиц с высоким генетическим риском БП [Ruprecht-Dorfler et al., 2003; Sommer et al., 2004; Walter et al., 2004].
Детальные результаты применения транскраниальной сонографии в решении сложных диагностических и прогностических вопросов БП представлены нами в отдельных публикациях [Чечеткин и др., 2008; Федотова и др., 2010].
Большинство указанных выше клинико-инструментальных маркеров БП (за исключением ПЭТ/ОФЭКТ) являются неспецифичными, но их комбинация существенно повышает достоверность ранней и доклинической диагностики заболевания. Об этом свидетельствует ряд важных наблюдений, например:
• у 37,3% лиц с идиопатическим нарушением поведения в REM-фазе сна выявляется гиперэхогенность s. nigra
(по сравнению с 10,7% лиц в контроле) [Stockner et al., 2009];
• у лиц с идиопатическим нарушением поведения в REM-фазе сна выявляется повышенная частота немоторных проявлений БП (гипосмия, нарушение цветового зрения) [Postuma et al., 2006], а также снижение дофаминового обмена по данным ОФЭКТ [Eisensehr et al., 2003];
• гиперэхогенность s. nigra у лиц в общей популяции совпадает со снижением у них захвата 18F-dopa по данным ПЭТ [Berg et al., 1999].
Таким образом, ключевым вопросом при разработке системы прогнозирования высокого риска БП и ранней
диагностики нейродегенеративного процесса в его латентной стадии является определение рациональной совокупности наиболее информативных и доступных методов исследования, обладающих достаточной специфичностью и чувствительностью. Чаще всего в этих исследованиях различными группами применяется 2–3-этапный
подход:
• На первом этапе проводится скрининг простыми и воспроизводимыми методами – исследование обоняния
(тесты UPSIT, Sniffin sticks), цветовосприятия и т.д. По данным Diederich et al. (2010), дискриминационная
сила премоторных тестов при БП составляет для зрительного дефицита – 0,83, для гипосмии – 0,81, для дизавтономии – 0,80 и т.д.
• Далее в предварительно отобранной группе пациентов применяются более специфичные и сложные диагностические методики – полисомнография (выявление характерных нарушений в REM-фазе сна), транскраниальная сонография, сцинтиграфия миокарда.
• Наконец, уже в сравнительно узкой группе риска на последнем этапе может проводиться ПЭТ/ОФЭКТ-исследование, окончательно подтверждающее наличие субклинических нарушений обмена дофамина.
В качестве скринируемых когорт могут обследоваться: а) лица из общей популяции; б) лица с уже имеющимися
факторами риска (пестициды, не-курение, избыток Fe и т.п.); в) родственники больных БП; г) носители мутаций
в генах паркинсонизма. В настоящее время в мире проводятся два крупных мультицентровых проспективных исследования, использующих в различных модификациях указанную стратегию выявления лиц в латентной стадии
БП – ASAP и PARS [Stern, Siderowf, 2010], результаты которых ожидаются с большим интересом. В материалах
Конгресса представлены первые результаты нашей программы, направленной на идентификацию лиц «высокого
риска» в отношении развития БП [Иллариошкин и др., 2011].
В последние годы был предложен ряд новых технологий и режимов МРТ-нейровизуализации, расширяющих
возможности ранней диагностики БП (визуализация избытка железа в составе ферритина, определение площади
черной субстанции, МР-трактография с определением характеристик нигростриарного пути и др.) [Tessa et al.,
46
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
2008; Schuff, 2009]. Получены первые данные о возможности прижизненной визуализации накопления в мозге αсинуклеина и специфических для БП маркеров воспаления с помощью ПЭТ [Fodero-Tavoletti et al., 2009; Kikuchi
et al., 2010]. Интенсивно исследуются также различные биохимические и молекулярные биомаркеры (уровень αсинуклеина в биологических жидкостях, протеомный анализ белков плазмы крови и цереброспинальной жидкости
и др.). Можно рассчитывать, что появление в будущем препаратов с доказанными нейропротективными свойствами позволит проводить раннюю (в том числе превентивную) патогенетическую терапию в выявленных группах
риска у пациентов, находящихся в латентной стадии БП.
Литература
1.
Алексеева Н.С., Пономарева Т.А., Иллариошкин С.Н. и др. Нарушение обоняния у больных болезнью Паркинсона по результатам Сниффин-Стикс теста. В кн.: Болезнь
Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. М., 2011.
2.
Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Тесленко Е.Л. и др. Анализ траектории движений для раннего обнаружения нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона. В кн.:
Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. М., 2011.
3.
Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М.: Медицина, 1988.
4.
Иллариошкин С.Н., Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О и др. «Формирование «группы риска» в отношенииразвития болезни Паркинсона» В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. М., 2011.
5.
Федин П.А., Федотова Е.Ю., Полещук В.В. , Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. «Новые возможности диагностики нарушений цветовосприятия у пациентов с
болезнью Паркинсона» В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. М., 2011.
6.
Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Возможности транскраниальной сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний.
Анн. клин. эксперим. неврол. 2010; 4: 45-50.
7.
Becker G., Berg D. Neuroimaging in basal ganglia disorders: perspectives for transcranial ultrasound. Mov. Disord. 2001; 16: 23-32.
8.
Behnke S., Berg D., Naumann N., Becker G. Differentiation of Parkinson’s disease and parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 423425.
9.
Berendse H.W., Roos D.S., Raijmakers P., Doty R.L. Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson's disease. J. Neurol. Sci. 2011; Jun 24 [Epub ahead of print].
10. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging 2003; 24: 197-211.
11. Braak H., de Vos R.A., Bohl J., Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Aurbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain
pathology. Neurosci. Lett. 2006; 396: 67-72.
12. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl. 2): P. II/11-II/18.
13. Claassen D.O., Josephs K.A., Ahlskog J.E. et al. REM sleep behavior disorder preceding other aspects of synucleinopathies by up to half a century Neurology 2010; 75: 494-499.
14. Doty R.L. Neurology of olfaction. NY, 2009.
15. Du G., Lewis M.M., Styner M. et al. Commbined R2* and diffusion tensor imaging changes in the substantia nigra in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2011; 26: 1627-1632.
16. Fekete R., Jankovic J. Revisiting the relationship between essential tremor and Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2011; 26: 391-398.
17. Gaig C., Tolosa E. When does Parkinson’s disease begin? Mov. Disord. 2009; 24 (Suppl.2): S656-S664.
18. Goldstein D.S., Holmes C., Bentho O. et al. Biomarkers to detect central dopamine deficiency and distinguish Parkinson disease from multiple system atrophy. Parkinsonism Relat. Disord.
2008; 14; 600-607.
19. Gonera E.G., van't Hof M., Berger H.J. et al. Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson's disease. Mov Disord. 1997; 12: 871-876.
20. Grinberg L.T., Rueb U., di Lorenzo Alho A.T., Heinsen H. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD. J. Neurol. Sci. 2010; 289: 81-88.
21. Hawkes C.H., Tredici K.D., Braak H. A timeline for Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2010; 16: 79-84.
22. Jellinger K.A. Synuclein deposition and non-motor symptoms in Parkinson disease. J. Neurol. Sci. 2011; May 11 [Epub ahead of print].
23. Jindahra P., Hedges T.R., Mendoza-Santiesteban C.E., Plant G.T. Optical coherence tomography of the retina: applications in neurology. Curr. Opin. Neurol. 2010; 23: 16-23.
24. Kikuchi A., Takeda A., Okamura N. et al. In vivo visualization of a-synuclein deposition by carbon-11-labelled 2-[2-(2-dimethylaminothiazol-5-yl)ethenyl]-6-[2-(fluoro) ethoxy] benzoxazole
positron emission tomography in multiple system atrophy. Brain 2010; 133: 1772-1778.
25. Langston J.W. The Parkinson’s complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann. Neurol. 2006; 59: 591-596.
26. Marsden C.D. Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994; 57: 672-681.
27. Michell A.W., Lewis S.J.G., Foltynie T., Barker R.A. Biomarkers and Parkinson’s disease. Brain 2004; 127: 1693-1705.
28. Moschos M.M., Tagaris G., Markopoulos I. et al. Morphologic changes and functional retinal impairment in patients with Parkinson disease without visual loss. J. Ophthalmol. 2011; 21: 2429.
29. Mosharov E.V., Larsen K.E., Kanter E. et al. Interplay between cytosolic dopamine, calcium, and alpha-synuclein causes selective death of substantia nigra neurons. Neuron 2009; 62; 218229.
30. Olanow C.W., McNaught K. Parkinson’s disease, proteins, and prions: milestones. Mov. Disord. 2011; 26: 1056-1071.
31. Olanow C.W., Prusiner S.B. Is Parkinson’s disease a prion disease? PNAS 2009; 106: 12571-12572.
32. Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15 (Suppl.1): 14-20.
33. Postuma R.B., Gagnon J.F., Rompre S., Montplaisir J.Y. Severity of REM atonia loss in idiopathic REM sleep behavior disorder predicts Parkinson disease. Neurology 2010; 74; 239-244.
34. Rodriguez-Levya I., Renteria-Palomo A.A., Valdes Rodriguez R. et al. Utility of alpha-synuclein as an early diagnostic marker in skin of patients with Parkinson’s disease and parkinsonism
plus syndromes. In: 15th International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders: Late breaking abstracts. Toronto, 2011: 6 (LB11).
35. Schuff N. Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2009; 24 (Suppl.2): S684-S690.
36. Schwarz S.T., Rittman T., Gontu V. et al. T1-weighted MRI shows stage-dependent substantia nigra signal loss in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2011; 26: 1633-1638.
37. Stephenson R., Siderowf A., Stern M.B. Premotor Parkinson’s disease: Clinical features and detection strategies. Mov. Disord. 2009; 24 (Suppl.2): S665-S670.
38. Stern M.B. The preclinical detection of Parkinson’s disease: ready for prime time? Ann. Neurol. 2004; 56: 169-171.
39. Stern M.B., Siderowf A. Parkinson’s at risk syndrome: can Parkinson’s disease be predicted? Mov. Disord. 2010; 25 (Suppl. 1): S89-S93.
40. Tessa C., Gianelly M., Della Nave R. A whole-brain analysis in de novo Parkinson disease. AJNR 2008; 29: 674-680.
41. Tetrud J.W. Preclinical Parkinson’s disease: detection of motor and nonmotor manifestation. Neurology 1991; 41 (Suppl. 2): 69-71.
42. Vlaar A.M.M., Bouwmans A., Mess W.H. et al. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes. A systematic review. J. Neurol. 2009; 256: 530-538.
43. Walter U., Behnke S., Eyding J. et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: state of the art. Ultrasound Med. Biol. 2007; 33: 15-25.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
47
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Сценарии развития дебютных форм
болезни Паркинсона
В.В. Раздорская 1, Г.К. Юдина 1, О.Н. Воскресенская 2
Саратовский государственный медицинский университет (Саратов);
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Москва)
1
2
В последние десятилетия активно обсуждается фенотипическая гетерогенность болезни Паркинсона (БП) поскольку заболевание характеризуется широким спектром двигательных расстройств и немоторных проявлений [4,
6, 7]. Идентификация клинических форм БП однозначно имеет большое значение для исследования глубинных
механизмов болезни и, безусловно, будет основанием для целенаправленной симптоматической терапии.
Ранее выделение на клиническом уровне фенотипов БП осуществлялось на основании преобладающих клинических признаков (гипокинезия, тремор покоя, ригидность, постуральная неустойчивость) [9, 10]. В настоящее
время, когда стала понятной значимость в клинической картине заболевания таких характеристик как возраст дебюта, скорость прогрессирования, степень тяжести и выраженность когнитивных нарушений, размерность исходного факторного пространства заметно возросла. Поэтому сегодня, вместо традиционных «умозрительных»
подходов, для решения задач классификации возможной гетерогенности БП все чаще применяются методы кластерного анализа.
Нами же для идентификации старта конечных классических форм БП в масштабах традиционных анамнестических и клинических данных применен метод главных компонент (МГК), преимущества и основные алгоритмы
которого описаны, например, в монографии А.А. Большакова [8].
Намеченный подход был последовательно реализован при анализе массива многомерных данных по когорте
больных БП численностью в 340 человек, осмотренных лично.
В нашем случае наилучшая модель, описывающая клиническую форму развития болезни, получилась при сокращении вдвое признакового пространства наблюдений и выявлении значимого вклада только для отдельных
показателей в подмножестве латентных переменных – главных компонент. Так, среди регистрируемых данных
наиболее принципиальными оказались: пол, наследственность, стадия и некоторые клинические признаки дебюта
(рис. 1). В результате исследуемая когорта больных, определяемая в рамках «привычных» координат – возраста,
гендерного фактора, анамнеза, клинического статуса и др. – была представлена пятью независимыми группами,
одна из которых отличалась заметной ареальной диффузностью (рис. 2). Периферическая неоднородность этой
группы в пространстве главных компонент во многом предопределялась конгруэнтностью развившихся у пациентов симптомокомплексов БП.
Рисунок 1. Информационные нагрузки переменных признакового пространства.
Рисунок 2. Результаты классификации когорты
больных БП методом МГК.
Выяснилось, что сформированные группы объединяют пациентов по ведущему симптому дебюта БП и сопоставимы по возрасту, возрасту дебюта, продолжительности болезни. Хронологические данные больных с успехом
апроксимируются распределением Вейбулла, которое здесь проявляет еще и гендерную аддитивность. Кроме этого
в группах, согласно критерию Краскела-Уоллеса, статистически равноценны распределения пациентов по полу,
наследственной предрасположенности, степени тяжести и скоростям прогрессирования заболевания.
48
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Симптоматика дебютных проявлений БП в выделенных кластерах, как правило, моноформна и представляет собой только
моторные симптомы, заметные пациенту: асимметричный тремор покоя рук или ног (очень редко) или односторонняя гипокинезия.
Первоначальные
проявления
возникающих
двигательных нарушений настолько малы, что большинство пациентов довольно долго не обращает внимания на патологический процесс. Его инерционность в этом случае легко
проследить по отсроченности официального диагноза, которая
нередко достигает 3–5 и более лет. И хотя подобную гиподиагностику БП обычно принято объяснять нераспознаваемостью
заболевания на поликлиническом уровне и необращаемостью
потенциальных больных к врачу, все-таки следует по-иному
Рисунок 3. Развитие основных клинических
взглянуть на теперь уже признанный факт несвоевременности
проявлений БП.
диагноза. Наблюдаемая для неё вариативность обнаруживает заметную сохранность при смене клинического признака дебюта.
Поэтому можно предположить, что немоторные симптомы продромального периода БП с присоединяющимися
к ним впоследствии моторными проявлениями дебюта составляют вместе индукционный период, характерной
чертой которого являются бедность и неустойчивость симптоматики, низкая степень её выраженности. БП здесь
находится как бы в состоянии относительного покоя: неприметная клиническая картина обусловлена лишь одним
кардинальным моторным симптомом, как правило, односторонним, затрагивающим одну из конечностей, чаще
верхнюю; скорость развития двигательного дефекта минимальна и не зависит от локализации. Эти выводы наглядно иллюстрирует намеренно упрощенная схема развития болезни в координатах время–ухудшение (рис. 3),
на которой асимптотически протяженный начальный участок кривой как раз и соответствует индукционному периоду заболевания. Его протяженность в целом индивидуальна и сопряжена с естественным ресурсом экстрапирамидной системы. Собственные наблюдения (отсроченность диагноза и, например, случаи многолетней
трансформации эссенциального тремора в БП), а также данные литературы [1] убеждают, что этот период может
составлять порядка 10 лет и завершаться нелинейным развитием моторных симптомов с более стремительным
ухудшением как раз в начале заболевания, о чем собственно и свидетельствует точка перегиба на обсуждаемой
кривой. Патоморфологическим основанием такого генезиса БП являются закономерности, обнаруженные в 200305 гг. Braak и сотрудниками [2, 3], наряду с доказанной гибелью более половины нейронов черной субстанции к
моменту открытой манифестации моторной симптоматики. Очередным аргументом в пользу наблюдаемой картины развития БП, только уже на молекулярном уровне, может быть и отсутствие на ранних этапах хорошей или
превосходной реакции на леводопу у каждого пятого пациента с достоверным диагнозом БП [5].
В продолжение проследим трансформацию моносимптомных дебютных форм БП в однородных по хронологическим данным, половым признакам, темпам прогрессирования и степени тяжести заболевания кластерах. Так
в выделенных группах 1 (47 чел.) и 3 (23 чел.) с гипокинетическим дебютом справа и слева, соответственно, БП в
основном (55,7%) всегда эволюционировала до II стадии акинетико-ригидной формы в среднем за пять лет. Параллельно развивались и смешанные формы: дрожательно-ригидная (20,0%) и ригидно-дрожательная (24,3%).
Причем смешанная форма с ведущим симптомом – ригидностью – точно также возникала за пять лет и опять достигала II степени тяжести. В случае дрожательно-ригидной формы аналогичная степень тяжести была возможна,
как правило, только спустя семь лет.
В двух других самых представительных кластерах 4 (74 чел.) и 5 (184 чел.) пациенты характеризуются асимметричным тремором рук либо слева, либо справа соответственно. И вновь распределения конечных клинических
форм здесь были равноценны между собой и обязательно включали до 83,0% дрожательно-ригидной формы, чуть
более 10,0% дрожательной, чуть более 6,0% ригидно-дрожательной и до 1% акинетико-ригидной формы. При этом
II стадия БП у пациентов со смешанными формами независимо от ведущего симптома будет обнаруживаться примерно через шесть лет после манифестации заболевания. В свою очередь дрожательная форма БП в этих группах
достигнет II стадии где-то за четыре года.
Самый немногочисленный кластер 2 (12 чел.) с редчайшим в нашем случае единственным моторным признаком
дебюта ‒ тремором правой ноги ‒ оказался устойчивым в отношении ведущего симптома возникших клинических
форм БП: дрожательная симптоматика преобладает в 3 случаях из 4. Все же случаи распределяются между дрожательной, дрожательно-ригидной и ригидно-дрожательной формами в соотношении 1:2:1 соответственно. Малочисленность кластера и соответственно немногочисленность наблюдаемых форм не позволяют сделать надежные
временные оценки достижения различных стадий заболевания.
Таким образом, по мере прогрессирования БП моносимптомная клиническая картина дебюта обогащается, и
первоначально возникший кардинальный симптом обычно сохраняется в дальнейшем. Однако по степени выраженности дебютный моторный симптом с течением времени может уйти на второй план и даже в некоторых случаях практически редуцироваться. Оформившиеся на этапе выраженных двигательных нарушений клинические
феномены БП сохраняют распределение для одинаковых признаков дебюта независимо от стороны проявления.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
49
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Литература
1.
Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F. et al. Epidemiology of Parkinson’s disease // J. Neurol. 2008; 255: 18-32.
2.
Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging 2003; 24: 197-211.
3.
Braak H., Rub U., Jansen E.N. et al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. Neurology 2005; 64: 1404-1410.
4.
Flensborg Damholdt M., Shevlin M., Borghammer P. et al. Clinical heterogeneity in Parkinson's disease revisited: a latent profile analysis. Acta Neurol. Scand. 2011; e-pub: 28 JUN 2011.
5.
Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson S., Lees A.J. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson’s disease. Arch. Neurol. 1993; 50: 140-148.
6.
Post B., Speelman J.D., de Haan R.J. Clinical heterogeneity in newly diagnosed Parkinson’s disease. J. Neurol. 2008; 255: 716-722.
7.
van Rooden S.M., Heiser W.J., Kok J.N. et al. The identification of Parkinson's disease subtypes using cluster analysis: A systematic review. Mov. Disord. 2010; 25: 969-978.
8.
Большаков А.А., Каримов Р.Н. Методы обработки многомерных данных и временных рядов. М.: Горячая линия – Телеком, 2007.
9.
Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006.
10. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.: МЕДпресс-информ, 2002: 503-519.
50
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Гетерогенность болезни Паркинсона
и случаи дрожательного паркинсонизма
с доброкачественным течением
М.В. Селихова 1, 3, Р.А. Кемпстер 2, 3, А.Дж. Лиис 3, Е. И. Гусев 1
Российский государственный медицинский университет (Москва);
Monash University (Мельбурн); 3 Reta Lila Weston Institute of Neurological Studies, UCL (Лондон)
1
2
Значительный интерес проявляется в последние годы к изучению гетерогенности болезни Паркинсона (БП) с
точки зрения ее прогрессирования [1, 5]. Предложены различные варианты фенотипов БП в зависимости от клинической формы, начальных симптомов, наличия деменции [7]. Существование дрожательного паркинсонизма с
доброкачественным течением было подтверждено при18F-dopa ПЭТ-исследованиях [6], когда у 11 больных с тремором покоя и минимальной или отсутствующей брадикинезией выявилось значительное уменьшение захвата
18F-dopa в стриатуме. Два из 12 случаев спорадического постурального тремора также имели признаки стриарного
допаминергического дефицита. Число потоморфологически подвержденных работ ограничено, что делает актуальным предoставляемые результаты по изучению гетерогенности прогрессирования БП на базе банка препаратов
мозга Института неврологии Лондона.
По нашим данным, при анализе 242 случаев патологически подтвержденной БП на базе Банка патологических
материалов мозга в Институте неврологии в Лондоне (QSBB), средний возраст начала БП был 60±10 лет, общая
продолжительность болезни М=16±7 лет, в том числе до появления постуральной неустойчивости и падений –
11±7 лет. Взаимосвязь возраста и клинического прогрессирования БП отражала экспоненциальная кривая (рис.
1). Больные с началом болезни до 55 лет имели существенно меньшую тяжесть двигательных нарушений в первую
декаду БП, позднее появление падений и более продолжительное течение БП. В то же время, наблюдались более
выраженные моторные флуктуации.
У 43% больных БП развивалась деменция, при этом в 94% случаях – после 65 лет. Больные с началом БП ранее
60 лет не имели деменции или она появлялась после 15 лет течения БП, тогда как у больных с началом БП после
60 лет более часто развивалась деменция и, как правило, уже в первые 8 лет заболевания. Средний возраст больных
к началу деменции – 73,0±7,9 лет (55–92). Неокортикальное распространение телец Леви составило 6,3±1,9 у
недементных пациентов, что было значительно ниже (p=0,03) в сравнении c группой БП в сочетании с деменцией
(M=7,7±1,9), независимо от длительности деменции. Деменция ассоциировалась также с большим количеством
альцгеймеровских нейрофиламентов (70%), особенно при ранней БП, в сравнении с 23% у недементных пациентов. У больных с началом деменции в первые 10 лет также преобладало число амилоидных бляшек. Значительная ассоциация между амилоидными бляшками в кортикальной паренхиме и распространенностью телец Леви
отмечена и в других исследованиях, что указывает на их важную роль в каскаде агрегации альфа-синуклеина при
БП [2, 3].
Выявлены значимая зависимость между брадикинезией и частотой когнитивных нарушений. У 77% больных
без деменции было моносимптомное начало БП с тремора, в то время как 70% лиц среди больных с деменцией
имели значительную брадикинезию в дебюте БП (р=0,001). Клинические формы БП с преобладанием тремора
или брадикинезии имели и морфологические отличия. Распространенность телец Леви имела прямую корреляцию
с выраженностью брадикинезии в дебюте БП (р=0,005). Индекс телец Леви был 6,6±2 у больных с легкой дебютной
брадикинезией (n=39) в сравнении с величиной 8,2±1,8 (n=16) у пациентов с выраженной дебютной брадикинезией (р=0,015). 88 из 242 случаев патологически подтвержденной БП имели дрожательную форму к 5 годам болезни. Несмотря на меньшую степень по шкале Хен-Яра в первые 5–8 лет болезни, средняя длительность болезни
при дрожательной форме (13,5 лет) не была дольше, чем при ригидной форме (12,9 лет).
У 16 больных в течение 8 лет и более от момента постановки диагноза БП тремор оставался единственным существенным проявлением паркинсонизма, что соответствовало критериям дрожательного паркинсонизма с доброкачественным течением [10]. Мы оценили их катамнез и сравнили их с 5 больными с клиническим диагнозом
дрожательного паркинсонизма, не подтвержденным на секции (табл. 1).
У 12 из 16 больных диагноз БП был поставлен при первичном неврологическом осмотре. Средняя длительность
заболевания для дрожательной формы БП с медленным течением была 24±8,8 лет (12-50) в сравнении с остальными больными дрожательной формой – 18±5,3 лет (5-37). Ни один из больных с доброкачественной дрожательной формой не имел депрессии в дебюте БП, в сравнении с 14% всей группе БП. Тремор постепенно усиливался,
через 9 лет у всех был двусторонним, распространялся на нижнюю конечность у 3, на челюсть – у 1. Начальный
ответ на леводопу был незначительный, хотя в последующие годы – удовлетворительный у 5 больных. Применялись и другие препараты (холинолитики у 9, анаприлин у 5). У большинства из этих больных в конце концов на-
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
51
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Таблица 1. Демографическая и клиническая информация по обследованным больным.
Случаи Пол/ возраст в
момент начала
тремора
1
M/ 48
Возраст в момент
верификации
паркинсорнизма
Перво-начальный диагноз
Возраст
смерти
Длительность существования доброкачественного
дрожательного паркинсонизма (годы)
Длительность
болезни (годы)
Семейный
анамнез
57
БП
82
11
34
БП
2
Ж/ 53
61
БП
82
9
29
3
M/ 53
54
БП
76
18
22
4
M/ 56
56
БП
79
13
23
5
Ж/ 59
60
БП
82
8
23
6
Ж/ 59
65
БП
85
11
26
7
M/ 61
61
БП
73
10
12
8
Ж/ 69
72
БП
85
9
16
9
M/ 70
71
БП
85
10
15
10
M/ 70
72
БП
88
9
18
11
Ж/ 70
72
БП
95
10
24
12
M/ 72
75
БП
93
13
21
13
F/ 30
66
ЭТ
80
10
50
14
F/ 53
61
Лекарствен-ный тремор
73
10
21
15
M/ 55
63
Дистоничес-кий тремор
78
13
23
16
M/ 64
71
ЭТ с тремором покоя
84
10
21
17
F/ 50
71
ЭТ с тремором покоя
90
19
40
18
M/ 53
54
БП
77
13
24
19
M/ 60
67
БП
90
25
30
20
M/ 62
63
БП
74
11
12
21
M/66
66
БП
76
10
10
БП
БП
ЭТ и БП
Неуточненный тремор
блюдалось прогрессирование остальных проявлений паркинсонизма. Период окончания благоприятного течения
составил в среднем 7,6 лет до смерти; таким образом ранняя стадия БП с минимальным прогрессированием составляла только 2/3 от всего периода болезни. Ни один не имел дискинезий в течение первых 8 лет от начала тремора, хотя у 11 из 12 они появились позже. Умеренные моторные флуктуации наблюдались у 10 больных с
доброкачественной дрожательной формой, в среднем через 15±3,9 лет после начала тремора. Проявления поздней
стадии БП (падения, галлюцинации, деменция), хотя и с задержкой, но имели место у большинства (у 10 из 12).
Начало падений наблюдалось через 17±6,0 лет от первых симптомов БП (в сравнении со всей группой БП различие
достоверно, t-test: P<0,001). У 25% развилась деменция (χ2: P=0,24 в сравнении с БП в целом). Таким образом,
после продолжительного периода медленного прогрессирования эта группа больных в поздней стадии БП становилась неотличима от группы БП в целом.
Четыре случая подтвержденной БП имели первоначально диагнозы эссенциального или дистонического тремора, при этом ни началом болезни (с тремора покоя), ни по топографии тремора они не отличались от пяти
сравниваемых случаев, где не было патоморфологически подтвержденной БП. Единственным дифференциальнодиагностическим отличием БП от случаев тремора непаркинсонической этиологии, которые вероятно относились
к болезни Минора с тремором покоя, было отсутствие у последних четкой брадикинезии в течение десятилетий
от развития тремора покоя. Эти больные отличались наиболее благоприятным течением. У двух продолжительность болезни составила более 40 лет от начала трeморa, у 2 сохранялись лишь минимальные двигательные нарушения (помимо тремора), и лишь у 1 появились галлюцинации.
В группе больных с клиническим диагнозом дрожательной формы БП, но без типичных для данного диагноза
патоморфологических изменений, диагноз БП был поставлен после значительного периода сомнений. Все больные имели тремор покоя в дебюте болезни. У одного такжe наблюдался постуральный тремор, в то время как у
52
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
другого – комбинация тремора покоя и тремора действия (табл. 2). Один случай в этой группе имел односторонний
тремор покоя с элементами дистонии в руке, что свидетельствовало о возможном диагнозе дистонического тремора. Другие 4 больных не имели клинических данных за дистонический тремор, и наиболее вероятным диагнозом
их являлся эссенциальный тремор, ошибочно принятый за дрожатеный вариант БП.
Больные с медленным течением БП имели менее выраженную нейрональную атрофию в черной субстанции (χ2:
P = 0,003 – по сравнению с сопоставимой по длительности и возрасту группой больных с «обычной» БП), что может
объяснять характерный фенотип этих больных: тремор покоя с минимальной брадикинезией. В то же время не было
выявлено различия в распространенности телец Леви, или в тяжести других патологических изменений (табл. 2).
Авторы, предложившие новую категорию для больных с изолированным тремором на основании данных ПЭТ –
SWEDD (Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit, томограммы без признаков дофаминергического дефицита),
относят к ней около 10% больных с диагнозом ранней БП [15]. Эти больные имеют ассиметричный тремор покоя,
феномен зубчатого колеса и ахейрокинез. Большинство – не реагируют на препараты леводопы. Клинические исследования и анализ данных метаболического допаминергического сканирования выявили трудности оценки декремента в тесте на брадикинезию при наличии тремора [15]. Если среди больных БП действительно существуют
больные с синдромом SWEDD, им вероятно соответствует наши пациенты с aтипичным тремором и минимальной
брадикинезией и (учитывая только минимальную атрофию нейронов черной субстанции при патоморфологии) небольшим допаминергическим дефицитом на ранней стадии их болезни. Последующие исследования покажут, может
ли метаболическое визуализационное исследование правильно классифицировать эти случаи.
Наши патологические данные свидетельствовали, что эссенциальный тремор с тремором покоя является самостоятельным заболеванием, а не фенотипическим вариантом БП. Патоморфологические исследования больных
эссенциальным тремором [14] показало лишь минимальную потерю нейронов c тельцами Леви. Тремор покоя при
эссенциальном треморе как правило появляется поздно [8], однако имеются также сообщения o треморe покоя в
дебюте, как раз и названные «БП с доброкачественным течением» [14].
Размытая граница между БП с доброкачественным течением и эссенциальным тремором – это клиническая
реальность, и диагностировать эссенциальный тремор у пожилых с относительно коротким анамнезом следует с
осторожностью.
У 5 больных (31%) имелся семейный анамнез БП или тремора другой этиологии, что достоверно выше по сравнению с 7% в группе БП в целом (χ2: P<0,001). У 7 пациентов тремор развился до 60 лет. Mутации в гене parkin и
LRRK2 не были выявлены ни в одном случае. Семейную предрасположенность имели 63% больных в исследовании
Josephs (2006) и 62% – в исследовании Clarimon (2008). Возможно, у таких генетически предрасположенных больных
тремор задолго предшествовал остальным проявлениям БП. Потенциальным вариантом также является развитие
БП у больных с существующим эссенциальным тремором, что вероятно имело место в одном из наших случаев.
Можно предположить, что феномен дрожательной формы БП с медленным течением является следствием факторов, влияющих на скорость и паттерн распространения патологических изменений. Как было показано ранее,
больные с ригидными формами БП имеют больше когнитивных нарушений и большую степень распространения
телец Леви, нейрофиламентов тау и депозитов β-амилоида, чем пациенты с дрожательной формой БП. Было установлено, что брадикинезия коррелирует с выраженностью нейрональной атрофии в черной субстанции [Greffard
Таблица 2. Сравнение демографических и морфологических данных при патологически
подтвержденном дрожательном паркинсонизме с медленным течением и в группе сравнения.
Доброкачественная дрожательная
форма БП, n = 15
БП – группа сравнения,
n = 15
P
Возраст смерти (гг)
83±6,2
82±4,2
не знач.
Длительность болезни (гг)
24±8,8
22±5,2
не знач.
Пол
8/7
10/5
Нейрональная атрофия в черной
субстанции
легкая = 1
средняя = 9
тяжелая = 5
легкая = 0
средняя = 2
тяжелая = 13
χ 2: 0,003
Тип распространенности телец Леви ствол = 3
лимбич. структуры = 7
неокортекс = 5
ствол = 0
лимбич. структуры = 7
неокортекс = 8
не знач.
Нейрофибриллярные изменения
(стадия по Braak & Braak)
1,7±1,2
1,5±0,6
не знач.
Диффузные отложения -амилоида
0,8±0,8
1,5±1,2
Mann Whitney
U: 0,15
Зрелые бляшки -амилоида
0,6±0,8
0,9±1,0
не знач.
Конгофильная ангиопатия
0,3±0,6
0,7±1,1
не знач.
Сосудистые изменения
0,7±0,5
0,7±0,7
не знач.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
53
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 1. Взаимосвязь возраста и клинического прогрессирования БП (Кempster et al. Brain 2010; 133: 1755-1762).
et al., 2006]. ПЭТ-исследование свидетельствует, что стриарный дофаминовый дефицит коррелирует с тяжестью
брадикинезии по III части шкалы UPDRS [Lee et al., 1994]. Данное исследование выявило, что дрожательная форма
БП с медленным течением характеризуется в основном менее выраженной атрофией нейронов черной субстанции,
чем сопоставимая по длительности и возрасту начала болезни группа сравнения.
Все попытки деления БП на фенотипы имеют свои ограничения. Закономерности, которые очевидны клиницистам, могут не иметь биологических различий, определяющих патоморфологический диагноз. Концепция дрожательной формы с доброкачественным течением имеет целесообразность, хотя эта форма далеко не является
однородной; как было справедливо отмечено Quinn и др., это гетерогенный синдром, который включает дрожательный фенотип БП, эссенциальный тремор и дистонический тремор [13].
Термин «дрожательная форма БП с доброкачественным течением» имеет больше валидности, когда начальный
диагноз БП вызывает сомнения из-за клинических проявлений в виде атипичного изолированного тремора покоя
или дистонического тремора, ассоциируемого с минимальной брадикинезией, однако не все эти случаи имеют патологически подтвержденную БП. Отсутствие убедительной брадикинезии в течение декады после появления тремора покоя должно вызывать сомнение в диагнозе БП и указывать на поиск альтернативного заболевания.
В целом, клинико-патологические корреляции поддерживают связь между степенью брадикинезии при жизни
больного и выраженностью патологических изменений в черной субстанции. Легкий и более медленно прогрессирующий паттерн потери нейронов черной субстанции может объяснить характерные проявления дрожательного
фенотипа БП с медленным течением: тремор покоя с минимальной брадикинезией.
Литература
1.
Голубев В.Л., Магомедова Р.К. Спектральный анализ вариабельности частотно-амплитудных характеристик дрожания при эссенциальном треморе и дрожательной форме
болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2006; 1: 43–48.
2.
Левин О.С., Батукаева О.С., Смоленцева И.Г. Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 108: 91-97.
3.
Литвиненко И.В., Одинак М.М. Патогенетические основы когнитивных и психотических расстройств при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.
Корсакова 2004; 4: 72-76.
4.
Селихова М.В., Пятницкий А.Н., Аристова Р.А. и др. Клинические особенности ранней стадии болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 1:
11-16.
5.
Федорова Н.В., Ким И.П. Лечение болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2002; 2: 68-72.
6.
Brooks D.J., Playford E.D., Ibanez V. et al. Isolated tremor and distribution of the nigrostriatal dopaminergic system: an 18F-dopa PET study. Neurology. 1992; 42: 1554-1560.
7.
Clarim n J., Pagonabarraga J., Pais n-Ru z C. et al. Tremor dominant parkinsonism: clinical description and LRRK2 mutation screening. Mov. Disord. 2008; 23: 518-23.
8.
Gowers W.R. A manual of diseases of the nervous system. Vol. II. London: J. & A., Churchill, 1888: 608.
9.
Guekht A., Selikhova M., Serkin G., Gusev E. Implementation of the TMS in the early stages of Parkinson's disease. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2005; 45: 291-297.
10. Josephs K.A., Matsumoto J.Y., Ahlskog E. Benign tremulous Parkinson’s disease. Arch. Neurol. 2006; 63: 354-357.
11. Kempster P.A., O'Sullivan S.S., Holton J.L. et al. Relationships between age and late progression of Parkinson's disease: a clinico-pathological study. Brain 2010; 133: 1755-1762.
12. Louis E.D., Faust P.L., Vonsattel J.-P. et al. Neuropathological changes in essential tremor: 33 cases compared with 21 controls. Brain 2007; 130: 3297-3307.
13. Quinn N.P., Schneider S.A., Schwingenschuh P., Bhatia K.P. Tremor—some controversial aspects. Mov. Disord. 2011; 26: 18-23.
14. Rajput A.H., Robinson C.A., Rajput A.H. Benign tremulous parkinsonism: a clinico-pathological study. Mov. Disord. 2008; 23: 311-312.
15. Schwingenschuh P., Ruge D., Edwards M.J. et al. Distinguishing SWEDDs patients with asymmetrical resting tremor from Parkinson’s disease: a clinical and electrophysiological study. Mov.
Disord. 2010; 25: 560-569.
16. Selikhova M., Williams D.R., Kempster P.A. et al. A clinico-pathological study of subtypes in Parkinson's disease. Brain 2009; 132: 2947-2957.
54
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ