МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ
реклама
МИНИСТЕРСТВО ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ На правах рукописи ПАРЦХАЛАДЗЕ Василий Ираклиевич УДК: 616.379-008.64-092.9: 616.1 – 079 КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА У ЛИЦ С НОРМАЛЬНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОПТИМИЗАЦИЯ ПУТЕЙ ЕГО СНИЖЕНИЯ 14.01.14 – эндокринология Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Гончарова Ольга Аркадьевна, доктор медицинских наук профессор Харьков – 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ Перечень условнных обозначений ……………………………………………….. 5 Вступление……………………………………………………………….................... 8 Глава 1. Аналитический обзор 1.1. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа на фоне нормальной массы тела………………………………………………………………... 15 1.2. Принципиальные подходы к оценке кардиоваскулярногориска......... 21 1.3. Метаболический паттерн ожирения при сахарном диабете 2 типа на фоне нормальной массы тела…………………………………………… 27 1.4. Подходы к стратегии лечения больных с клиническим фенотипом сахарного диабета 2 типа при нормальной массе тела…………….. ... 37 Глава 2 Материалы и методы исследования 2.1. Обследованные группы……………………………………………....... 41 2.2. Методы исследования…………………………………………….......... 42 Глава 3 Эпидемиологические аспекты сахарного диабета у больных с нормальной массой тела 3.1. Удельный вес когорты 45 и более лет с нормальной массой тела среди городского и сельского населения Харьковской области. Оценка факторов риска сахарного диабета 2 типа…………………... 3.2. Удельный вес группы с нормальной массой тела 48 среди госпитализированных в эндокринологическую клинику больных сахарным диабетом 2 типа. Характеристика группы………………... 52 3.3. Сахарный диабет с клиническим фенотипом 2 типа у лиц с 3 нормальной массой тела и особенности кардиального риска в зависимости от наличия аутоантител к антигенам бета- клеток…………………………………………........................................ 60 Глава 4. Атеросклероз сонных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа при нормальной массе тела………………………………………………………………. 68 Глава 5. Метаболический паттерн ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы……………………………………………………………... 75 Глава 6. Метаболические нарушения и кардиоваскулярный риск при сахарном диабете 2 типа на фоне нормальной массы тела………………………………….................. 83 6.1. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела……………………………………............ 85 6.2. Адипонектин, как маркер кардиоваскулярной патологии, у больных с сахарным диабетом 2 типа при нормальной массе тела……………………………………………………………………….. 90 Глава 7. Пути снижения кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела………………………………………………........... 97 7.1. Эффективность объемного пневмопрессинга у больных сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ожирением на фоне нормальной массы тела………………………………………………………………... 98 7.2. Гипертриглицеридемия, как фактор кардиального риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела…...................... 104 Глава 8. Анализ и обсуждение результатов исследования…………………….…………… 109 4 Практические рекомендации ……………………………………………………...... 129 Выводы……………………………………………………………………….............. 130 Список использованных источников ………………………………………………. 132 5 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГ ― артериальная гипертензия АД ― артериальная давления АпоВ ― аполипопротеин ниской плотности АН ― адипонектин АО ― абдоминальное ожирение АС ― атеросклероз АСКГ ― амплитуды суточных колебаний глюкозы АТ ― антитела ВОЗ ― Всемирная Организация Здравоохранения ГБ ― гипертоническая болезнь ГКН ― глюкоза кров натощак ГТГ ― гипертриглицеридемия ДЛП ― дислипидемия ЖТк ― жировая ткань ИБС ― ишемическая болезнь сердца ИМ ― инфаркт миокарда ИМТ ― индекс массы тела ИзбМТ ― избыточная масса тела ИОЗГ ― инсулинопосредованный захват глюкозы ИР ― инсулинорезистетнось ИРИ ― иммунореактивный инсулин КВР ― кардиоваскулярный риск КИМ ― комплекс интимы медиа ЛВСА ― левая внутренняя сонная артерия ЛОСА ― левая общая сонная артерия 6 ЛПВП ― липопротеиды высокой плотности ЛПНП ― липопротеиды низкой плотности ЛПОНП ― липопротеиды очень низкой плотности МОЗ ― Министерства Охраны Здоровья МТк ― мышечная ткань НТГ ― нарушение толерантности к глюкозе НормМТ ― нормальная масса тела ОБ ― окружность бедер Ож ― ожирение ОСА ― общая сонная артерия ОТ ― окружность талии ПГК ― постпрандиальная глюкоза крови ПРВСА ― правая внутренняя сонная артерия ПРОСА ― правая общая сонная артерия СА ― сонная артерия СВ ― сосудистый возраст СД ― сахарный диабет СЖК ― свободные жирные кислоты ССЗ ― сердечно-сосудистые заболевания ССП ― сердечно-сосудистая патология ССС ― сердечно-сосудистая смертность ТГ ― триглицериды ТКИМ ― толщина комплекса интима-медиа УЗИ ― ультразвуковое исследование ФР ― факторы риска ХВ ― хронологический возраст ХС ― холестерин 7 ADA ― Американская Диабетическая Ассоциация ADOPT ― A Diabetes Outcome Progression Trial ATP III ― Adult Treatment Panel EASD ― Европейская Ассоциация по изучению Диабета GAD ― глутаматдекарбоксилаза HOMA-IR ― индекс инсулинорезистентности НОМА -FB ― индекс секреторной способности β-клеток поджелудочной IAA ― антитела к инсулину ICA ― антитела к бета-клеткам островков Лангерганса IDF ― International Diabetes Federation HbA1 C ― гликозилированный гемоглобин LADA ― медленно прогрессирующий иммуннозависимый диабет MONW ― Metabolically Obese Normal-Weight SCORE ― Systematic Coronary Risk Evaluation WHtR ― Waist height to ratio 8 ВСТУПЛЕНИЕ Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) – глобальная медикосоциальная проблема XXI века. Несмотря на принятие в большинстве стран мира национальных программ по борьбе с СД, его распространенность и заболеваемость продолжает увеличиваться [1, 2, 3, 4, 5]. По данным ВОЗ, в настоящее время во всех странах мира насчитывается более 285 млн. больных диабетом. Экспертная оценка, проведенная авторитетными диабетологами мира, позволяет считать, что к 2035 году в мире будет насчитываться до 592 млн. больных СД [6, 7]. По данным центра медицинской статистики МОЗ Украины, на 1.01.2014. СД диагностирован у 1.380.047 человек. В настоящее время по медико-социальной значимости СД занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний и является ведущей причиной инвалидности и смертности в результате развития сосудистых осложнений. СД 2 типа диагностируется примерно у 90% больных СД. В свою очередь, практически у 90 % из них СД сочетается с избыточной массой тела (избМТ) либо с ожирением (ОЖ) [3, 8]. Поэтому проблема механизмов взаимного негативного влияния ОЖ и СД 2 типа, усовершенствование технологий, способствующих снижению массы тела у больных СД 2 типа, постоянно находится в фокусе научных исследований. В определенной мере неожиданностью стало появление научных публикаций о более неблагоприятном прогнозе для жизни у больных СД 2 типа с нормальной массой тела (нормМТ) по сравнению с пациентами, имеющими избМТ либо ОЖ. Появились предположения, что либо это другой тип СД, либо к моменту манифестации диабета эти пациенты имели избМТ [9, 10, 11]. По данным 9 исследований, смертность от кардиопатологии наблюдалась у больных СД 2 типа с нормМТ вдвое чаще, чем у лиц с избМТ либо с Ож [11, 12]. Окончательно причина такого соотношения к настоящему времени не сформулирована, но проблема стала всё активнее обсуждаться. Так называемые «парадоксы ожирения» описаны относительно пациентов с хронической почечной патологией, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, у которых при нормМТ прогноз оказался более неблагоприятным [13, 14, 15]. Высказано предположение о развитии у лиц с нормМТ метаболических нарушений с избыточным отложением абдоминальной жировой ткани и этот синдром назван Metabolicilly Obese Normal-Weight (MONW) [16]. Предложено также уделять больше внимания не самому индексу массы тела (ИМТ), а соотношению между мышечной и жировой тканью (МТк и ЖТк) для выявления скрытого (внутреннего) ожирения [10, 17]. Не исключается, что лица с нормальным ИМТ могут иметь другой тип диабета, чем лица с ожирением. Поэтому такой контингент требует особого внимания и дополнительного обследования [11, 18]. Решение этих вопросов может стать основой для разработки адекватных методов диагностики, лечения и профилактики СД 2 типа у лиц с нормМТ, что обусловливает актуальность проведения исследований в этом направлении. Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской тематики Харьковской медицинской академии последипломного образования и ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины »и была фрагментом трех НДР: « Профилактика и лечение хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом на амбулаторно-поликлиническом этапе» (№ госрегистрации 10 0111U003585); «Определение структуры факторов риска СД 2 типа в городской и сельской популяциях как вклад в систему первичной профилактики диабета» (№ госрегистрации 0111U000179); «Установить особенности гормонально- метаболических нарушений у больных СД 2 типа с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени» (№ госрегистрации 0114U001205). Цель и задачи исследования. Повышение эфективности редукции кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела путем уточнения особенностей его формирования и обоснования подходов к коррекции отдельных факторов. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи: 1. По материалам скрининга факторов риска СД 2 типа среди условно здорового населения в возрасте 45 и более лет (в городском и сельском регионах Харьковской области) установить удельный вес группы с нормальной массой тела и оценить структуру факторов риска развития СД 2 типа и кардиоваскулярной патологии у этой категории лиц. 2. Ретроспективно по данным историй болезни пациентов с СД 2 типа, пролеченных в клинике ГУ «ИПЭП» в течение календарного года, установить удельный вес больных с нормальной массой тела, особенности манифестирования и течения диабета у этого контингента. 3. Исследовать антитела к антигенам поджелудочной железы у больных с клиническим фенотипом СД 2 типа на фоне нормальной массы тела для выделения подгруппы именно с СД 2 типа. 4. Для выделения подгрупп с разной степенью кардиоваскулярного риска по шкале SCORE (версия 2012 г.) установить частоту и характер атеросклеротических изменений каротидных артерий у больных СД 2 типа с нормальной массой тела. 11 5. Сопоставить диагностическую ценность антропометрических методов в установлении метаболического ожирения у больных с сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела. 6. Установить особенности углеводного и липидного метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела, наличие у них инсулинорезистентности, дисфункции β-клеток, а также гипоадипонектинемии. 7. Обосновать тактику снижения кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа с метаболическим ожирением на фоне нормальной мессы тела. Объект исследования - кардиоваскулярный риск у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела. Предмет исследования - эпидемиологические аспекты, антропометрические особенности, состояние углеводного и липидного обмена, атеросклеротические изменения каротидных артерий, эффективность терапии проявлений кардиоваскулярного риска у больных сахарным диаьетом 2 типа на фоне нормальной мессы тела. Методы исследования: иммуноферментные, эпидемиологические, биохимические, антропометрические, сонографические, математические (статистический анализ результатов). Научная новизна полученных результатов. Дополнены фактические данные в пользу существующей научной гипотезы о связи негативного прогноза кардиоваскулярного прогноза для больных СД 2 типа с нормМТ с наличием метаболического паттерна ожирения. Впервые установлено, что у 94,1 % больных СД 2 типа с нормМТ процентное содержание жировой ткани превышает возрастные нормы, а действующими критериями абдоминальное ожирение определяется только у 58,8 %. Выявлено, что дополнительным фактором, который повышает соотношение между жировой и мышечной тканью у этого контингента, 12 является уменьшение (у 41,2 % больных) процентного содержания мышечной ткани относительно возрастных норм. Установленное повышение степени кардиоваскулярного риска на фоне сочетания даже минимального увеличения окружности талии со снижением процентного содержания мышечной ткани углубляют представление относительно генеза негативного прогноза у больных СД 2 типа с нормМТ. Впервые выявлено, что даже при отсутствии СД у контингента лиц 45 и более лет – городских жителей региона Восточной Украины – частота перенесенных нефатальных кардиоваскулярных событий у них вдвое превышает данные по группе с Ож (15,4 против 7,5 %). Впервые выявлено, что у больных СД 2 типа с нормМТ темпы прогрессирования атеросклероза (АС) сонных артерий значительно выше, чем при ожирении: в группах, аналогичных по возрасту и длительности диабета, атеросклеротические бляшки в каротидных артериях выявлены у 54,5 % при нормМТ (у 16,7 % - при Ож), у которых установлена также гипоадипонектинемия. Уровни циркулирующего адипонектина у больных СД 2 типа с нормМТ негативно коррелируют с уровнями триглицеридов, ХСЛПОНП и частотой формирования бляшек каротидных артерий. Впервые выявлено, что степень секреторной недостаточности β-клеток и инсулинорезистентность практически не отличаются у больных СД 2 типа с нормМТ и Ож. Конкретизирована структура компонентов, которые определяют степень кардиоваскулярного риска (КВР) по версии SCORE 2012 года у больных СД 2 типа на фоне нормМТ. Практическое значение полученных результатов. Подтвержденная роль метаболического паттерна ожирения у лиц с нормМТ в развитии у них СД 2 типа, формировании факторов кардиоваскулярного риска и ускорении темпов 13 прогрессирования атеросклероза может стать основой для совершенствования алгоритма мониторинга этой группы больных. Разработаны рекомендации для диагностики и коррекции таких неблагоприятных факторов как увеличение процента жировой ткани и снижения относительно возрастных норм – мышечной ткани, а также формирования дислипидемии (преимущественно с гипертриглицеридемией). Доказано, что эффективность мониторинга такого контингента зависит от скоординированности усилий семейного врача, эндокринолога, кардиолога, специалиста по лечебной физкультуре. Результаты исследования отображены в статьях и информационном листе. Внедрение разработок осуществлялось на протяжении 2014г. в лечебных учреждениях г. Харькова и разных областей Украины (Днепропетровской, Сумской, Тернопольской, Запорожской, Николаевской, Харьковской) Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры эндокринологии и детской эндокринологии Харьковской медицинской академий последипломного образование. Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведены: ретроспективный анализ анкет, заполненных при скрининге факторов риска СД 2 типа в городской и сельской популяции, и историй болезни пациентов с СД 2 типа, клиническое обследование больных и анализ полученных результатов, информационный поиск, статистический анализ результатов. Дисертант самостоятельно подготовил к публикации научные труды и диссертацию к защите. Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини» (Харьков, 2013), «Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні 14 питання», (Харьков, 2013), «Досягнения та перспективи експериментальноi i клiнiчноi ендокринологii» (Харьков, 2013, 2014 и 2015 р.р.); Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в т.ч 6 статей (1 – самостоятельная, 5 – в соавторстве), из них 1 – в иностранном журнале и 5 – в специализированных изданиях, утверждённых Министерством науки и образования Украины, 1 информационное письмо, 8 работ в научных сборниках, материалах и тезисах конференций. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, раздел материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, анализ и обобщение полученных результатов, выводы, список использованных источников, содержащего 254 ссылок и составляет 30 страниц. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 15 рисунком. 15 ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР 1.1. Эпидемиология сахарного диабета 2 типа на фоне нормальной массы тела К настоящему времени на основании эпидемиологических, клинических данных установлено, что СД представляет собой значительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4, 5, 19, 20, 21]. Известно, что ССЗ являются основной причиной смертности пациентов с СД 2 типа. Больные СД 2 типа с наличием ишемической болезни сердца (ИБС) имеют более тяжелое клиническое течение и плохой прогноз, особенно при развитии острого коронарного синдрома. В то же время, учитывая, что примерно 90 % больных СД 2 типа имеют избМТ либо Ож, именно это сочетание является наиболее неблагоприятным и требующим особого внимания [3, 22-27]. В группу высокого риска развития СД 2 типа включены лица с избМТ или ОЖ. В 2011 году от ожирения в мире страдали более 10 % мужчин и более 15 % в женщин [28]. ИМТ составлял 30 кг/м2 и более, в то время как нормальным, по классификации ВОЗ (1998), считается ИМТ на уровне от 18,5 до 24,9 кг/м2 [29]. Если учесть, что в 1980 году эти показатели были значительно ниже – 4,8 процента у мужчин и 7,9 процента у женщин – то можно констатировать рост распространенности Ож в глобальном масштабе. В различных странах распространенность ОЖ имеет свои особенности, что подтверждают приведенные в таблице 1.1 данные. При этом в странах Азии 16 (на примере Японии) ОЖ имеет место примерно у 1/4 - 1/5 населения, а в США, Западной и Восточной Европе – более чем у половины населения [30, 31]. Таблица 1.1 Уровень распространенности избМТ и ОЖ в развитых странах (%) Страна ИзбМТ и Женщины с Мужчины с Ож избМТ и Ож избМТ и Ож 30,6 69,4 66,3 72,5 ВЕЛИКОБРИТАНИЯ 23 61,5 57,5 65,5 РОССИЯ 15 57,8 51,7 46,5 ЯПОНИЯ 3,2 22,9 15,9 28,9 США Ож Такое различие, с одной стороны, побуждает к поиску его причин, а с другой – определяет формат организации реабилитационных мероприятий в разных странах. По данным центра медицинской статистики МЗ Украины, на конец 2012 года, Ож было диагностировано у 559,918 человек, которые составляют 1,23 % от общей численности населения [32]. Учитывая установленную значительную частоту ОЖ и избМТ при СД 2 типа, а также негативное влияние этих состояний на течение диабета и его осложнений, в научной литературе наблюдается высокая исследовательская активность именно в изучении механизмов негативного влияния ОЖ на СД 2 типа, а также в поисках методов снижения ИМТ, хотя об окончательных успехах в этом направлении сегодня говорить рано. На этом фоне довольно неожиданно появились ряд публикаций, выполненных на большом числе наблюдений, о более неблагоприятном прогнозе, в том числе относительно преждевременной смертности у больных СД 2 типа с норм МТ: 17 1. Romero-Сorral A. в 2006 г. опубликовал данные 40 когортных исследований с вовлечением 250152 пациентов. Оказалась, что пациенты с избМТ имеют значительно меньший риск общей и сердечно-сосудистой смертности (ССС). Эти риски не повышались при Ож I ст по сравнению с нормМТ, а максимальными были при ИМТ ≥ 35кг/м² [38]. 2. Uretsky B. F. в 2007 г. привел данные исследования 2257 больных с гипертонической болезнью, в которых показано, что смертность и нефатальный ИМ или инсульт были более низкими при избМТ и Ож, чем при нормМТ [13]. 3. Persy V., 2009 г. - исследованы 9993 больных с ишемической болезнью сердца. После чрезкожного коронарного вмешательства выявлена обратная связь между ИМТ и кальцификацией коронарных артерий [130]. 4. Streeter V. M., 2012 г. - исследованы больные с острым ИМ. Выявлена обратно пропорциональная связь между ИМТ и однолетней общей смертностью: при нормМТ - 9,2 %; избМТ - 6,1 %; Ож - 4,7%; выраженное Ож 4,6% [17]. 5. Mullen J.T., 2009 г. - исследованы 118707 больных СД 2 типа и ССЗ, в результате за 34,5 месяцев наблюдения выявлено, что при избМТ и Ож смертность более низкая, чем при нормМТ [15]. 6. Carnethon M.R., 2012 г. опубликовала результаты 27125 больных СД 2 типа в 5 когортных исследованиях. Выявлено, что из 449 умерших больных с СД 2 типа - процент общей и ССС оказался выше при нормМТ [10]. 7. Carnethon M. R., 2014 г. – опубликованы результаты 18 когортных исследований СД 2 типа и ССЗ. Выявлено, что процент смертности от ССЗ оказался выше при СД 2 типа и нормМТ [11]. Исследователи из клиники Мэйо под руководством кардиолога F. LopezJimenes проанализировали данные 6171 американца с нормМТ и выявили, что те из них, у кого было высокое процентное содержание жировой ткани (ЖТк), 18 имели большие проблемы с кардиопатологией, чем лица с этим показателем, соответствующим возрасту [14, 33]. Первым проблему развития метаболических нарушений у лиц с нормМТ описал Ruderman с соавторамы в публикации 1981 году, предложив понятие метаболического ожирения у лиц с нормальной массой тела (Metabolically Obese Normal-Weight, MONW) [16]. Авторы обратили внимание на возможность избыточного отложения абдоминальной жировой ткани у этого контингента. Абдоминальное ожирение (АО) является известным фактором риска ССЗ и СД 2 типа. На сегодняшний день большое количество исследований и научных публикаций посвящено патогенетическим связям между отложением жира в брюшном отделе у людей с Ож и сердечно-сосудистой патологией (ССП) [27, 34, 35, 36]. ССП остается главной причиной инвалидности и преждевременной смерти больных диабетом, в особенности при СД 2 типа. Более того, с увеличением продолжительности жизни больных диабетом эта статистика продолжает ухудшаться. Очевидно, что в борьбе с ССЗ нужна упреждающая стратегия, имея в виду устранение главных факторов риска, которыми считаются ожирение, метаболические нарушения и скрытое ожирение при СД 2 типа у лиц нормальной массой тела, которые имеют гараздо более высокий риск смертности [10, 11, 15, 37]. Установленный в последние годы негативный прогноз относительно продолжительности жизни для лиц с нормМТ, в том числе больных с клиническим фенотипом СД 2 типа, способствовал повышению научной активности в поисках причин такой ситуации [11, 38]. Среди выдвинутых гипотез следует упомянуть предположительную роль иммунологического либо генетического факторов [39]. 19 Учитывая доказанную в приведенной серии публикаций отрицательную роль нормМТ в прогнозе СД 2 типа, встал вопрос о разработке методов выявления факторов кардиального риска у этой категории больных и разработке реабилитационных программ для них. В свою очередь, для внедрения таких программ появилась необходимость в данных об эпидемиологии СД 2 типа с норм МТ. На сегодняшний день эти сведения можно рассчитать условно путём вычисления из численности населения количество лиц с нормМТ и Ож. По данным литературы, среди больных СД 2 типа примерно 90 % имеют Ож либо избМТ [8, 24]. Однако, нельзя не учитывать то, что на разных территориях эти показатели существенно отличаются. Например, имеются работы о том, что в Японии половина больных СД 2 типа имеют нормМТ [9]. Это предопределяет актуальность исследований по уточнению территориальных особенностей удельного веса контингента, имеющего нормМТ. Одной из задач данного исследования явилось установление удельного веса лиц с нормМТ среди жителей городской и сельской местности Харьковской области в возрасте 45 и более лет, а также установление уд. веса лиц с нормМТ среди больных СД 2 типа, которые прошли курс лечения в специализированной эндокринологической клинике в течение календарного года. Установленный в последние два десятилетия более неблагоприятный прогноз при СД 2 типа у лиц с нормМТ ряд исследователей связывает с влияние иммунологических нарушений у этой категории больных [40, 41, 42.]. Существование небольшой части лиц с положительными маркерами аутоиммунного диабета среди больных, имеющих фенотипический СД 2 типа, зарегистрировано во многих странах мира. Этому феномену присваивали разные названия: медленно прогрессирующий иммуннозависимый диабет (LADA), медленно прогрессирующий иммуннозависимый диабет, СД типа 1,5. 20 Для стандартизации диагностики LADA Иммунологическое Сообщество по Диабету предложило следующие критерии: 1) возраст манифестации болезни не менее 30 лет; 2) позитивные не менее одного из четырех антител, обычно определяемых при СД 1 типа; 3) отсутствие потребности в экзогенном инсулине не менее 6 месяцев после диагностирования диабета (хотя соблюдение этого положения является в определенной мере субъективным). На начальных этапах заболевания его клинические черты у многих пациентов с LADA неотличимы от СД 2 типа. Клинические исходы у таких больных определяются как наличием инсулинорезистентности (ИР) (как у пациентов с СД 2 типа) так и аутоиммунной деструкцией бета-клеток (как у пациентов с СД 1 типа). Диагноз LADA остается довольно трудной клинической задачей, особенно в группе пациентов среднего возраста [43,44]. В возникновении и развитии LADA решающую роль играет аутоиммунный характер поражения островковых бета-клеток поджелудочной железы, который характеризуется медленно прогрессирующим течением с конечным развитием клинической картины инсулиновой недостаточности [45]. В отличие от острой потребности в инсулине при СД 1 типа у детей и подростков, течение этого процесса у взрослых более медленное, что определяет постепенное развитие симптомов СД и инсулиновой недостаточности. Учитывая такой патогенетический механизм поражения островков Лангерганса, основным критерием для диагностики LADA является аутоиммунного воспаления [43, 46, 47, 48]. определение маркеров К ним относятся следующие: аутоантитела (АТ) к глутаматдекарбоксилаза (GAD); специфические АТ к бетаклеткам островков Лангерганса (ICA); АТ к инсулину (IAA) наиболее характерные для детей с СД 1 типа и гораздо реже выявляющиеся у взрослых. Наличие или отсутствие аутоантител является основным отличительным признаком при дифференциальной диагностике между СД 2 типа и LADA [39, 21 49]. Что касается иммунологических отличий между LADA и СД 1 типа, то установлено, что для LADA характерна позитивность только к одному AT (ICA или к GAD) [50, 51]. По данным UKPDS, частота выявления аутоантител к разным структурам бета-клетки у лиц с впервые выявленным СД 2 типа колеблется от 6 до 12 % (AT к ICA или AТ к GAD). В возрастной группе от 25 до 34 лет в момент диагностики диабета АТ к GAD определялись у 34% случаев, а в возрасте (55-66) лет – только в 7 %. Однако в популяционных исследованиях эти цифры ниже. Среди больных с впервые выявленным СД 2 типа в исследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) частота соответствовала таковой в Северной Америке и составила 3,7 %. Имеются отличия и между странами южной и северной Европы. В Азии и странах бассейна Тихого океана LADA выявляются еще реже. Тем не менее, отмечена высокая частота в Китае. Сегодня основным критерием диагностики LADAдиабета является определение иммунологических маркеров аутоиммунного воспаления – AT к GAD и AT к ICA. Среди окончательно не решенных вопросов относительно LADA можно выделить следующий: действительно ли LADA характерен преимущественно для контингента с нормМТ? В данной работе предпринята попытка ответить на эти вопрос. 1.2. Принципиальные подходы к оценке кардиоваскулярного риска Оценка общего (суммарного) КВР имеет ключевое значение для выбора профилактической стратегии и конкретных вмешательств у пациентов, которые, как правило, имеют сочетание нескольких факторов риска (ФР). Калькуляторы риска разрабатываются эпидемиологических и оцениваются исследований, поэтому на они основании в результатов достаточной мере 22 специфичны для исследованных популяций [52, 53]. Это обусловливает преимущественное использование данных калькуляторов риска в разных странах. В США наиболее популярен калькулятор, разработанный на основе результатов Фремингемского исследования [54]; в Германии – калькулятор PROCАM, составленный на основе исследования в г. Мюнстер [55]; в Финляндии – калькулятор FINRISK [56]. Шкалы КВР можно разделить на те, которые разрабатывались на контингенты без учета диабета, и на программы, учитывающие влияние диабета. Шкалы риска без диабета. Фремингемская шкала риска, основанная на данных возраста, пола, АД, уровня холестерина (общего и липопротеины высокой плотности (ЛПВП)) и о курении, и имеющая наличие СД как категоризирующий показатель [57], была изучена в ряде проспективных исследований [58, 59]. У больных СД результаты оказались ненадёжны: риск ССЗ в популяции Великобритании был недооценён, а в Испании — переоценён [60, 61]. Недавние результаты Фремингемского исследования показали, что стандартные факторы риска, включая исходное наличие СД, по-прежнему влияют на развитие ССЗ даже спустя 30 лет наблюдения [62]. Европейская шкала системной расчета кардиоваскулярного риска (SCORE) для фатальных ИБС и ССЗ не разрабатывалась для учёта СД [60, 63]. Исследование DECODE позволило сформировать стратификацию риска для ССС, включающую статус толерантности к глюкозе и гликемии натощак (ГН) [64]. Эта шкала показала 11%-ную недооценку сердечно-сосудистого риска [60]. Проспективная Мюнстерская шкала (PROCAM) откалибрована относительно соотношения недостаточно предполагаемых хорошо и реально прогнозированных событий [65, 66]. Регистр Жироны по инфаркту миокарда 23 (REGICOR) [67] недооценивает риск ССЗ в применении его к средиземноморской (испанской) популяции [61]. Шкалы КВР, разработанные специально для сахарного диабета. Оценка КВР у лиц с предиабетом. Данные исследования DECODE показали, что 2ч-ГП, но не ГП натощак, прогнозировали смертность от всех причин, от ССЗ и ИБС после их коррекции Британское по другим проспективное основным исследование факторам диабета риска (UKPDS) [68, 69]. позволило сформировать шкалу с хорошей чувствительностью (90 %) для британской популяции [70, 71], однако преувеличивающую риск для испанской популяции [61] и с умеренной специфичностью для греческой популяции [72]. Кроме того, эта шкала была создана до введения современных стратегий предотвращения ССЗ. Шведский национальный регистр диабета (NDR) был апробирован на шведской популяции и показал хорошую прогностическую ценность [73]. Фремингемское исследование по инсульту было апробировано только на испанской группе из 178 пациентов и показало переоценку риска [74, 75, 76] UKPDS по инсульту недооценивало риск фатального инсульта в популяции США [77]. Исследование ADVANCE - это современная модель предотвращения сердечно-сосудистого риска, разработанная на основе международной когортной выборки [78, 79]. Эта модель, включающая в себя возраст на момент установки диагноза, известную длительность СД, пол, пульсовое давление, леченную гипертензию, мерцательную аритмию, ретинопатию, гликозилированный гемоглобин (НbA1c), отношение альбумин/креатинин мочи и не-ЛПВП-холестерин, показала достаточную способность к выделению степени риска и хорошую калиброванность во время отработки. Практическая применимость шкалы была изучена на независимой когорте лиц с СД 2 типа и показала сходные высокие качества. Проведенный метаанализ 17 шкал риска, из них 15 - в основном, для популяции белой расы США и Европы и 2 китайские 24 (Гонг-Конг), показал, что есть основания предполагать, что специализированные шкалы, учитывающие СД, лучше, чем общие шкалы риска ССЗ [80]. Шкалы по СД показывали лучшие результаты в популяциях, в которых они были разработаны, в других же была необходима корректировка. В Европе с 2003 года рекомендуется пользоваться системой оценки КВР SCORE [81]. Она разработана на основании результатов когортных исследований, проведенных в 12 европейских странах, включая Россию, с участием 205178 пациентов, из которых 7934 умерли от ССЗ в течение периода наблюдений. Разработаны две модификации шкалы для стран с низким и высоким КВР. Шкала SCORE оценивает риск именно смерти от ССЗ, а не риск любых осложнений (включая фатальные и нефатальные). В то же время шкала не предназначена для лиц с доказанными ССЗ атеросклеротического генеза, СД 1 и 2 типа, хронической болезни почек и лиц с очень высокими уровнями отдельных ФР. У них суммарный риск автоматически считается высоким и очень высоким и требует интенсивной коррекции. Системой SCORE предусмотрен ряд факторов, наличие которых рассматривается как маркеры, повышающие степень любого риска, определенную по шкале. К ним, в частности, отнесено увеличение толщины комплекса интима медиа (ТКИМ), обнаружение бляшек в сонных артериях, наличие кардиальной автономной нейропатии, доказанной стандартными тестами, гипертриглицеридемию (ГТГ) и снижение уровня ХС ЛПВП [81]. В 2007 году алгоритм SCORE был модифицирован для оценки 10-летнего риска развития ССЗ. В настоящее время эта система приобрела всеобщее признание во всем мире и может быть использована как основа для установления и стратификации индивидуумов с долгосрочным риском ССЗ с целью проведения профилактических мероприятий. Постоянно обновляются рекомендации для клиницистов. Результатом интеграции знаний и умений 25 ведущих специалистов стали Европейские руководства, посвященные профилактике ССЗ [82, 83, 84]. Версия руководства 2012 года отражает консенсус наиболее крупных профессиональных Европейских обществ кардиологов, гипертензии, атерослероза, ассоциации сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации, ассоциации по изучению СД, Международной федерации по изучению СД, Европейской организации инсульта, международного общества социальной медицины, Европейского общества общей практики семейной медицины. В 2013 году экспертами Европейской ассоциацией по изучению диабета и Европейского общества кардиологов издано руководство по диабету, преддиабету и ССЗ. В нем подчеркнуто, что СД следует признать не только эндокринной, но и ССП [82, 85]. Основанием для этого являются многочисленные макро- и микрососудистые осложнения СД 2 типа, ранняя акселерация атеросклероза поражения различных с формированием сосудистых систем, клинических наличие проявлений диабетической дислипидемии. Проявления атеросклеротического поражения сосудов (ИБС, инфаркт миокарда, церебро-васкулярная болезнь, мозговой инсульт) не являются специфическими осложнениями СД. Но при этом атеросклероз при СД имеет ряд особенностей, поэтому иногда трактуется как диабетическая макроангиопатия. Особенности атеросклеротического процесса – это поражение каротидных, коронарных, церебральных артерий, сосудов конечностей, агрессивное течение, мультисегментарная локализация стенозов. Гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение каротидных артерий имеет место почти в половине случаев ишемических инсультов. Наиболее частой причиной развития стенозирующего процесса в сонных артериях является атеросклероз. Атеросклероз выражается в инфильтрации 26 стенок сосудов, особенно интимы, липидами, преимущественно холестерином, с последующим развитием бляшек – соединительнотканных утолщений. Типичным местом развития атеросклероза являются устья сосудов и их бифуркации, т.е. участки сосудистой системы, гемодинамические условия характеризуется в которых нарушениями местные ламинарного кровотока [86, 87]. На сегодня отработаны и задокументированы в руководствах сонографические признаки атеросклероза, в том числе его проявления на различных стадиях развития, что обеспечивает сопоставимость результатов исследования [88, 89]. Кроме того, доказано, что при выявлении атеросклеротических изменений в сосудах, доступных для исследования, например, в каротидных артериях, данные можно интерполировать на кардиальные и церебральные сосуды [90]. Развитие атеросклероза на первых этапах может протекать бессимптомно и начинается с поражения внутренней оболочки артерии – интимы. Первые морфологические проявления атеросклероза тесно связаны с нарушением проницаемости эндотелия интимы артерии и изменением толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), его уплотнением, разрыхлением, неоднородностью структуры [91, 92, 93]. Данные, полученные при мета-анализе восем крупных исследований, включавших 37197 пациентов, свидетельствуют о том, что увеличение ТКИМ на 0,1 мм приводит к повышению риска развития ИМ с 10 до 15%, инсульта с 13 до 18% [94]. Для стратификации риска сердечно-сосудистых событий в больших популяционных исследованиях, таких как ARIC, Bogalusa Heart Study, CAPS, приводится подробная, по квартилям, градация нормальных величин ТКИМ общых сонных артерий (ОСА), с учетом пола и возраста [95]. Главный признак атеросклероза – это формирование бляшек, что в дальнейшем ведет к стенозированию каротидной артерии. 27 В то же время, имеющиеся на сегодня данные крупномасштабны исследований о более неблагоприятном прогнозе в отношении развития ССП, в том числе фатальной, у больных СД 2 типа с нормМТ, выдвигают в число, актуальных проблему механизмов такого влияния при нормМТ на кардиопатологию. Таким образом, на сегодня достаточно подробно изучена морфологическая картина атеросклероза, описаны стадии его развития. С другой стороны, считается, что выявление атеросклеротических изменений при исследовании доступного для сонографии участка артериальной сети, например, каротидных артерий дает основание судить о состоянии других отделов, в том числе кардиального и церебрального. Поэтому данное исследование можно считать методом интегральной оценки состояния сердечно-сосудистой системы, а касательно больных СД 2 типа с нормМТ – особенностей и степени атерогенного поражения сосудов в результате взаимодействия различных факторов кардиоваскулярного риска, характерных для больных с нормМТ. На сегодняшний день таких данных в научной литературе не выявлено. 1.3. Метаболический паттерн ожирения при сахарном диабете 2 типа на фоне нормальной массы тела Сегодня большинство исследователей связывают негативные кардиальные риски при нормМТ с наличием у этих лиц избыточного содержания ЖТк. Метаболическое нарушение у лиц нормМТ впервые описал Ruderman N. в публикации 1981 году, при этом предложив понятие синдром метаболического ожирения с нормальной массой тела (MONW) [16]. Несмотря на высокую 28 распространенность метаболических факторов риска среди лиц с нормМТ, до сих пор не разработаны единые критерии этого синдрома. Учитывая тот факт, что исследования проводили и в группах, которые отличались по возрастным и этническим критериям, трудно оценить реальную распространенность метаболических нарушений. Патогенез метаболических нарушений при MONW примерно аналогичен нарушениям, которые встречаются при АО. Наибольшая проблема с точки зрения профилактики СД 2 типа и заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с MONW касается ранней диагностики. Пациентов с АО легко распознать благодаря простым антропометрическим параметра, таким как вес, рост, ИМТ, окружность талии, но на сегодня нет соответствующих критериев для пациентов с MONW, кроме биохимических маркеров. Проблема ранней диагностики MONW очень важна, поскольку среди лиц, на первый взгляд, без избыточной массы тела, есть очень большая группа с особой тенденцией к отложению висцерального жира, которая требует проведения ранней профилактики ИБС и СД 2 типа с использованием и коррекции образа жизни, и фармакологических средств. Согласно рекомендациям IDF (International Diabetes Federation) (2005), АО устанавливается по размерам окружности талии (ОТ) у мужчин 94 см и более, у женщин - 80 см и более. Нормативы размеров ОТ в этой редакции были усилены относительно нормативов АТР III (Adult Treatment Panel III): у мужчин от меньше 102 см до меньше 94 см; у женщин от меньше 88 см до меньше 80 см. Этот шаг, естественно, значительно увеличивает контингент лиц с метаболическим синдромом. Однако следует признать, что даже эти нормативные уровни ОТ не во всех случаях висцерального ожирения у лиц с нормМТ будут превышены. 29 Поэтому для объективной оценки наличия АО предложен ряд антропометрических индексов, из которых некоторыми авторами выделен как наиболее информативный и удобный для использования в практической медицине индекс ОТ/рост (WHtR), нормативы которого (меньще 0,5) не имеют гендерной разницы [83, 96, 97]. Другими авторами было предложено определение сагиттального диаметра живота [98]. В проведенном исследовании среди мужчин и женщин увеличение сагиттального диаметра живота имело более сильные корреляции с сердечно-сосудистым риском и другими факторами риска метаболического синдрома, чем другие антропометрических данные, такие как ОТ, ОТ/ окружность бедер (ОБ) и ИМТ. Следует отметить, что использование перечисленных антропометрических исследований и предложенных индексов не всегда позволяет объективизировать наличие избыточного содержания ЖТк в логанизме лиц с нормМТ. Эти возможности расширяет биоимпедансный метод, дающий возможность определить процентную долю в организме ЖТк, МТк, костной ткани и воды и сравнить ее с возрастными и гендерными нормами. Следует акцентировать внимание на возможности определить процентную долю МТк именно у больных СД 2 типа с нормМТ. К сожалению, ее роль на сегодня недостаточно оценена ни научной, ни практической медициной, а занимаются этим вопросом специалисты по спортивной медицине. Тем не менее, известно, что инсулин способствует организации запасов глюкозы в виде гликогена, и этот процесс происходит, в основном, в скелетных мышцах. Именно эта ткань способна абсорбировать глюкозу достаточно быстро и в больших количествах, препятствуя развитию постпрандиальной гипергликемии [99, 100]. Клетки МТк поглощают глюкозу, снижая её уровень в крови. В то же время, для проникновения глюкозы в клетку необходим инсулин, который, взаимодействуя с рецепторами клетки, делает её проницаемой для 30 глюкозы. При недостатке инсулина нарушается способность глюкозы проникать в клетку, и она накапливается в крови (гипергликемия), что является сигналом для поджелудочной железы на активацию выработки инсулина. При развитии резистентности к инсулину избыток глюкозы откладывается в виде жира, так как ЖТк обладает достаточно большой метаболической активностью и хорошо восприимчива к инсулину [101, 102]. Таким образом, информация о снижении процентного содержания МТк в организме больного СД 2 типа относительно возрастных норм может быть полезной для объяснения состояния углеводного обмена в каждом конкретном случае и принятие адекватного решения по коррекции глюкозного гомеостаза. Для реализации метода требуются специальные электронные весы, использование которых является доступным для лечебного учреждения [103, 104]. Подводя итоги анализа публикаций по поводу MONW, следует отметить, что на сегодняшний день окончательно не отработан алгоритм его диагностики, а значит – и распространённости. Основной вопрос, какой из антропометрических, лабораторных и инструментальных параметров является наиболее точным для определения MONW у пациентов с СД 2 типа? Актуальной задачей разработки критериев диагностики метаболического Ож при нормМТ является, прежде всего – выделение признаков, доступных для повседневной практики практического здравоохранения. Многочисленными исследованиями на сегодня установлена сильная взаимосвязь между висцеральным Ож и СД 2 типа. Именно Ож считается наиболее частой причиной ИР [105, 106]. В свою очередь, ИР ведет к повышению концентрации инсулина в плазме крови по сравнению с физиологическими значениями для имеющейся концентрации глюкозы – к гиперинсулинемии. Установлено, что ранняя стадия ИР характеризуется 31 метаболической дисгликемией с адекватной функцией поджелудочной железы. При этом уровень инсулина может быть нормальным или повышенным. Вторая стадия ИР характеризуется нарушенной толерантностью к глюкозе, которая связана как с ИР, так и с дисфункцией бета-клеток. Уровень инсулина при этом повышен. Третья стадия ИР определяется развитием СД, прогрессирующей дисфункцией бета-клеток. Уровень инсулина вначале может быть повышенным, а по мере прогрессирования диабета – снижается [107, 108, 109, 110]. Лабораторным методом оценки резистентности к инсулину является определение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR показателя, – предложенного в 1985 году D. R. Matthews и соавторы [111]. Авторами при разработке математической гомеостатической модели для оценки резистентности к инсулину было продемонстрировано, что соотношение базального (натощак) уровня инсулина и глюкозы в значительной степени коррелирует с оценкой резистентности к инсулину в классическом прямом методе оценки эффектов инсулина на метаболизм глюкозы. Хотя существует сильная взаимосвязь между гликемией и микрососудистыми заболеваниями, ситуация относительно макрососудистых расстройств менее ясная. Имеются данные, что гипергликемия даже с минимальным повышением HbA1c связана линейно с увеличенным сердечнососудистым риском [21, 112]. В исследовании DECODE, включающем анализ ряда когортных европейских исследований, проведенных с использованием теста толерантности к глюкозе, повышенная смертность была выявлена у лиц с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), но не с гипергликемией натощак. При этом высокий уровень постпрандиальной глюкозы коррелировал со всеми формами ССС, а повышение глюкозы натощак не влияло на прогноз [69]. Тем не менее, эффекты нормализации гликемии в отношении сердечнососудистого риска остаются недостаточно изученными, а недавние 32 исследования не предоставили исчерпывающих данных для прояснения этого вопроса [113, 114]. Причины этому включают в себя наличие коморбидности при длительно протекающем СД 2 типа и вообще формирование инсулинорезистентностью комлексного фенотипа высокого риска. Фактором, непосредственно отвечающим за развитие гипергликемии натощак, является повышение продукции глюкозы печенью. Установлено, что при СД 2 типа для того, чтобы повысить инсулин опосредованный захват глюкозы (ИОЗГ) в два раза, необходимо увеличить уровень инсулина в пять-шесть раз, а наличие ИР требует значительно большего количества инсулина, чтобы его повысить. С этой точки зрения факт уменьшения массы β-клеток при СД 2 типа с нормМТ играет свою негативную роль [115, 116]. У этих больных неспособность к увеличению ИОЗГ по причине как ИР, так и ограничения в плане секреции глюкозы, создает метаболический фундамент, при котором даже небольшое повышение продукции глюкозы печенью вызывает значительное повышение ГКН. Секреция инсулина у человека делится на 3 варианта: первый – базальная; второй – двухфазная; третий – пульсовая. В физиологических условиях существует постоянная базальная секреция инсулина даже в отсутствие эндогенных сигналов. Кроме того, имеются острые осцилляции в секреции инсулина [117]. В физиологических условиях пульсация секреции четко коррелирует с колебаниями С-пептида, а конкурентные циклы глюкозы в плазме появляются за 2 минуты до инсулиновой волны. Глюкагон тоже имеет пульсовой характер секреции. Выделение инсулина происходит двухфазным способом: острые пики (10 минут – I фаза) и постепенное повышение выделения инсулина (II фаза). Наиболее очевидной проблемой является сохранение достаточной массы β-клеток и их функции, чтобы справиться с ИР. В то же время при воздействии 33 диабетогенных факторов β-клетки теряют свою дифференцировку, что приводит к потере специализированных функций, в том числе – к выпадению первой фазы в секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой [99, 118, 119]. Стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС основывается на результатах крупных клинических исследований, которые показали, что снижение общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) приводит к достоверному снижению риска возникновения ИБС и общей смертности. Значение метаболизма липидов и липопротеинов в норме позволяет лучше представлять механизмы тех нарушений, которые лежат в основе наиболее часто встречающихся дислипидемией, и более целенаправленно проводить коррекцию этих нарушений. Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли дислипидемии в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений. В популяциях с относительно низким уровнем общего ХС и ХС ЛПНП, таких как Китай и Япония, распространенность ИБС остается низкой, несмотря на высокое распространение курения, и артериальной гипертонии. В Фремингеиском исследовании длительное наблюдение за лицами без ИБС и новообразований показало, что уровень общего ХС прямо связан с общей и ССС у мужчин и женщин моложе 50 лет. ИР играет важную роль в формировании атерогенной дислипидемии (ДЛП), поскольку ведет к повышению высвобождения печенью свободных жирных кислот (СЖК) вследствие липолиза. Далее происходит повышение липопротеинов очень низкой плотности из-за доступности их основного субстрата, а также сниженной деградации компонента липопротеинов печёночного происхождения (АпоВ-100) и повышенного липогенеза. При СД 2 типа эти изменения отличаются некоторыми особенностями липидного 34 профиля, а именно, увеличением уровня ТГ, ХС ЛПОНП, усилением синтеза АпоВ и малых плотных частиц ЛПНП [120]. Этот подтип ЛПНП играет важную роль в атерогенезе, будучи более подверженным окислению. С другой стороны, исследованиями последнего времени установлено, что при СД может быть утеряна протективная функция ЛПВП в связи с нарушением структуры входящих в них белков на фоне прооксидантного и провоспалительного фенотипа [121]. Считается, что у больных СД 2 типа ДЛП является независимым предиктором КВР, более сильным, чем изолированная ГТГ или снижение ХС ЛПВП [122]. Единое мнение об истинном значении триглицеридов (ТГ) в отношении увеличения риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных исследований уровень ТГ до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС, особенно у женщин. Так, во Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем выше была концентрация ТГ. В последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о независимой связи концентрации ТГ с риском ИБС. Недавно опубликованы данные исследования Copenhagen Male Study, охватывающего 2906 мужчин в возрасте 52-74 года без ИБС. За 8 лет наблюдения первый инфаркт миокарда (ИМ) возник у 229 из них и риск возникновения ИБС возрастал по мере увеличения исходной концентрации ТГ [123]. Метаанализ клинических исследований с общим числом обследованных 46413 мужчин и 10864 женщин, проведенный J. E. Hokanson и M. A. Austin, показал, что ТГ являются независимым фактором риска ИБС даже после поправки на ЛПВП [124]. Л. М. Доборджгинидзе и Н. А. Грацианский опубликовали результаты исследования, в котором изучали уровень инсулина, размер частиц ЛПНП, а также тип регионального распределения подкожной жировой клетчатки с помощью антропометрических методов и компьютерной томографии у 165 35 практически здоровых мужчин [125]. Оказалось, что более 80 % мужчин с ОТ 90 см и уровнем ТГ в более 2 ммоль/л – 180 мг/дл имели метаболическую триаду: гиперинсулинемию, увеличение концентрации апопротеина В и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП. Авторы полагают, что сочетание ГТГ (ТГ более 2 ммоль/л – 180 мг/дл) и абдоминального типа распределения подкожной жировой клетчатки (обхват талии более 90 см) – так называемая гипертриглицеридемическая талия является маркером МС со всеми характерными для этого состояния проявлениями. На сегодня известно, что жировая ткань (ЖТк) синтезирует и секретирует большое количество биологически активных пептидов, так называемых адипокинов. Уже изучено более пятидесяти адипокинов, они гетерогенны по структуре и выполняемым функциям [126, 127]. Имея паракринный, аутокринный и эндокринный механизмы действия, адипокины влияют на метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы, процессы воспаления, свертывания крови, иммунитет, ангиогенез, образование костной ткани, опухолевый рост и другие [128]. Адипокины обладают разнообразными биологическими эффектами и влияют на выраженность процессов во многих органах прямо или через нейроэндокринные механизмы, взаимодействуя с гормонами гипофиза, инсулином, катехоламинами [129, 131]. Кроме того, адипокины участвуют в регуляции работы поджелудочной железы, метаболизма глюкозы, модуляции чувствительности тканей к инсулину, а нарушение их баланса может быть причиной развития СД 2 типа [2, 132, 133] Среди адипокинов, влияющих на развитие ИР и метаболических нарушений, наиболее изучены лептин, адипонектин, висфатин. В дополнение к этому, ЖТк экспрессирует ряд рецепторов, которые позволяют отвечать на афферентные сигналы внутренних органов и центральной нервной системы. 36 Таким образом, ЖТк вовлечена в координацию многих биологических процессов, включая метаболизм энергии, нейроэндокринные и иммунные процессы. Адипонектин (АН) является незаменимым компонентом в регуляции энергетического гомеостаза и поддержании оптимального липидного профиля [129, 131, 134]. АН повышает чувствительность к инсулину, снижает продукцию глюкозы и жиров в печени, снижает АД, предотвращает развитие атеросклероза и тормозит воспаление сосудистой стенки. Нормальный уровень АН защищает от ИР, Ож, сердечно-сосудистых заболеваний. При снижении уровня гормона организм начинает откладывать жир в «опасных» местах, таких как сердце, печень и мышечная ткань. Установлено, что плазменные концентрации АН обратно коррелируют с ИМТ при ожирении [135, 136]. Уровень этого гормона значительно повышается при голодании и снижении массы на фоне гипокалорийной диеты у больных с Ож [135]. Показатели АН имеют положительную корреляцию с чувствительностью к инсулину [137, 138]. Установлено, что его низкий уровень в крови предшествует развитию ИР [24]. В эксперименте показано, что АН уменьшает ИР, стимулируя фосфорилирование тирозина (рецептора инсулина) и повышая действие инсулина в скелетной мышце и печеночной ткани [128, 137]. Еще один механизм влияния АН на ИР заключается в снижении поступления жирных кислот в печень и стимуляции их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью, а также синтезу липопротеидов очень низкой плотности [24, 130]. Поэтому считают, что уровень АН может быть использован как маркер риска развития болезней сердца и диабета. 37 1.4. Подходы к стратегии лечения больных с клиническим фенотипом сахарного диабета 2 типа при нормальной массе тела При выборе тактики контроля гипергликемии у больных с фенотипом СД 2 типа, имеющих нормМТ, следует учитывать ряд особенностей этого контингента: 1. У этого контингента больных доказан более неблагоприятный по сравнению с таковыми с избМТ и Ож прогноз относительно частоты острой ССП, в том числе с фатальным исходом [10], более высокая смертность, причем, не только от кардиальных причин [139]; 2. У определенной части таких больных имеется LADA, который трудно дифференцировать только по клинике заболевания, но который требует особого подхода к тактике сахараснижающей терапии [39]; 3. Даже при наличии у лиц с нормМТ АО существующими критериями относительно антропометрических показателей его не всегда можно выявить [140]; 4. Учитывая значимость мышечной ткани организма для обеспечения эффективности углеводного обмена, относительно больных с нормМТ следует предпочитать такие терапевтические технологии, которые не способствуют снижению удельного веса МТк. В настоящее время выбор оптимальной стратегии лечения больных СД 2 типа осложняется наличием на фармакологическом рынке большого количества сахароснижающих препаратов, поддерживаемых большой рекламой. В связи с этим Американская диабетическая ассоциация (АДА) и Европейская ассоциация по изучению СД (EASD) объединили усилия для анализа имеющегося опыта и разработке рекомендаций по контролю гипергликемии у взрослых пациентов с СД 2 типа. Членами данных ассоциаций, а также членами 38 других ассоциаций и объединений [6, 141] было разработано несколько соответствующих руководств, в том числе с учетом данных о безопасности некоторых новых классов лекарственных препаратов [142, 143]. Последние рекомендации относятся к 2012 году [141]. Следует обратить внимание, что в данных рекомендациях подчеркивается, что критически важными аспектами ведения пациентов с СД 2 типа является физическая активность и изменение режима питания [21, 144]. Указывается, что снижение массы тела, достигнутое лишь путем соблюдения диеты или применения лекарственных препаратов, способствует контролю уровня гликемии, а также снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, одной из целей лечения СД является снижение массы тела либо, по крайней мере, поддержание ее на одном уровне. Если у пациента существуют определенные трудности с изменением образа жизни, а также, если без применения лекарственных препаратов возможность достичь целевого показателя HbA1с маловероятна, назначается пероральные сахароснижающие препараты. В рекомендациях ADA и EASD указано, что при условии отсутствия противопоказаний оптимальным препаратом первой линии является метформин [141, 145]. При необходимости интенсификации гипогликемической терапии на фоне метформина (если на протяжении более трех месяцев не удается достичь/поддерживать целевой уровень HbA1с, необходимо добавить в схему лечения второй пероральный препарат или базальный инсулин [146, 147, 148]. В рекомендациях обращено внимание на то, что у пациентов с нормМТ необходимо исключить наличие LADA. Эти пациенты в большинстве случаев отвечают на лечение пероральными гипогликемическими препаратами, однако, у них быстрее наступает потребность в инсулинотерапии [149]. Поэтому данный контингент необходимо как можно ранее идентифицировать путем 39 исследования титров антител к островкам поджелудочной железы, что позволит вовремя подключить инсулинотерапию. Принимая во внимание установленную более высокую частоту атерогенной кардиальной патологии, в том числе с фатальным исходом, у пациентов с нормМТ, следует при определении стратегии ведения таких больных учитывать этот риск. Необходимо по возможности избегать назначения препаратов, способствующих развитию гипогликемии, поскольку они могут быть причиной аритмии [150]. Ввиду возможного влияния на калиевые каналы в сердце, некоторые препараты сульфонилмочевины могут усугубить ишемию миокарда за счет влияния на ишемическое прекондиционирование. Подчеркнуто, что метформин, оказывая положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, является весьма полезным для профилактики ИБС [151]. В клинической практике для лечения атерогенной дислипидемии применяют фибраты, которые снижают уровень ТГ, трансформируют мелкие частицы в крупные и умеренно повышают уровень ХС ЛПВП, фенофибрат также вызывает умеренное повышение уровня общего Апо В. Во многих клинических исследованиях доказано, что фибраты снижают риск основных коронарных событий, но их эффективность по снижению частоты сердечно-сосудистых событий менее выражена, чем у статинов. В последнее десятилетие проведен ряд крупных проспективных исследований (HHS, BIP, VA-HIT) [152], среди которых ведущим является исследование FIELD с участием 9795 пациентов с нарушениями углеводного обмена. Эти исследования были посвящены сравнительному изучению влияния гиполипидемической терапии (статинами или фибратами) на уровни ССЗ и смертности. Оказалось, что фибраты особенно эффективны у пациентов с СД 2 40 и/или признаками МС и достоверно снижают высокий риск сердечнососудистых осложнений [153]. Вследствие меньшей эффективности фибратов по сравнению со статинами, их применение в качестве монотерапии у пациентов с МС считается нерациональным. Вместе с тем, комбинированное применение фибратов со статинами более эффективно корригирует атерогенную дислипидемию при МС [154]. Еще одним важным для пациентов в нормМТ является следующий момент. Ввиду отсутствия критериев выявления избыточного абдоминального жира, адекватных для этого контингента, использование нормативов действующих критериев IDF далеко не всегда позволяет установить у них метаболическое ожирение. Поэтому имеется необходимость установления у них процентного содержания ЖТк. Кроме того, учитывая наличие предположений, что для пациентов более важным является поддержание определенного соотношения между ЖТк и МТк, а также меньшую массы МТк у лиц с нормМТ, следует в комплексном лечении отдавать предпочтение технологиям, сберегающим либо увеличивающим процентное содержание МТк. На сегодня к таковым не относят гипокалорийную диету, но относят физическую нагрузку и, по данным некоторых авторов, метформин [146]. В этом плане представляет интерес эффективность методов физиотерапии, направленных на тренировку мышечной системы организма, установление которой и предполагается в данном исследовании. 41 ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Обследованные группы В исследование принимало участие 2964 больных СД 2 типа и 160 здоровых лиц. Все больные были проконсультированы или получали лечение в условиях поликлиники или клиники ГУ "Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМН Украины". По данным анкет, заполненных на участников скрининга среди лиц в возрасте 45 и более лет в г. Харькове на базе ГБ № 26 (535 пациентов) и в Золочевском районе Харьковской области (1052 пациентов) установлен удельный вес лиц с нормМТ. В этих подгруппах определена частота увеличения окружности талии (ОТ), наличия артериальной гипертензии (АГ), перенесенных инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, эпизодов гипергликемии (СК больше 6,1 ммоль/л), отягощенного по диабету семейного анамнеза, у женщин – отягощенного акушерского анамнеза. За один календарный год с 2012 до 2013 год в клинике "ИПЭП" находилось 1215 больных СД 2 типа, из которых с нормМТ составили 138 пациентов. Было изучено удельный вес больных СД 2 типа с нормМТ, гендерный состав этих пациентов, возраст к моменту манифестации заболевания, частота инсулинотерапии и сроки её назначения, структура диабетических осложнений, в том числе при длительности диабета до пяти лет. 42 У 138 больных СД 2типа и у 100 лиц без диабета с нормМТ, аналогичных по возрасту и полу, определили величину ОТ и индекс WHtR (ОТ/рост). Дополнительно индекс WHtR определен у лиц с избыточной массой тела (44 с СД 2типа и 30 без диабета) и Ож (36 с СД 2 типа и 30 без диабета). У 82 пациентов с СД 2 типа определена частота увеличения ОТ и ИМТ, уровень инсулина (ИРИ), HbA1c, АТ к GAD и АТ к ICA, ХС, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, АН из которых 42 пациентов СД 2 типа с нормМТ. Были рассчитаны индексы инсулинорезистентности и секреторной способности βклеток поджелудочной железы. Группы сравнения составили 20 пациентов с СД 2 типа с избМТ и 20 пациентов с СД 2 типа с Ож. Контрольная группа – 30 человек без СД в возрасте 55,04 ± 1,82 лет. У 30-ти больных из группы СД 2 типа с нормМТ в возрасте 40-66 (56,3 ± 1,64) лет, проведено ультрасонографическое исследование левых и правых общих сонных артерий (ЛОСА и ПРОСА) и внутренних СА (ЛВСА и ПРВСА). Группу сравнения составили 20 больных СД 2 типа с Ож, аналогичных по возрастному (57,0 ± 1,56) лет и половому составу. Длительность СД 2 типа в группе с нормМТ была (7,93 ± 1,21) лет, с Ож – (6,53 ± 0,95) лет. Проведено лечение АО методам объемного пневмопресинга. Из исследованной группой СД 2 типа с нормМТ было включено 14 больных (12 мужчин и двух женщины) в возрасте от 38 до 63 (49,86 ± 2,53) лет. Критериями для включения в группу было наличие такого признака метаболического ожирения как превышающее возрастные нормы процентное содержание жировой ткани. 2.2 . Методы исследование 43 У всех обследованных лиц исследованы антропометрические показатели по следующим данным: 1. Рост, который определялся с помощью ростомера (пятки, ягодицы, лопатки и затылок касались вертикальной планки, а голова была в таком положении, чтобы угол глаза и раковина уха образовывали горизонтальную линию). Рост измерялся в метрах. 2. Вес в кг, процентную долю жировой и мышечной ткани определялся помощью диагностических весов фирмы Бойрер, Германия. 3. Окружность талии измерялась сантиметровой лентой из гибко- твердого материала. Уровень ОТ оценивали с учетом критерием IDF и ATP III с выделением трех подгрупп: с уровнем ОТ, укладывающимся в нормативы IDF меньше 94 см для мужчин и менше 80 см для женщин; ОТ в пределах так называемой «тревожной зоны», т.е. превышающие нормативы IDF, но в пределах нормативов ATP III 94-102 см для мужчин и 80-88 см для женщин; ОТ значительно увеличена: больше 102 см для мужчин и больше 88 см для женщин. ИМТ в группах рассчитан по формуле: ИМТ = вес (кг)/ рост в метрах2 (м2) (норма ИМТ < 25,0 кг/м2 , избМТ с ≥ 25,0 до ≤ 29,9 кг/м2, Ож ≥ 30,0 кг/м2). На весах фирмы Бойрер определяли процентную долю жировой и мышечной ткани и рассчитывали индекс ЖТк/МТк. Использован индекс WHtR (ОТ/рост) у лиц с нормМТ, с избыточной массой тела и Ож с СД 2 типа, и без диабета, т.к. его норма (<0,5) не имеет гендерных различий. 44 Проведен сравнительный анализ результатов между группами с СД 2 типа и без диабета (контроль). Уровень глюкозы в плазме крови исследован глюкозооксидазным методом на аппарате BIOSENC-LINE ECF Diagnostic. Норма: 3,8 – 6,2 ммоль/л. Уровень имуннореактивного инсулина (ИРИ) исследован имунноферментным методом с использованием набора: Inculin DRG ELISA, REF EIL-2935, lot 44 K 103, exp. 14.10.31 (лабораторные нормы по набору: 2-25 мкЕд/мл). Индекс HOMA-IR рассчитан по формуле: [глюкоза крови натощак (ммоль/л)] х [инсулин в крови (мкЕД/л) / 22.5 Индекс HOMA-FB рассчитан по формуле: [20 х инсулин крови (мкЕД/мл)]/[глюкоза крови натощак (ммоль/л) – 3,5]. Иммуноферментное определение АТ к ICA проведено с помощью набора Isletеst-ICA ELICA BIOMETRICA, Germany. Интерпретация результатов была следующей: АТ к ICA меньше 0,95 – отрицательный; больше 1,05 – положительный; 0,95-1,05 – неопределенный; АТ к GAD определены с помощью набора Isletеst-GAD ELICA BIOMETRICA, Germany. Интерпретация результатов, была следующей: АТ-GAD меньше 1,0 - отрицательный; больше 1,05 – положительный; (1,0-1,05) – неопределенный. Уровень адипонектина в крови определялся имунноферментным анализом. Набор Human Adiponectin ELISA Kit. США. Норма: 4-16 нг/мл. 45 Для всех иммуноферментных исследований использован иммуноферментный анализатор Stat Fax 4700. Холестерин крови определен колориметричным анализом с использованием набора СпЛ, Харьков (норма: 3,62-6,21 ммоль/л). Уровень триглицеридов определен с помощью колориметричного анализа на наборе СпЛ, Харьков (норма: 0,45-1,86ммоль/л). ЛПОНП рассчитан по формуле: ЛПОНП = триглицериди х 0,45 (норма: < 0,76 ммоль/л). ЛПВП определялся методом осаждения в сыворотке крови на наборе ХОЛЕСТЕРИН ЛПВП ФС, Пущино (норма М – 1,0 ммоль/л; Ж – 1,2 ммоль/л). ЛПНП рассчитан с помощью формулы: ЛПНП = холестерин - ЛПВП-ЛПОНП (норма < 2,5 ммоль/л). Все исследования липидного спектра выполнены на аппарате Solar PM 2111. Ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий проведено с помощью аппарата Philips HD 11 XE с датчиком линейного формата в частотном диапазоне 5-10 МГц. Проанализирована толщина интима-медиа (ТИМ), частота ее утолщения либо неравномерности, а также частота атеросклеротических бляшек в исследованных сосудах, в том числе с развитием стеноза. По ТИМ ОСА определили сосудистый возраст (СВ). Для этого была использована формула [155]: ТИМ = (0,009 × возраст) + 0,116 [38] 46 Из этой формулы, путем ее преобразования, получали СВ: СВ = (ТИМ – 0,116) / 0,009 Для расчетов у каждого больного использовали данные УЗИ той стороны (левой или правой), где патологические изменения интима-медиа были более выражены. 14 больным был проведен ежедневный курс объемного пневмопресинга, который включал 8 - 10 сеансов. Пневмопрессинг проводился по типу «бегущей пневмоволны», которая представляет собой способ механического воздействия на подлежащие ткани, в результате которого происходит лимфодренаж, стимуляция кровообращения на микро- и макрососудистом уровнях, метод имитирует мышечные сокращения (одна процедура пнемопрессинга заменяет 20 сеансов ручного массажа мышц). Процедура объемного пневмопрессинга проводилась с помощью аппарата «GreenPress» (Словения). Аппарат оснащен микропроцессорным управлением и встроенным пневмоблоком для подачи воздуха под точно определенным (регулируемым) давлением в систему пневмоманжет. Для данной процедуры использовались шесть манжет (четыре одевались на обе нижние конечности, круговая манжета – на область талии, бедер, ягодиц и к ней присоединялась манжета для воздействия на подкожножировую клетчатку в области передней брюшной стенки. Давление в манжетах регулируемое (от 0 до 198 пРа), продолжительность давления от 0 до 90 сек. Продолжительность процедуры 30 минут. До и после курса лечения у больных на диагностических весах фирмы Бойрер определяли процентную долю жировой и мышечной ткани (ЖТк и МТк) и рассчитывали индекс ЖТк/МТк. 47 Также до и после лечения была исследованы толщина жирового слоя (с кожей) на передней брюшной стенке, внутренней поверхности бедра и ягодице. Исследование проведено с помощью аппарата PhilipsHD 11 XE с датчиком линейного формата в частотномдиапазоне 5-10 МГц. 18 пациентам с СД 2 типа с нормМТ был проведен месячный курс терапии препаратом Трайкор, активным веществом которого является фенофибрат (микронизированный). В одной таблетке содержится 145,0 мг активного вещества. Он относится к группе гиполипидемических средств и применяется один раз в сутки в вечернее время. Статистический анализ данных проводили с помощью програмного обеспечения Bioststistics Microsoft® Version 6.0. Excel 2013 Microsoft Количественные Word признаки STATISTICA-6.0. проверялись на нормальность распределения методом Шапира-Уилка. Статистический анализ нормально распределяющихся количественных данных проводился методом Стьюдента. Вычислялись следующие данные: средние арифметические, стандартные отклонения и статистические ошибки. Достоверность различий средних величин определяли с использованием t–критерия Стьюдента [156]. Различие считали достоверным при значении Р < 0,05. Для установления связи между показателями использован корреляционный анализ по методу Пирсона. 48 ГЛАВА 3 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ С НОРМАЛЬНОЙ МАССОЙ ТЕЛА 3.1. Удельный вес когорты 45 и более лет с нормальной массой тела среди городского и сельского населения Харьковской области. Оценка факторов риска сахарного диабета 2 типа В когортах участников скрининга СД 2 типа, которые включали жителей городского и сельского региона Харьковской области в возрасте 45 лет и старше, группы лиц с нормальной массой тела (индекс массы тела менее 25 кг/м2) были практически одинаковыми: 24,3 % среди жителей города и 25,3 % – в сельской местности. Таким образом, и в городе, и в сельской местности примерно каждый четвертый житель в возрасте 45 и более лет не имел избМТ либо Ож. В то же время частота других ФР СД 2 типа имела некоторые особенности в рассмотренных когортах (табл. 3.1). По нашим данным, у жителей города в возрасте 45 и более лет, имеющих нормМТ, достоверно чаще, чем у аналогичной когорты сельских жителей, имеется метаболическое ожирение, о чем свидетельствует увеличение ОТ как в умеренной (Р < 0,001), так и в значительной степени (Р < 0,002). Одновременно у жителей города достоверно чаще имеет место артериальная гипертензия (Р < 0,001), наличие в анамнезе инфарктов миокарда и инсультов (Р < 0,001), а также отягощенный по диабету семейный анамнез (Р < 0,001). 49 Таблица 3. 1 Частота факторов риска сахарного диабета 2 типа в когортах жителей городского и сельского регионов, имеющих нормальную массу тела, %. Группа количество больных Фактор риска Город (n=130) сельский регион, (n=266) Статистический показатель, Р Умеренное увеличение ОТ у М 94-102, у Ж 80-88 см 34,6 13,5 < 0,001 Выраженное увеличение ОТ у М >102, у Ж > 88 см 10,8 3,8 < 0,002 Всего с увеличением ОТ 45,4 17,3 < 0,001 Наличие АГ 50,8 15,0 < 0,001 Эпизоды гипергликемии 20,0 17,3 - Наличие родственников с СД 21,5 3,0 Отягощенный акушерский анамнез n = 100 24,0 n = 123 16,0 Перенесенные ИМ и инсульт 15,4 2,3 < 0,001 < 0,001 Примечание: Р - достоверность различия между городским и сельским населением. Учитывая данные литературы о том, что избыточное отложение абдоминальной жировой ткани у лиц с нормальной массой тела может быть 50 предиктором к возникновению нарушений углеводного обмена и формированию сердечно-сосудистой патологии [34, 139, 157], нами исследована частота рассматриваемых ФР в зависимости от наличия метаболического ожирения (рис. 3.1; 3.2). * * * Рис.3.1. Частота факторов риска развития сахарного диабета 2 типа у городских и сельских жителей с нормальной массой тела при окружности талии в пределах референтных норм * * * * * Рис.3.2. Частота факторов риска развития сахарного диабета 2 типа у городских и сельских жителей с нормальной масой тела при увеличении показателя окружности талии 51 Оценивая полученные результаты, можно отметить, что частота практически всех проанализированных ФР СД 2 типа была достоверно выше у жителей города и при нормальной, и при увеличенной ОТ. Исключение составила частота выявленных в прошлом эпизодов гипергликемии в подгруппах с нормальной ОТ, в которых она была практически одинаковой (19,7 против 19,6 %). В то же время данный показатель нельзя считать абсолютным, т.к. на сегодня практически не осуществляется регулярное исследование гликемии у населения в рамках программы по раннему выявлению СД 2 типа. В городской когорте наличие метаболического ожирения (увеличения ОТ) достоверно не влияло на частоту каждого из рассмотренных ФР. При этом получены данные, что среди городских жителей острые сердечнососудистые катастрофы (ИМ либо инсульты) перенесли 15,4 % лиц с нормМТ, 10,8 % лиц с избМТ и 7,5 % в группе с Ож (рис. 3.3.). Рис. 3.3. Частота сердечно-сосудистых катастроф у городских жителей в зависимости от массы тела 52 У сельских жителей повышение ОТ сопровождалось достоверным повышением частоты АГ (с 12,7 до 26,1 %, Р < 0,05), перенесенных ИМ и инсульта (с 2,7 до 3,67 %, Р < 0,02), но не повышало риск эпизодов гипергликемии, наличия осложненного акушерского анамнеза и отягощенного по диабету семейного анамнеза. Интерпретировать полученные результаты, по нашему мнению, можно следующим образом. Увеличение ОТ не является единственной причиной формирования других ФР СД 2 типа. Роль этого показателя имеет свои особенности в когорте городского и сельского населения. В связи появление научных публикаций о более неблагоприятном прогнозе для жизни у пациентов СД 2 типа с нормМТ по сравнению с пациентами с избМТ либо с ОЖ [18], считается целесообразным установить удельный вес больных СД 2 типа с нормМТ в конкретных регионах Украины и изучить возрастные и гендерные аспекты манифестации, а также некоторые особенности углеводного метаболизма, частоты и структуры диабетических осложнений у этих пациентов. 3.2. Удельный вес группы с нормальной массой тела среди госпитализированных в эндокринологическую клинику больных сахарным диабетом 2 типа. Характеристика группы По материалам историй болезни изучены данные 1215 пациентов с СД 2 типа, которые находились в клинике ГУ "Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМН Украины" в течение года, из них 138 больных (11,36 %) имели, нормМТ (рис.3.4.). Это примерно соответствует данным W. Doehner и соавт. которые проанализировали показатели смертности больных СД 2 типа в возрасте 40 и 53 более лет в зависимости от ИМТ по результатам пяти популяционных исследований, охватывающих 2625 участников. В этих исследованиях удельный вес лиц с нормМТ к моменту манифестации СД 2 типа колебался в пределах 9,0-21, 0 % и в среднем составил 11,2 % [158]. Рис.3.4. Удельный вес лиц с нормМТ в годовом срезе стационарных больных с СД 2 типа. В группе пациентов с нормМТ мужчин было 60 человек (43,48%), женщин — 78 (56,52 %) (рис. 3.5.). 54 Рис. 3.5. Гендерный состав пациентов с СД 2 типа и нормМТ Отсутствие достоверного гендерного различия в составе группы также соответствовало данным цитируемого исследования, в котором мужчины и женщины составляли примерно по 50,0 %. ИМТ в общей выборке составил (23,53 ± 0,16) кг/м2 (у мужчин — (23,57 ± 0,15) кг/м2; у женщин — (23,50 ± 0,24 кг/м2)). Длительность заболевания СД 2 типа была от 0 до 36 лет (9,28±0,59 лет), в том числе у мужчин — (9,12 ± 0,89) лет, у женщин — (9,39 ± 0,8) лет. Возраст пациентов к моменту манифестации заболевания был 25-80 лет ((50,03±0,91) лет в среднем), в том числе у мужчин – 25-80 (49,63 ± 1,4)лет, у женщин – 28 – 79 (50,33 ± 1,8) лет (табл.3.2). Таблица 3.2 Возраст к моменту манифестации сахарного диабета 2 типа у лиц с нормальной массой тела, % Возрастной период, лет ≤ 40 41-50 51-60 61 и более Примечание: Группа количество больных Мужчины Женщины (n = 60) (n = 78) 23,3* 16,7* 28,4 35,9 31,6 38,1 16,7 15,3 * - достоверность различий между мужчинами и женщинами (0,1 > Р > 0,5). Большинство мужчин (60,0 %) и женщин (74,0 %) заболели в течение V– VI декад жизни (в возрасте от 41 до 60 лет), при этом в возрасте моложе 40 лет чаще был зарегистрирован диабет у мужчин (23,3 против 16,72 %, 55 0,1 < P < 0,05), что свидетельствует о тенденции к более раннему развитию СД 2 типа у мужчин с нормМТ. Через год после выявления диабета инсулин был назначен семи больным (5,1 %), в том числе троим мужчинам (5,0 %) и четырем женщинам (5,12 %). Их возраст колебался от 49 до 57 лет, возраст к моменту выявления диабета — от 41 до 55 лет. При давности диабета до пяти лет инсулин получали девять (15,0 %) мужчин и 12 (15,4 %) женщин. При поступлении в клинику на инсулинотерапии были 30,0 % мужчин и 25,6% женщин, на диете как монотерапии - трое (5 %) мужчин и семь (9 %) женщин. Остальные больные получали пероральную сахароснижающую терапию. При этом как монотерапию метформин принимали 5,0 % мужчин и 3,8 % женщин; препараты сульфанилмочевины - 45,0 % мужчин и 26,9% женщин (Р < 0,05); ДПП-4 - 1,7 % мужчин и 1,3 % женщин; сочетание метформина и препаратов сульфанилмочевины — 13,3 % мужчин и 23,1% женщин; сочетание ДПП-4 и препаратов сульфанилмочевины только 6,4% женщин. На этом фоне компенсация и субкомпенсация диабета (HbA1c до 7,0 %) определялась у 46,7 % мужчин и у 46,1 % женщин. HbA 1c > 8,0 % имел место у 26,7 % мужчин и у 21,8% женщин, в том числе больше 9,0 % — у 8,3 % мужчин и у 10,3 % женщин. Статистически значимых гендерных различий этих показателей не выявлено. Практически одинаковыми были также уровни ГКН, постпрандиальной глюкозы крови (ПГК) и амплитуды суточных колебаний глюкозы (АСКГ) (табл. 3.3). Диабетические осложнения, выявленные либо подтвержденные в результате клинического обследования, включали диабетическую полинейропатию у 81,2 % пациентов, ангиопатию нижних конечностей у 57,9 % и ретинопатию у 55,1 % больных. Следует отметить, что в подгруппе лиц с длительностью СД 2 типа до пяти лет (52 пациента) диабетическая полинейропатия уже определялась у 82,6%, ангиопатия нижних 56 конечностей - у 57,7 %, диабетическая ретинопатия (только непролиферативная) - у 44,2 % пациентов. Таблица 3.3 Показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела Показатель HbA 1c ,% Глюкоза крови, ммоль/л: ГКН ПГК АСКГ Группа, количество больных Общая группа Мужчины Женщины (n = 138) (n = 60) (n = 78) 7,31 ± 0,12 7,44 ± 0,17 7,22 ± 0,18 9,22±0,3 10,36±0,34 5,99±0,31 9,06±0,43 10,55±0,50 6,02±0,43 9,36±0,43 10,33±0,46 5,97±0,45 При анализе гендерных особенностей частоты диабетических осложнений установлено, что в общей группе пациентов у женщин был на 19,5 % выше удельный вес ангиопатий нижних конечностей и на 36,6 % (Р < 0,05) ретинопатий (табл. 3.4). Таблица 3.4 Частота диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела,% Осложнение Полинейропатия Ангиопатия нижних конечностей Ретинопатия Группа, количество больных Общая группа Мужчины Женщины (n = 138) (n = 60) (n = 78) 81,2 60,8 78,2 57,9 51,7 61,8 55,1 45,6* 62,3* 57 Примечание: * - достоверность различий между мужчинами и женщинами (Р < 0,05). Обращает на себя внимание, что диабетическая нейропатия и у женщин, и мужчин с нормМТ развивается с большой частотой уже на ранних стадиях диабета (при его длительности до пяти лет). Частота ангиопатий нижних конечностей в этой подгруппе статистически значимо выше у женщин (Р < 0,001). Ретинопатия в этой подгруппе была непролиферативной, частота ее не имела значимых гендерных особенностей (45,8 % у мужчин и 42,9 % у женщин). В общей группе частота ретинопатии была на треть выше у женщин. При этом в общей группе и у мужчин, и у женщин суммарная частота пре- и пролиферативной ретинопатии среди больных, имеющих это осложнение, была примерно одинаковой (21,4 % у мужчин и 22,9 % у женщин, соответственно) (табл.3.5). Таблица 3.5 Частота диабетических осложнений через пять лет после выявления сахарного диабета 2 типа у больных с нормальной массой тела, % Осложнение Группы, количества больных Общая группа Мужчины Женщины (n = 52) (n = 24) (n = 28) Полинейропатия 82,6 83,3 82,1 Ангиопатия нижних 57,7 20,8* 89,3* 44,2 45,8 42,9 конечностей Ретинопатия 58 Примечание. * - достоверность различий между мужчинами и женщинами (Р < 0,01). Поскольку основной причиной повышения внимания к больным СД 2 типа с нормМТ явились данные литературы о более высокой смертности в этой группе больных по сравнению с пациентами, имеющими избМТ либо Ож, нами был проведен анализ частоты острых сердечно-сосудистых событий в обследованной группе. Оказалось, что в анамнезе у 5,8 % пациентов (восем человек) были ИМ и инсульты (у четырех мужчин и четырех женщин), причем, в трех случаях инфаркт миокарда развился при длительности диабета один - три года. Можно предположить, что, либо не СД играл в этом определяющую роль, либо у таких пациентов существует определенный доманифестный период, характеризующийся формированием и диабетических осложнений, и коморбидной сердечно-сосудистой патологии. Имеются также данные о том, что смертность больных СД 2 типа с нормМТ далеко не во всех случаях обусловлена сердечно-сосудистой патологией. Carnethon M. R. и соавторы при анализе причин смерти 449 больных СД 2 типа, которые были включены в пять проспективных когортных исследований, установили, что 178 пациентов умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, а 225 - от других причин (18 случаев не были классифицированы) [10]. При этом риск общей, ССС и смертности от другой патологии был выше у лиц с норМТ. Таким образом, проведенный нами анализ годового среза госпитальной группы больных СД 2 типа свидетельствует, что удельный вес лиц с нормМТ (11,6 %) примерно соответствует суммарным данным пяти популяционных исследований (в среднем, 11,2 %), то есть такие больные нуждаются в госпитализации в специализированную эндокринологическую клинику. В составе госпитальной группы больных СД 2 типа с нормМТ не выявлено 59 достоверных гендерных различий. У женщин течение диабета характеризуется большей частотой ретинопатий (на 36,6 %, Р < 0,05). Значительный удельный вес диабетических осложнений, а также острой сердечно-сосудистой патологии у пациентов с давностью СД 2 типа до пяти лет позволяет предположить наличие у них достаточно длительного доманифестного периода заболевания. Этот факт подчеркивает важность совершенствования системы раннего выявления групп высокого риска СД 2 типа среди лиц с нормМТ. При формировании профилактических программ следует учитывать выявленные данные относительно возрастных особенностей манифистации заболевания: пик заболеваемости приходится на V–VI декады жизни, но при этом в IV декаде (31–40 лет) у мужчин заболевание выявляется чаще, чем у женщин (23,3 против 16,7 %). Учитывая, что к настоящему времени окончательно не установлена причинноследственная связь между весом и риском смерти пациентов с СД 2 типа, этот феномен требует проведения разносторонних исследований, включающих углубленное изучение особенностей метаболического ожирения у лиц с нормальной массой тела. Этот фенотип метаболической патологии R.P. Wildman и соавторы выявили у 30,1 % мужчин и 21,1 % женщин с нормальной массой тела среди американской популяции в возрасте 20 и более лет. По данным разных авторов, MONW выявляется в 13-37 % случаев среди лиц с нормМТ [139, 159]. Таким образом, проблема касается значительного контингента лиц, которые не входят в группу риска по сердечно-сосудистым заболеваниям и СД 2 типа, но имеют высокий риск развития дислипидемии и артериальной гипертензии. В то же время эту группу нелегко распознать в связи с отсутствием соответствующих адаптированных диагностических критериев, прежде всего, антропологических, доступных для использования в качестве 60 скрининговых, что не позволяет осуществлять раннюю профилактику у них СД 2 типа. Поэтому проблема больных СД 2 типа у лиц с нормМТ требует всестороннего исследования, что позволит уточнить механизмы развития у них диабета, сформировать адекватные диагностические критерии. 3.3. Сахарный диабет с клиническим фенотипом 2 типа у лиц с нормальной массой тела и особенности кардиального риска в зависимости от наличия аутоантител к антигенам бета-клеток. Среди обсуждаемых причин формирования, прогрессирования и негативного прогноза при СД 2 типа у лиц с нормМТ не исключается роль иммунологического фактора, влияющего на функциональную активность β-клеток [39, 160]. Объектом исследования для установления правомерности данной гипотезы является медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (LADA), тем более, что существует мнение о том, что он характерен в большей степени для лиц без ожирения. Известно, что СД 1 типа во взрослой популяции может быть представлен в виде двух клинических форм: с быстрым развитием аутоиммунной деструкции β-клеток и как LADA [48, 161]. LADA у больных с клиническим фенотипом СД 2 типа является результатом аутоиммунной агрессии по отношению к островковым клеткам поджелудочной железы [162]. Основными диагностическими маркерами являются аутоантитела к GAD и ICA. При иммунологическом обследовании 126 пациентов с изначальным диагнозом СД 2 типа, в том числе 84 – с нормМТ, 20 – с избМТ и 22 – с Ож, установлено, что у 22-х из них (16,7 %) титры аутоантител к островковым антигенам превышали нормы. В данной подгруппе, состоящей из 22 больных, 61 чаще были повышены АТ к ICA, чем к GAD (14,3 против 3,6 %). Лишь у одного пациента были повышены уровни обоих антител. Обращает на себя внимание, что повышение уровней АТ к ICA и АТ к GAD определялось не только в подгруппе с нормМТ, но и при избМТ, и при Ож (табл. 3.6). Таблица 3.6 Частота выявления аутоантител к ICA и GAD у больных сахарным диабетом в зависимости от индекса массы тела, % Группа, количество больных Уровни АТ АТ к ICA АТ к GAD номМТ избМТ ОЖ n=84 n=20 n=22 отриц. 85,7 85,0 86,4 сомнит. 2,4 5,0 - полож. 11,9 10,0 13,6 отриц. 95,2 100,0 95,5 сомнит. - - - полож. 4,8 - 4,5 Если суммировать частоту сомнительных и положительных результатов, то относительно АТ к ICA этот показатель оказался примерно одинаковым у больных с нормМТ (14,3 %), избМТ (15,0 %) и Ож (13,6 %). Реже выявлялись АТ к GAD: 4,8 % при нормМТ и 4,5 % при Ож при отсутствии положительных результатов в группе с избМТ. Таким образом, избМТ либо Ож у больных с клиническим фенотипом СД 2 типа не исключает наличие у них LADA. 62 Более подробно исследованы особенности диабета при наличии и отсутствии повышения титров данных антител у больных с нормМТ (табл. 3.7). Таблица 3.7 Возрастные характеристики больных сахарным диабетом с положительными (АТ+) и отрицательными (АТ-) аутоантителами к антигенам β-клеток Показатели Группа , количество больных АТ + АТ – n=16 n=68 Возраст (лет) 54,6±4,35 55,9±1,59 Возраст дебюта СД 48,1±5,02 47,7±1,63 Длительность заболевания 6,5±1,09 8,5±1,01 Одним из клинических ориентиров наличия LADA является дебют заболевания в возрасте 35-45 лет. В обследованной группе возрастные характеристики подгрупп с наличием и отсутствием АТ свидетельствуют, что возраст манифестации диабета в указанных подгруппах достоверно не отличался: 48,1±5,02 против 47,73 лет, соответственно, (Р > 0,05). Более ранняя потребность в инсулинотерапии считается одной из отличительных клинических ориентиров LADA по отношению к СД 2 типа, но при этом от СД 1 типа LADA отличается тем, что больные более 6 месяцев от дебюта заболевания не требуют назначения инсулина. В наших исследованиях на момент нахождения в клинике инсулин получали 50,0 % больных с (АТ+) и 45,5 % - с (АТ-) при том, что длительность заболевания в группе с (АТ-) оказалась большей (8,5±1,01 против (6,5±1,09) лет). На этом фоне в подгруппе с (АТ+) имел место достоверно более высокий 63 уровень ИРИ (15,31±1,36 против 11,85±0,99; P < 0,05), хотя при этом данный показатель в обеих группах был в пределах референтной нормы. У больных с нормМТ в зависимости от наличия АТ к островковым клеткам рассмотрена частота таких значимых факторов риска атерогенной кардиопатологии как наличие метаболического Ож (по уровню окружности талии (ОТ)), гипертонической болезни (ГБ) и ДЛП. Величина ОТ в подгруппе с (АТ+) у большинства больных (62,5 %) превышала нормативы, рекомендованные IDF (2005 г.) – менее 80 см для женщин и менее 94 см для мужчин, но не превышала нормативы АТР III – менее 88 см и 102 см, соответственно, то есть находилась в пределах так называемой «тревожной зоны». У остальных 37,5 % ОТ была в пределах нормативов IDF. В подгруппе с (АТ-) распределение больных в зависимости от величины ОТ было следующим: у 32,4 % - в пределах нормы; у 61,7 % - в «тревожной зоне», у 5,9 % - превышали ноормативы АТР III (рис. 3.6). АТ+ 37,50 % 62,50 % Рис. 3.6. Распределение больных с АТ+ и АТ- в зависимости от размера 64 окружности талии Результаты исследования свидетельствуют, что при отсутствии достоверных различий в частоте нормальных либо увеличенных размеров ОТ для лиц с (АТ+) не характерно значительное увеличение ОТ, в отличие от лиц с (АТ-). Данные о частоте ГБ, а также уровнях ХС и ТГ в крови, повышение которых является общеизвестным фактором риска атерогенной сердечнососудистой патологии, представлены в таблице 3.8. Таблица 3.8 Частота гипертонической болезни и уровни холестерина и триглицеридов при (АТ+) и (АТ-) у больных сахарным диабетом с нормальной массой тела Показатели Частота гипертонии Группы, количества больных АТ+16 АТ-68 Р 75,0 54,5 0,05 < P <0,1 5,43±0,22 5,7±0,27 - 1,36±0,14 1,81±0,16 < 0,05 (%) Уровень ХС ммоль/л Уровень ТГ ммоль/л Установлено, что в подгруппе (АТ+) ГБ диагностирована в 1,4 раза чаще, чем в подгруппе (АТ-) (0,05 < P < 0,1) В то же время при (АТ-) определен достоверно (P < 0,05) более высокий уровень ТГ, который превышал референтные нормы, в то время как при (АТ-) он был в пределах нормы. Уровень ХС в обеих группах превышал лабораторные нормы, но достоверно не 65 отличался между ними. В то же время при (АТ-) ХС был на 5 % выше. Полученные результаты можно интерпретировать так, что негативный вклад в более высокую частоту атерогенной кардиальной патологии у больных с клиническим фенотипом СД 2 типа на фоне нормМТ при отсутствии аутоантител к β-клеткам вносят дислипидемия и метаболическое Ож, а при (АТ+) – ГБ, в функционировании развитии которой вегетативной велика нервной роль системы дискордантности (с в преобладанием симпатического отдела), а также нарушений эндокринной регуляции в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Таким образом, установлено, что больные с клиническим фенотипом СД 2 типа на фоне нормМТ, которые на практике чаще всего и рассматривается как больные СД 2 типа, имеют некоторые различия в частоте общепринятых значимых факторов риска атерогенной кардиальной патологии в зависимости от наличия АТ к тканям островковой части поджелудочной железы. Обращает на себя внимание, что при примерно одинаковой длительности диабета в группах, достоверно не отличающихся по возрасту, в подгруппе с (АТ+), что является признаком наличия LADA, частота ГБ оказалась выше в 1,4 раза (0,05 < Р < 0,1) по сравнению с подгруппой (АТ-). Она определяется у ¾ больных при (АТ+) и примерно у половины при (АТ-). В то же время отличительной чертой в подгруппе с СД 2 типа (АТ-) на фоне нормМТ явилось развитие гипертриглицеридемии, в то время как повышение уровня ХС присутствует в обеих подгруппах. Наличие метаболического Ож (по уровням ОТ в рамках нормативов действующих критериев IDF (2005) выявлено более чем у половины больных с (АТ+) и с (АТ-), но при этом в группе с (АТ-) у 5,9 % имело место значительное повышение ОТ (превышало нормативы критериев АТР III (2003). 66 Эти данные позволяют предположить, что механизмы развития атерогенной кардиальной патологии у больных СД на фоне нормМТ имеют, наряду с общими чертами, и некоторые различия у больных с LADA (который рассматривается как вариант СД 1 типа) и с СД 2 типа. Эти особенности необходимо учитывать при разработке профилактических и реабилитационных программ, что подчеркивает необходимость на этапе манифестации диабета у лиц с нормМТ проводить у них иммунологическое исследование для дифференцировки LADA и СД 2 типа. Таким образом, в регионе Восточной Украины (на примере Харьковской области) в когорте жителей в возрасте 45 лет и старше примерно каждый четвертый городской и сельский житель не имеет избыточной массы тела либо ожирения. Частота факторов риска сахарного диабета 2 типа (увеличение окружности талии, наличие артериальной гипертензии, перенесенных инфаркта миокарда и инсульта, отягощенного акушерского анамнеза, наличия диабета у родственников) на фоне нормальной массы тела достоверно выше у жителей города. Наличие метаболического ожирения при нормальной массе тела достоверно чаще имеет место у жителей города. Удельный вес пациентов с нормальной массой тела среди госпитализированных больных сахарным диабетом 2 типа составляет 11,36 %. Гендерные различия в составе группы отсутствуют. У 60,0% мужчин и 74,0 % женщин с нормальной массой тела сахарный диабет 2 типа выявляется в V–VI декадах жизни. В IV декаде мужчины заболевают чаще женщин. При сахарном диабете 2 типа у лиц с нормальной массой тела через год после выявления диабета в инсулинотерапии нуждается 5,0 % мужчин и 5,12 % женщин, к пяти годам длительности диабета — 15,0 % мужчин и 15,4 % женщин. К пяти годам длительности сахарного диабета 2 типа у пациентов с нормальной массой тела в 82,6% случаев выявляется диабетическая полинейропатия, в 57,7% — ангиопатия нижних 67 конечностей (у женщин достоверно чаше), в 44,2 % — ретинопатия, что можно связать с наличием у пациентов длительного доманифестного периода заболевания. Частота LADA среди больных с изначальным диагнозом сахарный диабет 2 типа составляет 16,7 % и примерно одинакова при нормальной и избыточной массе тела, а также при ожирении. Такие клинические ориентиры диагностики LADA как возраст дебюта заболевания, частота инсулинопотребности через 6 лет от дебюта заболевания не имеют достоверного различия относительно больных сахарным диабетом 2 типа. Среди факторов риска атерогенной сердечно-сосудистой патологии при LADA чаще выявляется гипертоничская болезнь, а при сахарном диабете 2 типа – гипертриглицеридемия, а также антропометрические признаки метаболического ожирения. Основные научные результаты главы опубликованы в работах автора [163, 164, 165, 166, 167, 168, 254]. 68 ГЛАВА 4 АТЕРОСКЛЕРОЗ СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ НОРМАЛЬНОЙ МАССЕ ТЕЛА УЗИ общих сонных артерий, в том числе правой и левой проведено у 30 больных СД 2 типа с нормМТ ((24,0 ± 0,23) кг/м2) возрастной группы 40-66 лет (56,3 ± 1,64). Группу сравнения составили 20 больных СД 2 типа с Ож, аналогичных по возрастному составу (57,0 ± 1,54 лет) и длительности диабета (7,02 ± 1,27) лет при нормМТ и (6,98 ± 0,96) лет при наличии Ож. УЗИ-признаки атеросклероза (АС) ОСА (в том числе ЛОСА и ПРОСА) идентифицированы у 70 % больных СД 2 типа с нормМТ и у 60 % при СД 2 типа на фоне ОЖ(рис.4.). Рис. 4.1. Частота выявления признаков атеросклероза общих сонных артерий в группах больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела и ожирения. 69 При том, что различие между группами не достигло статистической значимости (Р > 0,05), следует подчеркнуть, что наличие нормМТ у больных СД 2 типа не показало себя как фактор, защищающий от развития АС. Более того, у 13,3 % лиц в группе с нормМТ и только у 5,0 % – в группе с Ож УЗИ-признаки АС установлены в возрасте моложе 50 лет (Р > 0,05). При длительности СД 2 типа менее 5 лет АС установлен у 16,7 % в группе больных с нормМТ и у 10,0 % – при Ож (Р > 0,05). Развитие АС начинается с поражения комплекса интима-медиа (ТИМ), который состоит из двух слоев: эхопозитивной интимы и эхонегативной медии. Толщину комплекса (ТКИМ) каротид определяют только в ОСА и наружной СА. В норме ТКИМ не превышает 0,8 мм и внутренняя поверхность стенки сосуда ровная. Диаметр ОСА колеблется в пределах 4,5-6,0 мм [88]. Сравнительные характеристики ТКИМ исследуемых групп представлены в таблице 4.1 Таблица 4.1 Характеристика комплекса интима медиа в группах больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела и ожирением Показатель Диаметр СА, мм (№ 4,5 - 6,0 мм) Очаговое утолщение КИМ в зоне бифуркации (частота в %) ТКИМ, мм (№ ≤ 0,8 мм) Группа больных НормМТ Ож ЛОСА 5,83 ± 0,14 5,79 ± 0,19 ПРОСА 5,63 ± 0,16 6,04 ± 0,21 Статистический показатель, Р > 0,05 40,9 50,0 > 0,05 ЛОСА 0,99 ± 0,05 ПРОСА 0,99 ± 0,06 0,90 ± 0,04 0,96 ± 0,06 > 0,05 70 В наших исследованиях средний показатель диаметра ОСА у больных с нормМТ не превышал референтную норму (ЛОСА – (5,83±0,14) мм; ПРОСА – (5,63±0,16) мм), а в группе с Ож в ЛОСА он был в пределах нормы ((5,79±0,19) мм), а в ПРОСА – выше верхней границы нормы ((6,04±0,21) мм), но достоверных различий данного показателя между группами не выявлено. Типичным местом развития АС являются устья сосудов и их бифуркации – участки сосудистой системы, в которых местные гемодинамические условия характеризуются нарушениями ламинарного кровотока. В этих зонах формируются атеросклеротические бляшки [88, 169]. В исследуемых группах больных СД 2 типа утолщение интима-медиа в зоне бифуркации ЛОСА и ПРОСА выявлено при нормМТ, соответственно, в 31,8 и 0 % случаев; а при Ож – у 22,0 и 11,1 % больных. В зоне бифуркации левой и правой внутренних сонных артерий (ЛВСА и ПРВСА) ТИМ была увеличена при нормМТ у 0 и 9,1 %; при Ож – у 5,6 и 11,1 % больных, соответственно. Всего очаговый АС в зоне бифуркаций определен у 40,9 % больных с нормМТ и 50,0 % – при Ож (Р > 0,05). Средний показатель ТИМ был выше нормы (больше 0,8 мм) и при нормМТ (ЛОСА – (0,99±0,05) мм; ПРОСА – (0,99±0,06) мм), и при Ож (ЛОСА – (0,90±0,04) мм; ПРОСА – (0,96±0,06) мм), причем, эти величины не отличались в зависимости от уровня ИМТ. По величине ТИМ ОСА был оценен в сравнительном аспекте СВ в аналогичных по возрасту группах больных СД 2 типа с нормМТ и с Ож (табл. 4.2.). Для этого была использована формула: ТИМ = (0,009 × возраст) + 0,116. Путем преобразования формулы оценивали сосудистый возраст: 71 СВ = (ТИМ – 0,116) / 0,009. [155]. Таблица 4.2 ХВ и СВ (по ТИМ ОСА) у больных СД 2 типа с нормальной массой тела и с ожирением Группа, количество больных Возрастная СД 2 типа, нормМТ (годы) СД 2 типа, Ож (годы) группа (n = 30) (n = 20) ХВ 40-49 СВ ХВ 43,5±1,9 74,2±8,8 Р 1 <0,01 43,5±3,5 55,4±0,8 60-69 65,4±1,9 Р 1 <0,001 54,6±1,1 Р 2 <0,001 Р 3 >0,05 Р 3 >0,05 89,6±3,6 104,9±11,0 Р 1 <0,01 81,6±5,6 106,2±11,3 Р 2 <0,001 101,7±7,6 50-59 СВ 63,1±0,7 Р 2 <0,001 Р 3 >0,05 Примечание: Р 1 – различия между группами ХВ и СВ у больных СД 2 типа с нормМТ; Р 2 – различия между группами ХВ и СВ у больных СД 2 типа с Ож; Р 3 – различия по СВ между группами больными СД 2 типа с нормМТ и Ож. В соответствии с полученными данными, можно сделать вывод, что у больных СД 2 типа, независимо от величины ИМТ, уже в возрасте 40-49 лет развиваются нарушения интима-медиа каротидных артерий, которые позволяют 72 рассматривать увеличение ТИМ как критерий ускоренного старения сердечнососудистой системы. Следует отметить, что наши данные сопоставимы с имеющимися данными литературы. Аносова Е.В. с соавторами [155], при расчетах с использованием той же формулы получили в группе обследованных с сочетанной патологией (СД 2 типа + артериальная гипертензия) примерно аналогичные данные: СВ при ХВ 40-49 лет – (81,6±1,1); при 50-59 лет – (100,4±2,7); при 60-69 лет – (114,6±2,7). Главным признаком АС считается формирование бляшек. Именно этот процесс в дальнейшем ведет к стенозированию каротидных артерий. При эхосонографии бляшки были выявлены в группе с нормМТ в ЛОСА у 22,7 %, в ЛВСА – у 13,6 %; в ПРОСА – у 13,6 %, в ПРВСА – у 4,6 %. В группе с Ож, соответственно, в 0 % (Р < 0,02); 11,1; 0 % и 5,6 % (рис.4.2.). Рис.4.2. Бляшки в общих сонных артериях пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела Всего на разных участках системы ОСА + ВСА в группе с нормМТ бляшки выявлены более чем у половины больных (54,5 %), что достоверно (Р < 0,05) чаще, чем в группе с Ож (16,7 %) (рис.4.3). 73 Рис. 4.3. Частота выявления бляшек в сосудистой системе общая – внутренняя сонные артерии больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела и с ожирением Учитывая примерно одинаковую частоту начальных проявлений АС СА у больных СД 2 типа при нормМТ и Ож, но достоверно большую частоту наличия атеросклеротических бляшек при нормМТ, можно сделать вывод о более высоких темпах прогрессирования у них АС. Стенозирование СА за счет атеросклеротических бляшек имело место в 9,1 % случаев при нормМТ и в 11,1 % – при Ож. Различие между группами не достигало статистической достоверности (Р > 0,05). Таким образом, установлено, что при СД 2 типа в возрастной группе 40 – 60 лет частота ультрасонографических признаков атеросклероза СА достоверно не отличается в группах с нормМТ (68,8 %) и Ож (66,7 %). Показатели толщины интима-медиа правой и левой общей и внутренней сонных артерий у больных СД 2 типа с нормМТ и Ож практически в одинаковой степени превышают нормативы и при нормальной массе тела, и при 74 ожирении. Расчетный сосудистый возраст (по толщине интима-медиа общих сонных артерий) при СД 2 типа достоверно превышает хронологический возраст в каждом 10-летии, начиная с 40 лет, но при этом без достоверных различий между группами одного возраста в группах с нормМТ либо Ож. Атеросклеротические бляшки в СА у больных сахарным диабетом 2 типа с нормМТ в возрасте 45 – 62 лет выявляются более, чем в половине случаях и достоверно чаще, чем при Ож (54,5 против 16,7 %), что свидетельствует о больших темпах прогрессирования атеросклеротического процесса на фоне нормальной массы тела. Полученные результаты УЗИ сонных артерий дают возможность сформулировать следующие выводы: 1. Сонографическое исследование экстракраниальных отделов брахеоцефалгических артерий с измерением толщины интима медиа, которое является методом скрининга доклинических форм атеросклероза, необходимо включить в комплекс обязательных исследований больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела. 2. Большая частота наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела по сравнению с больными с ожирением может расцениваться как более высокие темпы развития атеросклероза при нормальной массе тела. Этот факт может в определенной мере объяснить причину негативного прогноза относительно кардиального риска у больных сахарным диабетом 2 типа при нормальной массе тела. Основные научные результаты раздела опубликованы в работах автора [170, 171]. 75 ГЛАВА 5 МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПАТТЕРН ОЖИРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ НОРМАЛЬНОЙ МАССЫ ТЕЛА Основным показателем метаболического Ож, который является доступным для широкого использования в практике здравоохранения, является увеличение ОТ, причем, нормативы этого показателя претерпевали изменения. Принимая во внимание, что у лиц с нормМТ уровень ОТ даже при наличии абдоминального отложения жира может не превышать нормативы действующих критериев, исследована частота выявления АО при использовании различных методов исследования. У 68 больных СД 2 типа с нормМТ для выявления частоты центрального Ож были использованы критерии IDF (2005) и АТР III (2001), индекс WHtR (waist-height ratio) - соотношение ОТ/рост, а также определение процентного содержания ЖТк и соотношение между ЖТк и МТк с помощью диагностических весов. Группы сравнения составили больные СД 2 типа с избМТ (человек 44) и с Ож (человек 36). Контрольные группы, сопоставимые по возрастному и гендерному составу, составили 110 лиц без СД с нормМТ (человек 50), избМТ (человек 30), и Ож (человек 30). При анализе частоты и степени повышения ОТ у лиц с нормМТ (на фоне СД 2 типа и в контрольной группе) учитывали критерии IDF (2005) и АТР III (2001) с выделением трех подгрупп: а) показателем ОТ, входящим в нормативы критериев IDF; б) ОТ в пределах так называемой «тревожной зоны», т.е. превышающие нормативы IDF, но укладывающиеся в нормативы АТР III (для мужчин от 94 до 101 см, для женщин от 80 до 88 см); в) ОТ значительно 76 увеличена (у мужчин больше или равен 101 см, у женщин больше или равен 88 см). Представленные в таблице 5.1 результаты свидетельствуют, что нормальные показатели ОТ достоверно чаще (Р < 0,05) определялись в контрольной группе; ОТ в пределах «тревожной зоны» – достоверно чаще у больных СД 2 типа (Р < 0,05), при этом частота значительного увеличения ОТ между группами достоверно не различалась, хотя общая подгруппа с увеличенной ОТ была достоверно большей среди больных СД 2 типа (58,8 % против 24,0 %, Р < 0,05). Таблица 5.1 Окружность талии у лиц с нормальной массой тела в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа Средний Количество больных уровень ОТ Частота ОТ (%) норма (M±m) в пределах Значительное «тревожной увеличение зоны» СД 2 типа 86,0±2,12 41,2% 52,9% 5,9% Контроль (без СД) 74,32±1,37 76,0% 20,0% 4,0% (n=50) P < 0,001 P < 0,05 P < 0,05 (n=68) Примечание: Р – достоверность различия между пациентами с СД 2 типа и контролем (без СД). Таким образом, по действующим в настоящее время нормативам увеличение ОТ у лиц с нормМТ без СД 2 типа определяется у 24,0 %. При 77 наличии СД 2 типа эта группа достоверно увеличивается преимущественно за счет роста подгруппы с ОТ в пределах «тревожной зоны», и такое увеличение можно рассматривать как фактор риска СД 2 типа. На сегодняшний день для объективной оценки степени накопления жира вокруг внутренних органов предложен ряд индексов. Мы использовали индекс WHtR. Он удобен в использовании, так как норма для этого индекса одинакова для мужчин и женщин и равна меньше 0,5 [97, 172]. Представленные в таблице 5.2 данные, касающиеся групп с различным ИМТ, свидетельствуют, что у лиц без СД 2 типа данный индекс был в пределах нормы только в группе с нормМТ. Таблица 5.2 Индекс окружность талии/рост при различной массе тела в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа Группа Показатель, количество больных обследованных НормМТ ИзбМТ Ож n M±m n M±m n M±m СД 2 типа 68 0,50±0,01 44 0,57±0,01а 36 0,63±0,01b,c Контроль (без 50 0,46±0,007 30 0,56±0,007а 30 0,63±0,01b,c СД) Р < 0,001 Примечания: a – достоверность различия между нормМТ и избМТ (Р > 0,05); b – достоверность различия между нормМТ и Ож (Р > 0,01); c – достоверность различия между избМТ и Ож (Р > 0,05); Р –достоверность различия между группами с СД 2 типа и контролем При избМТ и Ож он превышал норму и был наибольшим при Ож. На фоне СД 2 типа индекс WHtR в группах с избМТ и Ож практически не 78 отличался от контроля, а при нормМТ он превысил норму и стал достоверно большим, чем в группе контроля. Частота повышения индекса ОТ/рост при Ож составила 100 % и для лиц без диабета, и при СД 2 типа; в группах с избМТ – соответственно, 94,7 против 100 % (Р > 0,05). В то же время при нормМТ на фоне СД 2 типа частота повышения индекса достоверно (Р < 0,001) повышалась и его уровень превышал норму у 52,9 % пациентов по сравнению с 11,8 % лиц в контроле (рис.5.1). Рис. 5.1. Частота повышения индекса ОТ/рост в контроле и при сахарном диабете Процентное содержание как жировой, так и мышечной ткани имеет возрастные границы нормы, которые учитывались нами при анализе данных обследованных лиц. В таблице 5.3 отдифференцированы три позиции, касающиеся ЖТ, а именно, содержание жира «в пределах нормы», «удовлетворительный уровень» и «выше возрастных норм», и представлен удельный вес каждой из них в подгруппах с нормМТ, избМТ и Ож. Полученные 79 данные свидетельствуют, что в группах с избМТ и Ож, независимо от наличия СД 2 типа, у всех лиц имеет место повышение возрастной нормы процентного содержания ЖТ. В то же время при нормМТ в группе без СД процентное содержание ЖТ превышало возрастные нормативы более чем у половины обследованных (52,0 %), а при наличии СД 2 типа – почти у всех (94,1 %). Таблица 5.3 Частота повышения процентного содержания жировой ткани в группах с различным индексом массы тела в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа, % Группа обследованных Показатель, количество больных НормМТ n ИзбМТ Ож % n % n % СД 2 типа 68 94,1 44 100 36 100 Контроль (без СД) Примечание: 50 52,0 Р < 0,05 30 100 30 100 Р - достоверность различия между группами с СД 2 типа и контролем Эти результаты дают основание считать превышение возрастных норм процентного содержания ЖТк одним из факторов риска СД 2 типа. Кроме того, эти данные необходимо учитывать при мониторинге больных СД 2 типа с нормМТ в том плане, что на них распространяются Рекомендации ADA и EASD (2012) относительно алгоритма сахароснижающей терапии с использованием уже на начальных этапах диагностики СД 2 типа метформина [173]. Следует отметить, что в группе больных СД 2 типа с нормМТ в 52,9% случаев повышение процентного содержание ЖТ определялось при нормальном 80 значении ОТ, то есть действующие нормативы ОТ требуют коррекции для контингента с нормМТ. В соответствии с данными литературы, негативную прогностическую роль в формировании сердечно-сосудистой патологии играет не только факт повышения процентного содержания ЖТк в организме, но и нарушение определенного соотношения между ЖТк и МТк [174]. Следует учитывать, что это соотношение может повыситься и за счет снижения процентного содержания МТк. Поэтому нами исследована частота такого снижения у лиц с СД 2 типа и без диабета в зависимости от уровня ИМТ (табл. 5.4). Таблица 5.4 Частота снижения процентного содержания мышечной ткани при различном индексе массы тела в зависимости от наличия ЦД 2 типа, % Группы Показатель, количество больных обследованных НормМТ ИзбМТ Ож n % n % n % СД 2 типа 68 41,18 44 40,91 36 61,11 Контроль 50 8,00 30 20,00 30 80,00 а, b (без СД) Р < 0,02 Примечание: а - достоверность различия между нормМТ и Ож (Р < 0,001); b - достоверность различия между избМТ и Ож (Р < 0,01). Р - достоверность различия между группами СД 2 типа и контроль (без СД). 81 В группах лиц с Ож выявлена наибольшая частота снижения процентного содержания МТк, причем, на фоне СД 2 типа этот показатель оказался в 1,3 раза меньшим. Вместе с тем, при избМТ частота недостаточности МТк на фоне СД 2 типа была вдвое, а при нормМТ – более чем в пять раз большей, чем в контроле, (Р < 0,02), что свидетельствует об актуальности этой проблемы для лиц с нормМТ, больных СД 2 типа. В соответствии с полученными данными, сверхнормативные показатели ОТ определяются только примерно у четверти лиц с нормМТ, но не исключено, что и нормальные показатели ОТ не исключают наличия абдоминального жира. Тем не менее, эти исследования должны войти в число обязательных в практику медицинских учреждений, учитывая установленную на мировом уровне значительную частоту сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нормМТ. Метаболическое ожирение при нормМТ сегодня рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2. Тем не менее, как правило, этот контингент расценивается и врачами первичного звена медицинской помощи, и кардиологами, и эндокринологами как относительно благополучный, не требующий динамического профилактического обследования, поэтому и кардиальная патология, и СД 2 у этих лиц нередко оказывается в «запущенном» состоянии. Полученные данные свидетельствуют, что у лиц с нормМТ с помощью доступных для медицинских учреждений методов - измерение ОТ, расчета индекса ОТ/рост, определение на диагностических весах процентного содержания ЖТк и МТк - возможно выделить группу с метаболическим Ож. Наибольший потенциал в этом плане имеет определение процентного содержания ЖТк, однако, следует иметь в виду, что эти результаты включают не только висцеральный жир. У больных СД 2 с нормМТ частота изменения исследованных характеристик метаболического Ож значительно выше. С одной 82 стороны, это дает основание считать, что у лиц с нормМТ факторами риска развития СД 2 типа является: увеличение ОТ даже до «тревожного» уровня, увеличение ОТ/рост до 0,5 и выше, повышение процентного содержания ЖТК и снижение МТк. Наличие указанных изменений исследованных антропометрических показателей у лиц с нормМТ ухудшает прогноз относительно развития у них СД 2 типа. С другой стороны, эти данные необходимо учитывать при мониторинге - профилактическом и терапевтическом - лиц с нормМТ. Таким образом, у больных СД 2 типа с нормальной массой тела частота увеличения окружности талии, основного антропометрического показателя абдоминального ожирения, составляет 58,8 %, что достоверно превышает показатель у аналогичного контингента без диабета. Примерно у такого же числа больных СД 2 типа (52,9 %) определяется повышение индекса WHtR. Более 52 % лиц, не страдающих СД 2 типа, имеют повышенное относительно возрастных норм процентное содержание жировой ткани, и эта частота достоверно выше (94,1 %) среди больных СД 2 типа с нормальной массой тела. У 41,2 % больных СД 2 типа с нормальной массой тела определяется снижение относительно возрастной нормы процентного содержания мышечной ткани, что в 5 раз больше, чем у аналогичного контингента без диабета (8,0 %). Основные научные результаты главы опубликованы в работах автора [175, 176, 177, 179]. 83 ГЛАВА 6 МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА НА ФОНЕ НОРМАЛЬНОЙ МАССЫ ТЕЛА В последнее десятилетие наблюдается повышение научной активности по установлению причин выявленного неблагоприятного прогноза для лиц с нормМТ относительно смертности, в том числе связанной с кардиальной патологией [10, 158]. Одной из гипотез, объясняющих этот феномен, является предположение о наличии у них метаболического паттерна ожирения. Высокая и очень высокая степень КВР по шкале SCORE определяется самим наличием СД (1 или 2 типа) независимо от его компенсации, а наличие Ож, особенно АО относят к условиям, повышающим любую степень риска. Для установления удельного веса отдельных факторов КВР обследованы 63 больных СД 2 типа на фоне нормМТ, у которых и на момент диагностирования СД масса тела не превышала 25,0 кг/м2. У больных данной группы был исключен LADA на основании результатов иммунологического исследования (титры АТ к GAD и ICA не были повышены). Увеличение ОТ у женщин больше или равен 80 см, у мужчин больше или равен 94 см имело место в 52,4 % случаев, то есть практически половина больных СД 2 типа с нормМТ имели основной признак МС – АО. Группу исследования составили только больные СД 2 типа, а значит у всех при наличии увеличенной ОТ имелся показатель высокого или очень высокого КВР – наличие СД 2 типа. Что касается других компонентов КВР в данной подгруппе лиц с увеличением ОТ, если ее принять за 100,0 % гипертриглицеридемия больше 1,7 ммоль/л имела место в 81,8 % случаев, 84 наличие АГ – в 69,7 % и снижение ХС ЛПВП – в 45,5 %. Таким образом, у большинства больных этой группы третьим критерием КВР была ГТГ. АГ либо снижение ХС ЛПВП могли выступать третьим критерием у 8,1 % лиц с повышенной ОТ, но с отсутствием ГТГ, а также быть четвертым критерием КВР у лиц с наличием ГТГ. В то же время в подгруппе больных с уровнем ОТ, на превышающим нормативы критериев IDF (2005), у ряда больных установлена ГТГ, повышение АД и снижение ЛПВП (табл. 6.1) Таблица 6.1 Частота выявления факторов кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия абдоминального ожирения, % Показатель ОТ, количества болных При увеличении ОТ При нормальном (n=33) ОТ (n=30) СД 2 типа 100,0 100,0 ГТГ 81,8 36,7 АГ 69,7 23,3 ↓ ЛПВП 45,5 43,3 Р < 0,001 Р < 0,001 Примечание: Р-достоверность различия между группами увеличении ОТ и нормальном ОТ. Обращает на себя внимание, что удельный вес лиц с ГТГ и с АГ на фоне нормального уровня ОТ был достоверно ниже (Р < 0,001), но частота снижения ЛПВП практически не отличалась в подгруппах с различными показателями ОТ. 85 6.1. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела Установленный в последние годы негативный прогноз относительно продолжительности жизни для лиц с нормМТ, в том чесле больных СД 2 типа, большинство авторов связывают с наличием у лиц с нормМТ метаболического паттерна Ож на фоне меньшей массы мышечной ткани по сравнению с контингентом, имеющим избМТ либо Ож [178]. В результате на фоне нормМТ повышается соотношение между ЖТк и МТк [179], а это может стать причиной ИР – нарушения метаболического ответа на эндогенный или экзогенный инсулин [180]. степень ИР В то же время обращает на себя внимание более высокая и секреторной недостаточности инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных с нормМТ, определенная по показателям НОМА- IR и НОМА-FB. Объяснением этому могут быть данные, полученные при аутопсии, о снижении массы β-клеток на 40-50 % у больных СД 2 типа, в том чесле данные G. Kloppel (1985), который обнаружил, что наименьшая масса который обнаружил, что наименьшая масса β-клеток имеет место у лиц с СД 2 типа без Ож, у которых она снижена примерно на 50 %. А уменьшение массы βклеток поджелудочной железы может способствовать снижению резервных возможностей в отношении секреции инсулина [116]. ИР чаще развивается при Ож. Известно, что чувствительность тканей к инсулину снижается на 40 % при превышении идеальной массы тела на 35-40 % [181, 182]. У лиц с избМТ либо Ож ИР может быть заподозрена при наличии АО. Избыток массы тела более чем на 27 % и отношение ОТ к ОБ, превышающее единицу у мужчин и 0,8 – у женщин, расцениваются как показатели АО и вероятной ИР [35]. 86 Для лиц с нормМТ существующие антропометрические маркеры не позволяют заподозрить наличие АО и ИР, в то же время демонстративными могут быть лабораторным методы методом лабораторной оценки диагностики. резистентности к Наиболее простым инсулину является определение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR. Поэтому целью данного фрагмента работы явилось определение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR у больных с СД 2 типа на фоне нормМТ и установление прогностической ценности величины окружности талии у этих больных как показателя абдоминального ожирения. В исследование было включено 42 больных с СД 2 типа, у которых на момент выявления заболевания ИМТ был в пределах нормы (меньше 25,0 кг/м2) у них не было потребности в инсулинотерапии по меньшей мере в течение года (что исключало наличие СД 1 типа). Для исключения LADA всем больным был исследован титр антител к антигенам поджелудочной железы и в исследование вошли только те, у кого антитела не были повышены (к ICA - меньше 0,95 и к GAD меньше 1,0). Группы сравнения составили 20 больных СД 2 типа с избМТ и 20 – с Ож, сопоставимые с основной группой по возрастному цензу (при нормМТ (56,33 ± 1,51) лет, при избМТ (57,75 ± 1,54) лет, при Ож (56,91 ± 1,21) лет) и длительности диабета (8,81 ± 0,99; 9,05 ± 1,53 и (7,10 ± 1,16) лет, соответственно). Контрольная группа – 30 человек без СД в возрасте (55,04 ± 1,82) лет и с уровнем инсулина (13,2 ± 2,07) мкЕд/мл. Уровни инсулина в крови в группах больных с нормМТ, избМТ и Ож HOMА-IR: 12,51±1,29; 12,48±0,74 и (12,41±0,44) мкЕд/мл, соответственно таблице 6.2. По уровню глюкозы крови натощак (при нормМТ (8,79±0,25) ммоль/л; при избМТ (6,91±0,41) ммоль/л; при Ож (7,62±0,44) ммоль/л) и HbA1c можно 87 сделать вывод о декомпенсации углеводного обмена у больных каждой из исследованных групп, но при этом наиболее выраженной она была в группе с нормМТ, в которой уровень глюкозы был достоверно (Р < 0,05) выше, чем у больных с избМТ. По данному показателю группа с Ож занимала промежуточное положение. Таблица 6.2. Уровни инсулина и глюкозы крови натощак у больных сахарным диабетом 2 типа Показатель нормМТ избМТ ОЖ 12,51±1,29 12,48±0,74 12,41±0,44 Глюкоза крови натощак HbA1c 8,79±0,25* 6,91±0,41* 7,62±0,44 8,03 ± 0,22 7,52 ± 0,31 7,78 ± 0,22 HOMA-IR 4,73 ± 0,43* 3,72 ± 0,23* 4,23 ± 0,56 НОМА-FB 54,34 ± 6,47* 132,90 ± 33,26* ИРИ 70,62 ± 8,14 Примечание: * Р- достоверность различия между группами с нормМТ и избМТ. Индекс НОМА-FB, который отражает секреторную недостаточность β-клеток поджелудочной железы оказался самым низким среди всех групп и достоверно меньшим в группе с нормМТ относительно избМТ (Р < 0,05). Величина индекса HOMA-IR свидетельствовала о наличии ИР у больных с различными росто-весовыми категориями, но при этом данный индекс в подгруппе с нормМТ был наивысшим и достоверно превышал показатель 88 больных с избМТ (Р < 0,05). Из 42 больных с нормМТ уровень HOMA-IR был повышен у 31 (73,8 %), что свидетельствует о высокой частоте ИР у контингента больных СД с нормМТ. Для сравнения – при избМТ показатель HOMA-IR был повышен в 80,0 % случаев, а при Ож – в 75,0 % (рис.6.1). Рис. 6.1. Частота повышения уровня HOMA-IR при сахарном диабете 2 типа и разной массе тела Для оценки прогностической значимости увеличения ОТ у больных проанализирована частота превышения верхнего уровня ОТ по критериям IDF в подгруппах с повышением индекса HOMA-IR (табл.6.3). Оказалось, что при нормМТ у больных СД 2 типа частота ИР достоверно не отличается от групп с избМТ и Ож. Однако при этом прогностическая роль повышения ОТ по мере снижения ИМТ снижалась. При нормМТ этот антропометрический показатель выявлялся менее чем у половины больных с ИР. Таким образом, у больных СД 2 типа на фоне нормМТ частота ИР по сравнению с больными с избМТ и Ож, аналогичными по возрасту и длительности диабета, достоверно не отличается. 89 Таблица 6.3 Удельный вес лиц с инсулинорезистентностью (по величине индекса HOMA-IR) при нормальной и увеличенной окружности талии, % Группы больных зависимости от ИМТ нормМТ избМТ Ож Примечание: в Удельный вес лиц с повышенный HOMA-IR Удельный вес лиц с повышенный ОТ 73,8 80,0 75,0 **42,2* 87,5* **100 * - достоверность различий между нормМТ и избМТ (Р < 0,01); ** - достоверность различий между нормМТ и Ож (Р < 0,001). Обращает на себя внимание, что показатель ИР – индекс HOMA-IR – оказался максимальным у больных с нормМТ, у которых он достоверно превышал данный индекс в группе с избМТ. Из данных, представленных в таблице 6.1, следует, что основным различием в этих двух подгруппах была достоверно более высокая гипергликемия при примерно одинаковом уровне ИРИ. Нельзя исключить, что одной из причин такого различия является меньшая масса МТк у лиц с нормМТ – главного потребителя глюкозы в организме. Этот фактор может создавать условия для меньшей утилизации глюкозы клетками МТк и вследствие этого – более выраженной гипергликемии. Важным моментом для клиницистов является то, что действующие нормативы ОТ – критерии IDF – не являются адекватными для лиц с нормМТ. Это лишает возможности отбора больных с АО для исследования HOMA-IR и предполагает необходимость определения данного показателя у всех больных с СД 2 типа на фоне нормМТ. Такое исследование необходимо для назначения в случае выявленной ИР адекватной терапии. 90 На сегодняшний день это регулярная физическая нагрузка, которая должна обеспечить прирост МТк, и диета, направленная на снижение удельного веса ЖТк, что в конечном счете обеспечит более физиологичное соотношение между жировой и мышечной тканью. Таким образом, для больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела так же, как и для больных с избыточной массой тела и с ожирением, характерно развитие инсулинорезистентности. По мере снижения индекса массы тела снижается и прогностическая ценность увеличения окружности талии как показателя абдоминального ожирения, а следовательно – и инсулинорезистентности. Мониторинг больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела требует обеспечения мер по снижению инсулинорезистентности, прежде всего, за счет регулярной физической нагрузки с целью повышения массы мышечной ткани. 6.2. Адипонектин, как маркер кардиоваскулярной патологии, у больных с сахарным диабетом 2 типа при нормальной массе тела В настоящее время жировая ткань рассматривается как активный метаболический и эндокринный орган, который играет ключевую роль в формировании Ож, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа [183, 184, 185]. Установлено, что даже небольшое увеличение объема висцерального жира играет значительную роль в нарушениях метаболизма и повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний [186]. Жировая ткань способна секретировать большое количество факторов с различными эффектами – адипокинов [183, 187]. Повышенный научный интерес 91 к установлению механизмов влияния каждого из них на развитие Ож, ИР и кардиоваскулярной патологии обусловлен необходимостью получения новых данных, которые могут лечь в основу диагностических и терапевтических технологий. В последнее время значительное внимание привлекает адипонектин (АН) – адипокин, открытый в 1995 году [188]. Этот протеин секретируется в белой жировой ткани и участвует в регуляции энергетического гомеостаза организма. Выявлено, что плазменная концентрация АН обратно коррилирует с ИМТ при Ож [189, 185]. Уровень этого гормона значительно повышается при голодании и снижении массы тела на фоне гипокалорийной диеты у больных Ож [190]. Показатели АН имеют положительную корреляцию с чувствительностью к инсулину, а его низкий уровень в крови предшествует развитию ИР [191, 192]. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает ИР, повышая действие инсулина в скелетной мышце и печеночной ткани [128, 193]. Тормозят секрецию АН медиаторы ИР – ФНО-α и глюкокортикоиды [83]. Не исключают наличие обратной связи между уровнями АН и факторами кардиального риска, такими как дислипидемия и артериальная гипертензия [194, 195, 196]. Выдвинута гипотеза, согласно которой пусковыми механизмами развития артериальной гипертензии у детей с Ож является сочетание ИР и гипоадипонектинемии [197]. Следует констатировать, что основной массив публикаций относительно влияния адипокинов, в том чесле АН, на прогрессирование Ож и формирование сердечно-сосудистой патологии основывается на изучении лиц с избМТ либо с Ож. В то же время контингент лиц с метаболическим ОЖ на фоне нормМТ практически не представлен в научной литературе, а эта когорта, как оказалось, имеет негативный прогноз относительно смертности, в том чесле от 92 кардиопатологии, что и определило исследование уровней АН в плазме крови больных с клиническим фенотипом СД 2 типа на фоне нормальной массы тела. В группу исследования были отобраны 33 больных СД 2 типа с нормМТ, у которых и на момент диагностирования диабета ИМТ был ниже 25,0 кг/м2 и не были повышены титры антител к ICA и GAD, что характерно для LADA. Контрольная группа - 30 человек без сахарного диабета в возрасте (55,04 ± 1,82) лет. Группы сравнения составили 15 больных СД 2 типа с избМТ и 11 – с Ож, достоверно не отличающихся по возрасту (56,01 ± 1,69; 54,23 ± 2,01, (55,64 ± 1,87) лет) и длительности СД (8,69 ± 1,08; 7,87 ± 1,22 и 7,18 ± 1,58 лет). Проведенные исследования показали, что средние уровни концентрации АН в крови у больных СД на фоне избМТ и Ож были снижены (2,97 ± 0,49 и (2,83 ± 0,46) нг/мл, соответственно). В то же время в группе больных с нормМТ они составили – (4,36 ± 0,52) нг/мл и были достоверно (Р < 0,05) выше, чем при избМТ и при Ож. Это подтверждает данные литературы о том, что концентрация циркулирующего АН снижается по мере нарастания массы тела пациентов при СД 2 типа [191]. Относительно контрольной группы уровень АН у всех обследованных был достоверно снижен ((10,05 ± 1,04) нг/мл, P < 0,05). У 18 из 33 больных с нормМТ (54,5 %) уровень АН в крови был ниже референтных значений для данного набора (№ 4-16 нг/мл). Учитывая, что данный фактор рассматривается как неблагоприятный в плане прогноза кардиальной патологии, было проанализировано, по каким параметрам отличаются подгруппы с нормальным и пониженным (относительно референтных норм) уровнями АН (табл.6.4). Оказалось, что в группе со сниженным уровнем циркулирующего АН возраст и длительность диабета были достоверно большими (Р < 0,05). Эта 93 группа также достоверно отличалась по уроню ТГ и ЛПОНП, причем, уровни этих двух показателей превышали референтные нормы, в отличие от группы с нормальной концентрацией плазменного АН. Таблица 6.4. Зависимость характеристик больных с сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела от уровня плазменного адипонектина, (M±m) Адипонектин Показатель ≥ 4,0 нг/мл < 4,0 нг/мл (снижен) (норма) Возраст, годы 52,4 ± 2,54 Длительность СД, годы 6,34 ± 0,80 46,7 59,0 ± 2,09 Р < 0,05 10,7 ± 1,77 Р < 0,05 61,1 ИРИ, ммоль/л 14,4 ± 2,6 11,9 ± 1,43 Глюкоза крови, ммоль/л 8,79 ± 0,35 8,49 ± 0,42 HOMA – IR 5,32 ± 0.87 4,54 ± 0,61 Триглицериды, ммоль/л 1,63 ± 0.18 Холестерин ммоль/л 5,26 ± 0,27 2,29 ± 0,26 Р < 0,05 5,73 ± 0,24 ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,74 ± 0.08 ОТ, частота увеличения, % 1,08 ± 0,14 Р < 0,05 Примечание: Р - достоверность различия между группами с нормальным АН и сниженным АН В группе с гипоадипонектинемией недостоверно (Р>0,05), но тем не менее выше на 30,8 % была частота увеличения ОТ, а также был на 8,9 % выше 94 уровень общего ХС. Что касается характеристик углеводного обмена, то они показали противоположную тенденцию: на фоне гипоадипонектинемии уровень ИРИ был в пределах нормы и на 17,4 % ниже, а уровень НОМА-IR – на 14,7 % меньше, чем в группе с АН больше 4,0 нг/мл, однако различия не были достоверными (Р > 0,05). Следует отметить, что при этом индекс НОМА-IR превышал норму в обеих группах, а уровень ИРИ – только в группе с нормальным уровнем АН. Нами прослежены ассоциативные связи между АН и рядом характеристик больных СД 2 типа с нормМТ (табл. 6.5.). Таблица 6.5. Корреляции между циркулирующим адипонектином и рядом характеристик больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела Показатель Статистически показатель r P Возраст больных -0,251 - Длительность диабета -0,397 < 0,05 Окружность талии -0,07 - ИРИ -0,100 - Гликемия натощак -0,019 - Индекс НОМА-IR 0,071 - Общий ХС -0,254 - ЛПОНП -0,354 < 0,05 ТГ -0,357 < 0,05 Наличие бляшек каротид -0,406 < 0,05 95 Установлено, что у лиц с нормМТ концентрация циркулирующего АН достоверно отрицательно коррелировала с длительностью СД 2 типа, уровнем ЛПОНП и ТГ. При этом достоверной корреляции с показателями углеводного обмена не выявлено. Одним из методологических подходов в исследовании механизмов формирования той или иной патологи признано выявление взаимосвязи между различными «участниками процесса» в группах, отличающихся по какому-то признаку. Принципиальными особенностями нашего исследования является подбор группы больных СД 2 типа возрастом IV-VI декады жизни с нормМТ (ИМТ меньше 25,0 кг/м2), и в этой группе установлена достоверная отрицательная корреляция между циркулирующим АН и длительностью СД 2 типа, уровнями ЛПОНП и ТГ. По данным литературы, у подростков с Ож имеет место отрицательная корреляция АН с возрастом ребенка, повышением ОТ, ИРИ, индексом НОМА-IR, ИМТ и с ЛПВП [198]. У мужчин с абдоминальным Ож [190] обнаружена отрицательная корреляция между АН и ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ИРИ. Lindstrom T., 2006 у женщин с СД 1 типа установил отрицательную корреляцию между АН и длительностью диабета и положительную – с ЛПВП, а при СД 2 типа – отрицательную корреляцию АН с ИМТ и НОМА-IR, ТГ и положительную – с ЛПВП [199]. Учеными из Санкт-Петербургского НИИ экспериментальной медицины детально изучены ассоциативные связи между концентрацинй АН с метаболическими показателями у пациентов с ИМТ меньше 28 кг/м2 (с нормальной и умеренно повышенной массой тала) и с Ож (ИМТ больше или равен 28 кг/м2) и установлено, что в первой их этих групп АН коррелировал отрицательно с ИРИ и НОМА-IR, а при Ож – с частотой развития СД 2 типа [200]. При этом корреляция с ТГ не достигала статистически достоверного 96 уровня. Следует отметить, что в данном исследовании группа пациентов с ИМТ меньше 28 кг/м2 включала лиц и с нормМТ, и, частично, с избМТ, поэтому сравнивать результаты данной группы с больными, имеющими нормМТ, не представляется вполне корректным. Тем не менее, обращает на себя внимание, что в группах лиц разных возрастных периодов, как правило, на фоне Ож выявляется корреляция АН не только с метаболическими характеристиками – ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, проявлениями дислипидемии, но и с показателями углеводного обмена. В нашем исследовании, касающемся больных СД 2 типа с нормМТ, на первый план выходит корреляция между АН, ТГ и ЛПОНП. Таким образом, примерно у половины больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела имеется гипоадипонектинемия. Длительность диабета и возраст больных являются факторами, способствующими снижению уровня АН у больных с нормМТ. Уровень циркулирующего АН у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормМТ отрицательно коррелирует с уровнем ТГ и ЛПОНП. Основные научные результаты раздела опубликованы в работах автора [201, 202, 203, 204]. 97 ГЛАВА 7 ПУТИ СНИЖЕНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С НОРМАЛЬНОЙ МАССОЙ ТЕЛА На сегодняшний день установлено, что сам СД 2 типа является маркером высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В зарубежных научных публикациях появился термин «диабетические ССЗ» [205, 206, 207]. В изданном в 2013 году руководстве по диабету, преддиабету и ССЗ экспертами Европейской ассоциации по изучению диабета и Европейского общества кардиологов предлагается признать СД 2 типа не только эндокринной, но и сердечно-сосудистой патологией [82, 85]. Среди аргументов, обосновывающих такой вывод, приведена ранняя акселерация атеросклероза с наличием диабетической дислипидемии. Известным фактором риска ССЗ и СД 2 типа на сегодняшний день является абдоминальное Ож. Имеется большое количество научных публикаций, посвященных патогенетическим связям между отложением жира в брюшном отделе у лиц с Ож и ССЗ [208, 209, 210]. Поэтому весомая доля исследований направлена на совершенствование технологий, имеющих целью снизить степень Ож либо избМТ больных. На этом фоне проблемы больных СД 2 типа с нормМТ остаются недооцененными. В результате проведенных исследований доказано, что даже при использовании действующих нормативов ОТ (IDF, 2005), которые не в состоянии выявить во всех случаях увеличение абдоминального жира на фоне нормМТ, у 58,1 % таких больных СД 2 типа ОТ превышала нормативы IDF Тот факт, что диагностическая ценность критериев IDF не является достаточной для использования у лиц с нормМТ, подтверждается выявленным у той же группы больных СД 2 типа превышения процентного содержания ЖТк относительно 98 возрастных критериев в 94,1 % случаев. Это позволяет сделать вывод, что практически у всех больных СД 2 типа с нормМТ имеется метаболическое Ож и для этой когорты актуальной является проблема снижения процентного содержания ЖТ в организме. 7.1. Эффективность объемного пневмопрессинга у больных сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ожирением на фоне нормальной массы тела В настоящее время существует много методов коррекции жировой массы тела, что говорит о сложности и нерешенности данной проблемы. Аксиомой является, что человек худеет в том случае, если количество поступающей с пищей энергии меньше, чем расходуемой организмом. Соответственно, добиться снижения массы тела можно двумя способами: снизив количество потребляемых калорий либо увеличив энергетические траты организма [140]. Какие опасности несет для человека гипокалорийная диета? 1. Организм не получает необходимое количество белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ. 2. Монодиеты ведут к перекосу с преобладанием каких-либо продуктов при ограничении других видов нутриентов (например, углеводов в диете Аткинса, «Кремлевской диете») [211]. 3. Снижение веса происходит во многом за счет снижения мышечной ткани [140, 211]. 4. Нередко используемый принцип «не есть после 18.00 или даже после 17.00» противоречит главному постулату здорового питания – дробить приемы пищи (не менее пять – шесть раз в сутки). Такая диета является завуалированной формой голодания, которое приводит к замедлению обменных 99 процессов, потери мышечной массы и как следствие, - к увеличению процента жировой ткани. 5. Недоедание либо «голодные дни» являются стрессовыми факторами для организма, а выход из этого состояния нередко сопровождается неконтролируемым повышением аппетита. Оптимальными с точки зрения качества жизни, пользы для организма, доступности и длительности воздействия являются физические упражнения и ряд физиотерапевтических процедур, что доказано профессионалами в области спортивной физиологии и биохимии [212]. Эти методы не требуют такого психологического напряжения, как при диетах, когда приходится ограничивать себя в приеме пищи, есть по часам, питаться непривычной пищей. Очень важно, что снижение массы тела при активной физической нагрузке происходит не за счет уменьшения мышечной массы (как это происходит при голодании), а преимущественно за счет уменьшения ЖТк [211]. Следует отметить, что МТк активно участвует о всех видах обменных процессов. Мышцы, особенно во время повышенной деятельности, захватывают из крови большое количество глюкозы. В них, как и в печени, синтезируется гликоген. Распад гликогена является одним из источников энергии для мышечного сокращения. При распаде мышечного гликогена процесс идет до образования пировиноградной и молочной кислот (процесс гликолиза). В фазе мышечного расслабления из значительной части молочной кислоты в МТк происходит ресинтез гликогена. Остальная часть молочной кислоты поступает в кровь, откуда захватывается другими органами, в т.ч. печенью, где из нее синтезируется гликоген [213]. В мышце осуществляется синтез мышечных белков из аминокислот плазмы. Учитывая, что на долю МТ приходится около 50 % всей массы организма, она содержит значительный запас белков, который может быть использован для пополнения аминокислотного состава крови [212, 213]. 100 Установлена тесная физиологическая связь между двумя основными источниками энергии – углеводами и жирами. Во время физической нагрузки субмаксимальной мощности активно расходуются углеводы (мышечный гликлген). Жиры при таком режиме нагрузки не успевают в полном объеме участвовать в механизмах энергообеспеченности организма. В период после тренировки организм стремится быстро восполнить запасы источника быстрой энергии – углеводов. И главным ресурсом такого пополнения являются жиры. Таким образом, именно физическую нагрузку можно считать наиболее физиологичным методом коррекции избМТ и ожирения, ибо именно она способствует уменьшению пропорции ЖТ при сохранении и даже увеличении удельного веса МТ. Очень важно, что при ней значительно повышается скорость расщепления жиров и переработки их в углеводы. На сегодня считается, что использование аппаратных физиотерапевтических методов, направленных на снижение избМТ, является существенным дополнением к физической нагрузке в комплексе мероприятий, способствующих снижению массы тела. К числу таких методов относится объемный пневмопрессинг, который способен улучшить периферическое кровообращение путем мягкого направленного пневматического сдавливания поверхностных тканей тела человека. Метод применяется для профилактики, лечения и реабилитации при более 200 заболеваний, в том числе ожирении [214, 215]. У больных сахарным диабетом (СД) метод эффективен для профилактики и лечения микро- и макроангиопатий и нейропатий. На сегодня на практике эффективность метода подтверждена положительной динамикой параметров УЗИ сосудов, электрокоагулографии. Ее связывают с активацией резервных и компенсаторных механизмов в мышечной и сосудистой системах нижних конечностей, восстановлением трофики сосудистой стенки при улучшением микроциркуляции, причем, на организменном уровне [216]. СД, 101 В исследование было включено 14 больных сахарным диабетом 2 типа (12 мужчин и две женщины) с нормМТ (ИМТ меньше 25 кг/м2) в возрасте от 38 до 63 лет (49,86 ± 2,53). Критериями для включения в группу было наличие такого признака метаболического ожирения как превышающее возрастные нормы процентное содержание жировой ткани. Больным был проведен ежедневный курс объемного пневмопресинга, который включал 8-10 сеансов. До и после курса лечения у больных на диагностических весах фирмы Бойрер (Германия) определяли процентую долю жировой и мышечной ткани и рассчитывали индекс ЖТк/МТк. Также до и после лечения была исследованы толщина жирового слоя (с кожей) на передней брюшной стенке, внутренней поверхности бедра и ягодице [217, 218]. Исследование проведено с помощью аппарата Philips HD 11 XE с датчиком линейного формата в частотном диапазоне 5-10 МГц. В проведенном исследовании размеры ОТ ни в одном случае не превышали нормативы АТР III, но у шести больных (42,3 %) были в пределах тревожной зоны, то есть превышали нормативы IDF. У остальных (57,1 %) были в пределах нормы. Таким образом, учитывая, что группа формировалась с учетом увеличения процентного содержания ЖТк относительно возрастных норм, можно сделать вывод, что существующие на сегодня нормативы ОТ не являются адекватными для лиц с нормМТ относительно их использования как для выявления у них АО, так и для оценки влияния терапевтических технологий на этот показатель. Процентное содержание ЖТк у всех лиц, отобранных для исследования, превышало возрастные нормы, так как именно этот фактор был критерием отбора при формировании группы. На этом фоне оказалось, что у всех лиц, включенных в исследуемую группу, процентное содержание МТк было ниже возрастных норм. 102 В результате проведенного курса сеансов объемного пневмопрессинга нормализации процентного содержания ЖТк и МТк не выявлено ни у одного больного, но у каждого из них имело место небольшое снижение ЖТк и повышение МТк, а поэтому – снижение индекса ЖТк/МТк (табл. 7.1). Таблица 7.1. Динамика процентного содержания жировой и мышечной ткани и их соотношения у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела при лечении пневмопрессингом Период Показатель исследования ЖТк МТк ЖТк/МТк До лечения 29,33±0,53 38,76±1,2 0,80±0,04 После лечения 28,83±0,54 39,27±1,12 0,77±0,04 Δ, % - 1,71 1,3 - 3,75 Измерение с помощью УЗИ толщины слоя ЖТк (вместе с кожей) в области передней брюшной стенки, на внутренней поверхности бедра и на ягодице до и после курса пневмопрессинга показало значительное его уменьшение (табл. 7.2). Данные таблицы свидетельствуют, что даже один курс обычного пневмопрессинга (8-10 сеансов) способствовал достоверному (Р < 0,05) уменьшению толщины жирового слоя в области передней брюшной стенки – на 11,02 %. Несколько в меньшей степени, но также достоверно (Р < 0,05) 103 уменьшилась толщина жирового слоя в области ягодиц. На 7,8 % уменьшился жировой слой и на внутренней поверхности бедер, но различие не достигало достоверности. Таблица 7.2 Динамика толщины жирового слоя у больных сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ожирением в результате использования объемного пневмопрессинга Толщина жирового слоя, мм Периоды исследования Передняя брюшная стенка Внутренняя Ягодицы поверхность бедер До лечения 13,59±0,60 7,7±0,32 9,4±0,35 После лечения 11,97±0,55 7,1±0,24 8,44±0,30 Р < 0,05 Δ, % - 11,02 Р < 0,05 - 7,8 - 10,2 Результаты исследования подтверждают данные литературы о том, что использование аппаратных физиотерапевтических методов, направленных на снижение избМТ, в данном случае – объемного пневмопрессинга – уменьшают процентное содержание ЖТк. В то же время, использование данного метода не способствует уменьшению и МТк, как это происходит на фоне гипокалорийной диеты. Для больных СД 2 типа с нормМТ этот факт имеет особое значение, т.к. у этого контингента лиц процентное содержание МТк, по нашим данным, оказалось ниже возрастных норм. Данные исследования свидетельствуют, что одного курса пневмопрессинга недостаточно для нормализации уровней ЖТк и 104 МТк, а также их соотношения. Необходимо в индивидуальном порядке решать вопрос о частоте повторных курсов физиотерапии. Следует обратить внимание, что существующие на сегодня антропометрические критерии определения метаболического ожирения (по величине окружности талии) не являются адекватными для лиц с нормМТ и поэтому требуют коррекции для данного контингента. В то же время для установления необходимости и эффективности объемного пневмопрессинга можно использовать диагностические весы, позволяющие определить структуру тела, и УЗИ для определения толщины жирового слоя. Эти методы являются доступными для лечебных и реабилитационных учреждений и, к тому же, неинвазивными, не имеющими противопоказаний к использованию. Таким образом объемный пневмопрессинг у больных сахарным диабетом 2 типа с нормМТ способствует снижению пропорционального содержания жировой ткани в организме, не снижая содержания мышечной ткани. Для решения вопроса о наличии у больных с нормМТ метаболического ожирения и для контроля эффективности пневмопрессинга можно использовать диагностические весы, определяющие структуру тела, и ультразвуковое измерение толщины жирового слоя на различных участках. 7.2. Гипертриглицеридемия, как фактор кардиального риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела Лечение ГТГ является одной из составляющих программы первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий. Основанием для этого явились данные исследований, согласно которым ГТГ – одна из наиболее часто 105 выявляемых форм дислипидемии, ассоциирующаяся с повышенным риском возникновения ИБС [219, 220], а также с потребностью в проведении интервенционных вмешательств на коронарных артериях у лиц старше 55 лет [120]. Кроме того, установлено, что уровень ТГ в плазме крови ассоциируется с пулом мелких и плотных гранул ЛПНП и снижением ЛПВП, а эти факты расцениваются как самостоятельные факторы риска развития ИБС [221]. Поэтому полагают, что наличие изолированной ГТГ можно рассматривать лишь условно, что связано с ограниченными возможностями широко исследовать полный липидный спектр в больших популяциях [222]. Тем не менее, на сегодня существует термин «абдоминальный гипертриглицеридемический феномен» [223]. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ТГ в крови и выраженностью ИР, а увеличение соотношения ТГ/ХСЛПВП больше 3,5 считают весомым предиктором ИР [224, 225]. Поэтому достаточно актуальной является проблема достижения адекватного контроля за уровнем ТГ у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Механизмы, объясняющие данное обстоятельство, в литературе представлены следующим образом. В адипоцитах липиды находятся в виде ТГ. Промежуточной формой обмена липидов, транспортируемой из жировых отложений в печень и мышцы, явяются свободные жирные кислоты (СЖК). Они представляют собой неэстерифицированные продукты гидролиза ТГ. Существует реэстерификация два и пути окисление, метаболических причем, оба превращений являются СЖК: потенциально атерогенными. Реэстерификация СЖК с образование ТГ усугубляет ГТГ, а окисление СЖК может привести к ИР и компенсаторной гиперинсулинемии. Уменьшение массы тела у пациентов с умеренной ГТГ, по данным литературы, способствует снижению уровня ТГ в среднем на 22 % и 106 повышению ЛПВП на 9 %. Установлено, что при этом снижается почти на 40 % содержание мелких и плотных ЛПНП [226]. У пациентов с высоким кардиоваскулярным риском в качестве препаратов первой линии обычно рассматриваются статины. Однако статины не относятся к лекарственным средствам, лидирующим в наиболее активном снижении уровня ТГ крови. Это важно учитывать, так как принято считать, что отсутствие снижения избыточного уровня ТГ даже после достижения целевого уровня ЛПНП и ЛПВП создает так называемый резидуальный риск [227]. Фибраты на сегодня рассматриваются как один из основных классов гиполипидемических лекарственных средств, модифицирующих уровень ТГ в плазме крови [228]. Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований показали их позитивную роль в снижении частоты возникновения первичной комбинированной точки случаев ИБС и нефатального ИМ. Но при этом в отношении редукции вторичной конечной точки – фатального ИМ и/или смертности от всех причин – не достигнуто уровня статистической значимости [229]. Нами исследовано влияние препарата Трайкор на динамику уровня ТГ у больных СД 2 типа с нормМТ. Активным веществом препарата является фенофибрат в микронизированной форме, который усиливает липолиз и выведение их плазмы атерогенных липопротеидов с высоким содержанием ТГ путем активации липопротеинлипазы. За счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП препарат повышает клиренс ЛПНП и снижает уровень плотных частиц ЛПНП небольшого размера. По данным литературы, этот препарат способен снизить ОХС на 20-25 %, ТГ – на 40-55 % при повышении ЛПВП на 10-30 %. 107 18 больным СД 2 типа с нормМТ и с наличием ГТГ, в среднем, до уровня (3,96 ± 0,24) ммоль/л был назначен курс препарата Трайкор по 145 мг (1 таблетка) один раз в сутки. До приема препарата и через один месяц ежедневного приема препарата были исследованы уровни ТГ, ОХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и рассчитан коэффициент атерогенности. Полученные результаты представлены в таблице 7.3. Таблица 7.3. Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела до и после курса приема Трайкора, (M ± m) Срок надлюдения Показатель До приема После 1 месяца приема препарата Трайкора ТГ, ммоль/л 3,96 ± 0,24 2,00 ± 0,14 Р < 0,001 ОХС, ммоль/л 6,65 ± 0,18 5,70 ± 0,22 Р < 0,02 ЛПНП, ммоль/л 3,42 ± 0,12 2,80 ± 0,21 Р < 0,05 ЛПОНП, ммоль/л 1,78 ± 0,16 0,88 ± 0,13 Р < 0,01 ЛПВП, ммоль/л 1,13 ± 0,02 1,21 ± 0,01 Р < 0,01 Коэффициент атерогенности 4,69 ± 0,24 3,05 ± 0,26 Р < 0,001 Примечание: Р- достоверность различия между данными до и после приема препарата Таким образом, препарат Трайкор является эффективным в плане снижения уровня ТГ, уменьшив практически вдвое этот показатель, а также уровень ЛПОНП. В то же время следует отметить и влияние Трайкора на уровень ОХС, а также на проатерогенную фракцию липопротеидов – ЛПНП, 108 которые он достоверно снизил, и на антиатерогеную – ЛПВП, уровень которых достоверно повысился. В целом, следует отметить, что при мониторинге больных СД 2 типа с нормМТ необходимо учитывать, что примерно у половины из них имеется АО, выявляемое по уровню ОТ, превышающему нормативы IDF (2005). Кроме того, практически у всех (94,1 %) определяется увеличение по сравнению с возрастными нормами процентного содержания ЖТ. Поэтому, несмотря на нормМТ, все они требуют включения в лечебный комплекс мер, направленных на уменьшение жировой массы. Достаточно высокую эффективность в этом плане показало использование объемного пневмопрессинга, а также препаратов из группы фибратов. Основные научные результаты раздела опубликованы в работах автора [230]. 109 ГЛАВА 8 АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящее время ССЗ занимают лидирующие позиции среди причин заболеваемости и смертности населения ы развитых странах и отвественны за одну треть смертей во всем мире. На основании эпидемиологических и клинических данных установлено, что СД представляет собой значительный фактор риска ССЗ [231, 232]. Показано, что при любых сочетаниях ФР общий риск ИБС у больных СД существенно выше, смертность от ССЗ при наличии СД 2 типа в 3 раза выше, чем в популяции [233, 234, 235]. СД 2 типа, который диагностируется примерно у 90 % больных диабетом, по масштабам распространенности, прогрессирующему росту заболеваемости, негативному влиянию на продолжительность и качество жизни больных, является серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира [2, 3]. Примерно в 85-90 % случаев СД 2 типа сочетается с избМТ либо с Ож [236, 237, 238], поэтому основные научные исследования в диабетологии связаны с углублением понимания механизмов взаимного негативного влияния СД 2 типа и Ож; на совершенствование технологий, способствующих снижению массы тела больного и учитывающих современные представления о жировой ткани как об эндокринном органе. Пациенты с нормМТ на этом фоне расценивались как относительно благополучные, не требующие такого внимания, как лица с Ож. В 2013 году опубликован метаанализ 97 проспективных исследований, выполненных с 1948 по 2005 г.г., в котором показано, что риск развития ИБС значительно выше при избМТ и Ож [239]. По данным ВОЗ, Ож обусловливает 44 % случаев развития СД, 23 % - ИБС [240]. В это же время в метаанализе K. 110 M. Flegal и соавтором. (97 иследований, 2,88 млн человек) показано, что отдаленная выживаемость среди пациентов с избМТ и Ож I степени лучше, чем среди пациентов с нормМТ [241]. Начиная с 1999 года появляются публикации о более неблагоприятном прогнозе у больных СД 2 типа с нормМТ. По результатам 18 проспективных когортных исследований, в которых анализировалась ассоциация между Ож и смертностью больных СД, в большинстве из них установлено, что смертность была ниже при избМТ и Ож и что у больных с нормМТ была относительно более высокая общая и кардиоваскулярная смертность [11]. Это обуславливает необходимость идентификации механизмов, которые могут объяснить «парадокс ожирения», что, в свою очередь, может лечь в основу стратегии мониторинга данной категории больных. Среди выдвинутых гипотез, объясняющих такие различия, можно назвать предположения о генетических особенностях больных с нормМТ, о роли иммунологического фактора, о том, что это другой тип диабета, о развитии метаболического ожирения на фоне нормМТ [38, 139]. В условиях бурного развития классической иммунологии сегодня активно исследуется роль прогрессировании иммунологических различных факторов заболеваний. и в Естественно, инициации, что и появилось предположение о вкладе иммунного фактора в негативный прогноз у больных с клиническим фенотипом СД 2 типа на фоне нормМТ [10, 39]. Известно, что во взрослой популяции СД 1 типа может иметь две клинические формы: с быстрым развитием аутоиммунной деструкции β-клеток и с латентным течением – LADA [39, 242]. Также существует мнение, что LADA более характерен для лиц с нормМТ [243, 162]. Для верификации данной гипотезы исследованы титры АТ к GAD и ICA у 126 пациентов с изначальным диагнозом 111 СД 2 типа, в том числе 84 с нормМТ, 20 – с избМТ и 22 – с Ож. Оказалось, что в 17,5 % случаев титры по крайней мере одного из исследуемых АТ были повышены. В то же время АТ к GAD либо к ICA определялись не только в подгруппе с нормМТ (19,1 %), но и при избМТ (15,0 %) и при Ож (18,7 %). Причем, различие между этими показателями не было достоверным. Это означает, что возможное влияние аутоиммунных процессов в поджелудочной железе практически одинаковое в подгруппах с различной массой тела, и в этих условиях нет оснований связывать именно с ними худший кардиальный прогноз именно у лиц с нормМТ. Хотя окончательно причина негативного прогноза у больных диабетом с нормМТ не установлена, было признано, что этот контингент требует особого внимания, в том числе разработки адекватных методов диагностики, лечения и профилактики, установления причин высокого КВР [241, 10, 11]. Все эти проблемные вопросы, без сомнения, должны стать предметом научных исследований, своевременность усовершенствованных которых диагностических подкрепляется технологий, наличием достижениями классической иммунологии. Цель исследования. Повышение эффективности редукции кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела путем уточнения особенностей его формирования и обоснования подходов к коррекции отдельных факторов Для достижения указанной цели представилось необходимым оценить актуальность проблемы для региона Восточной Украины (на примере Харьковской области), а именно: 1) установить удельный вес лиц с нормМТ в городской и сельской популяциях, а также структуру у них факторов КВР и риска развития СД 2 типа; 2) выявить удельный вес лиц с нормМТ срреди больных СД 2 типа; 3) провести комплексное обследование больных СД 2 типа 112 для выявления у них особенностей манифестации и течения СД, признаков метаболического ожирения, особенностей углеводного и липидного обмена, частоты и характктера атеросклеротических изменений в доступных для УЗИ каротидных артериях. С учетом полученных характеристик и с использованием оценочной шкалы SCORE установить степени КВР, а также корригируемые факторы, повышающие этот риск у данной категории больных и наметить возможные пути предотвращения роста степени КВР. Для оценки удельного веса лиц с нормМТ в когортах городского и сельского населения региона Восточной Украины использованы материалы (анкеты обследованных) разработанного в ГУ «ИПЭП» организационного алгоритма постояннодействующего скрининга доманифестных форм СД 2 типа и факторов риска его развития, который был апробирован в Золочевской ЦРБ Харьковской области (1052 пациентов) и в городской поликлинике № 26 г. Харькова (535 пациентов). В этих когортах группы лиц с нормМТ оказались практически одинаковые: 24,3 % среди жителей города и 25,3 % - в сельской местности, то есть можно считать, что примерно четверть и городского, и сельского населения Восточной Украины в возрасте 45 и более лет имеют нормМТ. Эти результаты сопоставимы с данными Е.И. Митченко и соавт. (2013), которые установили, что в популяции г. Днепропетровска возрастом 30 69 лет удельный вес лиц с ИМТ менее 25,0 кг/м2 составляет 29,3 % [244, 245]. Несколько больший, чем в когорте жителей Харькова и области, процент можно объяснить возрастным цензом обследованных (в Харьковском регионе обследованы жители возрастом 45 и более лет). Было установлено, что структура признанных на сегодня факторов риска КВП и СД 2 типа в Харьковской популяции имела некоторые особенности: у жителей города достоверно чаще, чем в сельской местности, определялось абдоминальное Ож 113 (по уровню ОТ) (Р < 0,001); АГ (Р < 0,001); наличие в анамнезе ИМ и инсультов (Р < 0,02); отягощенного по диабету семейного анамнеза (Р < 0,001). Установлено, что в городской когорте подгруппа с увеличенной ОТ по частоте факторов КВР достоверно не отличалась от таковой с нормальной ОТ. В то же время у сельских жителей размер ОТ, превышающий действующие нормативы, ассоциировался с достоверным повышением частоты АГ, перенесенных ИМ и инсультов. Оценивая полученные результаты, можно сделать вывод, что процент лиц с нормМТ в Восточном регионе Украины ниже, чем в США (30,5 %), Великобритании (38,5 %), России (42,2 %), а особенно в Японии (77,1 %) (по данным об избМТ и Ож за 2010 года) [246, 253]. Признаки абдоминального Ож на фоне нормМТ имеют 45,4 % городских и 17,3 % сельских жителей (по критериям IDF 2005 года), то есть абдоминальный тип распределения ЖТк более характерен для горожан. Кроме того, очень важным моментом является достоверно большая частота отягощенного по диабету семейного анамнеза у горожан (21,5 против 3,0 %, Р < 0,001). Не исключено, что этот фактор, а также большая физическая активность сельчан лежит в основе различий в частоте метаболического Ож у городских жителей (в 2,5 раза). У них же чаще сформировалась АГ (50,8 против 15,0; Р < 0,001) и оказался выше процент перенесенных острых кардиоваскулярных событий (15,4 против 2,3 %, Р < 0,001). Эти данные необходимо учитывать при разработке организационных основ профилактики и СД 2 типа, и кардиоваскулярной патологии у городского и сельского населения, имеющего нормМТ. Анализ данных историй болезни пациентов с СД 2 типа, пролеченных в течение календарного года в клинике ГУ «ИПЭП», дал возможность установить, что их удельный вес составляет 11,36 % от общего числа больных СД 2 типа. Это примерно соответствует данным W. Doenher и соавторов [158], 114 которые проанализировали материалы пяти популяционных исследований, охватывающих 2625 участников. В этих исследованиях удельный вес больных СД 2 типа с нормМТ колебался в пределах 9,0 - 21,0 % и в среднем составил 11,2 %. В данной группе больных СД 2 типа на фоне нормМТ мужчин и женщин было примерно поровну; у большинства больных манифестация диабета произошла в возрасте 40 – 60 лет (50,3 ± 0,91), хотя разброс показателя колебался в пределах 25 - 80 лет. Через год после выявления СД инсулин был назначен в 5,1 % случаев, при давности диабета до пяти лет – 15,0 % больных. При поступлении в клинику инсулин получали 28,4 % больных, то есть у большинства пациентов с нормМТ потребность в инсулине наступила в течение первых пяти лет болезни, и это может свидетельствовать против наличия у них LADA. В то же время следует учитывать, что на сегодня принятие врачом решения о назначении инсулинотерапии не исключает долю субъективизма, с одной стороны, и нередко этому упорно сопротивляются больные – с другой. Кроме того, своевременному переводу пациента на инсулинотерапию может помешать нерегулярное посещения врача больным. Косвенно об этом свидетельствует тот факт, что к моменту поступления в клинику компенсация и субкомпнсация диабета (HbA1c ≤ 7,0 %) имела место в 46,3 % случаев, а у 23,6 % HbA1c превышал 8,0 %, в том числе у 9,3 % был более 9,0 %. Выявленные диабетические осложнения были представлены полинейропатией у 81,2 %, ангиопатией нижних конечностей у 57,9 % и ретинопатией у 55,1 %. Следует обратить внимание, что у больных с нормМТ сформированные осложнения выявляются уже на ранних стадиях диабета. В подгруппе с длительностью заболевания до пяти лет полинейропатия имела место у 82,6 % больных, ангиопатия нижних конечностей – у 57,7 % и ретинопатия (непролиферативная) – у 44,2 %. Этот факт можно связать либо с особенностью 115 течения СД 2 типа при нормМТ, либо с наличием довольно продолжительной доманифестной стадией. С данными факторами можно связать и наличие в анамнезе у 5,8 % больных перенесенных ИМ и инсультов, причем, в трех случаях ИМ развился при длительности диабета один - три года. Все это подчеркивает важность совершенствования системы раннего выявления групп высокого риска СД 2 типа среди лиц с нормМТ, учитывающей установленные данные относительно возрастных особенностей манифестации заболевания: 1. В регионе Восточной Украины (на примере Харьковской области) в когорте 45 и более лет примерно 25 % населения имеют нормМТ. 2. У значительного количества (в городе достоверно чаще, чем в сельской местности) имеются ФР СД 2 типа. 3. Пик манифестации приходится на IV-VI декады жизни. Наиболее обсуждаемой гипотезой причины негативного кардиоваскулярного прогноза для лиц с нормМТ является наличие у них метаболического Ож [38; 210; 14]. В то же время, абдоминальное распределение жира в данной группе не всегда сопровождается увеличением ОТ, так как действующие критерии IDF (2005) не ориентированы на данный контингент. Тем не менее, даже при использовании критериев IDF (2005) и АТР III (2003) установлено, что при наличии СД 2 типа у лиц с нормМТ достоверно уменьшается подгруппа с ОТ в пределах нормы по IDF (2005): 41,2 против 76,0 % в группе без диабета (Р < 0,05), и растет подгруппа с ОТ в пределах так называемой «тревожной зоны» (промежуточные данные между нормативами IDF и АТР III): 52,9 % при СД 2 типа против 20,0 в контроле (Р<0,05). При этом растет, но недостоверно, и подгруппа со значительным увеличением ОТ, превышающим нормативы АТР III (5,9 % против 4,0 % в контроле, Р > 0,05). Индекс ОТ/рост (Waist-Height ratio, WHtR), средний уровень которого в контрольной группе был в пределах нормы, на фоне диабета достоверно 116 повысился и превысил норму. При этом частота повышения индекса на фоне СД также была достоверно большей (52,9 против 11,8 % в контроле, Р < 0,001). Тот факт, что существующие антропометрические методы выявления абдоминального Ож не всегда являются ориентированными на лиц с нормМТ, подтверждается результатами измерения процентного содержания ЖТк в организме с помощью биоимпедансного метода. Установлено, что процент ЖТк превышал возрастные нормы в группе без СД у 52,0 % лиц, а на фоне диабета – в 94,1 % случаев (Р < 0,05). Для сравнения: в группах с избМТ и с Ож и в контроле, и на фоне диабета процент ЖТк был повышен в 100 % случаев. В целом данные проведенного исследования подтверждают, что метаболическое Ож у лиц с нормМТ является значимым ФР развития СД 2 типа. В литературе имеется предположение, что негативный прогноз для лиц с нормМТ может быть связан со сравнительно меньшей массой мышечной ткани, а отсюда – снижением соотношения ЖТк/МТк [15, 38]. Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эту гипотезу. Выявлено, что при нормМТ в группе без диабета процентное содержание МТк было ниже возрастных норм в 8,0 % случаев, а на фоне диабета – в 41,18 % (Р < 0,02). В условиях увеличения ЖТк при диабете и снижения МТк, естественно, повышается соотношение между жировой и мышечной тканью. В то же время в группах с избМТ и с Ож частота снижения процента МТк в отсутствие диабета была, соответственно, в 20,0 и 80,0 % случаев, а на фоне диабета изменения не достигали степени достоверности. Таким образом, особенностью формирования СД 2 типа при нормМТ можно считать неблагоприятный сочетанный эффект повышения процентной доли ЖТк и снижения МТк относительно возрастных норм, что нарушает физиологическое соотношение ЖТк/МТк. Учитывая, что и ЖТк, и МТк играют весьма важную роль в процессах липидного и углеводного 117 метаболизма, исследовано их состояние у больных СД 2 типа с нормМТ по уровням ИРИ, ГКН, НbА1с, НОМА-IR и НОМА-FB. Оказалось, что на фоне нормМТ при том, что показатели ИРИ были в пределах нормы и достоверно не отличались от групп с избМТ и Ож, уровень ГКН был достоверно выше, чем при избМТ (8,79 ± 0,25 против (6,91 ± 0,41) ммоль/л; Р < 0,05) и практически не отличался от группы с Ож. Этот факт можно объяснить меньшей массой МТк, которая, как известно, является основным потребителем глюкозы и в которой происходит накопление гликогена [8]. Понятно, что показатель ГКН повлиял на индекс ИР – НОМА-IR, который также оказался достоверно большим в группе с нормМТ, чем при избМТ (4,73 ± 0,43 против (3,72 ± 0,23), Р < 0,05) и практически не отличался от данных группы с Ож. Обратил на себя внимание наименьший показатель секреторной способности β-клеток – индекс НОМА-FB, который оказался достоверно ниже, чем при избМТ (54,34 ± 6,47 против (132,90 ± 33,26), Р < 0,05), но достоверно не отличался от группы с Ож (70,62 ± 8,14). Этот результат в определенной мере иллюстрируют данные Kloppel G. (1985), полученные при аутопсии, о снижении массы β-клеток на 40-50 % у больных СД 2 типа, который обнаружил, что масса β-клеток зависит от ИМТ: у больных СД 2 типа с нормМТ она наименьшая и снижена примерно поджелудочной на железы 50 % может [115]. А уменьшение способствовать массы снижению β-клеток резервных возможностей в отношении секреции инсулина [16]. Таким образом, у больных СД 2 типа с одной стороны меньшая масса МТк ведет к повышению уровня глюкозы крови, что вносит вклад в повышение ИР, а с другой стороны – меньшая масса β-клеток ограничивает секреторные возможности инсулярного аппарата, что затрудняет преодоление ИР. А именно ИР на современном этапе отводят основоную роль в повышении КВР у больных СД 2 типа [47,101]. Вопреки утверждению, что чувствительность тканей к 118 инсулину снижается на 40 % при повышении идеальной массы тела на 35 - 40 % [181], у больных СД 2 типа дефицит МТк и массы инсулярного аппаората создают предпосылки для роста у них ИР. Дислипидемия внесена в перечень условий, повышающих степень КВР. В версии SCORE, 2012 года, к таким условиям причислена ГТГ и снижение ХС ЛПВП. Проведенными исследованиями у больных СД 2 типа с нормМТ ГТГ выявлена у 60,3 % больных, причем, достоверно чаще она определялась на фоне АО (81,8 % против 36,7 %, Р < 0,001), т.е. этот вариант дислипидемиии показал ассоциированную связь с наличием АО. В то же время снижение уровня антиатерогенных ЛПВП было примерно одинаковым в подгруппе с АО и без него (45,5 % против 43,3 %, соответственно, Р < 0,05). Важным этапом в понимании механизмов негативной роли ЖТк в повышении степени КВР явилось установление эндокринной функции ЖТк, ее способности секретировать большое количество факторов с различными эффектами – адипокинов [248, 210, 183]. Значительное внимание среди них привлекает адипонектин, относительно которого установлена отрицательная корреляция с ИМТ при ОЖ [189, 249]. Не исключают обратной связи между уровнем АН и факторами кардиального риска [195, 199]. В то же время эти исследования касаются только лиц с наличием Ож, а когорта больных СД 2 типа с нормМТ имеющая негативный кардиоваскулярный прогноз, в публикациях по АН практически не отражена. В связи с указанным проведено сравнительное исследование уровней АН у больных СД 2 типа с нормМТ (в исследование не включались больные с повышением титров АТ к антигенам поджелудочной железы, что характерно для LADA), с избМТ и Ож, сопоставимых по возрасту и длительности диабета. Оказалось, что концентрации циркулирующего АН у больных всех подгрупп были снижены, но при этом в большей мере – при Ож ((2,97 ± 0,49) нг/мл) и при избМТ ((2,83 ± 119 0,46) нг/мл). В группе с нормМТ они также были снижены ((4,36 ± 0,52) нг/мл), но достоверно превышали данные избМТ и Ож (Р < 0,05). Это подтверждает обратную зависимость между АН и степенью избытка массы тела [191, 198]. Достоверная отрицательная корреляция уровня АН установлена с длительностью диабета (r = - 0,397; P < 0,05), ЛПОНП (r = - 0,354; P < 0,05), ТГ (r = - 0,357; P < 0,05). В литературе проанализированы ассоциативные связи между АН и другими показателями и выявлена отрицательная корреляция с возрастом, ОТ, соотношением ОТ/ОБ, уровнем ИРИ и НОМА-IR [198, 190, 200]. Следует подчеркнуть, что именно ГТГ и снижение ХСЛПВП включены в перечень условий, повышающих КВР по версии SCORE 2012 года. Установленные более высокие показатели смертности, в т.ч. кардиальной, больных диабетом с нормМТ, предполагает, что независимо от первопричин (генетические, иммунологические особенности, метаболическое Ож) у них создаются условия для более агрессивного атеросклероза. На сегодняшний день относительно доступным методом верификации данного предположения может быть УЗИ каротидных артерий, которое позволяет визуализировать все магистральные сосуды шеи, выявить патологические изменения в них, оценить сосудистый возраст [93, 250]. Кроме того, считают, что данные в отношении наличия и характера атеросклероза каротидных артерий можно экстраполировать на коронарные и церебральные сосуды [155, 95]. Известно, что морфологическая картина атеросклероза проявляется инфильтрацией стенок сосудов, особенно интимы, липидами, преимущественно ХС – об этом свидетельствует утолщение, уплотнение, неоднородность комплекса интимамедиа. В дальнейшем происходит формирование бляшек, которые становятся причиной стенозирования сосудов [90, 88, 169]. Для установления особенностей атерогенного поражения сосудов на фоне нормМТ проведено сонографическое исследование левых и правых общих 120 сонных артерий (ЛОСА и ПРОСА), а также внутренних СА (ВВСА и ПРВСА) в группах больных СД 2 типа, имеющих нормМТ и Ож, аналогичных по возрастному и половому составу, а также по длительности диабета. Оказалось, что в этих группах УЗИ-признаки АС ОСА установлены у 70 % больных с нормМТ и у 60 % - на фоне Ож, при этом в возрасте моложе 50 лет они выявлены в 13,3 % в группе с нормМТ и только у 5,0 % - на фоне Ож. Начальный этап АС характеризуется изменением ТКИМ. В исследованных группах ТКИМ превышала нормативы (была больше 0,8 мм) в группе больных СД 2 типа и на фоне нормМТ (ЛОСА – (0,99±0,05) мм; ПРОСА – (0,99±0,06) мм), и при Ож (ЛОСА – (0,90±0,04) мм; ПРОСА – (0,96±0,06) мм, соответственно), при этом достоверно показатели не отличались. Частота очаговых изменений КИМ в зоне бифуркации сосудов была выше при Ож, (50,0 против 40,0 % при нормМТ), но достоверного влияния ИМТ на этот показатель не установлено. Можно сделать вывод, что начальные проявления АС проявлялись в группах больных с нормМТ и с Ож примерно в одинаковой степени и прежде всего они касались увеличения ТКИМ. По величине этого показателя, используя имеющиеся данные литературы [155], был СВ у больных исследуемых двух групп с использованием следующей формулы: ТКИМ = (0,009 х возраст) + 0,116 СВ = (ТИМ – 0,116) / 0,009 Расчетный СВ в подгруппах с ХВ 40 – 49 лет оказался (74,2 ± 8,8) лет на фоне нормМТ и (81, 6 ± 5,6) лет при Ож. В подгруппах с ХВ 50 – 59 лет – соответственно, (101,7 ± 7,6) лет и (106,2 ± 11,3) лет и при ХВ 60 - 69 лет – 121 (104,9 ± 11,9)лет и (89,6 ± 3,6) лет. Можно сделать вывод, что ранние нарушения ТИМ каротидных артерий на фоне СД 2 типа являются маркером ускоренного старения сосудов, независимо от ИМТ больных. Главным признаком АС считается образование бляшек, так как именно они могут стать причиной стенозирования сосудов. При сонографическом исследовании бляшки в каротидных артериях выявлены достоверно чаще у больных с нормМТ (54,5 % против 16,7 %, Р < 0,05). Учитывая примерно одинаковую ситуацию относительно начальных изменений КИМ в рассмотренных групах, можно констатировать, что для больных СД 2 типа с норм\мт характерино более бурное прогрессирование АС, и именно этот факт в значительной степени может объяснить неблагоприятный кардиальный прогноз для данного контингента, который установлен в ходе популяционных исследований. Следует констатировать, что стенозирование СА за счет атеросклеротических бляшек было установлено в 9,1 % случаев при нормМТ и в 11,1 % - при Ож и эти данные достоверно не отличались. Полученные при УЗИ каротидных артерий данные подтверждают наличие более негативного КВР у больных СД 2 типа с нормМТ по сравнению с больными с Ож. Об этом свидетельствует достоверно большая частота сформированных атеросклеротических бляшек в артериях при одинаковом возрастном составе групп, длительности диабета, а также показателях ТКИМ. Для установления степени КВР у исследуемого контингента больных СД 2 типа с нормМТ использована система SCORE, которая создавалась на основании проспективных исследований именно на европейской популяции и стратифицирует степень 10-летнего риска фатальных атеросклеротических конечных точек. Версия SCORE 2012 года предполагает, что само наличие СД 1 или 2 типа определяет высокий или очень высокий КВР. Высокий КВР имебт больные СД 122 без факторов сердечно-сосудистого риска или повреждения органов-мишеней. В то же время, если у больных СД имеется хотя бы один (или более) сердечнососудистых факторов, то они имеют очень высокий КВР. Согласно рекомендациям, к таким факторам относят документированные на основании обследования субклинический атеросклероз по данным визуализации сонных артерий. На этом основании в обследованной группе 70,0 % больных СД 2 типа с нормМТ, у которых определено утолщение КИМ и ее неравномерность в районе бифуркации артерий следует отнести к группе очень высокого КВР, а у остальных 30,0 % - определить высокий КВР. Отдельно следует отметить, что у 54,5 % больных с утолщением КИМ установлено наличие атеросклеротических бляшек, а это расценивается как самостоятельный, независимый от СД фактор очень высокого КВР. Так же расценивается наличие в анамнезе ИМ или инсульта, и таких больных в данной группе было 5,5 %. Если сравнить указанные параметры с группой больных СД 2 типа на фоне Ож, то окажется, что у последних признаки субклинического АС (утолщение и неравномерность КИМ) имело место у 60,0 %, наличие АС бляшек в сонных артериях – у 16,7 % (Р < 0,001), то есть лица с нормМТ чаще стратифицировались как имеющие очень высокий КВР, усиленный, более чем в половине случаев, еще и независимыми факторами очень высокого риска. Системой SCORE предусмотрен также перечень условий, наличие которых повышает любую степень КВР, и среди них наличие Ож центрального типа, ГТГ и снижение ХСЛПВП. В данной группе АО (по уровню ОТ) имели 58,8 % больных, ГТГ – 81,8 %, снижение ХСЛПВП – 44,4 %. Основываясь на результатах проведенного исследования, стратифицировать КВР у больных СД 2 типа с нормМТ (рис.8.1.). можно 123 Рис.8.1. Схема стратификации кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что вторичная профилактика у контингента больных с СД 2 типа на фоне нормМТ должна быть направлена на такие корригируемые факторы как АО, ГТГ и снижение ХСЛПВП. В результате проведенных исследований с одной стороны, подтверждается гипотеза относительно ключевой роли метаболического ожирения на фоне нормМТ в формировании повышенного кардиоваскулярного риска у такого контингента лиц, в том числе больных СД 2 типа. То необходимо учитывать при мониторинге таких пациентов с СД 2 типа, в том числе при проведении медикаментозной коррекции гипергликемии назначать в качестве препарата первой линии метформин [12, 2]. В то же время выявленные особенности формирования у них метаболического синдрома требует 124 некоторых особенностей подхода, направленных на повышение эффективности лечения. Во-первых, повышение процентного содержания ЖТк у них происходит на фоне более низкой массы МТк, чем у больных с избМТ и Ож и к тому же, по нашим данным, более чем в 40 % случаев при СД 2 типа имеет место даже снижение относительно возрастных норм МТк. В результате соотношение ЖТк/МТк повышается в большей степени, а это негативно влияет и на углеводный, и на жировой обмен. В связи с этим, для больных с СД 2 типа с метаболическим Ож на фоне нормМТ меры, направленные на уменьшение ЖТк, должны обеспечивать сохранение или даже увеличение массы МТк. К таким мерам относится физическая нагрузка, адекватно подобранная специалистом по лечебной физкультуре для каждого больного. Результаты использования объемного пневмопрессинга у таких больных показали эффективность метода при наличии у них метаболического Ож на фоне СД 2 типа при нормМТ. Курс из 10 ежедневных сеансов способствовал уменьшению толщины жирового слоя (с кожей) в области передней брюшной стенки, внутренней поверхности бедра и на ягодицах, что подтверждалось данными УЗИ (рис. 8.1). Рис. 8.1. Динамика толщины жирового слоя у больных сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ожирением в результате использования объемного пневмопрессинга 125 В результате у больных уменьшилось процентное содержание ЖТк и повысилась масса МТк, хотя и не до возрастных норм, а в итоге снизилось соотношение ЖТк/МТк (рис. 8.2.) Рис. 8.2. Динамика процентного содержания жировой и мышечной ткани и их соотношения у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела при лечении пневмопрессингом Следует отметить, что за один курс такой физиотерапии нормализации процентного уровня ЖТк и МТк не произошло, что предполагает проведение повторных курсов, тем более, что нежелательных побочных действий метода не выявлено. Еще одной особенностью метаболического синдрома, в основе которого лежит метаболическое Ож у больных СД 2 типа с нормМТ, является наличие у большинства из них ГТГ. Установлено, что повышение уровня ТГ ассоциируется с повышением пула наиболее атерогенных мелких и плотных ЛПНП и со снижением антиатерогенных ЛПВП. При этом каждый из этих факторов связывают с повышением риска коронарного атеросклероза [251]. Поэтому этим больным показано назначение фибратов – одного из основных классов гиполипидемических средств, модифицирующих уровень ТГ [228, 252]. 126 В то же время известно, что при высоком кардиоваскулярном риске препаратами первой линии обычно рассматриваются статины, но также установлено, что они не являются лидерами в снижении уровней ТГ. Мало того, на сегодня даже появился термин «резидуальная ГТГ», под которым подразумевается остаточная ГТГ после достижения с помощью статинов достаточной положительной динамики ХС, ЛПНП и ЛПВП. Для решения вопроса, насколько эффективны фибраты в нормализации различных звеньев дислипидемии у больных СД 2 типа с нормМТ, изучено действие препарата Трайкор на динамику ТГ, ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и коэффициент атерогенности у данной группы больных. Указанные параметры исследованы до и сразу через месяц приема данного препарата. Оказалось, что препарат, активным веществом которого является фенофибрат в микронизированной форма, в результате месячного приема по одной таблетке в сутки способствовал не только достоверному (Р < 0,001) снижению уровня ТГ (с 3,96 ± 0,24 до (2,00 ± 0,14) ммоль/л), а также – достоверному снижению ХС (с 6,65 ± 0,18 до (5,70 ± 0,22) ммоль/л; Р < 0,02), ЛПНП (с 3,42 ± 0,12 до (2,80 ± 0,21); Р < 0,05) и ЛПОНП (с 1,78 ± 0,16 до (0,88 ± 0,13); Р < 0,01) и повышению ЛПВП (с 1,13 ± 0,02 до 1,21 ± 0,01, Р < 0,01), коэффициент атерогенности при єтом снизился с 4,69 ± 0,24 до (3,05 ± 0,26); (Р < 0,001). При сравнении результатов клинических испытаний препарата Трайкор, приведенных в его аннотации с полученными данными у больных с нормМТ можно отметить, что эти результаты в достаточной степени сопоставимы (рис.8.3). 127 - данные клинических испытаний; - собственные исследования. Рис. 8.3. Динамика уровней показателей липидного спектра крови под влиянием Трайкора у больных СД 2 типа с нормМТ по сравнению с результатами клинических испытаний (Δ, %) Можно также предположить, что у больных с умеренной ГТГ на фоне СД 2 типа с нормМТ фибраты могут использоваться как монотерапия, так как они способны положительно влиять и на другие звенья липидного спектра. 128 Основываясь на полученных в работе данных, можно выделить некоторые факторы КВР, которые, с одной стороны, имеют научную новизну, а с другой – могут быть учтены специалистами практического здравоохранения для повышения эффективности диагностики, лечения и профилактики факторов КВР у больных сахарным диабетом на фоне нормальной массы тела. 129 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Врачи первичного звена медицинской помощи должны активировать работу по выявлению и коррекции факторов кардиоваскулярного риска у лиц с нормМТ возрастом 45 и более лет, особенно в городских популяциях, учитывая, что у них частота перенесенных ИМ и инсультов вдвое превышает данный показатель у лиц с Ож. 2. У лиц с нормМТ, начиная с возраста 40 лет, необходимо ежегодно контролировать состояние углеводного обмена, а у больных СД 2 типа как можно раньше начинать мониторирование органов-мишений диабетических осложнений, поскольку эта категория больных склонна к их раннему развитию. 3. У категории людей с нормМТ маркером риска развития СД 2 типа и кардиоваскулярного риска является даже минимальное увеличение окружности талии, сочетающееся со снижением процентной части мышечной ткани относительно возрастных норм. Поэтому такие показатели требуют ежегодного мониторирования. 4. Больные СД 2 типа с нормМТ нуждаются в мерах, направленных на снижение жировой ткани с сохранением мышечной массы. К числу таких методов относится активация физической загрузки, а также использование аппаратных методов, в том числе объемного пневмопрессинга. 5. У больных СД 2 типа с нормМТ дислипидемия, в основном, проявляется установлено, в виде гипертриглицеридемии. способствует позитивной Терапия динамики не фибратами, только как уровню триглицеридов, но и всех компонентов липодограммы. 6. Учитывая, что больные СД 2 типа с нормМТ в основном имеют очень высокий кардиоваскулярный риск, то эта группа требует динамического наблюдения кардиолога. 130 ВЫВОДЫ На основании теоретических предпосылок и полученного фактического материала относительно причин и механизмов, лежащих в основе негативного кардиоваскулярного прогноза при сахарном диабете 2 типа у лиц с нормальной массой тела, внесен вклад в доказательную базу гипотезы о ведущей роли метаболического ожирения, на фоне которого у лиц с нормальной массой тела имеет место ускоренное прогрессирование атеросклероза. 1. Полученные результаты позволяют оценить эпидемиологическую ситуацию относительно контингента с нормальной массой тела в регионе Восточной Украины: в условиях практически одинаковой удельного веса таких лиц среди городских и сельских жителей (24,3% и 25,3%, соответственно), городской когорте присуща достоверно большая частота факторов кардиоваскулярного риска, а также отягощенного за диабетом семейного анамнеза. 2. Выявлено, что удельный вес лиц с нормальной массой тела среди больных сахарным диабетом 2 типа (по данным годового среза госпитализированных в эндокринологическую клинику) составляет 11,36%; для них характерен раннее развитие диабетических осложнений, не исключает наличия в них достаточно длительного доманифестного периода. 3. Установленные более высокие темпы прогрессирования атеросклероза при сахарном диабете 2 типа на фоне нормальной массы тела, чем на фоне ожирения, проявляется достоверно большей частотой бляшек сонных артерий в группах, аналогичных по возрасту и продолжительности диабета. 4. Определены антропометрические маркеры риска развития сахарного диабета 2 типа у контингента лиц с нормальной массой тела: превышение нормативов IDF относительно уровней окружности талии, индекса окружности 131 талии / рост, увеличение процентной доли жировой ткани, и уменьшение мышечной ткани относительно возрастных норм. 5. Установлены особенности метаболических изменений, характерных для больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела: дислипидемия, прежде всего, проявляется гипертриглицеридемией, вероятно частой на фоне абдоминального ожирения; изменения ведущих звеньев патогенеза сахарного диабета 2 типа - секреторная недостаточность β-клеток и развитие инсулинорезистентности (по уровням НОМА-FB и HOMA-IR) у больных с нормальной массой тела и ожирением не имеют достоверной разницы. 6. Гипоадипонектинемия, которая считается фактором повышения кардиального риска, а также развития инсулинорезистентности, определено у всех больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела. У этой категории больных данный показатель негативно коррелирует с уровнями триглицеридов, холестерина липопротеидов очень низкой плотности и частоте выявления бляшек сонных артерий. 7. Определено, что использование объемного пневмопресингу у больных сахарным диабетом 2 типа при массы тела достоверно уменьшает слой абдоминального жира (по данным сонографии, Р <0,05), а проведение курса терапии фенофибратом достоверно уменьшает не только уровни триглицеридов, но и повышает до нормы уровни холестерина липопротеидов высокой плотности. Это предотвращает повышение степени кардиоваскулярного риска по шкале SCORE (2012). 132 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Маньковский, Б. Н. Основные достижения диабетологии в 2007-2008 гг. [Текст] / Б. Н. Маньковский // Здоров'я України. - 2008. - № 9. - С. 24-25. 2. Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) [Текст] / И. И. Дедов // Сахарный диабет. 2010. – № 3. – С. 6-13. 3. Бондар, П. М. Ендокринологія. [Текст]: / підручник П.М. Боднар, Г.П. Михальчишин, Ю.І. Комисаренко // За ред. проф. П. М. Боднара. – Вінниця. Нова книга. - 2010. – 464 с. 4. Cardiovascular risk factor trends and potential for reducing coronary heart disease mortality in the United States of America [Text] / S. Capewell [et al.] // Bull World Health Organ. - 2010. - Vol. 88. - P. 120-130. 5. Nwanari, C. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis [Text] / C. Nwanari, H. Cooper, B. Bowen-Jones // British Journal of Diabetes & Vascular Disease. – 2013. – Vol. 10. – P. 192-207. 6. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes [Text] / Brussels: International Diabetes Federation, 2005. 7. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1,9 million people [Text] / A. D. Shah, C. Laudia, E. Rapsomaniki [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3(2). - P. 105–113. 8. Дедов, И. И. Эндокринология. [Текст] / И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев // Национальное руководство. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, - 2009. – 1072 с. 9. Clinical features of normal weight Japanese patients with type 2 diabetes who 133 had formerly been obese [Text] / S. Tanaka, M. Honda, B. Wu, T. Kazumi // J. Atheroscler Thromb. – 2011. -Vol. 18(2). – P. 115-121. 10. Adults who are normal weight at time of diabetes diagnosis have higher rate of death than those who are overweight at diagnosis. / M. R. Carnethon, [et al.] // JAMA. – 2012. –Vol. 308(6). – P.619-620. 11. The obesity paradox in diabetes [Text] / M. R. Carnethon, L. J. Rasmussen- Torvik, L. Palanipan [et al.] // Curr Cardiol Rep. – 2014. – Vol. 16(2). – P. 42-47. 12. Impact of Lifestyle Intervention and Metformin on Health-Related Quality of Life: the Diabetes Prevention Program Randomized Trial [Text] / H. Florez, Q. Pan, R. T. Ackermann [et al.] // J. Gen. Intern Med. – 2012. Vol. 27(12). - P. 1594–1601. 13. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease [Text] / S. Uretsky, F. H. Messerli, S. Bangalore, [et al.] // Am J. Med. 2007. – Vol. 120(10). - P. 863–870. 14. Body composition and heart failure prevalence and prognosis: getting to the fat of the matter in the “obesity paradox” [Text] / C. J. Lavie, R. V. Milani, H. O. Ventura [et al.] // Mayo Clin Proc. – 2010. – Vol. 85(7). – P. 605–608. 15. Mullen, J.T. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients undergoing nonbariatric general surgery [Text] / J. T. Mullen, D. W. Moorman, D. L. Davenport // Ann Surg. – 2009. – Vol. 250(1). - P. 166-172. 16. Ruderman, N. B. The metabolically-obese, normal-weight individual [Text] / N. B. Ruderman, S. H. Schneider, P. Berehtold //Am J Clin Nutr. - 1981. – Vol. 34(8). - P. 1617-1621. 17. Streeter, V. M. Body image, body mass index, and body composition in young adults [Text] / V. M. Streeter, R. R. Milhausen, A. C. Buxgolz // Can J Diet Pract Rec. - 2012. - Vol. 73(2). - P.78-83. 18. Vojtech, H. Obesity Paradox Does Exist Diabetes [Text] / H. Vojtech, I. Aldhoon-Hainerová // Care. - 2013. - Vol. 36. – P. 276-281. 134 19. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000 [Text] / E. S. Ford, U. A. Ajani, J. B. Croft [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 356(23). – P . 2388-2398. 20. Guideline Development Group. Management of type 2 diabetes: summary of updated NICE guidance [Text] / P. Homa, J. Mant, J. Diaz, C. Turner // BMJ. – 2008. - Vol. 336. – P.1306-1308. 21. Маньковский, Б. Н. Современные возможности снижения риска сердечно- сосудистых заболеваний при сахарном диабете [Текст] / Б. Н. Маньковский // Рациональная фармакотерапия. - 2008. - № 2/1. - С. 85-88. 22. Kahn, R. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes [Text] / R. Kahn, J. Buse, E. Ferrannini // Diabetes Care. – 2005. Vol. 38. - P.2289-2304. 23. Di Marzo, Vi. The endokcannadinoid system in obesity and type 2 diabetes [Text] / Vi. Di Marzo // Diabetologia. – 2008. - Vol. 51. - Р. 1356-1367. 24. Бутрова, С. А. Ожирение и сахарный диабет: общность этиологии и профилактики [Текст] / С. А. Бутрова, А. А. Плохая // Сахарный диабет. – 2005.– № 3. – С. 45-50. 25. Дедов, И. И. Эндокринология [Текст]: учебник / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев // - М.: ГЭОТАР. - 2007. – 432 с. 26. Reducing obesity and related chronic disease risk in children and youth: a synthesis of evidence with “best practice” recommendations. Obesity Reviews [Text] / M. A. Flynn [et al.] // Suppl.- 2006. - Vol. 7. - P. 7–66. 27. Changes in booking body mass index over a decade: retrospective analysis from a Glasgow Maternity Hospital [Text] / M. G. Kanagalingam [et al.] // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 2005. – Vol. 112. - P. 1431–1433. 28. Романцова, Т. И. Эпидемиология ожирения: очевидные и вероятные 135 причины [Текст] / Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. – 2011.- № 1. С. 5-19. 29. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 1998 г.: Жизнь в 21-м столетии - что нас ожидает (Доклад Генерального директора ВОЗ). // Женева: ВОЗ, 1998. - 273 с. 30. Executive summary: heart disease and stroke statistics — 2010 update: A report from the American Heart Association [Text] / D. Lloyd-Jones, Robert J. Adams, Todd M. Brown [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121(7). - P. 46-215. 31. Демидова Т.Ю. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа [Текст] / Т. Ю. Демидова, Е. Л. Круглова // РМЖ. - 2009. - № 17(7). - С. 450-453. 32. Довідникоснових показників діяльності ендокринологічної служби України за 2013 рік [Текст] // Эндокринологія, Киев. – 2014. № 1. С. 30. 33. Normal-weight obesity: implications for cardiovascular health [Text] / N. Jean, V. K. Somers, O. Sochor [et al.] // Curr Atheroscler Rep. – 2014. – Vol. 16(12). – P. 464. 34. The metabolically obese, normal weight individual – revisited [Text] / N. B. Ruderman, D. Chistolom, X. Pi-Synyer, [et al.] // Diabetes. – 1998. – Vol. 47. – P. 699-713. 35. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы [Текст] / В. Б. Гриневич, Е. И. Сас, Ю. А. Кравчук, [и др.] // Ожирение и метаболизм. 2012. - № 2. - С. 28-32. 36. Горбась, І. М. Фактори ризику серцево-судинних захворювань: ожиріння [Текст] / І. М. Горбась // Здоров'я України. - 2009. - №2. - С. 66-67. 37. Mathers, C. D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 [Text] / C. D. Mathers, D. Loncar // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3. – P. 442. 38. Romero-Corral, A. Normal weight obesity: a risk factor for cardiometabolic 136 dysregulation and cardiovascular mortality [Text] / A. Romero-Corral, V. K. Somers, J. Sierra-Johnson // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 6. - P. 737-746. 39. Characteristics and Prevalence of Latent Autoimmune Diabetesin Adults (LADA) [Text] / P. P. Brahmkshatriya, A. A. Mehta, B. D. Saboo [et al.] // ISRN Pharmacology. – 2012. – Vol. 2. – P. 3-11. 40. Байбурина, Г. Г. Иммунологические маркеры сахарного диабета при различных клинических типах заболевания [Текст] / Г. Г. Байбурина // Медицинская иммунология: Официальный журнал Санкт-Петербургского регионального отделения Российской Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. - 2011. - № 6. - С. 623-626 . 41. Позняк, А. О. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): вопросы и перспективы лечения [Текст] / А. О. Позняк // Медицинский альманах. – 2008. - №3. - С. 170-172. 42. Роль TH1-TH2 дисбаланса иммунного ответа в детерминации клинических особенностей аутоиммунного сахарного диабета взрослых [Текст] / И. Н. Ворожцова [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. - С. 12-17. 43. Смирнова, О. М. Гетерогенность сахарного диабета. Аутоиммунным латентный сахарный распространенность, диабет у клинические взрослых особенности, (LADA): определение, диагностика, принципы лечения [Текст] / О. М. Смирнова, И. В. Кононенко, И. И. Дедов // Cахарный диабет. - 2008. - №4. - С. 18-20. 44. Штандель, С. А. Изучение особенностей наследования латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA) [Text] / С. А. Штандель, Т. М. Тихонова // Цитология и генетика. - 2008. – С. 80-84. 45. Gotisater, E. Bakhtadze e.a. Latente autoimmune diabetes in adult: definition, prevalence, b-cell function, and treatment [Text] / G. Stenstrom, A. Gotisater, E. Bakhtadze [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54.- P. 68-72. 137 46. Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1 diabetes, and type 2 diabetes [Text] / C. Cervin, V. Lyssenko, E. Bakhtadze [et al.] // Diabetes. -2008. - Vol. 57. - P.1433–1437. 47. Иммуногенетические аспекты медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых (LADA). [Текст] / Т. В. Никонова, П.В. Апанович, Е.В. Пекарева, [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - №1. - С. 28–33. 48. и Кононенко, И. В. Функциональное состояние β-клеток, иммунологические клинико-биохимические характеристики у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых [Текст] / И. В. Кононенко, С. А. Прокофьев, О. М. Смирнова // Проблемы эндокринологии. – 2004. - №1. – С. 18-22. 49. Никонова, Т. В. Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально метаболические аспекты [Текст] / Т. В. Никонова // Москва, 2011. - 38 с. 50. Байбурина, Г. Г. Иммунопатогенетические маркеры различных типов сахарного диабета [Текст] / Г. Г. Байбурина // Казанский Медицинский Журнал. - 2011. -№4. - С. 550-552. 51. Соловьюка, А. О. другие специфические типы сахарного диабета [Текст] / А. О. Соловьюк В. Г. Каджарян, А. И. Мельник // Запорожский медицинский журнал. - 2014. - №2 (83). - С. 77-81 . 52. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults [Text] / P. Bertuccio, F. Levi, F. Lucchini, [et al.] // European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation August. – 2011. - Vol. 18. - P. 627-634. 53. European Atherosclerosis Society (EAS). European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice [Text] / I. Graham, D. Atar, K. Borch-Johnsen [et al.] // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2007. - Vol. 2. - P. 1-113. 54. Kannel, W. Prognosis after initial myocardial infarction: the Framingham study 138 [Text] / W. Kannel, P. Sorlie, P. McNamara // Am J Cardiol. - 1979. - Vol. 44. P. 53–59. 55. Оценка риска инфаркта миокарда и инсульта: новые данные исследования PROCAM [Текст] / Г. Ассман, Х. Шульте, Р. Кюлпен [и др.] // Здоров’я України. – 2010. - №6. - С. 17. 56. Predicted and observed cardiovascular diseasein South Asians: application of FINRISK, Framingham and SCORE models to NewcastleHeart Project data [Text] / R. Bhopal, C Fichbacher, E. Vartiainen [et al.] // J. of Pablic Health. – 2005. – Vol.27 (1). – P. 93-100. 57. Cardiovascular disease risk profiles [Text] / K. M. Anderson, P. M. Odell, P. W. Wilson, [et al.] // Am Heart J . -1991. - Vol. 121. - P. 293-298. 58. D'Agostino, R. B. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation [Text] / R. B. D'Agostino, S. Grundy, L. M. Sullivan // JAMA. - 2001. - Vol. 286. P. 180-187. 59. Ramachandran, S. Using the Framingham model to predict heart disease in the United Kingdom: retrospective study [Text] / S. Ramachandran, J. M. French, M. P. Vanderpump // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 676-677. 60. Coleman, R. L. Framingham, SCORE and DECODE risk equations do not provide reliable cardiovascular risk estimates in type 2 diabetes [Text] / R. J. Stevens, R. R. Holman, R. Retnakaran // Diabetes Care. 2007. – Vol. 30. – P. 12921293. 61. Variability in the calculation of coronary risk in type-2 diabetes mellitus [Text] / J. Jimeno Mollet, R. Gracia Gimenez, N. Molist Brunet [et. al.] // Aten Primaria. 2005. – Vol. 35. - P. 30-36. 62. Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the framingham heart study [Text] / M. J. Pencina, R. B. D'Agostino, M. G. Larson [et al.] // Circulation. 139 - 2009. – Vol. 119. - P. 3078-3084. 63. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) [Text] / J. Perk, De G. Backer, H. Gohlke [et.al] // Eur Heart J. 2012. Vol. 33. - P. 1635-1701. 64. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study [Text] / B. Balkau, G. Hu, Q. Qiao [et. al] / Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 2118-2128. 65. Assmann, G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study [Text] / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. 2002. – Vol. 105. - P. 310-315. 66. Cardiovascular risk and diabetes. Are the methods of risk prediction satisfactory? [Text] / J. W. Stephens, G. Ambler, P. Vallance [et. al] / Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2004. - Vol. 11. – P. 521-528. 67. Coronary risk estimation in Spain using a calibrated Framingham function [Text] / J. Marrugat, P. Solanas, R. D'Agostino [et al.] // Rev Esp Cardiol. 2003. – Vol. 56. - P. 253-261. 68. DECODE Study Group. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases? [Text] / Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. – P. 688-696. 69. DECODE Study Consequences of the new diagnostic criteria for diabetes in older men and women (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnosti c Criteria in Europe) [Text] / Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1667-1671. 140 70. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56) [Text] / R. J. Stevens, V. Kothari, A. I. Adler [et al.] // Clin Sci (Lond). 2001. – Vol. 101. - P. 671-679. 71. Prognostic value of the Framingham cardiovascular risk equation and the UKPDS risk engine for coronary heart disease in newly diagnosed Type 2 diabetes: results from a United Kingdom study [Text] / R. N. Guzder, W. Gatling, M. A. Mullee [et al.] // Diabet Med – 2005. - Vol. 22. – P. 554-562. 72. Comparative study of prognostic value for coronary disease risk between the U.K. prospective diabetes study and Framingham models [Text] / I. D. Protopsaltis, P. A. Konstantinopoulos, A. V. Kamaratos [et al.] // Diabetes Care. - 2004. – Vol. 27. – P. 277-278. 73. Risk prediction of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a risk equation from the Swedish National Diabetes Register [Text] / J. Cederholm, K. Eeg-Olofsson, B. Eliasson [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. –P. 2038-2043. 74. Stroke risk profile: adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study [Text] / R. B. D'Agostino, P. A. Wolf, A. J. Belanger [et al.] // Stroke. – 1994. – Vol. 25. - P. 40-43. 75. Costa, B. The Framingham function overestimates stroke risk for diabetes and metabolic syndrome among Spanish population [Text] / B. Costa, J. J. Cabre // Martin Aten Primaria. – 2005. – Vol. 35. - P. 392-398. 76. Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the framingham heart study [Text] / R.B. D'Agostino, R. S. Vasan, M. J. Pencina [et. al.] // Circulation. 2009. – Vol. 119. - P. 3078-3084. 77. Kothari, V. UKPDS 60: risk of stroke in type 2 diabetes estimated by the UK Prospective Diabetes Study risk engine [Text] / V. Kothari, R. J. Stevens, A. I. Adler [et al.] // Stroke. – 2002. – Vol. 33. - P. 1776-1781. 78. Contemporary model for cardiovascular risk prediction in people with type 2 141 diabetes [Text] / A. P. Kengne, A, Patel, M. Marre [et al.] // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2011. - Vol. 18. - P. 393-398. 79. Blood glucose control and cardiovascular disease in patiens with type 2 diabetes [Text] / R. P. Radermecker, J. C. Philips, B. Jandrain [et al.] // Results of ACCORD, ADVANCE and VA–Diabetes trials. Rev Med Liege. - 2008. - Vol. 63(7–8). P. 511–518. 80. Cardiovascular risk assessment scores for people with diabetes: a systematic review [Text] / P. Chamnan, R. K. Simmons, S. J. Sharp [et al.] // Diabetologia. – 2009. - Vol. 52. – P. 2001-2014. 81. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) [Text] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1635-1701. 82. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) [Text] / L. Ryden, P. J. Grant, S. D. Anker, [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - P. 3035 - 3087. 83. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты [Текст] / О. Н. Ковалева, Т. Н. Амбросова, Т. В. Ащеулова, Е. А. Гетман // Журнал Внутренняя медицина. - 2009. - №3 (15). – С. 4 – 10. 84. Лутай, М. И. Европейские рекомендации по профилактике сердечно- сосудистых заболеваний [Text] / М. И. Лутай, И. П. Голикова. // Немчина. Киев- 2005. – 26 с. 85. Ковалева, О. Н. Глюкометаболические нарушения и сердечно сосудистый риск [Текст] / О. Н. Ковалева // Українська школа ендокринології : матеріали 58-ої науково-практичної конференції з міжнародною участю. – Харків, - 2014. - С. 63-73. 142 86. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: Demonstration of beneficial effect on atherosclerotic lesion by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event [Text] / S. Okazaki, T. Yokoyma, K. Miyauchi, [et al.] // The ESTABLISH study. Circulation. -2004. - Vol. 110. - P. 1061-1068. 87. Атьков, О. Ю. Ультразвуковая диагностика сердца и сосудов [Текст] / под редакцией О. Ю. Атьков // Харьков: изд- Эксмо, – 2015. – 454 с. 88. Ультрасонография в неврологии [Текст] / Р. Я. Абдуллаев, В. Г. Марченко, Л. А. Дзяк [и др.] // Харьков: Нове слово. - 2010. – 152 с. 89. Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Subclinical Atherosclerosis: The METEOR Trial [Text] / J. R. Crouse, J. S. Raichlen, W.A. Riley [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297(12). - P. 1344-1353. 90. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness Consensus (2004-2006) [Text] / P. J. Touboul, M. G. Hennerici, S. Meairs [et al.] // Cerebrovasc Dis. - 2007. Vol. 23. - P. 75-80. 91. The Vulnerable atherosclerotic plaque. Strategies foir diagnosis and managemnent [Text] / R. Virmani, J. Narula, M.B. Leon [et al.] //Blackwell Publishing. - 2007. - Vol. 5. – P. 34-36. 92. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling [Text] / Y. S. Chatzizisis, A. U. Coskun, M. Jonas, [et al.] // JACC. – 2007. – Vol.49. - P. 73-79. 93. Балахонова, Т. В. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки [Текст] / Т. В. Балахонова, М. И. Трипотень, О. А. Погорелова // Sonoace-Ultrasound. - 2010. – № 21. – С. 57-63. 94. Carotid Atherosclerosis Progression Study [Text] / Lorenz M. W. [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 459-467. 143 95. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for Vascular Medicine [Text] / J. H. Stein, C. E Korcarz, R. T. Hurst [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2008. - Vol. 48. P. 93-111. 96. Meseri, R. Waist:height ratio: a superior index in estimating cardiovascular risks in Turkish adults [Text] / R. Meseri, R. Ucku, B. Unal // Pub. Health Nutr. – 2013. Vol. 4. - P. 1-17. 97. Mombelli, G. Waist-toheight ratio is a highly sensitive index for the metabolic syndrome in a mediterranean population [Text] / G. Mombelli, A. M. Zanaboni, D. S. Gaito // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2009. - Vol. 5. - P. 477-484. 98. Ohrvall, M. Sagittal abdominal diameter compared with other anthropometric measurements in relation to cardiovascular risk [Text] / M. Ohrvall, L. Berglund, B. Vessby // J. Odes Relat Metab Disord. – 2000. – Vol. 24(4). – P. 497-501. 99. CD36 deficiency increases insulin sensitivity in muscle, but induces insulin resistance in the liver in mice [Text] / J. R. Goudriaan, V. E. Dahlmans, B. Teusink [et al.] // Lipid Res. – 2003. Vol. 44(12). – P. 22270-2277. 100. Muscle-specific PPARgamma-deficient mice develop increased adiposity and insulin resistance but respond to thiazolidinediones[Text] / A. W. Norris, L. Chen, S. J. Fisher [et al.] // J. Clin Invest. – 2003. – Vol. 112(4). - P. 608-618. 101. Клебанова, Е. М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развития сахарного диабета 2-го типа [Текст] / Е. М. /Клебанова, М. И. Балаболкин, В. М. Креминская // Клиническая медицина. - 2007. – № 7. - С.20-27. 102. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учебное пособие [Текст] / М. И. Балаболкин. – П.: ОАО «Медицина», - 2005. – 512с. 144 103. Эффективность рациона с низким содержанием углеводов для снижения массы тела у пациентов с метаболическим синдромом [Текст] / Т. И. Ушакова, Г. Е. Ройтберг, Ж. В. Дорош [и др.] // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2004. - № 1. – С. 29-35. 104. Биоимпедансный анализ состава тела человека [Текст] / Д. В. Николаев, А. В. Смирнов, И. Г. Бобринская [и др.]. М.: - Наука, - 2009. - 392 с. 105. Седлецкий, Ю. И. Ожирение и метаболический синдром [Текст] / Ю. И. Седлецкий // Новости медицины и фармации. – 2009. - № 21(301). - С. 20-24. 106. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes [Text] / E. A. Nyenwe, T. W. Jerkins, G. E. Umpierrez, [et al.] // Metabolism. – 2011. - Vol. 60(1). - P. 1–23. 107. Данилова, Л. И. Инсулинорезистентность, лептинорезистентность и артериальная гипертензия-терапевтические цели при метаболическом синдроме [Текст] / Л. И. Данилова // Медицинские новости. - 2007. - № 3. - С. 23-26. 108. Cefalu, W.T. Insulin resistance and cardiometabolic risk [Text] / W. T. Cefalu, Ch. P. Cannon // Atlas of cardiometabolic risk, London: Informa Healthcare. - 2007. - Vol. 3. – P. 27-37. 109. Links Between Insulin Resistance, Adenosine A2B Receptors, and Inflammatory Markers in Mice and Humans [Text] / R. A. Figler, G. Wang, S. Srinivasan [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60 (2). - P. 669-674. 110. Полторак, В. В. Сахарный диабет 2-го типа: два патогенетических дефекта, две мишени для терапевтического воздействия. [Текст] / В. В. Полторак, М. Ю. Горшунская //Ліки України, – 2010. - №6 (142). – С. 82–85. 111. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man [Text] / D. R. Matthews [et al.] // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28(7). - P. 412-421. 145 112. Meier, M. Cardiovascular disease and intensive glucose control in type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence-based strategies [Text] / M. Meier, M. Hummel // Vasc. Health Risk. Manag. - 2009. - Vol. 5. - P. 859–871. 113. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial [Text] / M. Woodward, A. Patel, S. Zoungas [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34(12). - P. 2491–2495. 114. Аметов, А. С. Влияние сердечно-сосудистых рисков на оптимизацию терапии у пациентов с СД 2 типа [Текст] / А. С. Аметов, Н. А. Черникова, Е. А. Ермакова // Эндокринология. - 2013. - № 5. - С. 27-31. 115. Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited [Text] / G. Kloppel, M. Lohr, M. Oberholzer, P. I. Heitz [et al.] // Surv. Synth. PathoL Res. - 1985. - Vol. 4. - P.110-125. 116. Аметов, А. С. Инсулинотерапия. Роль и место в управлении СД 2 типа [Текст] / А. С. Аметов // РМЖ. - 2014. - № 13. – С. 970-973. 117. Cyclic oscillations of basal plasma glucose andinsulin concentrations in human beings [Text] / D. A. Lang, D. R. Matthews, J. Peto, R. C. Turner // N. Engl. J. Med. – 1979. – Vol. 301(19). – P. 1023-1027. 118. Cell Adaptation and Decompensation During the Progression of Diabetes [Text] / G. C. Weir, D. R. Laybutt, H. Kaneto [et al.] // DIABETES. - 2001. – Vol. 50. – P. 154-159. 119. Abdul-Ghani, M. A. Contribution of beta-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose [Text] / M.A. Abdul-Ghani, D. Tripathy, R.A DeFronzo. //Diabetes Care. - 2006. – Vol. 29 (5). - P. 1130–1139. 120. Bays, H. E. The Hopkins Text book of Dyslipidemia [Text] / H. E. Bays // Lippincrott Williams & Wilkins. - 2010. - Vol. 5. – P. 245–257. 146 121. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. – 2011. – Vol. 32. – P. 1769–1818. 122. Мохорт, Т. В. Дислипидемия и сахарный диабет: новые данные [Текст] / Т. В. Мохорт // Мед. Нов. – 2012. - № 9. - С. 49-55 123. Clinical Investigation and Reports Triglyceride Concentration and Ischemic Heart Disease: An Eight-Year Follow-up in the Copenhagen Male Study / J. Jeppesen [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P.1029-1036. 124. Hokanson, J. E. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies [Text] / J. E. Hokanson, M. A. Austin // J Caediovasc Risk. - 1996. - Vol. 3. - P. 213-122. 125. Доборджгинидзе, Л. М. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе / Л. М. Доборджгинидзе, Н. А. Грацианский // Русский медицинский журнал. - 2000. - №7. - С. 269-275. 126. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production / M. W. Rajala, S. Obici, P. E. Scherer, [et al.] // J Clin Invest. – 2003. - Vol. 111. - P. 225-230. 127. Trayhurn, P. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue [Text] / P. Trayhurn, I. S. Wood // Br J Nutr. – 2004. – Vol. 92(3). P. 347-355. 128. Gaillard, S. Adipose tissue as an endocrine organ [Text] / S. Gaillard, R. Gaillard // Obesity and Metabolism. – 2007. - №3. – Р. 191-205. 129. Druce, M. The regulation of appetite [Text] / M. Druce // Arch. Dis. Child. 2006. - Vol. 91.(2) - P. 183-187. 130. Persy, V. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox 147 [Text] / V. Persy, P. D’Haese // Trends Mol Med. – 2009. - Vol. 15. – P. 405–416. 131. Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adipocytokines [Text] / G. Valsamakis [et al.] // Metabolism. – 2004. - Vol. - 53(4). - P. 430-434. 132. Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponectin‐knockout mice [Text] / W. Yano [et al.] // Endocr. J. - 2008. - Vol.55. - P. 515-522. 133. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes / K. Hara, P. Boutin, Y. Mori [et al.] // - 2002. Vol. 51.- P.536–540. 134. Шварц, В. Адипонектин: патофизиологические аспекты [Текст] / В. Шварц // Патол. физиол. и эксп. терапия. - 2009. - № 3. - С. 34-38. 135. Appetite control [Text] / K.Wynne, S.Stanley, B. McGowan [et al.] // J. Endocrinol. – 2005. – Vol. 184. – P. 291–318. 136. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects / T. Yamauchi [et al.] // Nature. – 2003. - P. 762–769. 137. Berg, A. H. ACRP30/ adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol. Metab [Text] / A. H. Berg, T. P. Combs, T. P. Scherer // J Med. – 2002. - Vol. 13. - P. 84–89. 138. Stefan, N. Adiponectin — its role in metabolism and beyond [Text] / N. Stefan, M. Stumvoll // Horm. Metabol. Res. - 2002. -Vol. 43. - P. 469-474. 139. The obese without cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHAENES 1999-2004) [Text] / R.P. Wildman, P. Munter, K. Reynolds [et al.] // Arch Intern Med. – 2008. – Vol. 168(15). – P. 1617-1624. 140. Гинзбург, М. М. Ожирение и метаболический синдром (Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение) [Текст] / М. М. Гинзбург, Н. Н. Крюков. – М.: Медпрактика, - 2008. - 407с. 148 141. Position statement of American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes [Text] / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse [et al.] // (EASD).- 2012. Vol. 21. - P. 24-29. 142. Davidson, J. A. Incorporating incretion-based therapies into clinical practice: differences betweeb glucagon-like peptida 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors [Text] / J. A. Davidson // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol.85. P. 27-37. 143. De-Fronzo, R. A. Current issues in the treatment of type 2 diabetes. Overview of newer agents: wtere treatment is going [Text] / R. A. De-Fronzo // Am. J. Med. 2010. - Vol. 123. - P. 38-48. 144. Anderson, J. W. Importance of weith management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies [Text] / J. W. Anderson, C.W. Kendall, D.J. Jenkins // J.Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol. 22. - P. 331-339. 145. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes [Text] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P.11-63. 146. Inzucchi, S. E. Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach [Text] / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J.B. Buse // Diab. Care. – 2012. - Vol. 39. - P. 1-16. 147. Мамедов, М. Н. Роль метформина в управлении сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / М. Н. Мамедов, Е. А. Поддубская // Болезни сердца и сосудов. 2009.- № 2. - С. 33-38. 148. Blonde, L. Current antihyperglycemic treatment guidelines and algorithms for patients with type 2 diabetes mellitus [Text] / L. С. Blonde //Am. J. Med. - 2010. Vol. 123. - P.12-18. 149. Davis, T. M. Islet autoantibodiesin clinically diagnosed type 2 diabetes: prevelence and relationship with metabolic control (UKPDS 70) [Text] / T. M. Davis, A. D. Wright, Z. M. Mehta // Diabetologia. – 2005. – Vol. 48. – P. 695-702. 149 150. Nordin, C. E. The case for hypoglycaemia as a proarrhythmic event: basic and clinical evidence [Text] / C. E. Nordin // Diabetologia. – 2010. Vol. 53. – P. 1552-1561. 151. Turner, R. C. The U. K. Prospective Diabetes Study. A review [Text] / R. C. Turner // Diabetes Cara. – 1998. - Vol. 21(3). – P. 35-8. 152. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT) [Text] / H. B. Rubins [et al.] // Arch intern Med. - 2002. - Vol. 161. - P. 597-604. 153. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial [Text] / A. Keech [et al.] // Lancet 2005. - Vol. 366. - P.1849-1861. 154. Grundy, S. M. Does a diagnosis of metabolic syndrome have a value in clinical practice? [Text] / S. M. Grundy // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. –Vol. 83. - P. 1248-1251. 155. Определение сосудистого возраста по толщине комплекса интима-медиа общих сонных артерий как метод выявления пациентов с ускоренными вариантами старения [Текст] / Е. В. Аносова, К. И. Прощаев, В. И. Бессарабов [и др.] // Кровообіг та гемостаз. – 2012. - № 1-2. – С. 150-152. 156. Атраментова, Л. О. Статистичні методи в біології [Текст]: підручник / Л.О. Атраментова, О.М. Утєвська. – Х.: ХНУ імені В. Н. Каразіна. - 2007. – 288 с. 157. Cannabinoid receptors as therapeutic targets for obesity and metabolic diseases [Text] / L. Bellocchio, G. Mancini, V. Vicennati [Text] // Curr Opin Pharmacol. – 2006. – Vol. 6. – P. 586-591. 158. Inverse relation of body weight and weight change with mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes and cardiovascular co-morbidity: An analysis of the PROactive study population [Text] / W. Doehner, E. Erdmann, R. Cairns [et al.] // Int J Cardiol. - 2011. - Vol. 162(1). – P. 20-26. 150 159. Evaluation of the prevalence of metabolic obesity and normal weight among the Polish population. / G. Bednarek-Tupikowska, B. Stachowska [et al.] // Endokrynol. – 2012. - Vol. 63(6). – P. 447-455. 160. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults [Text] / S. Fourlanos, C. Perry, M. S. Stein [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29(5). – P. 970–975. 161. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications [Text] // Report of a WHO Consultation. – Geneva, 1999. - P. 1-60. 162. Naik, R.G. Latent autoimmune diabetes in adults [Text] / R.G. Naik, B.M. Brooks-Worrell, P. Palmer // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94 (12). P. 4635-4644. 163. Структура факторов риска сахарного диабета 2 типа у лиц с нормальной массой тела [Текст] / Н. А. Кравчун, И. М. Ильина, В. И. Пацхаладзе [Текст] // Georgian medical news. – 2013. - № 11(224). - С. 35-28. 164. Парцхаладзе В. И. Гендерные и возрастные особенности становления и течения сахарного диабета 2 типа у лиц с нормальной массой тела [Текст] / В. И. Парцхаладзе // Проблеми ендокринної патологiї. – 2013. - №3. - С. 40-45. 165. Гончарова, О. А. Сахарный диабет с клиническим фенотипом 2 типа у лиц с нормальной массой тела. Особенности кардиального риска в зависимости от наличия аутоантител к антигенам бета-клеток [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, И. М. Ильина // Мир медицины и биологии. – 2014. - №3 (45). – С. 80-83. 166. Сердечно-сосудистая патология у городских жителей в возрасте 45 и более лет в зависимости от индекса массы тела [Текст] / И. М. Ильина, О. А. Гончарова , В. И. Парцхаладзе [и др.] // Ендокринна патологiя у вiковому аспекмi : мат. науково-практичноi конференцii з мiжнародною участю, Харків, 31 жовтня – 1 листопада 2013 р. – Харків, 2013. - С 35-36. 151 167. Удельный вес подгрупп с суммарным высоким риском развития сахарного диабета 2 типа по шкале FINDRISK у городских и сельских жителей в зависимости от индекса массы тела [Текст] / И. М. Ильина, О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе [и др.] // VI всероссийский диабетологический конгресс, Москва, 19-22 мая 2013 г. – Москва, - С. 14. 168. Гончарова, О. А. Структура степеней риска развития сахарного диабета жителей города и сельской местности с нормальным индексом массы тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, И. М. Ильина // Досягнения та перспективи експериментальноi i клiнiчноi ендокринологii (Дванадцяті Данилевські читання) : науково- практична конференцiя, Харьков, 14-15 березня 2013 р. – Харків, 2013. - С. 40-41. 169. Eleid, M. F. Carotid ultrasound identifies high risk subclinical atherosclerosis in adults with low framingham risk scores / M. F. Eleid [et al.] // J. of the American Society of Echocardiography. - 2010. - Vol. 23. - № 8. - P. 802–808. 170. Атеросклероз сонных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа при нормальной массой тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, Р. Я. Абдуллаев, И. М. Ильина // Мир медицины и биологии. – 2014. - № 2(44). С. 30-32. 171. Частота и характер атеросклеротического поражения каротидных артерий при сахарном диабете 2 типа на фоне нормальной массы тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, Р. Я Абдуллаев, И. М. Ильина // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічноі ендокринології (Тринадцяті Данилевські читання) : мат. науково-практичної конференції з міжнародною участю, Харьков, 13-14 березня 2014 р. – Харків, 2014. - С. 46-47. 172. Waist-to-height ratio, a simple and practical index for assessing central fat distribution and metabolic risk in Japanese men and women [Text] / S. D. Hsieh, H. Yoshinga, T. Muto [et al.] // int J. Obes Relat Metab Disord. – 2003. – Vol. 27(5). – 152 P. 610-616. 173. Nathan, D. M. American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical managemte of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European association for the Study of Diabetes [Text] / D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 17-30. 174. Klaus, J. R. Central obesity and insulin resistance in the cardiometaцbolic syndrome: pathways to preclinical cardiovascular structure and function [Text] / J. R. Klaus, B. E. Hurwitz, M. M. Llabre // J. CardioMetabolic Syndr. - 2009. -Vol. 2. P. 63-71. 175. Гончарова, О. А. Метаболическое ожирение при нормальной массе тела. Нерешенные вопросы диагностики. [Текст] / О.А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, И. М. Ильина // Эндокринология. - 2013. - № 4. - С. 50-54. 176. Гончарова, О. А. Особенности сахарного диабета 2 типа у лиц с нормальной массой тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе // Цукровий дiабет як iнтегральна проблема внутрiшньої медицини : мат. науково-практична конференцiя з мiжнародною участю,12 вересня 2013 р. Харьков. – 2013. - С. 31-32. 177. Діагностика метаболічного ожиріння за цукрового діабету 2 типу у пацієнтів з нормальною масою тіла. Антропометричні методи [Текст] : Інформ. лист / Ю. І. Караченцев, О. А. Гончарова, В. І. Парцхаладзе, І. М. Ільїна : ДУ ІПЄП, ХМАПО. - 2014. – Київ. – 4с. 178. Alberti, K. G. Metabolic syndrome – a new world-wide definition. Consensus statement from the International Diabetes Federation [Text] / K. G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabet. Med. 2006. – Vol. 23. - P. 469-480. 153 179. Гончарова О. А. Соотношение между жировой и мышечной массой у женщин [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, И. М. Ильина // Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання : мат. науково-практичної конференції з міжнародною участю, Харків. - 2013. – С. 71. 180. Влияние ожирения на сердечно-сосудистую систему [Текст] / И.Г. Фомина, З. О. Георгадзе, А. Е. Покровская [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 2. - С. 91-97. 181. Boden, G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids [Text] / G. Boden // Curr. Opin Endocrinol Diabetes Odes. – 2011. - Vol. 18(2). - P. 139-143. 182. Plasma insulin, leptin, and soluble TNF receptoirs levels in relation to obesity related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men[Text] / N.F. Chu, D. Spiegelman, G. S. Hotamisligil [et al.] // Atherosсlerosis. - 2001. - Vol. 157. - Р. 495-503. 183. Солнцева, А. В. Эндокринные эффекты жировой ткани [Текст] / А. В. Солнцева // Журнал «Медицинские новости». – 2009. - № 3. - С. 7-11. 184. Adiponectin and adiponectin receptors in insulinresistance, diabetes, and the metabolic syndrome [Text] / T. Kadowaki, T. Yamauchi, N. Kubota [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 1784–1792. 185. Adiponectin - a key adipokine in the metabolic syndrome [Text] / J. P. Whitehead [et al.] // Diabetes Obes. Metab. – 2006. - Vol. 8(3). - P.264-280. 186. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies [Text] / A. RomeroCorral [et al.] // Lancet. – 2006. – Vol. 368. – P. 666-678. 187. Otto, T. C. Adipose development: from stem cell to adipocyte [Text] / T. C. Otto, M. D. Lane. // Crit. Rev. Biochem Mol. Biol. - 2005. - Vol. 40. - Р. 229-242. 188. Боева, Л. Н. Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции 154 энергетического обмена [Текст] / Л. Н. Боева, С. А. Догадин, М. В. Екимова // Сибирское медицинское обозрение. – 2010. - № 6. – С. 51-56. 189. Brockman, D. A. Proteomics in the characterization of adipose dysfunction in obesity [Text] / D. A. Brockman, X. Chen // Adipo. - 2012. - Vol. 1(1). - P. 25–37. 190. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением [Текст] / С. А. Бугрова, Е. В. Ерошва, А. В. Ильин [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2006. №2. - С. 32-36. 191. Вербова, А. Ф. Взаимосвязь адипонектина, эндотелина и инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа [Текст] / А. Ф. Вербова, А. С. Осина // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 2. – С. 45-48. 192. Complex distribution, not absolute amount of adiponectin, correlates with thiazolidinedione-mediated improvement in insulin sensitivity / Pajvani, U. B. [et al.] // J. Biol. Chem.- 2004. - Vol. 279. - P. 12152–12162. 193. Adiponectin inhibits Toll-like receptor family-induced signaling / N. Yamaguchi [et al.] // FEBS Lett. – 2005. - Vol. 579. - P. 6821-6826. 194. Hypoadiponectinemia implies the development of atherosclerosis in carotid and coronary arteries [Text] / K. Sioji, F. Moriguchi, S. Moriwaki, [et al.] // J. Cardiol. – 2005. – Vol. 43(5). – P. 105-112. 195. Reduced adiponectin level is associated with severity of coronary artery disease [Text] / K. Hara, T. Yamauchi, Y. Imai [et al.] // Int. Heart. J. – 2007. – Vol. 48(2). – P. 149-153. 196. Shimada, K. Adiponectin and atherosclerotic disease / K. Shimada, T. Miyazaki, H. Daida // Clin. Chim. Acta. – 2004. - Vol 344(1-2). - P.1-12. 197. Солнцева, А. В. Однонуклеотидные полиморфизмы гена адипонектина и их связь с показателями адипонектинемии у детей с разными формами ожирения [Текст] / А. В. Солнцева // Український журнал дитячої ендокринології. – 2014. 155 - № 2. – С. 7-12. 198. Araki, K. High molecular weight, rather than total, adiponectin levels better reflect metabolic abnormalities associated with childhood obesity [Text] / J. Araki // Clin Endocrinol Metab.– 2006. – Vol. 91(12). – P. 5113-5116. 199. Elevated circulating adiponectin in type 1 diabetes is associated with long diabetes duration [Text] / T. Lindstrom, J. Frystyk, C. A. Hedman [et al.] // Clin. Endokrinol (Oxf). - 2006. – Vol. 65(6). – P. 776-782. 200. Адипонектин: снижение содержания при метаболическом синдроме и независимая связь с гипертриглицеридемией [Текст] / Д. А. Танянский, Э. М. Фирова, Л. В. Шатилина [и др.] // Кардиология. – 2008. - № 12(48). – С. 32-37. 201. Парцхаладзе, В. И. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа с различной массой тела [Текст] / В.И. Парцхаладзе, О. А. Гончарова, И. М. Ильина, Е.А. Темникова // Ендокринна патологiя у вiковому аспектi : мат. науково-практичної конференцii з мiжнародною участю, Харків, 27-28 листопаду 2014 р. – Харкыв, - С. 67-68. 202. Парцхаладзе, В. И. Инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела [Текст] / В.И. Парцхаладзе, О.А. Гончарова // Світ медицини та біології. – 2015. № 1 (48). - С. 55-58. 203. Гончарова, О. А. Адипонектин у больных сахарным диабетом 2 типа при нормальной массе тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И Парцхаладзе, И. М. Ильина. // Международный эндокринологический журнал. – 2015. - №1(65). – C. 23-26. 204. Гончарова, О. А. Корреляционные связи между уровнем циркулирующего адипонектина и некоторыми факторами кардиального риска у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне нормальной массы тела [Текст] / О.А. Гончарова, В.И. Парцхаладзе, И.М. Ильина // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічноі ендокринології (Чотирнадцяті Данилевські 156 читання) : мат. науково-практичної конференції з міжнародною участю, Харків, 2015 р. - Харків, - С. 46-47. 205. Prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes: how to improve the clinical efficacy of aspirin [Text] / V. Evangelista, L Totani, S Rotondo [et al.] // Thromb Haemost – 2005. -Vol. 93. – P. 8–16. 206. Marwick, T. H. Diabetic heart disease [Text] / T. H. Marwick // Heart. – 2006. Vol. 92.- P. 296–300. 207. Dokken, B. B. The Pathophysiology of Cardiovascular Disease and Diabetes: Beyond Blood Pressure and Lipids / B. B. Dokken // Diabetes Spectrum. – 2008. Vol. 21(3). - P. 160-165. 208. Ожирение, избыток массы тела и сердечно-сосудистые заболевания (современные подходы к предупреждению ургентных последствий) [Текст] / Э. В. Каспаров, Н. Г. Гоголашвили, Е. И. Прахин [и др.] // Доктор.Ру. - 2012. № 10. - С. 40-42. 209. Соловьева, А. В. Диагностическая значимость определения толщины подкожного и интраабдоминального жира у больных с ишемической болезнью сердца [Текст] / А. В. Соловьева, В. В. Пронкина, Д. Р. Ракита // Медицинский альманах. - 2012. - № 4. - С. 137 - 139. 210. Obesity and cardiovascular events in patients with established coronary disease [Text] / M. J. Domanski, K. A. Jablonski, M. M. Rice [Text] // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, № 12. - Р. 1416-1422. 211. Седлецкий, Ю. И. Современные методы лечения ожирения. Руководство для врачей [Текст] / Ю. И. Седлецкий - СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2007. – 416 с. 212. Родичкин, П. В. Физиологическая характеристика классификаций физических упражнений [Текст] / П. В. Родичкин // Психофармакол и биологич. наркол. - 2004. - № 1. – С. 623-626. 213. Мохан, Р. Биохимия мышечной деятельности и физической тренировки 157 [Текст] / Р. Мохан, М. Глессон, П. Л. // Гринхафф. - Киев: Олимпийская литература, 2001 – 295 с. 214. Кожин, А. А. Физические методы в медицине [Текст] / А. А. Кожин. Ростов на /Д: Изд-во ЮФУ, 2010. – 296 с. 215. Родичкин, П. В.Оптимизация жировой и мышечной массы тела посредством физических упражнений субмаксимальной мощности и вибровакуумных процедур [Текст] / П. В. Родичкин, П. В. Пупков, Н. С. Шаламанов [и др.] // Фитнес в системе непрерывного физкультурного образования и его роль в оздоровлении населения России : мат. VI Всероссийской научнопрактической конференции, Москва, 2013г. – Москва, 2013. - С. 166-170. 216. Pnevmopressing in treatment of metabolic syndrome [Text] / A. N. Dzyuba, T. V. Tarshinov, A. P. Chyprikov [et al.] // Euromedica Hamover : мaterials Internationaler medizinisher Kongrees, – 2008. – P. 21-22. 217. Журавлева, Л. В. Ультразвуковые методы диагностики абдоминального ожирения [Text] / Л. В. Журавлева, А. А. Янкевич // Украинский терапевтический журнал. - 2011. - № 3. - С. 119-121. 218. Корреляция содержания компьютерной томографии висцеральной с жировой ткани антропометрическими по данным показателями и результатами ультразвукового исследования [Текст] / В. М. Бондаренко, В. П. Марчук, С. И. Пиманов [и др] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2013. - № 1. - С. 31-38. 219. European cardiovascular disease statistics: 2005 edition // S. Petersen, V. Peto, M. Rayner [et al.] [Elektronic resource]. – access moda : http://www.ehnheart.org/files/statistics%20 2005-092711A.pdf. 220. Sarwar, N. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease [Text] / N. Sarwar // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 450-458. 221. Brunzell, J. D. Clinical practice Hypertriglyceridemia [Text] / J. D. Brunzell // 158 Engl. J. Med. – 2007. - Vol. 6(10). - P. 1009-1017. 222. Березин, А. Е. Элевация концентрации триглицеридов в плазме крови и кардиоваскулярный риск [Текст] / А. Е. Березин // Український Медичний Часопис. - 2009. - № 3(71). - С. 5-6. 223. Nonalcoholic fatty liver disease as the transducer of hepatic oversecretion of very-low-density lipoprotein-apolipoprotein B-100 in obesity [Text] / D. C. Chan, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc. Biol. - 2010. - № 30(5). - P. 1043-1050. 224. Мітченко, О. І. Патогенетичні основи метаболічного синдрому / О. І. Мітченко // Нова медицина. – 2004. - № 4. – С. 20-24. 225. Соколова, Л. К. Метаболический синдром и ассоциированные с ним заболевания: критерии диагностики, принципы терапии. Обзор литературы и собственные данные [Текст] / Л. К. Cоколова //. Ліки України. - 2012. – №10 (166). - С. 14-19. 226. Diet and lifestyle Recommendations Revision 2006 a Scientific Statement from the American Heart Association Nutrition Committee [Text] / A. H. Lichtenstein, L. J. Appel, M. Brands [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol.114. – P. 82-96. 227. Role of elevated triglycerides and reduced HDL-C in residual CVD risk remaining after statin therapy. / J. C. Fruchart // Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. New York. – 2007. – P. 25-30. 228. Fenofibrate increases HDLcholesterol by reducing cholesteryl ester transfer protein expression / W. De Haan, C.C. Van der Hoogt, M. Westererp [et al.] // Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, New York. – 2007. – P. 120-124. 229. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group [Text] / H. B. Rubins, S. J. 159 Robins, D. Collins [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341(6). - P. 410– 418. 230. Опыт применения объемного пневмопрессинга для коррекции метаболического ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа с нормальной массой тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, Е. В. Казакова, И. М. Ильина // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічноі ендокринології (Тринадцяті Данилевські читання) : мат. науковопрактичної конференції з міжнародною участю, Харьков, 13-14 березня 2014р. – Харків, 2014. - С. 47-48. 231. Обрезан, А. Г. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом 2 типа, диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда [Текст] / А. Г. Обрезан, Р. М. Бицадзе // Вестник Санкт- Петербургского университета. – 2008. - № 5. – С. 47-53. 232. Маньковский, Б. Н. Частота выявления новых случаев сахарного диабета 2 типа и эффективность сахара снижающей терапии у впервые выявленных пациентов: результаты исследования DIABETTER [Текст] /Б.Н. Маньковский // Ліки України. - 2011. - № 10(156). - С. 1419. 233. Betsy, B. The Pathophysiology of Cardiovascular Disease and Diabetes: Beyond Blood Pressure and Lipids [Text] / B. Betsy // CDE Diabetes. - 2008. - Vol. 21. – P.160-165. 234. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes [Text] / P. Gaede [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. - Vol. 358. – P. 580-591. 235. Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects [Text] / A. Juutilainen, S. Lehto, T. Ronnemaa [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 4. - P. 714-719. 236. Hauner, H. Managing type 2 diabetes mellitus in patients with obesity [Text] / H. Hauner // Treat Endocrinol. – 2004. - Vol. 3(4). - P.223-232. 237. Diabetes and Cancer. Epidemiological Evidence and Molecular Links [Text] / K. 160 Masur, F. Thévenod, K. S. Zänker [et al.] // Front Diabetes. Basel, Karger. – 2008. Vol. 19. - P. 1–18. 238. Уоткинс П. Д. Сахарный диабет [Текст] : Учебник для диабетологов, врачей широкого профиля. / П. Д. Уоткинс // Бином, 2006. - 134 с. 239. Bikbov B. Mortality landcape in the global burden of diseases, injurues and risk factors study [Text] / B. Bikbov // Eur. J. Intern Med. – 2014. - Vol. - 25 (1). P. 1- 5. 240. World Health Statistics 2012: One in six adults obese, one in three hypertensive,one in 10 diabetic // Sep. 29, 2012. 241. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis [Text] / K. M. Flegal, B. K. Kit, H. Orpana, [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol.309 (1). - P. 71-82. 242. Тихонова, Т. М. Формування мікросудинних ускладнень у хворих на повільно прогресуючий автоімунний діабет дорослих [Текст] / Т. М. Тихонова // Клінічна ендокрин. та ендокрин. хірургія. – 2014. – № 1. - С. 47-52. 243. Другие специфические типы сахарного диабета / В. Г. Каджарян, [и др.] // Запорожский медицинский журнал. – 2014. – №2 (83). – С. 77–81. 244. Матеріали XIV Національного конгресу кардіологів України Современный профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в городской популяции Украины [Текст] / Е. И. Митченко [и др.] // от имени рабочей группы Украинско-Российского исследования 20 факторов риска, 2013, Днепропетровске. - 2013. – С. 76-83. 245. Актуальные аспекты сердечно-сосудистого риска в городской популяции Украины [Текст] / Е. И. Митченко [и др.] // Кардиология. - 2014.- №8.- С. 5559. 246. Branca F. The Challenge of Obesity in the WHO European Region and the Strategies for Response. WHO Regional Office for Europe. [Text] / F. Branca, H. 161 Nikogosian, T. Lobstein // Copenhagen, Denmark. - 2007. Vol. 3. – P. 32-37. 247. Ковалева, О.Н. Молекулярные механизмы развития инсулинрезистентности при ожирении [Текст] / О. Н. Ковалева, Н. А. Кравченко, С. В. Виноградова // Ліки України. - 2008. - № 7(123). - С. 46-50. 248. Hajer, G. R. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases [Text] / G. R. Hajer // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - Р. 2959-2971. 249. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men [Text] / S. G. Wannamethee, [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 5. - Р. 1200-1205. 250. Допплерография магистральных сосудов шеи [Текст] / Р. Я. Абдуллаев, В. Й. Калашников, В. Г. Марченко [и др.]. – Харьков, 2008. – 52 с. 251. Роль статинов в лечении сахарного диабета [Текст] / B. H. Субеди [и др.] // Практична ангіологіяю – 2014. – №2(65). – P. 28-34. 252. Амбросова, Т. Н. Терапевтическая коррекция атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме [Текст] / Т. Н. Амбросова // Международный медицинский журнал. – 2013. - № 3. - С. 50-55. 253. Treatment of obesity with extension of sleep duration: a randomized, prospective, controlled trial [Text] / G. Cizza, P. Marincola, M. Mattingly [et al.] // Clin. Trials. – 2010. – Vol. 7(3). - P. 274-285. 254. Гончарова, О. А. Гетерогенность кардиоваскулярного риска у больных с фенотипом сахарного диабета 2 типа на фоне нормальной массы тела [Текст] / О. А. Гончарова, В. И. Парцхаладзе, И. М. Ильина // Ендокринна патологiя у вiковому аспект : мат. науково-практичної конференцii з мiжнародною участю, Харків, 27-28 листопаду 2014 р. – Харків, 2014. - С. 23-24.
