Самопроизвольный выкидыш - Республиканский центр развития

Утвержден
Протоколом заседания
Экспертной комиссии
по вопросам развития
здравоохранения МЗ РК
№18 от 19 сентября 2013 года
САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ ВЫКИДЫШ
I.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
1. Название протокола: Самопроизвольный выкидыш
2. Код протокола:
3. Код(ы) МКБ-10:
О03 – Самопроизвольный выкидыш
020.0 – Угрожающий выкидыш
О02.1 – Несостоявшийся выкидыш
4. Сокращения, используемые в протоколе:
УЗИ – ультразвуковое исследование
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
НБ – неразвивающаяся беременность
АФС – антифосфолипидный синдром
ВА – волчаночный антикоагулянт
5. Дата разработки протокола: апрель 2013 года
6. Категория пациентов: беременные женщины
7. Пользователи протокола: врачи акушеры-гинекологи, ВОП
II.
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
8. Определение: Самопроизвольный выкидыш – самопроизвольное прерывание
беременности, которое заканчивается рождением незрелого и нежизнеспособного
плода при сроке до 22-ой недели беременности, либо рождением плода массой
менее 500 грамм (1)
Привычное невынашивание – самопроизвольное прерывание 3-х и более
беременностей до 22 недель (ВОЗ).
Риск привычногго невынашивания существенно выше у беременных с
антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом (ВА) (2, 3, 4,
5). Антикардиолипиновые (АКЛ) антитела (наиболее часто определяемые
антифосфолипидные антитела) присутствуют у менее чем 10% нормальных
1
беременных женщин (2, 3, 6). У женщин с антителами АКЛ риск потери плода
повышен в 3-9 раз по сравнению с теми, у кого этих антител нет (2, 3, 6).
Антифосфолипидные антитела способствуют артериальному и венозному тромбозу.
Несостоявшийся выкидыш (неразвивающаяся беременность, missed abortion) Термин "ранняя антенатальная гибель плода" касается ситуаций, когда плод уже
погиб, но матка еще не начала его изгнание. Ранее для описания этого состояния
применялось множество терминов, в том числе "пустое плодное яйцо",
"несостоявшийся выкидыш" и "замершая беременность". На практике в таких
ситуациях плод мертв, но цервикальный канал остается закрытым. Диагноз ставится
на основании УЗИ после выявления таких клинических симптомов как кровянистые
выделения из влагалища, отсутствие сердцебиения плода при электронной
аускультации (с 12 недель), отсутствие движений плода (с 16 недель) или если
размер матки намного меньше ожидаемого (2).
На любом сроке причинами прерывания беременности могут быть:
- Генетические
- Иммунологические (АФС, антигены HLA, гистосовместимость)
- Инфекционные
- Анатомические (врожденные аномалии, генитальный инфантилизм,
внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность)
- Эндокринные (дефицит прогестерона)
9. Клиническая классификация (ВОЗ):
По сроку беременности:

Ранний – самопроизвольный выкидыш до 12 недели беременности.

Поздний – самопроизвольный выкидыш в сроках более 12 недель до 21 недель
беременности.
По клиническим проявлениям:

угрожающий выкидыш

аборт в ходу

неполный выкидыш

полный выкидыш

несостоявшийся выкидыш (неразвивающаяся беременность)
Аборт в ходу, неполный и полный выкидыши сопровождаются кровотечением (см.
протокол: «Кровотечение в ранние сроки беременности»).
10. Показания для госпитализации: экстренная - угрожающий выкидыш при
усилении кровотечения; несостоявшийся аборт.
11.Перечень основных диагностических мероприятий
Основные: Изучение жалоб, анамнез (задержка менструации на 1 месяц и
более), специальное акушерское исследование: наружное акушерское исследование
(высота стояния дна матки), осмотр шейки матки на зеркалах, вагинальное
исследование.
УЗ исследование основное при НБ.
Краткий перечень исследований для госпитализации – не предусмотрено.
2
12. Диагностические критерии:
12.1. Жалобы и анамнез: Легкие кровянистые выделения при угрожающем
выкидыше и при наличии клинических проявлений несостоявшегося выкидыша,
иногда сопровождающиеся болями внизу живота, при задержке менструации на 1
месяц и более или при установленной беременности. В анамнезе могут быть
самопроизвольные выкидыши, бесплодие, нарушение менструальной функции.
При неразвивающейся беременности исчезают субъективные признаки
беременности, молочные железы уменьшаются в размерах и становятся мягкими.
Менструация не восстанавливается. В ожидаемый срок не отмечают шевеления.
Однако если движения плода появились , то они прекращаются. Клинические
признаки неразвивающейся беременности (боли, кровяные выделения из половых
путей, отставание размеров матки от предполагаемого срока беременности)
появляются через 2-6 недель после прекращения развития эмбриона. Стадии
прерывания НБ соответствуют стадиям самопроизвольного аборта: угрожающий
выкидыш, аборт в ходу, неполный аборт.
Обязательно тщательное изучение анамнеза для определения клинических
критериев наличия АФС с целью определения объема обследования и дальнейшего
ведения.
При угрожающем выкидыше у женщин с привычным выкидышем, если она не
была обследована до наступления настоящей беременности; у женщин с
мертворождениями в анамнезе, у женщин с тромбоэмболическими осложнениями в
анамнезе необходимо проведение обследования в течение настоящей беременности
с целью предупреждения спонтанного выкидыша и/или преждевременных родов.
При несостоявшемся выкидыше тщательный сбор анамнеза в отношении АФС
необходим для дальнейшего ведения после удаления плодного яйца.
12.2 Физикальное исследование.
Акушерское обследование
1) ВСДМ – соответствует сроку беременности при угрожающем выкидыше, не
соответствует при НБ
2) Осмотр шейки матки на зеркалах, вагинальный осмотр:
- кровотечение легкое
- шейка матки закрыта;
-матка соответствует предполагаемому сроку беременности при угрожающем
выкидыше и не соответствует при НБ
12.3. Лабораторные исследования:
- определение концентрации ХГЧ в крови.
Концентрация ХГЧ соответствует сроку беременности при угрожающем выкидыше,
ниже - при неразвивающейся беременности
- обследование при подозрении на АФС: волчаночный антикоагулянт и наличии
антифосфолипидных и антикардиолипидных антител, АчТВ, антитромбин 3, Ддимер, агрегация тромбоцитов.
3
- изучение показателей гемостаза при несостоявшемся выкидыше: время
свертывания крови, концентрация фибриногена, АчТВ, МНО, протромбиновое
время.
12.4. Инструментальные исследования:
Ультразвуковое исследование:- наличие плода и его сердцебиения, возможно,
наличие ретроплацентарной гематомы;
- отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 недель беременности или
отсутствие сердцебиения при неразвивающейся беременности.
12.5. Показания для консультации специалистов:
при подозрении на АФС консультация терапевта/гематолога с результатами
лабораторного исследования; при несостоявшемся выкидыще при выраженных
отклонениях гемостаза – консультация гемостазиолога.
12.6. Дифференциальный диагноз:
Заболева Жалобы
Осмотр шейки ХориониУльтрание
матки в
ческийгонад звуковоеисследова
зеркалах,
отро-пин
-ние
бимануальное
исследование
Угрожаю Задержка
Кровянистые
Соответствуе В полости матки
щий
менструации, выделения,
т сроку
определяется
выкидыш тянущие боли шейка матки
беременност плодное яйцо, могут
внизу живота, закрыта, матка и или
быть участки
кровянистые
соответствует
незначительн отслойки с
выделения из сроку
о меньше
образованием
половых путей беременности
гематом
Несостояв Задержка
Шейка матки
Снижен
В матке плодное
шийся
менструации, закрыта, матка
яйцо меньше на 3
выкидыш тянущие боли соответствует
недели и более от
внизу живота, сроку
предполагаемого
кровянистые
беременности
срока беременности
выделения из или меньше
половых путей предполагаемог
при
о срока
прерывании
беременности,
несостоявшего иногда скудные
ся выкидыша
кровянистые
выделения
Внематоч Задержка
Скудные
Меньше
В полости матки не
ная
менструации, кровянистые
нормы,
определяется
беременно боль в животе, выделения из
принятой для плодное яйцо, в
сть
обморочное
цервикального данного
области придатков
состояние,
канала,
срока
определяется
легкое
закрытая шейка беременност образование.
кровотечение, матки, матка
и, но может
Возможна
4
Нарушени
е
менструал
ь-ного
цикла
Задержка
месячных,
кровянистые
выделения.
Как правило,
не первый
эпизод
подобных
нарушений
немного
больше, чем в
норме, матка
мягче, чем в
норме,
болезненное
образование в
области
придатков,
болезненность
при движении
шейки матки
Шейка матки
закрыта,матка
нормальных
размеров
быть в
пределах
нормы.
визуализация
эмбриона и его
сердцебиение вне
полости матки.
Может
определяться
свободная жидкость
в брюшной полости
Тест
отрицательный
В полости матки
плодное яйцо не
определяется
13. Цели лечения: пролангирование беременности при угрожающей беременности
и удаление плодного яйца при несостоявшемся аборте.
14. Тактика лечения:
Угрожающий выкидыш
14.1. Немедикаментозное лечение (7):

В медикаментозном лечении обычно нет необходимости

Посоветуйте женщине воздержаться от требующей усилия активности и
половых сношений, но в постельном режиме нет необходимости

Если кровотечение остановилось, продолжайте наблюдение в ж/к. Если
кровотечение повторилось, переоцените состояние женщины

Если кровотечение продолжается, оцените жизнеспособность плода (тест на
беременность/ультразвуковое исследование) или возможность внематочной
беременности (ультразвуковое исследование). Продолжающееся кровотечение,
особенно если матка больше, чем ожидается, может свидетельствовать о двойне или
пузырном заносе.

При подозрении на ИЦН определение длины шейки матки при УЗИ
вагинальным датчиком в 18-24 недель беременности (А,8)
14.2. Медикаментозное лечение. Проведен обзор рандомизированных или квазирандомизированных контролированных исследования, в которых сравнивали
гестаген с плацебо, отсутствием лечения или любым другим лечением назначенным
для лечения угрожающего выкидыша. В мета-анализ были включены два
5
исследования (84 участника). В одном исследовании все участники удовлетворяли
критериям включения, а в другом - в мета анализ была включена только та
подгруппа участников, которая удовлетворяла данным критериям. Не было никаких
данных о том, что применение прогестерона вагинально эффективнее уменьшает
риск невынашивания беременности по сравнению с плацебо (относительный риск
0.47; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.17 to 1.30). Скудные данные из двух
методологически слабых исследований, не дали фактов в поддержку рутинного
применения гестагенов для лечения угрожающего выкидыша. Информации о
потенциальном вреде матери или ребенку, или обоим, при применении гестагенов
нет. Необходимы дальнейшие, большие, рандомизированные контролированные
исследования влияния гестагенов на лечение угрожающего выкидыша, в которых
исследовали бы потенциальный вред и пользу (9,10).
Прогестерон не назначается рутинно при угрожающем выкидыше. Можно
назначить
при
угрожающем
выкидыше,
обусловленного
гестагенной
недостаточностью желтого тела. Рекомендации FDA категория В (Категория В имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека,
полученных при проведении исследований или на практика. Однако, потенциальная
польза при применении ЛС у беременных может оправдать его использование,
несмотря на возможный риск).
Прогестерон натуральный микронизированный не назначается
рутинно при
угрожающем выкидыше. Можно назначить при угрожающем выкидыше,
обусловленного гестагенной недостаточностью желтого тела. Рекомендации FDA
категория В. (Имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на
плод человека, полученных при проведении исследований или на практика. Однако
потенциальная польза при применении ЛС у беременных может оправдать его
использование, несмотря на возможный риск).
Дидрогестерон не назначается рутинно при угрожающем выкидыше. Можно
назначить
при
угрожающем
выкидыше,
обусловленного
гестагенной
недостаточностью желтого тела, наличии хронического эндометрита, наличии
ретрохориальной гематомы, наличии антител к прогестерону. Категория
рекомендаций FDA не определена. (При отсутствии объективной информации,
подтверждающей безопасность использования ЛС у беременных и/или кормящих
грудью женщин, следует воздержаться от их назначения данным категориям
пациентов).
Обзор рандомизированных или квази-рандомизированных контролированных
исследований беременных, у которых в анамнезе была минимум одна потеря плода,
наличие антифосфолипидных (АФЛ) антител и ,которые получали какую-либо
терапию, позволил установить, что единственным существенным преимуществом
наблюдаемой терапии было то, что сочетание не фракционированного гепарина и
аспирина сокращало показатель потери плода на 54% (относительный риск [ОР]
0,46, 95% Доверительный интервал [ДИ]: 0,29 - 0,71) в сравнении с монотерапией
аспирином. Когда исследования низкомолекулярного гепарина (LMW) и не
фракционированного гепарина были сведены вместе, наблюдалось снижение
частоты прерывания беременности и преждевременных родов на 35% (ОР 0,65, 95%
6
ДИ: 0,49 - 0,86). Различные дозировки гепарина, применяемые в разных
исследованиях, включенных в обзор, не повлияли на исходы. Поэтому оптимальная
доза гепарина (та, что приносит максимум пользы, причиняя минимум вреда) еще не
известна. Никакой из других изучаемых методов не оказал какого-либо
существенного положительного влияния на исход беременности в сравнении с
плацебо, хотя нельзя исключить небольшого положительного влияния
аспирина(11,12,13,14).
14.3. Другие виды лечения – использование писсарий при короткой шейке матки
после исчезновения симптомов угрожающего выкидыша, однако на сегодня нет
достоверных данных и ее эффективности.
14.4. Хирургическое вмешательство: при наличии ИЦН возможно наложение шва
на матку, однако на сегодня нет достоверных данных и ее эффективности.
14.5. Профилактические мероприятия: профилактика преждевременных родов в
группах риска:
Обследование на АФС при наличии анамнестических и клинических критерий (см.
дальше) - волчаночный антикоагулянт и наличии антифосфолипидных и
антикардиолипидных антител, АчТВ, антитромбин 3, Д-димер, агрегация
тромбоцитов.
14.6. Дальнейшее ведение: диспансерное наблюдение, согласно протокола ведения
беременных.
Несостоявшийся выкидыш
14.1 Немедикаментозное лечение: нет.
14.2. Медикаментозное лечение. Внутривлагалищное применение мизопростола
является эффективным методом для прерывания замершей беременности в сроке до
24 недель гестации. Хотя оптимальная дозировка для первого триместра еще четко
не установлена, по данным исследования Gilles (15) внутривлагалищное применение
в дозе 800 мкг с повторением через три дня достигало эффекта у 79% женщин к
седьмому дню (или у 87% - к 30-му дню). Во втором триместре (10-24 недель)
рекомендуется более низкая дозировка - 200 мкг внутривлагалищно с повтором
через 12 часов (исследование Jain (16)).
14.3. Другие виды лечения – нет
14.4. Хирургическое вмешательство: эвакуация плодного яйца до 14-16 недель
предпочтительно мануальная вакуум-аспирация (17,18,19).
14.5. Профилактические мероприятия. Профилактика инфекции во время
эвакуации плодного яйца – соблюдение асептики, назначение профилактической
антибактериальной терапии.
Профилактика выкидыша в группах женщин с привычной потерей беременности
или верифицированной недостаточностью функции желтого тела, включая
индуцированные беременности и беременности после ЭКО проводится путем
использования:
- прогестерона натурального микронизированного (см выше рекомендации FDA) по
200-400 мг интравагинально в 1-II триместрах беременности для профилактики
привычного и угрожающего выкидыша,
7
- крайнона (прогестерон) – рекомендации FDA категория D, для поддержания
лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных репродуктивных
технологий (ВРТ) 1 аппликатор (90 мг прогестерона) интравагинально ежедневно,
начиная со дня переноса эмбриона, в течение 30 дней с момента клинически
подтвержденной беременности
- дидрогестерона (см выше рекомендации FDA) по 10 мг 2 раза в сутки до 16-20
недели беременности при привычном выкидыше
14.6. Дальнейшее ведение.
- Назначение микродоз комбинированных оральных контрацептивов с первого дня
прерывания беременности.
- Обследование на ИППП
- Медико-генетическое консультирование рекомендуется парам с повтором НБ.
- Лечение хронического воспаления – хронического эндометрита, хронического
сальпингита, вагинита, вагиноза при их наличии.
- Обследование на АФС при наличии диагностических критериев (Sapporo, 1999) c
дополнениями (Miyakis S. Et al.,2006): Анамнестические: цефалгия, ИБС,
артериальные
и венозные тромбозы, преходящие нарушения мозговое
кровообращения, синдром потери плода, преэклампсия, эклампсия.
Клинические:
1. Сосудистый тромбоз
2. Патология беременности: - один или более случай внутриутробной гибели
морфологически нормального плода после 10 недель гестации, либо – один или
более случай преждевременного рождения плода морфологически нормального
плода до 34 нед гестации из-за тяжелой преэклампсии оии эклампсии или
выраженной плацентарной недостаточности, либо – три и более последовательных
случаев спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение – анатомические
дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские
хромосомные нарушения).
- стойкие проявления угрозы самопроизвольного выкидыша на фоне проводимой
терапии, развитие тяжелой преэклампсии в ранние сроки гестации.
Определение волчаночного антикоагулянта и наличие антифосфолипидных и
антикардиолипидных антител, АчТВ, антитромбин 3, Д-димер, агрегация
тромбоцитов
- Привычное невынашивание а) генетическое исследование (исследование
кариотипа родителей) при привычном невынашивании беременности на ранних
сроках;
б) при подозрении на анатомические причины производятся: УЗИ в 1-ой фазе
менструального
цикла
можно
диагностировать
субмукозную
матку,
внутриматочные синехии, во 2-ой фазе цикла – внутриматочную перегородку и
двурогую матку; МРТ малого таза; гистеросальпингография в первую фазу
менструального цикла позволяет выявить наличие субмукозных миоматозных узлов,
синехий, перегородки.
При наличии анатомических причин показано хирургическое устранение.
Хирургическое устранение внутриматочной перегородки, синехий, а также
8
субмукозных узлов миомы сопровождается устранением невынашивания в 70-80%
случаев (категория С). Наиболее эффективно оперативное лечение с помощью
гистерорезектоскопии. Абдоминальная метропластика связана с риском
послеоперационного бесплодия (категория В) и не приводит к улучшению прогноза
последующей беременности. После операции по удалению внутриматочной
перегородки, синехий в зависимости от тяжести патологии и объема оперативного
вмешательства назначают контрацептивные эстроген-гестагенные препараты, при
обширных поражениях в полость матки вводят внутриматочный контрацептив или
катетер Фолея на фоне гормональной терапии в течение 3 менструальных циклов, с
последующим их удалением и продолжением гормональной терапии еще на
протяжении 3 циклов; физиолечение. При наступлении беременности натуральный
микронизированный прогестерон 200-400 мг до 20 недель беременности.
ИЦН – частая причина прерывания беременности во втором триместре
беременности. Патогномоничными признаками ИЦН служат заканчивающиеся
выкидышем безболезненное укорочение и последующее открытие шейки матки, что
во 2-ом триместре приводит к пролабированию плодного пузыря и/или излитию
околоплодных вод, а в 3-ем триместре – к рождению недоношенного ребенка.
Оценить вероятность ИЦН до беременности, как правило нельзя.
в) при подозрении на инфекционные причины привычного выкидыша (наиболее
характерны поздние выкидыши и преждевременные роды) проводится: микроскопия
мазков из влагалища и канала шейки матки по Граму, бактериологическое
исследование отделяемого канала шейки матки с количественным определением
степени колонизации патогенной и условно-патогенной микрофлорой и содержания
лактобактерий, выявление гонорейной, хламидийной, трихомонадной инфекции,
носительства ВПГ И ЦМВ с помощью ПЦР; определение IgG и IgM к ВПГ и ЦМВ в
крови; биопсию эндометрия на 7-8 день менструального цикла с гистологическим
исследованием, ПЦР и бактериологическим исследованием материала из полости
матки проводят для исключения инфекционной причины невынашивания
беременности.
г) При гормональной недостаточности функции желтого тела, обусловленного
недостаточностью желтого тела в программе предгравидарной подготовки
использование прогестерона, прогестерона натурального микронизированного,
дидрогестерона.
15. Индикаторы эффективности лечения:
 Возможность дальнейшего пролонгирования беременности при угрожающем
выкидыше у женщин с привычным невынашиванием.
 Отсутствие ранних осложнений после эвакуации плодного яйца при
несостоявшемся аборте.
III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА:
16. Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1)
Дощанова А.М. –д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и
гинекологии по субординатуре и интернатуре АО «МУА».
9
2)
Патсаев Т.А. – д.м.н., заведующий операционным блоком РГП на ПХВ
«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии» МЗ РК.
17. Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствуют.
18. Рецензенты: Миреева А.Э – врач высшей категории, д.м.н., профессор кафедры
акушерства и гинекологии по интернатуре КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова
19. Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола производится
не реже, чем 1 раз в 5 лет, либо при поступлении новых данных, связанных с
применением данного протокола.
20. Список использованной литературы:
1)
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The management of Early
Pregnancy Loss. Green-top Guideline No. 25. London: RCOG 2006.
2)
Nilsson IM, Astedt B, Hedner U, Berezin D. Intrauterine death and circulating
anticoagulant (“antithromboplastin”). Acta Medicine Scandinavia 1975;197:153–159.
3)
Lynch A, Marlar R, Murphy J, Davila G, Santos M, Rutledge J et al.
Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome. A prospective
study. Annals of Internal Medicine 1994;120:470–475.
4)
Yasuda M, Takakuwa K, Tokunaga A, Tanaka K. Prospective studies of the
association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstetrics and
Gynecology 1995;86:555–559.
5)
Rand JH, Wu XX, Andree H, Lockwood C, Guller S, Scher J et al. Pregnancy loss
in the antiphospholipid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. New
England Journal of Medicine 1977;337:154–160.
6)
Yetman DL, Kutteh WH. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy
loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid
antibodies. Fertility and Sterility 1996;66:540–546.
7)
Оказание помощи при осложненном течении беременности, родов и
послеродового периода, Рекомендации ВОЗ, 2003
8)
Hassan S.S., Romero R., Vidydhari D. et al. Vaginal progesterone reduces the rate
of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized,
doubl-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011, Jul; 38 (1): 18-31
9)
Wahabi HA, Abed Althagafi NF, Elawad M. Progestogen for treating threatened
miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.:
CD005943. DOI: 10.1002/14651858.CD005943.pub2
10) Wahabi H.A., Abed Althagafi N.F., Elawad M. et al. Progestogen for treating
threatened miscarriage. Cochrane Database Syst. Rev. – 2011.-Vol.16, 3. – CD00594
11) Rand JH, Wu XX, Andree H, Lockwood C, Guller S, Scher J et al. Pregnancy loss
in the antiphospholipid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. New
England Journal of Medicine 1977;337:154–160.
10
12) Yetman DL, Kutteh WH. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy
loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid
antibodies. Fertility and Sterility 1996;66:540–546.
13) Lynch A, Byers T, Emlen W, Rynes D, Shetterly SM, Hamman RF. Association of
antibodies to beta2-glycoprotein 1 with pregnancy loss and pregnancy-induced
hypertension: a prospective study in low-risk pregnancy. Obstetrics and Gynecology
1999;93:193–198.
14) Velayuthaprabhu S, Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and
antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion. Indian Journal of
Medical Sciences 2005;59:347–352.
15) Gilles JM, Creinin MD, Barnhart K, Westhoff C, Frederick MM, Zhang J. A
randomized trial of saline solution-moistened misoprostol versus dry misoprostol for the
first-trimester pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol2004;190:389.
16) Jain JK, Mishell DRl. A comparison of misoprostol with and without laminaria tents
for induction of second-trimester abortion. Am J Obstet Gynecol1996;175:173.
17) Neilson JP, Hickey M, Vazquez J. Medical treatment for early fetal death (less than
24 weeks). The Cochrane Library Issue 3, 2006;Chichester, UK: John Wiley & Sons.
18) Trinder J, Brocklehurst P, Porter R, Read M, Vyas S, Smith L. Management of
miscarriage: expectant; medical or surgical? Results of a randomised controlled trial (the
MIST trial). BMJ 2006;332:1235-1238.
19) Neilson JP, Hickey M, Vazquez J. Medical treatment for early fetal death (less than
24 weeks). The Cochrane Library Issue 3, 2006;Chichester, UK: John Wiley & Sons.
11