Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении

Федорова Н.В., Чигирь И. П.
РМАПО, Москва.
Агонисты дофаминовых
рецепторов (Мирапекс)
в лечении болезни
Паркинсона
На фоне обзора литературы об агонистах дофаминовых рецепторов приводятся собственные данные авторов о терапии болезни Паркинсона (БП) Мирапексом (Mirapex),
которым лечили 30 пациентов (средний возраст 61,8±7,7 года, длительность болезни
8,4±1,3 года). Терапия Мирапексом в дозе 3,5±1,1 мг/сут. проводилась на фоне терапии
препаратами леводопы. Для оценки эффективности Мирапекса использовались количественные шкалы. Установлено улучшение общего состояния больных, двигательной
и повседневной активности, а также качества жизни. Обращает на себя внимание снижение выраженности моторных флюктуаций и дискинезий, а также тревоги, депрессии,
улучшение когнитивных функций. Подчеркивается значимость сочетания высокой эффективности и хорошей переносимости исследованного препарата.
Лекарственная терапия болезни Паркинсона (БП) направлена на
приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в
нигростриарных нейронах (нейропротективная терапия) и устранение
биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия).
Основными направлениями симптоматической терапии при БП являются:
a. Повышение синтеза дофамина.
b. Прямая стимуляция дофаминовых рецепторов.
c. Стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического
пространства.
d. Торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими
рецепторами.
e. Торможение катаболизма дофамина. Золотым стандартом
фармакотерапии БП является назначение ДОФА-содержащих
средств (ДСС) [3, 5, 14, 40].
Однако эффективность их с годами снижается ввиду продолжающейся дегенерации нейронов черной субстанции. По мере прогрес32
Научная статья
сирования этого процесса снижается уровень ДОФА-декарбоксилазы,
необходимой для синтеза дофамина. В поздних стадиях БП кругооборот дофамина в синапсах постепенно уменьшается и приобретает все
более выраженный флюктуирующий характер. Перспективы терапии
препаратами леводопы в поздних стадиях заболевания становятся
ограниченными и из-за развития побочных явлений, а также появления двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий [1, 4, 6, 13,
25, 44, 54, 57]. После 5 лет постоянного приема ДСС дискинезии развиваются у 68% больных, а клинически значимые моторные флюктуации
- у 50%. В их генезе играют роль колебания уровня леводопы в плазме,
прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума и изменение функционального состояния и чувствительности дофаминовых рецепторов [4, 6, 8, 9, 25]. Наиболее частыми вариантами моторных флюктуаций при БП являются феномен истощения
эффекта однократной дозы ДСС, феномен включения-выключения и
застывания [4, 13, 25, 37]. Дискинезии принято делить на два типа: «пика
дозы», появляющиеся при максимальном эффекте ДСС, и «истощения
дозы» - при минимальном их действии. Первые чаще носят хореоатетоидный характер, вторые обычно являются дистоническими, хотя могут
быть и хореоатетоидными [24, 25, 27]. Принципиально новым классом
лекарственных средств, действие которых направлено на повышение
сниженной дофаминергической активности, являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР). Они обладают способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в головном мозге, оказывая избирательное воздействие на их разные подтипы. Фармакологический эффект
этих препаратов реализуется «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин. АДАР
представляют собой разнородную по химическому составу группу
препаратов, при этом взаимодействие с рецепторами обеспечивается
встроенной частью молекулярной структуры, химически сходной с дофамином. Первый препарат класса АДАР - апоморфин начали применять с 50-х годов прошлого века, второй - бромокриптин - с начала 70-х
годов в комбинации с леводопой в поздней стадии заболевания. Однако
в последующие годы препараты этой группы стали широко использоваться и в начальной стадии БП в виде монотерапии в связи с хорошим
клиническим эффектом и предполагаемым нейропротективным действием, при этом АДАР хорошо комбинируются с амантадином, селегилином и холинолитиками [15, 56]. В последние годы проводится большое количество рандомизированных мультицентровых исследований
по изучению эффективности разных АДАР (бромокриптина, перголида,
Мирапекса, ропинирола, каберголина и др.). В сравнении с леводопой в
ранних стадиях БП. Их результаты подтверждают, что применение АДАР
в ранних стадиях БП ассоциируется с более поздним возникновением
дофаминергических осложнений по сравнению с эффектом леводопы,
отсроченным появлением двигательных флюктуаций (синдромов изнашивания, включения-выключения), а также лекарственных дискинезий.
Эти факты связывают с более длительной стимуляцией дофаминовых
рецепторов АДАР в отличие от нефизиологичной «пульсирующей» стимуляции рецепторов при назначении препаратов леводопы с коротким
периодом полувыведения [11, 16, 19, 21, 28, 31, 41, 42, 58]. Эффект АДАР
«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
33
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
Таблица 1
Действие АДАР на дофаминовые рецепторы разных типов
Препарат
Мирапекс
Пирибедил
Бромокриптин
Лизурид
Перголид
Карбеголин
Ропинирол
D1
+/+
+
-
D2
+++
+++
++
++
+++
++
++
D3
+++
+++
+
++
+++
++
+++
D4
++
++
+
++
+++
+
++
D5
+
+
+
?
+
?
?
зависит от типа дофаминовых рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа - D1 и D2, а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования
удалось выявить не менее 5 подтипов таких рецепторов, причем некоторые имеют фармакологические свойства D1 (D1, D5), другие - свойства
D2-рецепторов (D2, D3, D4). Подтипы дофаминовых рецепторов характеризуются разной локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и чувствительностью к эндогенному дофамину и к АДАР. Рецепторы подтипа D2 располагаются на холинергических и ГАМКергических
нейронах стриатума и на дофаминовых нейронах черной субстанции.
Рецепторы подтипа D1 локализуются на стриарных нейронах, дающих
проекции на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие
на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют подтипы D2 и D3. Предполагается, что именно с
их активацией связан нейропротективный эффект АДАР [11]. Действие
АДАР на разные типы рецепторов представлено в таблице 1.
Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный и ретроперитоТаблица 2
Агонисты дофаминовых рецепторов
АДАР
Коммерческое
название
Содержание активного
вещества в таблетке, мг
Парлодел
Бромокриптин
Лизенил
Пермакс
Достинекс
Кабзар
2,5
2,5; 5; 10
0.2
0,05; 0,25; 1,0
0,5
0,5
Мирапекс
Тривастал
Проноран
Реквип
0,25; 1,0
25; 50
50
0,25
Суточная доза, мг
Эрголиновые
Бромокриптин
Лизурид
Перголид
Карбеголин
Неэрголиновые
Прамипексол
Пирибедил
Ропинирол
34
10 - 40
0.4 – 6,0
0,75 – 5,0
1,5 – 5,0
1,5 – 4,5
100 – 250
1,5 – 2,4
Научная статья
неальный фиброз, синдром Рейно). Наиболее характерными для всех
АДАР являются тошнота, рвота, диспепсия, постуральная гипотензия,
сердечные аритмии, а также центральные проявления в виде галлюцинаций и психозов, нарушений сна и приступов дневной сонливости [26,
59]. Использование домперидона в начальном периоде лечения АДАР
(обычно в первые 2 нед.) уменьшает выраженность тошноты. Важно отметить, что психотические расстройства встречаются чаще в пожилом
и старческом возрасте при наличии выраженных когнитивных нарушений. Необходимо подчеркнуть, что период полужизни АДАР последнего поколения в 3-4 раза выше, чем у стандартных препаратов леводопы
(таблица 3).
Это обеспечивает продолжительную стимуляцию дофаминовых рецепторов, предупреждает развитие двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности дофаминовых рецепторов,
или уменьшает их выраженность.
Мирапекс (прамипексол) - синтетическое производное бензотиазола, действует преимущественно на D3 (подтип D2) рецепторы, высокоэффективен. Экспериментальные исследования показали, что у Мирапекса сродство к D3 в 7-10 раз выше, чем к D2-рецепторам [11, 23,
35, 46]. Препарат незначительно взаимодействует с α-адрено- и серотониновыми рецепторами. В процессе широких доклинических исследований возникла гипотеза, что низкие дозы Мирапекса воздействуют
на D2/D3-пресинаптические ауторецепторы, обеспечивая высвобождение дофамина, в то время как высокие дозы препарата активизируют
постсинаптические D2/D3 -рецепторы. Поскольку функция пресинаптических рецепторов при БП снижена по причине дегенерации нейронов, основным механизмом действия Мирапекса при БП является взаимодействие с постсинапическими рецепторами [32].Мирапекс быстро
абсорбируется при пероральном приеме, обладает высокой биологической доступностью (более 90%), выделяется через почки (90%). Его
метаболизм минимален в печени, он практически не взаимодействует с
цитохромом - ферментом, изменяющим взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Для Мирапекса характерен линейный дозозависимый эффект, период его полужизни в плазме крови здоровых
лиц составляет 8 ч, в возрастной группе старше 65 лет - 12 ч (см. табл. 3).
Согласно результатам проведенных клинических исследований, удлинение периода полужизни в плазме у пожилых людей не увеличивает
риска возникновения побочных эффектов.
Таблица 3
Характеристика фармакокинетических свойств АДАР
Препарат
Мирапекс
Пирибедил
Бромокриптин
Перголид
Ропинирол
Биодоступность,%
90
90
8
20
55
Метаболизм,
экскреция
Экскреция через почки
То же
Метаболизм в печени
То же
»»
«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
Период
полужизни, ч
8 – 12
2–7
3–8
15 – 27
6
35
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
„ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МИРАПЕКСА
Эффективность препарата установлена в многочисленных двойных
слепых плацебо-контролируемых исследованиях как в ранних, так и в
развернутых стадиях БП [2, 17, 18, 20, 22, 26, 33, 36, 48, 51, 52, 55]. При
монотерапии в ранних стадиях заболевания повышается повседневная
активность больных и улучшаются двигательные функции, а в поздних
стадиях уменьшаются моторные флюктуации и дискинезии. Так, при назначении Мирапекса в дозе 3,8 мг/сут в ранних стадиях БП отмечалось
достоверное уменьшение выраженности двигательных симптомов на
25%, повышение повседневной активности на 22% по сравнению с исходными по шкале UPDRS. Многие пациенты могут оставаться на монотерапии Мирапексом более трех лет с удовлетворительной повседневной
активностью, пока не возникнет необходимость в назначении препаратов леводопы [38]. По данным сравнительных исследований [48], Мирапекс в дозе 4,5 мг/сут эффективнее бромокриптина в дозе 20-30 мг в
поздней стадии БП. Установлено также [17, 30, 52], что при введении Мирапекса на начальных этапах терапии значительно отодвигаются сроки
появления первых моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий.
Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании
эффективности Мирапекса (4,5 мг/сут) в поздних стадиях БП выявлено
значительное улучшение показателей двигательной, повседневной
активности больных, уменьшение на 31% периода выключения (off ),
увеличение на 2 ч в сутки периода включения (on) и редукция выраженности лекарственных дискинезий на 24%. Удалось также значительно
снизить суточную дозу леводопы (на 27%), что также способствовало
без потери эффективности фармакотерапии уменьшить медикаментозные дискинезии пика дозы.
„ ВЛИЯНИЕ МИРАПЕКСА НА ДЕПРЕССИЮ
Известно, что депрессия при БП встречается в 40-70% случаев. Она
существенно ухудшает качество жизни и повседневную активность
больных, снижает эффективность терапии, отягощает течение заболевания, а помимо того, является фактором риска развития когнитивных нарушений в более поздних стадиях заболевания [12]. Было установлено
терапевтическое действие агонистов дофаминовых рецепторов на депрессию [39, 53], что давало основание исследовать их эффективность и
при депрессии, развивающейся в связи с БП. Оказалось, что благодаря
селективной стимуляции D3-рецепторов в лимбической системе Мирапекс обладает способностью уменьшать выраженность депрессивного
синдрома. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, имевшее целью оценку эффективности Мирапекса в лечении большой депрессии у психически больных без БП [12], показало, что в группе
пациентов, получавших препарат в течение 8 нед в суточной дозе 5 мг,
произошло значительное уменьшение глубины депрессии (по шкале
Гамильтона). При этом его эффективность была выше при сравнении с
флуоксетином (20 мг/сут). В других исследованиях [43, 49] комбинация
леводопы и Мирапекса способствовала значительному регрессу депрессии у больных БП через 2-3 мес. терапии.
36
Научная статья
„ ВЛИЯНИЕ МИРАПЕКСА НА ТРЕМОР
Дрожание встречается у 70-75% больных БП [34]. В двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании [22] проводилось сравнение
влияния на тремор у больных БП терапии леводопой и ее комбинацией с
Мирапексом. При добавлении Мирапекса к леводопе регресс тремора был
более выраженным - на 65% по сравнению с действием леводопы (на 35%).
„ РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Большинство АДАР назначаются три раза в сутки, за исключением
каберголина, обладающего длительным периодом полувыведения (4865 ч), поэтому его применяют один раз в день. Иногда в начале терапии
АДАР на этапе титрования дозы возможно незначительное кратковременное, быстро проходящее нарастание выраженности симптомов
БП, связанное с активацией пресинаптических ауторецепторов и усилением обратного захвата дофамина. Суточная доза АДАР, как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается
постепенно - в течение 3-5 нед методом титрования, или медленного
наращивания дозы, до достижения терапевтического эффекта она
остается стабильной. Подбор терапевтической дозы Мирапекса осуществляется следующим образом: 1-я неделя лечения - 0,125 мг 3 раза в
день; 2-я - 0,250 мг 3 раза в день; 3-я - 0,5 мг 3 раза в день; 4-я - 1 мг 3 раза
в день и так далее до достижения эффективной терапевтической дозы.
Максимальная доза 4,5 мг/сут.
Результаты клинических исследований, в том числе наш опыт свидетельствуют о возможном повышении эффективности терапии БП при
замене одного АДАР другим. Переход на терапию другим АДАР возможен двумя путями: постепенным последовательным уменьшением
дозы принимаемого и медленным увеличением дозы назначаемого
препарата; одномоментной отменой ранее принимавшегося и назначением нового АДАР на следующее утро в эквивалентной дозе после
заключительного приема вечерней дозы предыдущего препарата. С
целью оценки безопасности и эффективности быстрого перехода с некоторых АДАР на Мирапекс в развернутых стадиях БП было проведено
специальное открытое мультицентровое исследование [23] с включением 227 больных, лечившихся препаратами леводопы в комбинации
с одним из АДАР (бромокриптин, перголид или ропинирол). Пациенты
были сразу переведены на терапию Мирапексом при следующем соотношении доз: 1 мг Мирапекса - 1 мг перголида - 10 мг бромокриптина - 4
мг ропинирола. Полученные результаты продемонстрировали достоверное улучшение двигательных функций и успешную коррекцию моторных флюктуаций. Иными словами, была установлена безопасность
быстрой смены АДАР, что позволяет избежать ухудшения состояния
больных БП при постепенной отмене предыдущего и медленном наращивании суточной дозы нового АДАР.
„ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ АДАР
Такой эффект препаратов последнего поколения - Мирапекса, ропинирола связывают с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, стимуляцией D1-рецепторов, синтезом белков, обладающих
«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
37
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
антиоксидантными свойствами, а также со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, снижением тонуса расторможенных при БП
подкорковых структур (субталамического ядра) и уменьшением выработки глутамата [28, 45, 50]. Нейропротективное действие Мирапекса
подтверждено в экспериментальных исследованиях [7]: он оказывает
защитное влияние, предотвращая токсический эффект леводопы в культуре эмбриональных мезэнцефальных нейронов, уменьшает потерю
дофамина при токсическом паркинсонизме у экспериментальных животных. Кроме того, благодаря антиоксидантным свойствам, препарат
уменьшает количество свободных радикалов при экспериментальном
повреждении нигростриарных нейронов и повышает выживаемость
клеток при ишемическом повреждении мозга [10].В исследовании,
представленном группой изучения БП путем последовательного
SPECT-сканирования (однофотонной эмиссионной КТ) [32] с использованием радиофармпрепарата β-CIT, показано, что потеря переносчиков дофамина за 2 года наблюдения была на 20% ниже в группе больных, изначально получавших Мирапекс, в сравнении с получавшими
леводопу (на 25%). Хотя различия в этом начальном краткосрочном
исследовании не достигали уровня статистической достоверности,
предполагается, что при более длительных наблюдениях обнаружится положительный эффект Мирапекса в отношении замедления темпа
прогрессирования БП.
„ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МИРАПЕКСА
Результаты многих исследований свидетельствуют о хорошей переносимости Мирапекса. Он в меньшей степени, чем бромокриптин, стимулирует недофаминовые рецепторы (α-адренорецепторы, серотониновые и мускариновые), реже вызывает периферические вегетативные,
сердечно-сосудистые и гастроэнтерологические побочные эффекты.
Неэрголиновая природа этого препарата исключает такие осложнения,
как язвенная болезнь желудка, периферический вазоспазм, легочный и
забрюшинный фиброз. Несколько чаще, чем при применении ДСС, при
лечении Мирапексом отмечаются дневная сонливость, галлюцинации и
гастроэнтерологические симптомы. При этом обращает на себя внимание то, что побочные эффекты чаще наблюдаются в периоде титрования
(наращивания) дозы Мирапекса, в большей степени в ранних стадиях БП
(причина этого феномена пока неясна) [47, 51, 55]. Суммируя приведенные данные литературы, к преимуществам АДАР нового поколения по
сравнению с препаратами леводопы можно отнести: непосредственное
стимулирование дофаминовых рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за
всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический
барьер; длительный период полужизни, обеспечивающий стабильную и
близкую к физиологической стимуляцию дофаминовых рецепторов, что
снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР, что в свою очередь не приводит к образованию свободных гидроксильных радикалов,
способных вызывать разрушение молекул, содержащих ДНК, белков и
мембранных липидов, а также к ускорению апоптоза нейронов; потенциальный нейропротективный эффект.
38
Научная статья
„ ДАННЫЕ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью его была оценка фармакотерапевтической эффективности
Мирапекса как дополнительной терапии при лечении пациентов в
поздних стадиях БП. Задачами являлись анализ его эффективности при
лечении двигательных нарушений в поздних стадиях БП, коррекции
двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий в условиях
длительной терапии ДСС, а также оценка влияния Мирапекса на повседневную активность и качество жизни пациентов с БП, на когнитивные и аффективные нарушения при этом заболевании.
„ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Мирапексом лечили 30 пациентов в поздней стадии БП - 16 мужчин и 14 женщин. Их средний возраст к началу заболевания составлял
61,8±7,7 года, продолжительность заболевания - 8,4±1,3 года, степень
тяжести болезни по шкале Хен и Яра - 2,6±0,4 балла (на высоте действия однократной дозы ДСС). Все пациенты получали препараты
леводопы (наком или мадопар) в дозе 667,8±166,4 мг/сут. Продолжительность такого лечения к началу исследования составляла 7±1,2
года. Мирапекс назначали методом титрования с постепенным наращиванием дозы от 0,375 до 4,5 мг/сут, средняя составляла 3,5±1,1
мг/сут. Оценка эффективности фармакотерапии проводилась с применением ряда шкал. Для определения степени двигательных нарушений использовались унифицированная шкала оценки активности
БП (UPDRS), шкала равновесия и двигательной активности Тиннетти,
шкала повседневной активности Шваба и Ингланда. С целью определения степени феномена истощения однократной дозы ДСС анализировалась динамика продолжительности действия однократной дозы
ДСС на основании дневников самооценки состояния больного. Выраженность лекарственных дискинезий оценивалась с помощью шкалы
Обесо и UPDRS (IV часть). При определении длительности периода on
(лучшего состояния двигательной активности) дневного времени использовался оригинальный коэффициент эффективности (КЭ) - процентное отношение времени наилучшего состояния больного (on) ко
всему периоду бодрствования (on+off ):
. Для определения степени когнитивных нарушений применялись шкалы MMSE и
Маттиса, для оценки депрессии и тревоги - шкала Гамильтона. Качество жизни оценивалось с помощью опросника PDQ-39.О безопасности в ходе клинического исследования (до и после лечения) судили по
результатам электрокардиографии, лабораторных анализов (общий,
биохимический крови и анализ мочи). Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ STATISTICA 4.3
for Windows. Применялись непараметрические методы анализа данных с использованием критерия знаков, критерия Вилкоксона и критерия корреляции Спирмена.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
После терапии Мирапексом констатировано улучшение состояния
больных при оценках по шкалам UPDRS, Хен и Яра: по первой балл изменился с 71,1±14,9 до 60,1±14,2, по второй - с 2,9±0,4 до 2,6±0,4, т.е. улуч«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
39
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
Таблица 4
Выраженность основных симптомов по UPDRS до и после терапии Мирапексом, баллы (M±m)
Симптом
Тремор
Ригидность
Гипокинезия
Постуральная
нестабильность
До лечения
9,4±3,5
10,7±2,1
1,2±0,6
После лечения
6,6±2,9*
7,6±1,6*
0,5±0,5*
% улучшения
29
28
58
1,1±0,5
0,7±0,4
37
П р и м е ч а н и е : * - р<0,01
шение по шкале UPDRS составило 16%, а степень тяжести по шкале Хен
и Яра уменьшилась на 10,3% (различия достоверны: р<0,01). Определялось также значительное улучшение двигательной, повседневной активности и качества жизни. Двигательная активность повысилась на 13% - с
26,9±6,1 до 30,4±5,8% (р<0,01). При этом учитывалась степень регресса
таких симптомов БП, как тремор, ригидность, гипокинезия, постуральная нестабильность. Соответствующие данные приведены в табл. 4.
Отмечалось достоверное уменьшение гипокинезии на 58%, тремора на 29% и ригидности на 28%. На рисунке 1 отражено изменение повседневной активности больных по шкале UPDRS - увеличение на 16%.
Что касается качества жизни, то оно улучшилось на 20% - с 82,4±13,3
до 98,1±12,7 балла (р<0,01).Выше уже говорилось о том, что у большинства больных в поздних стадиях БП имеются двигательные флюктуации
и лекарственные дискинезии. В связи с этим изучалась возможность
снижения дозы ДСС с целью коррекции лекарственных дискинезий
пика дозы. Анализ результатов показал, что с 8-й недели терапии дозу
леводопы удалось снизить на 13% без снижения двигательной активности (рисунок 2).
После терапии Мирапексом выраженность дискинезий уменьшилась на 33% по шкале UPDRS (с 11,5±58 до 7,7±5,1 балла; р<0,01) и на
19% по шкале Обесо (с 2,1±0,7 до 1,8±0,6 балла; р<0,01). Кроме того, при-
ɛɚɥɥɵ
16
15,5
15
14,5
14
13,5
13
12,5
I
P<0,01
II
12
11,5
Рисунок 1
Показатели повседневной активности больных по UPDRS (II часть) до (I) и после (II) лечения
Мирапексом
40
Научная статья
ɋɭɬɨɱɧɚɹ ɞɨɡɚ, ɦɝ
680
660
640
620
600
580
560
540
520
500
- ɪ<0,05
653,1*
633,5*
608,7 *
554,9*
0
2-ɹ
8-ɹ
ɇɟɞɟɥɹ ɥɟɱɟɧɢɹ
13-ɹ
Рисунок 2
Изменение суточной дозы леводопы после приема Мирапекса
менение Мирапекса позволило достоверно увеличить продолжительность действия однократной дозы ДСС (периода on) на 17%; достоверно уменьшилась выраженность застываний при приеме Мирапекса - на
30% по сравнению с исходной (таблица 5).
Применение Мирапекса способствовало также достоверному регрессу степени тревоги и депрессии (рисунок 3), улучшению показателей логической (на 34%) и зрительной (на 20%) памяти.
Кроме того, достоверно повысилась речевая активность в тестах на
направленные ассоциации - на 30% и на вербальную активность - на
11% (таблица 6).
Среди побочных эффектов преобладали гастроэнтерологические расстройства (19% случаев). Реже встречалась сонливость - у 3% больных.
Обобщая данные литературы и собственных исследований, можно
констатировать следующее. Доклинические исследования показали,
что Мирапекс уменьшает двигательные нарушения при токсическом
паркинсонизме у экспериментальных животных, оказывает нейропротективное действие, в том числе у больных БП, отличается высокой
эффективностью и безопасностью при лечении как ранних, так и раз30
26
26
25, 3
- ɪ<0,05
25
ɛɚɥɥɵ
20
15, 33
15,
15
13,7
13,7
10
5
I
II
I
II
0
Ⱦɟɩɪɟɫɫɢɹ
Ɍɪɟɜɨɝɚ
Рисунок 3
Выраженность эмоциональных расстройств до (I) и после (II) лечения Мирапексом
«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
41
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
Таблица 5
Продолжительность дневного периода on и выраженность застываний до и после лечения
Мирапексом
Показатель
Продолжительность дневного
периода on, t/%
Выраженность застываний, баллы
До лечения
После лечения
р
62,4
71,2*
<0,01
56,6
27**
<0,05
вернутых стадий БП. Результатами собственного исследования подтверждена высокая эффективность препарата в комбинации с ДСС в
поздних стадиях БП, что проявляется достоверным уменьшением выраженности основных клинических симптомов, повышением повседневной активности и показателей качества жизни больных. Существенной
стороной действия Мирапекса является уменьшение выраженности
моторных флюктуаицй и лекарственных дискинезий. Кроме того, он положительно влияет на эмоциональную сферу и когнитивные функции
пациентов. Применение Мирапекса позволяет снизить суточную дозу
леводопы. Таким образом, введение в практику АДАР способствовало
значительному усовершенствованию фармакотерапевтической стратегии лечения БП.
Таблица 6
Показатели нейропсихологических тестов у больных БП до и после применения Мирапекса,
баллы (M±m; p<0,01)
Нейропсихологическая функция
Память:
логическая
зрительная
Речь:
вербальная активность (слова)
слова на букву л
Индекс семантизации
До лечения
После лечения
7,5±4,8
7,4±2,3
10,1±2,6
8,9±1,9
23,4±10,5
10,8±3,2
2,1±0,9
26,0±8,3
14,1±1,0
3,1±9,2
„ ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс
1999.2
Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста Мирапекса при болезни
Паркинсона. Неврол журн 1999; 6: 4: 45-49.3.
Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона. Консилиум 2001; 3: 5: 237242.4.
Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М 1997.5. Шток В.Н., Федорова Н.В. Современные
принципы лечения паркинсонизма. Рус мед журн 1998; 6: 13: 837-844.6.
42
Научная статья
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона. Клин фармакол и
тер 1994; 3-4: 92-97.7.
Carvey P., Pieri S., Ling Z. Attenuation of levodopa-induced toxicity in mesencephalic cultures by pramipexole. J
Neural Transm 1997; 104: 209-228.8. Cedarbaum J.M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations
in management of motor response fluctuations in Parkinson's disease. Neurol Clin 1990; 8: 31-49.9.
Chase T.N., Oh J.D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications.
Ann Neurol 2000; 47: Suppl 1: 122-129.10.
Cohen G. Oxygen radicals and Parkinson's disease. In: Oxygen radicals and tissue injury (ed. B. Halliwell)
1988; 130-135.11. Coldwell M.C., Boyfield I., Brown T. et al.
Comparison of the functional potencies of ropinerole and other dopamine receptor agoists at human D2
(long), D3 and D4 receptors expressed in Chinese hamsterovary cells. Br J Pharmacol 1999; 127: 7: 16961702.12.
Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E., Ragual R.J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in
patients with major depression. Depress Anxiety 2000; 11: 58-65.13. Fahn S. Adverse effects of levodopa.
C.W. Olanow, A.N. Lieberman. The scientific basis for the treatment of Рarkinson's disease (eds.). Carnforth
UK 1992; 89-112.14.
Gancher S.T. Pharmacology of Parkinson's disease. In: Parkinson's disease. S.J. Huber, J.L. Cummings (eds.).
New York 1992; 273-287.15.
Goetz C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 1990; 40: Suppl 3: 5054.16. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in
advanced Parkinson's disease. Neurology 1997; 49: Suppl 4: 1060-1065.17.
Holloway R.G. The Parkinson Study Group. Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson's
disease: a four-year randomized controlled trial. Neurology 2000; 58: 81-82.18. Hubble J.P., Koller W.C., Cutler
N.R. et al.
Pramipexole in patients with early Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1995; 18: 4: 338-347.19. Kreider
M., Knox S. A multicenter double-blind study of ropinirole as an adjunct to l-dopa in Parkinson's disease
[abstract].
Neurology 1996; 46: Suppl: 475.20. Lang A.E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? 6th
International congress of Parkinson's disease and movement disorders. Barcelona 2000.21.
Lieberman A., Imke S., Muenter M. et al. Multicenter study of cabergoline, a long-acting dopamine receptor
agonist, in Parkinson's disease patients with fluctuating responses to levodopa/carbidopa. Neurology 1993;
43: 1981-1984.22.
Lieberman A., Ranhosky A., Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson's disease:
results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997; 49: 1: 162-168.23.
Linazasoro G. On behalf of Spanish Dopamine Agonists Study Group. Conversion from dopamine agonists
to pramipexole. J Neurol 2004; 251: 335-339.24.
Marsden C.D. The mysteries of motor function of the basal ganglia: the Robert Wartenburg lecture. Neurology
1982; 32: 514-539.25. Marsden C.D. Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 1994; 57: 672-681.26.
Molho E.S., Factor S.A., Weiner W.J. et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced
Parkinson's disease. J Neural Transm 1995; Suppl: 45: 225-230.27. Nyholm D., Lennernas H., Trolin C. et al.
Plasma levodopa concentrations in parkinsonian patients during activities of daily living. The Movement disorder
society's 6th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders. Barcelona 2000.28.
Ogawa N., Miyazaki I., Tanaka K. et al. Dopamine D2 receptor mediated antioxidant and neuroprotective
effects of ropinirole. XIII International Congress on Parkinson's disease. Vancouver 1999.29.
Olanow C.W. Oxidation reactions in Parkinson's disease. Neurology 1990; 40: Suppl 3: 32-37.30. Olanow C.W.
A rationale for dopamine agonists as primary therapy for Parkinson's disease. Can J Neurol Sci 1992; 19:
108-112.31.
Parkes J.D., Schachter N., Marsden C.D. et al. Lisuride in parkinsonism. Ann Neurol 1981; 9: 48-52.32.
Parkinson Study Group. A multicenter assessment of dopamine transporter imaging with DOPASCAN/SPECT
in parkinsonism. Neurology 2000; 55: 1540.33.
Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early
Parkinson's disease: design and methods of the CALM-PD study. J Clin Neuropharmakol 2000; 23: 1: 3444.34. Paulson H.L., Stern M.B. Movement Disorders: Neurologic.
«Неврология и нейрохирургия в Беларуси» № 1 (01), 2009
43
Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в лечении болезни Паркинсона
27. Principles and Practice. New York 1997; 183-199.35. Piercey M.F., Hoffmann W.E., Smith M.W. et al. Inhibition
of dopamine neuron firing by pramipexole, a dopamine D3 receptor-preferring agonist: comparison to
other dopamine receptor agonists. Eur J Pharmacol 1996; 312: 1: 35-44.36.
28. Pinter M.M., Pogarell O., Oertel W.H. Efficasy, safety and tolerance of non-ergoline dopamine agonist
pramipexole in the treatment of advanced Parkinson's disease: a double-blind, placebo controlled,
randomized, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999; 66: 4: 436-441.37.
29. Poewe W.H., Wenning G.K. The natural history of Parkinson's disease. Ann Neurol 1998; 44: Suppl 1: 1-9.38.
Pogarell O., Gasser T., van Hilten J.J. et al.
30. Pramipexole in patients with Parkinson's disease and marked drug resistant tremor: a randomized doubleblind, placebo controlled, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002; 72: 6: 713-720.39.
31. Post R.M., Gerner R.H., Carman J.S. et al. Effects of dopamine agonist piribedil in depressed patients:
relationship of pre-treatment homovanilic acid to antidepressant response. Arch Gen Psychiat 1978; 35: 5:
609-615.40.
32. Quinn N. Drug treatment of Parkinson's disease. BMJ 1995; 310: Suppl 6979: 575-579.41.
33. Rajput A.H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In: Dopamine agonists in early Parkinson's
disease. C.W. Olanow, J.A. Obeso (eds.). Kent (UK) 1997; 209-216.42.
34. Rascol O. A double blind l-dopa controlled study of ropinirole patients with early Parkinson's disease.
Neurology 1996; 46: Suppl: 139.43. Reichmann H., Brecht H.M., Kraus P.H. et al. Pramipexole in Parkinson‘s
disease. Results of a teraetment observation. Nervenarzt 2002; 73: 8: 745-750.44.
35. Rinne U.K. Early dopamine agonist treatment in Parkinson‘s disease. In: Parkinson‘s disease: the role of
dopamine agonists. A. Lieberman, X. Lataste (eds.). Lanes 1989; 29-33.45. Rinne U.K. A five year double blind
study with cabergoline versus levodopa in the treatment of early Parkinson‘s disease. XIII International
congress on Parkinson’s disease. Vancouver 1999.46. Sautel F., Griffon N., Levesque D. et al. A functional test
identifies dopamine agonists selective for D3 versus D2 receptors. NeuroReport 1995; 6: 2: 329-332.47.
36. Schroder M., Kiihn A., Kupsch A. Impaired tonic vigilance associated with pramipexole. 6th International
congress of Parkinson’s disease and movement disorders. Barcelona 2000.48.
37. Shannon K.M., Bennett J.P., Friedman J.H. Efficasy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy
in mild to moderate Parkinson’s disease. The Pramipexole Study Group. Neurology 1997; 49: 3: 724-728.49.
38. Snaith R.P., Hamilton M., Morley S. et al. A scale for the assessment of hedonic tone the Snaith-Hamilton
Pleasure Scale. Br J Psychiat 1995; 167: 1: 99-103.50. Tatton W.G., Ju W.Y.H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal
apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy. In: Neurodegeneration
and neuroprotection in Parkinson’s disease.
39. C.W. Olanow, P. Jenner, M.H.B. Youim (eds.). London 1996; 202-220.51. The Parkinson Study Group. Safety and efficacy
of pramipexole in early Parkinson’s disease. A randomized dose-ranging study. JAMA 1997; 278: 2: 125-130.52.
40. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease: a
randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 15: 1931-1938.53.
41. Waehrens J., Gerlach J. Bromocriptine and imipramine in endogenous depression: a double-blind
controlledtrial in out-patients. J Affect Disord 1981; 3: 2: 193-202.54. Weiner W.J., Lang A.E. Movement
disorders: a comprehensive survey. Mount. Kisco - NY 1989.55.
42. Wermuth L. A double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter study of pramipexole in advanced
Parkinson’s disease. Eur J Neurol 1998; 5: 3: 235-242.56.
43. Wolters E.C., Tissingh G., Bergmans P.L.M. et al. Dopamine agonists in Parkinson’s disease. Neurology 1995;
45: Suppl 3: 28-34.57.
44. Wooten G.F. Progress in understanding the pathophysiology of treatment-related fluctuations in Parkinson’s
disease. Ann Neurol 1988; 24: 363-365.58.
45. Zenzola A., Diroma C., Fraddosio A. et al. Efficacy and Tolerability of dopamine agonists in a Parkinsonian
population. Bari 2000.59.
46. Ziegler M., Rondor P. Activity of piribedil in Parkinson’s disease: a multicenter study. Presse Med 1999; 28:
1414-1418.Поступила 13.02.06
Статья была опубликована в №6 (2006 г.) «Журнала неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова». ст. 26–33.
44