Немые инфаркты мозга как причина сосудистой деменции

ZU_2012_Nevro_3.qxd
08.11.2012
15:20
Page 28
НЕВРОЛОГІЯ • КОНФЕРЕНЦІЯ
Немые инфаркты мозга как причина сосудистой
деменции: современное понимание проблемы
По материалам научнопрактической конференции «Патоморфоз заболеваний нервной системы»,
1214 сентября, г. Алушта (АР Крым)
В рамках секции «Сосудистые забо
левания головного мозга» руководи
тель отдела сосудистой патологии го
ловного мозга Института неврологии,
психиатрии и наркологии НАМН Укра
ины, доктор медицинских наук, профес
сор Тамара Сергеевна Мищенко охарак
теризовала современное состояние
проблемы сосудистых когнитивных
нарушений.
– На сегодняш
ний день в Украине
зарегистрировано
более 3 млн. лиц
с различными фор
мами церебровас
кулярной патоло
гии, среди которых
первое место по
распространеннос
ти занимают хро
нические нарушения мозгового кро
вообращения. В отечественной науч
ной литературе и клинической прак
тике для их обозначения прочно уко
ренился термин «дисциркуляторная
энцефалопатия» (ДЭ), хотя вопросы
терминологии и классификации оста
ются предметом дискуссий. В МКБ10
этот термин отсутствует, но для обоз
начения данной патологии есть руб
рики «церебральный атеросклероз»,
«гипертензивная
энцефалопатия»
и «хроническая ишемия мозга».
! ся основной причиной первичной
Не мозговой инсульт, а ДЭ остает
инвалидизации пациентов с церебро
васкулярными заболеваниями в Украи
не, несмотря на то что этот показатель
в последние годы демонстрирует тен
денцию к снижению.
Одними из основных проявлений
ДЭ являются сосудистые когнитивные
нарушения: дефицит внимания, не
способность к концентрации, дезори
ентация в меняющейся обстановке,
ухудшение памяти, особенно на теку
щие события, замедление мышления,
сужение круга интересов. Когнитив
ный дефицит может проявляться как
умеренные когнитивные нарушения
или достигает степени деменции, час
то сопровождается нарушениями по
ведения (раздражительность, агрес
сивность) и аффективными расстрой
ствами (тревогой, депрессией).
Морфологической основой разви
тия когнитивных нарушений у паци
ентов с ДЭ являются микрокровоиз
лияния, диффузное поражение белого
вещества (лейкоареоз), повторные ин
сульты, в том числе немые инфаркты
мозга. Поэтому в диагностике сосудис
той деменции, помимо нейропсихоло
гического тестирования и исследова
ния эмоциональной сферы возрастает
роль нейровизуализации высокого
разрешения. Психосоциальный
стресс, сердечнососудистые заболева
ния, а также их факторы риска (арте
риальная гипертензия, фибрилляция
предсердий, гиперхолестеринемия)
в совокупности с немодифицируемы
ми факторами (пожилой и старческий
28
возраст, низкий уровень образования,
генетические аномалии) ускоряют
прогрессирование когнитивного де
фицита.
Исходя из современных представле
ний о множественных факторах риска
и патогенезе сосудистых когнитивных
нарушений, можно сформулировать
общие принципы комплексного лече
ния и профилактики. Пристальное
внимание следует уделять первичной
и вторичной профилактике сосудис
тых поражений мозга, включая адек
ватное лечение артериальной гипер
тензии, антитромбоцитарную и анти
коагулянтную терапию по показаниям.
Что же касается коррекции когнитив
ных расстройств сосудистого генеза,
которые уже имеют место у пациента,
то в Украине доступны все средства их
патогенетической и симптоматичес
кой терапии: ноотропы, препараты
с нейропротекторными и нейротрофи
ческими свойствами, холинергичес
кие средства.
Проблеме немых инфарктов мозга
посвятил свой доклад кандидат меди
цинских наук Владислав Николаевич
Мищенко (Институт неврологии, пси
хиатрии и наркологии НАМН Украины,
г. Харьков).
–
Инфаркты
мозга, которые вы
являются методами
нейровизуализа
ции или посмертно
при
аутопсии,
но не диагностиру
ются клинически,
принято обозна
чать термином «не
мые инфаркты».
Бессимптомные инфаркты могут быть
одним из проявлений болезни мелких
сосудов головного мозга наряду с мик
рокровоизлияниями и поражением бе
лого вещества. Чаще всего немые ин
фаркты представляют собой мелкие,
лакунарные очаги. Впервые термин
«лакуна» применил патоморфолог
Dechambre в 1838 г. для описания не
больших полостей, которые формиру
ются в головном мозге при резорбции
некротической ткани, образовавшей
ся вследствие инфаркта. Затем этот
термин употребил невролог Durand
Fardel. В 1843 г. в трактате «О размяг
чении мозга», основанном на 78 пато
логоанатомических наблюдениях, он
писал: «В стриатуме с каждой стороны
видны маленькие лакуны, поверхнос
ти которых связаны с очень мелкими
сосудами». Позже значение термина
расширилось, лакунами стали назы
вать небольшие округлые очаги по
вреждения серого и белого вещества
мозга, а также рубцы, оставшиеся пос
ле небольших инфарктов.
В 1902 г. Ferrand проанализировал
данные 50 пациентов с посмертно вы
явленными лакунами и предположил,
что изменения в стенке мелких арте
рий головного мозга могут быть при
чиной не только их окклюзии с разви
тием ишемического инсульта, но и
разрыва с формированием геморраги
ческого очага.
В 1965 г. C.M. Fisher доложил ре
зультаты анализа 114 аутопсий, в ходе
которых было выявлено 376 цереб
ральных лакун. Автор впервые дал
определение лакунарного инфаркта, а
именно: это мелкие глубинно распо
ложенные в головном мозге ишеми
ческие очаги, формирующие непосто
янные полости диаметром 115 мм
в хронической стадии. C.M. Fisher
считал, что ведущую роль в патогенезе
лакунарных инфарктов играют арте
риальная гипертензия и церебральный
атеросклероз. На основании прове
денных исследований он сформулиро
вал «лакунарную гипотезу», ввел тер
мины «липогиалиноз» и «микроатеро
ма», отражающие патологические из
менения в стенке перфорирующих ар
терий, и показал, что в большинстве
случаев причиной глубоких инфарк
тов мозга является окклюзия перфо
рирующей артерии.
Большой вклад в изучение немых
инфарктов мозга внес коллектив На
учного центра неврологии РАМН. Эта
проблема детально освещена в моно
графии «Патология головного мозга
при атеросклерозе и артериальной ги
пертонии» под редакцией профессора
Н.В. Верещагина. В работах профессо
ра М.Ю. Максимовой указывается на
гетерогенность причин развития лаку
нарных инсультов. Выделены два ос
новных механизма: микроангиопатия
вследствие артериальной гипертензии
(тяжелые плазморрагии, фибриноид
ный некроз, облитерирующий гиали
ноз и склероз стенок артерий, образо
вание милиарных аневризм, присте
ночных тромбов, кровоизлияний)
и пролиферация внутренней оболочки
перфорирующих артерий на фоне си
стемного атеросклеротического про
цесса.
В Украине проблемой немых инфа
рктов мозга занимались научные кол
лективы под руководством профессо
ров Н.Б. Маньковского, Е.Г. Дубенко,
П.В. Волошина.
! немых инфарктов мозга и их по
Истинные масштабы проблемы
следствий были оценены сравнительно
недавно, в исследованиях с примене
нием нейровизуализирующих методов
высокого разрешения. Встречаемость
немых инфарктов мозга по данным
V. Hachinski (2007), S.E. Vermeer и со
авт. (2002) в 58 раз выше, чем симп
томных, и этот показатель прямо про
порционален возрасту обследуемых
пациентов.
S.E. Vermeer с соавторами в 2007 г.
на основании серии исследований
с использованием КТ или МРТ пока
зали, что распространенность субкли
нических глубоких инфарктов мозга
варьирует от 8 до 28% среди пожилых
лиц, живущих в развитых странах. Ре
зультаты Фрамингемского исследова
ния говорят о том, что у одного из де
сяти лиц старше 60 лет без клинически
выраженного инсульта в анамнезе при
проведении нейровизуализации могут
обнаруживаться немые инфаркты
мозга.
Факторы риска немых инфарктов
мозга такие же, как для симптомных
инсультов: пожилой возраст, артери
альная гипертензия или гипотензия,
наличие фибрилляции предсердий,
повышенный уровень креатинина, го
моцистеина в плазме крови, курение,
наличие артериальных аневризм, уве
личенная толщина комплекса инти
мамедиа сонных артерий.
По данным Фрамингемского иссле
дования наиболее часто немые инфа
ркты мозга обнаруживаются в базаль
ных ганглиях (52% случаев), реже –
субкортикально (35%), в коре больших
полушарий (11%), мозжечке (2%)
и структурах ствола мозга (0,5%).
! ты мозга значительно повышают
Установлено, что немые инфарк
риск развития деменции, инсульта
и смертельного исхода. Авторитетный
невролог V. Hachinski в 2007 г. привел
следующие данные: риск развития де
менции в течение года после немого
инфаркта составляет 5%, а через три
года – уже 1123%. По данным C. Reitz
et al. (2006) деменция развивается у 30
из тысячи пациентов с немыми инфа
рктами мозга в течение четырех лет.
J.A. Shneider et al. в 2007 г. определили,
что после внесения поправок на кор
ковые инфаркты и патологические из
менения, характерные для болезни
Альцгеймера, подкорковые немые ин
фаркты повышают риск развития де
менции почти в четыре раза.
В исследовании Nun Study на осно
вании 43 случаев клиникопатологи
ческого сопоставления было показа
но, что корковые микроинфаркты
и в меньшей степени перивентрику
лярная демиелинизация способствуют
прогрессированию когнитивных нару
шений
у
пожилых
пациентов
(E. Kovari и соавт., 2007).
Развитие когнитивных нарушений
объясняется локализацией немых ин
фарктов в стратегических областях го
ловного мозга – таламусе, медиоба
зальных отделах, перивентрикулярном
белом веществе, в зонах васкуляриза
ции передней или задней мозговых ар
терий. В патогенезе деменции также
играют роль феномен межполушарно
го разобщения вследствие диффузного
поражения белого вещества и возмож
ное наложение нейродегенеративного
процесса (болезнь Альцгеймера). Со
вокупность этих патогенетических
факторов и формирует индивидуаль
ную клиническую картину когнитив
ного дефицита. Когнитивные наруше
ния у пациентов с немыми инфаркта
ми имеют свои особенности течения
и клинических проявлений. Начало
заболевания постепенное, с неуклон
ным нарастанием когнитивного дефи
цита в течение нескольких лет. Харак
тер дефицита во многом зависит от ло
кализации и количества инфарктов.
Тематичний номер • Жовтень 2012 р.
ZU_2012_Nevro_3.qxd
08.11.2012
15:20
Page 29
НЕВРОЛОГІЯ • КОНФЕРЕНЦІЯ
www.healthua.com
Обычно преобладает лобноподкорко
вый профиль деменции с ранним раз
витием эмоциональных и поведенчес
ких нарушений, включая депрессию
и апатию. Когнитивные нарушения
часто сочетаются с пирамидным, вес
тибулоатактическим и другими нев
рологическими синдромами. Появле
ние новых инфарктных очагов усили
вает когнитивный дефицит.
В лечении пациентов с немыми ин
фарктами мозга можно выделить не
сколько стратегических направлений:
– вторичная профилактика инсуль
та (коррекция факторов риска, анти
тромбоцитарная, антикоагулянтная
терапия по показаниям, каротидная
эндартерэктомия при наличии стеноза
сонных артерий);
– лечение когнитивных нарушений;
– лечение неврологических прояв
лений заболевания.
Арсенал средств фармакотерапии
когнитивной дисфункции включает
препараты различных групп:
– ингибиторы ацетилхолинэстера
зы (донепезил, галантамин, ривас
тигмин);
– антиоксиданты (витамин Е, селе
гилин и др.);
– противовоспалительные препараты;
– антагонисты рецепторов NMDA
(мемантин);
– другие препараты (нейропептиды,
цитиколин, ницерголин, экстракт
гинкго билоба, пирацетам, нимоди
пин, винкамин).
Прамистаром у пациентов с когнитив
ными нарушениями сосудистого гене
за повышается способность усваивать
новый материал, улучшаются все виды
памяти (кратковременная и долго
срочная, вербальная, визуальная,
смысловая, ассоциативная, зрительно
пространственная),
уменьшаются
проявления симптомов лобной дисфу
нкции, повышаются речевая актив
ность, произвольное внимание и спо
собность к обобщению, улучшаются
исполнительные функции. Также
Прамистар улучшает эмоциональную
сферу: достоверно снижает уровнень
депрессии и тревоги, что оценивалось
по шкалам Гамильтона и Спилберге
раХанина. Заслуживают внимания
работы, в которых эффективность
действия Прамистара подтверждалась
не только рядом нейропсихологичес
ких тестов, но и объективными метода
ми оценки – КЭЭГ и методом когни
тивных вызванных потенциалов Р300
(Бачинська Н.Ю., Демченко О.В.,
Полєтаєва К.М., Холін В.О. «Особли
вості синдрому помірних когнітивних
порушень у хворих на гіпертонічну
дисциркуляторну енцефалопатію та
можливості корекції когнітивних змін
препаратом Прамістар» // МНЖ. –
2012. – № 2). Улучшение когнитивных
функций, антидепрессивное действие
на фоне терапии Прамистаром сопро
вождалось позитивными изменения
ми биоэлектрической активности го
ловного мозга.
! функции целесообразно ноотро ! риска развития «немых» и симп
Корректировать
когнитивные
пами. И, несмотря на разнообразие
и разноплановость их действия, мож
но выделить Прамистар (прамираце
там), который имеет отличительные
особенности и терапевтические эф
фекты.
По химической структуре прамира
цетам представляет собой модифици
рованную молекулу пирацетама.
В экспериментальных исследованиях
было показано, что прамирацетам
стимулирует систему захвата холина
нейронами и ускоряет синтез ацетил
холина. Ацетилхолин в свою очередь
повышает активность синтетазы окси
да азота, который обладает мощным
вазодилатирующим действием и игра
ет важную роль в процессах обучения
и памяти. Еще один механизм дейст
вия прамирацетама заключается в ин
гибировании нейропептидазы голов
ного мозга, что приводит к накопле
нию пептидов, вовлеченных в форми
рование долговременной памяти.
Кроме того, прамирацетам оказывает
антидепрессивное действие, потенци
руя эффект метамфетамина.
! о том, что Прамистар – больше,
Таким образом, можно говорить
чем ноотроп: имеет сложный синер
гичный механизм действия на память,
концентрацию внимания, улучшает
умственную деятельность, настроение.
Эти свойства объясняют клинические
эффекты прамирацетама у пациентов
с ДЭ. Лечение с назначением препара
та Прамистар приводит к значимому
улучшению когнитивных функций,
уменьшает выраженность эмоцио
нальных расстройств (тревоги и де
прессии) и поведенческих нарушений.
В ряде исследований, которые про
водились с применением нейропсихо
логических тестов (MMSE, батарея
тестов лобной дисфункции, WMSR
и др.) показано, что на фоне терапии
Учитывая
основные
факторы
томных инсультов, терапевтический
подход предполагает назначение пре
паратов различных лекарственных
групп: гипотензивных, статинов и т.д.
Поэтому ноотроп должен иметь доста
точно высокий профиль безопаснос
ти. Прамирацетам не метаболизирует
ся в печени и может сочетаться с пре
паратами для лечения артериальной
гиретензии, ИБС, антиаритмиками.
Таким образом, Прамистар рассмат
ривается как препарат, который эф
фективно и безопасно улучшает рабо
ту головного мозга у пациентов с ДЭ.
Проблему немых, или бессимптом
ных инфарктов мозга можно образно
представить как подводную часть айс
берга
клинической
неврологии.
Меньшая, надводная его часть, – это
видимые симптомы, синдромы и уста
новленные на их основании диагно
зы. Немые мелкоочаговые инфаркты
наряду с другими бессимптомными
изменениями в мозге (микрогеморра
гиями, лейкоареозом, атрофией)
можно обнаружить при выполнении
нейровизуализирующих исследова
ний у пациентов с диагнозами «дис
циркуляторная энцефалопатия», «со
судистая деменция», у больных пожи
лого возраста с расстройствами пове
дения и депрессией. Часто это случай
ная находка на КТ или МРТ, а в ряде
случаев бессимптомные очаги обна
руживаются только на аутопсии. Од
нако немой инфаркт – это реальный
морфологический субстрат невроло
гических, когнитивных и психичес
ких нарушений, составляющих инди
видуальную клиническую картину.
И важная задача клинициста – ранняя
диагностика и коррекция изменений,
которые могут привести к выражен
ным когнитивным нарушениям и со
судистой деменции.
Неврология • Новости
Обнаружены факторы риска сенильной деменции
На конференции по персонализированной медицине, которая ежегодно проводится в клини!
ке Мейо (США), были представлены результаты двух последних анализов исследования Mayo
Aging Study, позволившие идентифицировать факторы риска развития деменции у людей стар!
ческого возраста.
В первый анализ включили 1452 участника в возрасте в среднем 80 лет, которым была про!
ведена структурная магнитно!резонансная томография головного мозга. Авторы установили,
что у больных сахарным диабетом 2 типа, диагностированным в возрасте 35!55 лет, объем гип!
покампальной ткани был ниже на 4% (р=0,02). В то же время диабет и другие факторы сосудис!
того риска, впервые выявленные в более поздние годы жизни, не оказывали негативного влияния
на гиппокампальный объем. Как отмечают авторы, в этом исследовании впервые было показа!
но, что на риск развития деменции и болезни Альцгеймера воздействуют только те факторы со!
судистого риска, которые появились в средние годы жизни. Следовательно, именно эта возрас!
тная группа является наиболее перспективной в отношении профилактики деменции путем мо!
дификации образа жизни и проведения лекарственной терапии.
Второй анализ охватил 1072 пациента с нормальной когнитивной функцией и 161 больного
с легким когнитивным расстройством (ЛКР). Многомерный статистический анализ, проведенный
с поправкой на пол, возраст, уровень образования, депрессию, сопутствующие соматические
заболевания и индекс массы тела, показал, что ЛКР, особенно амнестический тип, встречается
значительно чаще у носителей аллеля аполипопротеина Е (АПОЕ) e4, а также у лиц, потребля!
ющих за сутки большое количество калорий, – потребление >2143 ккал/сут ассоциировалось
почти с двукратным увеличением риска ЛКР (относительный риск 1,96; р=0,003). Исследовате!
ли считают, что выявленная взаимосвязь энергетической ценности рациона с риском развития
ЛКР позволит лучше понять патогенез болезни Альцгеймера.
Individualizing Medicine Conference 2012. Абстракты 27 и 36, представлены 1 октября 2012 г.
Факторы риска когнитивных нарушений различаются в зависимости
от пола и возраста
По разным данным, у 4!5% пациентов с ЛКР в итоге развивается деменция. С клинической
точки зрения важно идентифицировать группы больных, которые имеют наиболее высокий
риск прогрессирования в деменцию и, соответственно, будут получать больше всего пользы от
терапевтических и профилактических вмешательств.
В австралийском исследовании Sydney Memory and Aging Study приняли участие 1037 по!
жилых лиц без деменции на момент включения. В настоящий анализ вошли 757 англоговоря!
щих участников (56% женщин).
В зависимости от возраста пациентов разделили на младшую (70!79 лет; n=482) и старшую
(80!89 лет; n=275) группы. Диагноз ЛКР устанавливался после стандартного нейропсихоло!
гического обследования, включавшего оценку памяти, внимания, речи, скорости обработки
информации и исполнительных функций. Социально!демографические факторы и общее со!
стояние здоровья выясняли с помощью опросников. Кроме того, у всех участников проводили
забор крови для анализа, исследование функции зрения и обонятельной функции, тест с 6!ми!
нутной ходьбой и диагностику депрессии по гериатрической шкале GDS. Текущую умствен!
ную активность оценивали по чтению книг, интенсивности физических нагрузок (езда на вело!
сипеде, ходьба и др.), личным контактам с друзьями и родственниками.
Согласно полученным результатам ЛКР страдали в целом 39,1% участников – 36,7%
в младшей возрастной группе и 43,3% в старшей. Значимыми факторами риска ЛКР для всех
пациентов были высокие уровни гомоцистеина в крови, заболевания сердца в анамнезе и по
крайней мере 1 аллель АПОЕ ε4. Протекторными факторами для общей популяции исследо!
вания выступали лучшая способность идентифицировать запахи, повышенная умственная ак!
тивность и лучшая острота зрения.
При анализе отдельных групп было установлено, что у женщин младшей группы риск раз!
вития ЛКР был самым низким (32,3%), но в то же время он значительно повышался, если эти
женщины страдали депрессией, проходили небольшое расстояние в тесте с 6!минутной ходь!
бой, были умственно менее активными, имели более высокие уровни гомоцистеина и более
низкую остроту зрения.
Значимыми факторами риска ЛКР у мужчин младшей группы были более высокие уровни
гомоцистеина и более низкая способность идентифицировать запахи.
Распространенность ЛКР у мужчин и женщин старшей возрастной группы была примерно
одинаковой (43,6 vs 43,0% соответственно). У мужчин этой группы единственным статистичес!
ки значимым фактором риска ЛКР была сниженная острота зрения, а у женщин такие факто!
ры вообще не были обнаружены.
В заключение авторы указывают, что некоторые факторы риска ЛКР, такие как умственная
активность и гомоцистеинемия, являются модифицируемыми, что может иметь клиническое
значение в отношении профилактики деменции.
Sachdev P.S. et al. Risk Profiles for Mild Cognitive Impairment Vary by Age and Sex: The Sydney Memory and Ageing
Study. American Journal of Geriatric Psychiatry 2012; 20 (10): 854865.
Бензодиазепины связаны с риском развития деменции
Ранее было установлено, что применение бензодиазепинов у пациентов пожилого и стар!
ческого возраста ассоциируется с повышенным риском падений и переломов. Новое исследо!
вание, проведенное учеными из Франции, показало, что у больных старших возрастных групп
эти препараты на 50% повышают риск развития деменции.
В анализ включили 1063 мужчин и женщин (средний возраст 78,2 года) – участников фран!
цузского проспективного популяционного исследования PAQUID, начавшегося в 1987 г.
Все пациенты, вошедшие в анализ, на момент включения не имели деменции и по крайней мере
в течение первых 2 лет наблюдения не принимали бензодиазепины. Через 5 лет бензодиазепины
начали принимать 8,9% пациентов, и пятый год наблюдения был взят как исходный для анализа.
На протяжении последующих 15 лет наблюдения было диагностировано 253 случая
(23,8%) деменции: 30 (32%) – у принимавших бензодиазепины и 223 (23,0%) – у не прини!
мавших (заболеваемость 4,8 vs 3,2 на 100 пациентов в год соответственно).
Как указывают авторы, данные, полученные в исследовании PAQUID, согласуются с резуль!
татами предыдущих исследований. Так, ученые из Тайваня (Wu et al., 2009, 2011) установи!
ли, что длительное (>6 мес) и текущее применение бензодиазепинов ассоциируется с повыше!
нием риска развития деменции на 24 и 271% соответственно. В другом исследовании, прове!
денном во Франции, было продемонстрировано, что использование бензодиазепинов в анам!
незе повышает риск развития деменции в 2,3 раза.
Авторы отмечают, что в инструкциях по применению большинства бензодиазепинов присутству!
ет указание не назначать эти препараты пожилым больным. При необходимости применения бен!
зодиазепинов они должны назначаться короткими курсами (не более 10 дней) и в наименьших эф!
фективных дозах. Для долгосрочного лечения бессонницы и тревожных расстройств бензодиазе!
пины не рекомендуются, так как существуют более безопасные альтернативные препараты.
Billioti de Gag S. et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study.
British Medical Journal. Опубликовано онлайн 27 сентября 2012 г.
Подготовил Дмитрий Молчанов
З
У
Подготовил Алексей Терещенко
29