Читать 2часть - Национальное общество по изучению болезни
реклама
Секция 1. Болезнь Паркинсона Продолжительная дофаминергическая стимуляция: 4-летний опыт применения препарата Сталево в большой группе пациентов с болезнью Паркинсона Е.Ю. Федотова, А.Ф. Миркасимов, А.В. Карабанов, В.В. Полещук, И.А. Иванова-Смоленская, С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН (Москва) От первого клинического описания, сделанного Дж. Паркинсоном в начале XIX века, до открытия патоморфологических характеристик болезни Паркинсона (БП) прошло около 100 лет, и потребовалось еще более 50 лет для уточнения нейрохимических основ заболевания, разработки и внедрения в клиническую практику препаратов, корригирующих дофаминергический дефицит и другие звенья центрального нейротрансмиттерного дисбаланса. На протяжении более 40 лет «золотым стандартом» лечения БП остается леводопа, метаболический предшественник дофамина [24, 27]. При приеме препаратов «чистой» леводопы через гематоэнцефалический барьер проникает не более 1% от принятой дозы, что связано с интенсивным метаболизмом леводопы в периферических тканях [9, 15]. Около 90% леводопы метаболизируется в дофамин ферментом дофа-декарбоксилазой (ДДК), что сопровождается выраженными периферическими побочными эффектами: тошнотой, рвотой, ознобом, тахикардией, артериальной гипотонией. Для предотвращения подобных эффектов «чистой» леводопы были разработаны и стали применяться периферические ингибиторы дофа-декарбоксилазы (ДДК) – карбидопа и бенсеразид, которые в используемых дозах практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Внедрение в клиническую практику двухкомпонентных препаратов, сочетающих в себе и леводопу, и ингибиторы ДДК, позволило драматически изменить качество жизни больных с БП и более чем в два раза увеличить ожидаемую продолжительность жизни [24]. К сожалению, патоморфоз БП на фоне хронической леводопа-терапии неумолим: спустя месяцы и годы стабильный эффект от двухкомпонентных препаратов постепенно снижается, и у пациентов появляются закономерные лекарственные осложнения проводимой терапии – суточные флуктуации симптомов и лекарственные дискинезии. Флуктуации представляют собой изменения выраженности клинической симптоматики паркинсонизма, которые могут быть как предсказуемыми по отношению к приему леводопы, так и непредсказуемыми. К основным вариантам моторных флуктуаций относят: истощение эффекта дозы леводопы, синдром включения-выключения, отсроченное включение, застывания, пропуск дозы, неравномерное действие леводопы в течение дня, ухудшение после приема дозы леводопы, йо-йоинг с хаотичными, непредсказуемыми «переключениями» между высоким уровнем активности и обездвиженностью. Стоит отметить, что почти у всех пациентов моторные флюктуации сопровождаются колебаниями недвигательных симптомов – вегетативных, сенсорных, психических, которые зачастую обладают более выраженным воздействием на пациентов, нежели сами двигательные расстройства [23]. Развитие флуктуаций связывают непосредственно с коротким периодом полувыведения леводопы (около 60 мин) и с прогрессирующей гибелью нигростриарных окончаний, что нарушает буферные свойства оставшейся совокупности нигральных нейронов и присущую им в норме способность к тоническому, стабильному выделению депонированного в терминалях дофамина. В этих условиях формируется пульсирующая (пароксизмальная) стимуляция постсинаптических дофаминовых рецепторов стриатума, далекая от физиологической нормы [8, 16, 31]. Имеет значение и извращение чувствительности постсинаптических D2-рецепторов в условиях десенситизации и периодически повторяющейся надпороговой стимуляции [8, 18, 22]. Исходя из предполагаемых причин развития флуктуаций, для их предотвращения необходимо либо стабилизировать на достаточном уровне пул функционально сохранных нигростриарных окончаний, либо изменить пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов на более стабильную, близкую к физиологической. К сожалению, в арсенале неврологов на сегодняшний день нет доказанного средства, обладающего нейропротективными свойствами, способными приостановить или, по крайней мере, замедлить течение нейродегенеративного процесса. Что же касается стабилизации режима рецепторной стимуляции, то для этого принципиально существуют две основных стратегии: применение агонистов дофаминовых рецепторов длительного действия (этот путь только входит в широкую клиническую практику) и стабилизация концентрации леводопы в крови. Воздействовать на концентрацию леводопы в плазме крови возможно несколькими способами [4, 16, 27, 31]: • улучшение абсорбции леводопы в кишечнике (нормализация перистальтики, гипопротеиновая диета); • изменение схемы приема препарата (более дробный и частый прием); • применение препаратов леводопы с медленным высвобождением и, наоборот, ее быстрорастворимых форм; Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 189 Болезнь Паркинсона и расстройства движений • постоянное интрадуоденальное введение леводопы (дуодопа); • ингибирование метаболизма леводопы с помощью ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Некоторые из указанных подходов не оправдали связывавшихся с ними надежд (например, хорошо известна низкая биодоступность форм леводопы с медленным высвобождением и, соответственно, непредсказуемость достигаемого эффекта), другие пока трудно применимы в широкой клинической практике. Таким образом, на сегодняшний день с точки зрения доступности, эффективности и фармакоэкономики (соотношение «цена–качество») наиболее привлекательным для улучшения клинического эффекта леводопы и ее фармакокинетики является использование ингибиторов КОМТ [6, 26, 29]. Известно, что КОМТ метилирует около 10% леводопы до неактивной 3-О-метилдофы. Ингибирование этого фермента энтакапоном на периферии позволяет увеличить время полувыведения леводопы на 85% и ее биодоступность на 50%, в результате чего ее концентрация в крови более длительное время поддерживается на оптимальном уровне. При этом пиковая концентрация леводопы в плазме и время достижения максимальной концентрации существенно не изменяются, что является неоспоримым преимуществом препарата. Согласно результатам ряда рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, добавление энтакапона к леводопе и ингибитору ДДК удлиняет действие разовой дозы леводопы и эффективно снижает выраженность моторных флюктуаций, укорачивая период выключения и уменьшая его тяжесть [12, 25, 28]. Благодаря этому энтакапон на настоящий момент является одним из препаратов выбора при флуктуациях симптоматики у больных БП. В 2003 году был одобрен к применению в клинической практике новый трехкомпонентный препарат сталево («Орион Фарма»), содержащий леводопу, карбидопу и энтакапон. В ряде исследований было показано, что прием сталево (одна таблетка) по сравнению с комбинацией энтакапон + леводопа/ингибитор ДДК (две таблетки) является более предпочтительной и удобной формой, значительно повышает комплаентность больных [20]. В сравнении с двухкомпонетной леводопой сталево более значимо улучшает моторные показатели по шкале UPDRS и способствует купированию (редукции) флуктуаций симптоматики в процессе леводопа-терапии [21, 26, 30]. Прямой переход с леводопы/карбидопы или леводопы/бензеразида на сталево сопровождался улучшением состояния у 77% больных, имевших феномен истощения дозы [13]. В недавно опубликованном многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании (FIRST-STEP) сравнивалась терапия обычным двухкомпонентным препаратом леводопа/ингибитор ДДК и сталево (при 39-недельной длительности наблюдения) у больных с начальной стадией БП [17]. В результате было продемонстрировано, что прием сталево у данной категории пациентов безопасен и приводит к более отчетливому улучшению уже к 4-й неделе исследования по сравнению с группой сравнения (по общему баллу шкалы UPDRS, показателям повседневной активности и общего клинического впечатления), а различие между группами сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. При этом в группе сталево зарегистрировано меньше двигательных осложнений проводимой терапии [17]. Трехкомпонентный препарат сталево, обеспечивающий более постоянный режим дофаминергической стимуляции, может (теоретически) модифицировать течение заболевания и в определенной степени отсрочивать развитие двигательных осложнений при его раннем назначении. Исходя из этой предпосылки был проведен ряд сравнительных исследований трехкомпонентного сталево с двухкомпонентными препаратами леводопы/ингибитора ДДК. Результаты трех исследований у пациентов с БП подтвердили рациональность раннего назначения сталево для общего улучшения двигательных функций и, в том числе, профилактики феномена истощения дозы [14, 17, 21]. Однако для другого лекарственного осложнения – леводопа-индуцированных дискинезий – недавнее сравнительное исследование STRIDEPD не показало преимуществ в назначении сталево [32]. Следует оговориться, что трактовка результатов указанного исследования STRIDE-PD отнюдь не однозначна: предполагается, что «отсутствие» превентивного эффекта сталево в отношении дискинезий на самом деле может быть связано с преобладанием в группе сталево пациентов более молодого возраста (которым как раз и свойственна предрасположенность к дискинезиям) либо некоторым превышением кумулятивной дозы леводопы в составе сталево. Эти факторы нуждаются в дальнейшем тщательном анализе. В нашей стране также был проведен ряд исследований по оценке эффективности и безопасности применения трехкомпонентного препарата нового поколения – сталево. Согласно результатам российских клинических исследований можно сделать вывод, что сталево значительно повышает эффективность терапии пациентов с БП, улучшает двигательную, повседневную активность и качество жизни больных, эффективно влияет как на двигательные, так и на недвигательные проявления БП, может с успехом применяться в стационарных и амбулаторных условиях [1–3, 5, 7, 11]. В Научном центре неврологии РАМН на протяжении четырех с половиной лет проводится открытое, неинтервенционное, проспективное исследование препарата сталево в большой группе пациентов с различными клиническими формами и стадиями БП. Целью исследования является оценка приверженности пациентов лечению (комплаентности), а также эффективности и безопасности препарата сталево при длительной непрерывной (многолетней) терапии. При проведении исследования соблюдались основные рекомендации, сформулированные для обеспечения наиболее оптимального режима приема сталево [9, 10]. Так, перевод пациентов со стандартного двухкомпонентного леводопасодержащего препарата (мадопар, наком и др.) на сталево осуществляется одномоментно, с предыдущего дня на следующий. При этом суточная доза и число приемов леводопы остаются прежними или назначаются максимально приближенными к ранее применявшейся схеме. В ряде случаев при переводе больного на сталево допускается снижение дозы леводопы на 10−15%, особенно при наличии лекарственных дискинезий, 190 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона большой общей суточной дозе леводопы (свыше 800 мг) и переходе на сталево с препарата леводопы с замедленным высвобождением. Строго соблюдается кратность приема сталево – не менее 3–4 и не более 8 раз в день. Для обеспечения эквивалентности доз возможно комбинированное применение сталево со стандартными двухкомпонентными препаратами леводопы/ингибитора ДДК: обычно в таких случаях к приему сталево добавляется недостающее количество леводопы в составе двухкомпонентного препарата, либо (реже) в отдельные часы сохраняются изолированные приемы двухкомпонентного препарата. При динамическом наблюдении за больными проводится коррекция терапии, уменьшение или увеличение принимаемой дозы (соответственно, при возникновении нежелательных дофаминергических явлений или при недостаточном эффекте терапии). В исследование вошли 372 пациента: 194 мужчин и 178 женщин в возрасте 66,3±9,7 лет (от 29 до 88). Из них: 282 пациента со смешанной формой БП, 86 − с акинетико-ригидной и 4 − с дрожательной. Длительность заболевания составила 11,7±5,5 лет (от 2 до 57). В большинстве случаев имела место типичная манифестация первых симптомов БП после 45 лет; раннее начало заболевания (от 25 до 45 лет) отмечалось у 56 человек. В начальной стадии исследования при детальном анализе динамики клинической симптоматики и функционального состояния больных было установлено, что назначение сталево снижает суммарный балльный показатель по II−IV подшкалам Унифицированной шкалы оценки БП (UPDRS) на 15%, что достигается за счет отчетливого уменьшения выраженности брадикинезии, мышечной ригидности и тремора покоя (но лишь с минимальным влиянием препарата на постуральные нарушения) (рис. 1). В 88% случаев применение сталево сопровождалось четким сглаживанием или полным исчезновением феномена истощения дозы, возрастанием периода включения без дискинезий – на 15% и укорочением периодов выключения – на 25% (рис. 2). Полученные данные демонстрируют эффективный контроль суточных флуктуаций симптоматики паркинсонизма с помощью данного препарата. Дальнейшее проспективное наблюдение было направлено на выяснение закономерностей течения заболевания, долговременной переносимости сталево и комплаентности пациентов в процессе хронической многолетней терапии. В общей группе больных средняя суточная доза леводопы до назначения сталево составила 546±275 мг (от 100 до 1700 мг). Лишь у небольшого числа пациентов (18 больных) до назначения сталево терапия леводопасодержащими препаратами не проводилась. В большинстве же случаев основным показанием для назначение сталево являлся феномен истощения дозы. Свыше 80% больных БП, перешедших с двухкомпонентного препарата на сталево, отметили субъективное улучшение и повышение «комфортности» на фоне новой схемы лечения, что и предопределило чрезвычайно высокую приверженность пациентов проводимому лечению (см. далее). При перевода со стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на сталево суточная доза леводопы в среднем в группе снизилась на 9,2%; снижение суточной дозы проводилось, главным образом, у пациентов с имевшимися лекарственными дискинезиями. Период наблюдения пациентов с БП в данном исследовании варьировал от полугода до четырех с половиной лет (с 2007 года), в среднем он составил 2,6±0,8 года. За время наблюдения в основной группе (пациенты, продол- Рисунок 1. Изменения выраженности двигательной симптоматики БП (суммарно в баллах UPDRS) на фоне приема сталево. I – гипокинезия; II – мышечная ригидность; III – тремор покоя; IV – постуральные нарушения. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 191 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Рисунок 2. Влияние сталево на двигательные флуктуации. А. Изменение выраженности синдрома «включение-выключение» на фоне лечения. Б. Изменение выраженности феномена «истощения» дозы на фоне 192 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона жающие принимать сталево) остались более 92% больных, вошедших в исследование. Этот показатель можно назвать одним из наиболее высоких среди всех проведенных клинических исследований тех или иных противопаркинсонических препаратов, длившихся на протяжении нескольких лет с включением сотен пациентов. Из 372 больных лишь 29 (7,8%) отказались от последующего приема сталево. У части этих пациентов (8 человек, 2,2%) назначение сталево не оказало должного эффекта и наоборот усилило паркинсоническую симптоматику, эти пациенты вернулись на предшествующую схему со стандартной терапией двухкомпонентными препаратами. У части больных (21 пациент, 5,6%) отмечались нежелательные побочные реакции, не регрессировавшие после коррекции терапии и повлекшие вследствие этого отказ от препарата. Среди них: абдоминальные боли и тошнота (6 пациентов), дискинезии (4), ортостатическая гипотензия с синкопальными эпизодами (3), головокружение (2), дневная сонливость с эпизодами кратковременного неконтролируемого засыпания (2), галлюцинации (2), загрудинные боли (1), аритмия (1), крапивница (1), нечеткость зрения (1), артралгии (1), общая слабость (1). В ряде случаев отказа имелись две равнозначные причины. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом сталево, не наблюдалось в одном случае. Причиной смерти 7 человек, умерших за время наблюдения, со слов родственников значилась сердечно-сосудистая недостаточность, и в одном случае – черепно-мозговая травма. Среди нежелательных явлений в нашем исследовании не наблюдалось ни в одного случая гепатотоксичности. Отслеживание и пристальное внимание к данной реакции связано с тем, что основным путем выведения энтакапона из организма является экскреция с желчью. Кроме того, второй известный ингибитор КОМТ – толкапон – был запрещен в ряде стран из-за выраженной гепатотоксичности и случаев фатального гепатита. Что же касается энтакапона, то на сегодняшний день по нашим собственным данным и мнению других авторов гепатотоксичность не рассматривается как специфическая для данного препарата проблема. Таким образом, в целом сталево характеризовался хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности при длительном непрерывном лечении. Выявленные побочные эффекты носили нетяжелый характер и весьма редко приводили к необходимости прекращения приема препарата. Отдельно хотелось бы отметить преувеличенность опасений, связанных с высокой вероятностью появления или усиления дискинезий при переводе больных со стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на сталево. Наш опыт показывает, что при аккуратном пересчете дозы и адекватной схеме назначения сталево можно добиться удовлетворительного контроля и даже уменьшения выраженности леводопа-индуцированных дискинезий, а отмена препарата из-за данной проблемы имела место только у ~1% наблюдавшихся больных. В ряде наблюдений сталево оказался препаратом выбора, позволившим преодолеть серьезные сложности в лечении определенных категорий больных. Например, сталево представляет, по существу, единственную реальную опцию для борьбы с двигательными флуктуациями у пожилых лиц, имеющих противопоказания к приему агонистов дофаминовых рецепторов или неприемлемые осложнения на их фоне. Как известно, именно в пожилом возрасте риск развития ортостатической гипотензии, галлюцинаций, пароксизмальной сонливости и т.п. при приеме агонистов дофаминовых рецепторов наиболее высок [27], в связи с чем в большинстве современных рекомендаций содержатся предостережения в отношении данного класса препаратов после 70 лет. В нашей выборке у почти двух десятков пожилых пациентов выраженный on-off феномен, бывший основной причиной инвалидизации, сопровождался неудачной попыткой его коррекции с помощью назначения пирибедила, бромокриптина либо прамипексола (психотические эпизоды и кошмарные сновидения у 11 больных, коллаптоидная реакция – у 2, отеки ног – у 2, и еще в нескольких случаях имели место выраженные диспептические явления и др.). У всех этих пациентов отмена дофаминового агониста и назначение сталево вместо двухкомпонентной леводопы привели к значительному клиническому улучшению и позволили добиться качественных изменений в двигательном статусе больных на протяжении суток. Другим примером приоритетной роли сталево является удачный опыт его применения в минимально доступной дозе (сталево-50) у больных с ранним паркинсонизмом – т.е. у категории пациентов, особенно к предрасположенных к развитию леводопа-индуцированных дискинезий [24]. Среди нашей серии случаев наблюдались 12 пациентов с дебютом симптомов от 32 до 40 лет, у которых назначение сталево-50 по 1 таб. 3–4 раза в день приводило к отличному и хорошему контролю симптомов без признаков дискинезий и колебаний состояния на протяжении дня. Еще одним преимуществом перехода с двухкомпонентного препарата на сталево, как свидетельствует наш опыт, является нормализация ночного сна, уменьшение ночных судорог и явлений никтурии (это благоприятное действие мы наблюдали у 19 пациентов с БП). Приведем два характерных клинических примера, иллюстрирующих типичные эффекты, наблюдаемые в клинической практике при назначении препарата сталево. Больная Бал., 70 лет Около 10 лет назад стало появляться непостоянное дрожание и напряжение в руках, больше правой. Спустя 2 года из-за усиления тремора и присоединения микрографии была назначена леводопа (100 мг в комбинации с бенсеразидом 3 раза в день), а также тригексифенидил – с положительным эффектом. Постепенно симптоматика прогрессировала, и около 5 лет назад стало обращать на себя внимание дрожание в левой ноге и напряжение в мышцах спины, в связи с чем доза леводопы была увеличена до 600 мг/сут в 4 приема. Однако уже через год пациентка начала жаловаться на короткое время действия разовой дозы (до 2 часов) и резкие колебания состояния в зависимости от приема препарата (истощение дозы, присоединение on-off феномена). Появление моторных флюктуаций было расценено как показание Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 193 Болезнь Паркинсона и расстройства движений для перевода больной на сталево, со схемой 150 мг 4 раза в день (суточная доза леводопы осталось прежней). После перехода на трехкомпонентный препарат больная отметила значительную стабилизацию состояния на протяжении дня, кроме того, тремор рук и левой ноги практически полностью регрессировал, улучшилась походка. Больная Гор., 61 год Начало заболевания – около 8 лет назад с чувства напряжения в левом плече, которое первоначально расценивалось как проявление остеохондроза позвоночника. Однако чуть позже присоединился тремор левой руки, по месту жительства был выставлен диагноз «болезнь Паркинсона» и назначены амантадин и тригексифенидил (без существенного эффекта). Через полгода в связи с нарастанием «напряжения», неловкости, слабости и тремора левой руки пациентка переведена на терапию леводопой (50 мг в комбинации с бенсеразидом 3 раза в день) и пирибедилом (50 мг 3 раза в день) с положительным эффектом: уменьшился тремор, ригидность и гипокинезия. Через год появились ноющая боль в левой ноге, пошаркивание ею при ходьбе, тремор левой ноги, которые были скорректированы увеличением дозы леводопы до 100 мг 3 раза в день. Около 3–4 лет назад у больной появились отчетливые моторные флуктуации (истощение дозы, on-off, отсроченные включения), а чуть позже присоединились лекарственные дискинезии в виде сначала незначительных, а затем выраженных и дезадаптирующих хореоатетоидных гиперкинезов с элементами баллизма в левой руке и ноге. Больная самостоятельно стала увеличивать дозу леводопы (до 550–600 мг/день), однако, на фоне этого состояние не улучшилось, всё более нарастали лекарственные гиперкинезы пика дозы. Два года назад больная была переведена на прием сталево 100 мг 4 раза в день (с уменьшением суточной дозы леводопы), на фоне чего периоды «включения» увеличились с 1,5 до 2,5 часов, существенно уменьшились дискинезии, больная отметила явное улучшение повседневной активности. В приведенных клинических примерах достаточно убедительно демонстрируется эффективность сталево для коррекции моторных флуктуаций, а в ряде случаев (при изменении схемы лечения и снижении общей дозы леводопы) – и лекарственных дискинезий, то есть основных осложнений хронической леводопа-терапии. Указанный спектр действия сталево значительно расширяет возможности медикаментозного лечения БП и, соответственно, улучшения прогноза для пациентов с этим тяжелым заболеванием. Таким образом, проведенное исследование представляет результаты наиболее обширного и длительного в нашей стране наблюдения за больными БП (с разными формами, стадиями, длительностью течения и возрастными характеристиками заболевания), принимающими препарат сталево. Обобщение результатов исследования показывает высокую приверженность лечению и хорошую переносимость препарата у больных БП, а также безопасность и эффективность непрерывной многолетней терапии. Сталево реально обеспечивает постоянную дофаминергическую стимуляцию, что подтверждается результатами фармакокинетических исследований [19] и проявляется на практике гармонизацией двигательных и недвигательных реакций на прием леводопы, улучшением функциональных возможностей больных, повышением их повседневной активности, улучшением качества жизни. В целом ряде клинических ситуаций сталево, по существу, не имеет разумной альтернативы и может считаться препаратом выбора. Сталево во всех формах хорошо переносится даже при длительном лечении и вполне удобен при назначении его как в стационаре, так и в широкой поликлинической практике. Литература 1. Богданов Р.Р., Котов С.В., Куницына А.Н., Турбина Л.Г. Лекарственная коррекция моторных проявлений развернутых стадий болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2010; 11: 21-25. 2. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Минаева Н.Г. и др. Применение нового препарата леводопы – сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) для лечения болезни Паркинсона в амбулаторно-поликлинической практике (открытое исследование СТАРТ-М). Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2007; 12: 21-24. 3. Иванова-Смоленская И.А., Полевая Е.В., Голубев В.Л. и др. Новые возможности лечения болезни Паркинсона с использованием комбинированного препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон). Атмосфера. Нервные болезни 2007; 3: 8-13. 4. Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. Современная концепция постоянной дофаминергической стимуляции. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008: 154-159. 5. Левин О.С., Иванов А.К., Шиндряева Н.Н. Коррекция немоторных флюктуаций у пациентов с болезнью Паркинсона с помощью комбинированного препарата сталево. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2011; 1: 38-42. 6. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Федорова Н.В. и др. Клинико-фармакоэкономические исследование эффективности сталево в лечении болезни Паркинсона с моторными флуктуациями. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2008; 7: 27-34. 7. Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И. и др. Переход от стандартной формы препаратов Л-дофа на сталево (Л-дофа/карбидопа/энтакапон) повышает качество жизни пациентов при болезни Паркинсона: результаты открытого клинического исследования. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2009; 1: 51-54. 8. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии. Неврол. журн. 2007; 2: 26-33. 9. Сталево: Монография по препарату. М.: Орион Фарма, 2006. 10. Федорова Н.В., Левин О.С., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Препарат леводопы нового поколения – сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2006; 9: 39-46. 11. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость препарата сталево при болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2007; 6: 48-51. 12. Brooks D.J., Sagar H. Entacapone in beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomized placebo controlled double blind six month study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74: 1071-1079. 13. Eggert K., Skogar O., Amar K. et al. Direct switch from levodopa/benserazide or levodopa/carbidopa to levodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson's disease patients with wearing-off: efficacy, safety and feasibility – an open-label, 6-week study. J. Neural Transm. 2010; 117: 333-342. 14. Fung V.S., Herawati L., Wan Y. Quality of life in early Parkinson's disease treated with levodopa/carbidopa/entacapon. Mov. Disord. 2009; 15: 25-31. 15. Hauser R.A. Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo). Neurology 2004; 13 (Suppl 1): S64-71. 16. Hauser R.A. Long-term care of Parkinson's disease. Strategies for managing "wearing off" symptom re-emergence and dyskinesias. Geriatrics 2006; 61: 14-20. 17. Hauser R.A., Panisset M., Abbruzzese G. et al. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/carbidopa in early Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2009; 24: 541-550. 18. Jenner P. Pathophysiology and biochemistry of dyskinesia: clues for the development of non-dopaminergic treatments. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl. 2): II43-II50. 19. Kuoppamaki M., Korpela K., Marttila R. et al. Comparison of pharmacokinetic profile of levodopa throughout the day between levodopa/carbidopa/entacapone and levodopa/carbidopa when administered four or five times daily. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009; 65: 443-455. 194 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Müller T. Levodopa/carbidopa and entacapone in the treatment of Parkinson's disease: efficacy, safety and patient preference. Patient Prefer. Adherence 2009; 3: 51-59. Nissinen H., Kuoppamäki M., Leinonen M., Schapira A.H. Early versus delayed initiation of entacapone in levodopa-treated patients with Parkinson's disease: a long-term, retrospective analysis. Eur. J. Neurol. 2009; 16: 1305-1311. Olanow CW. The scientific basis for the current treatment of Parkinson's disease. Annu. Rev. Med. 2004; 55: 41-60. Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15 (Suppl.1): 14-20. Poewe W., Antonini A., Zijlmans J.C. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clin. Interv. Aging 2010; 7: 229-238. Poewe W.H., Deuschl G., Gordin A. et al. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol. Scand. 2002; 105: 245-255. Poulopoulos M., Waters C. Carbidopa/levodopa/entacapone: the evidence for its place in the treatment of Parkinson's disease. Core Evid. 2010; 27: 1-10. Rascol O., Lozano A., Stern M., Poewe W. Milestones in Parkinson's disease therapeutics. Mov. Disord. 2011; 26: 1072-1082. Rinne U.K., Larsen J.P., Siden A., Worm-Petersen J. Entacapone enhances the response to levodopa in Parkinsonian patients with motor fluctuations. NOMECOMT Study Group. Neurology 1998; 51: 1309-1314. Seeberger L.C., Hauser R.A. Levodopa/carbidopa/entacapone in Parkinson's disease. Expert Rev. Neurother. 2009; 9: 929-940. Solla P., Cannas A., Marrosu F., Marrosu M.G. Therapeutic interventions and adjustments in the management of Parkinson disease: role of combined carbidopa/levodopa/entacapone (Stalevo). Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2010; 7: 483-490. Stocchi F. The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson's disease: pharmacokinetic considerations. Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7; 1399-1407. Stocchi F., Rascol O., Kieburtz K. et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann. Neurol. 2010; 68: 18-27. Прамипексол в современной стратегии лечения болезни Паркинсона С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН (Москва) Болезнь Паркинсона (БП) остается на сегодняшний день одной из ключевых проблем клинической неврологии, нейрофармакологии и целого ряда других дисциплин, относящихся к комплексу нейронаук. Несмотря на значительное расширение представлений о механизмах, распространенности и последовательности развития нейродегенеративного процесса при БП, многолетняя практика подтверждает ведущую роль нейротрансмиттерного дисбаланса в генезе основных двигательных и недвигательных проявлений заболевания [41]. Аналогично «центральной догме молекулярной биологии» (ген → РНК → белок), сохраняющей свое фундаментальное значение на фоне всех открытий в науках о жизни за последние 50 лет, в учении о БП такой незыблемой «центральной догмой» за это этот же период времени остается концепция дофаминергической недостаточности [7, 32]. Соответственно, при неуклонно расширяющейся «палитре» терапевтических возможностей, в настоящее время препаратами первого ряда при лечении БП по-прежнему признаются лишь два класса соединений: 1) леводопа – биологический предшественник дофамина; 2) агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Очень скоро после внедрения в широкую практику препаратов леводопы стало очевидным, что данная терапия, оказывая выраженный первоначальный симптоматический эффект, не предотвращает дальнейшего прогрессирования болезни и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции. В результате через 3-5 лет от начала лечения (а иногда и раньше) у пациента изменяется двигательная парадигма: возникают леводопа-индуцированные осложнения в виде суточных флуктуаций симптоматики и лекарственных дискинезий, что создает целый ряд новых и трудноразрешимых проблем [4, 34]. Таким образом, на определенном этапе большие надежды в лечении БП стали связывать с прямым воздействием на постсинаптические дофаминовые рецепторы. Первым представителем группы АДР стал апоморфин, синтезированный из морфина еще в XIX столетии. В 1951 г. Schwab с коллегами отметили значительное кратковременное уменьшением симптоматики БП после инъекции апоморфина, а в 1965 г. Ernst установил структурное сходство апоморфина с дофамином. Широкое использование АДР началось в середине 1970-х годов, с внедрением в практику удобных оральных форм этих препаратов – первоначально бромокриптина, а затем перголида и других синтетических производных спорыньи. Применение АДР первого поколения (в основном они назначались на поздней стадии БП в сочетании с леводопой) сыграло большую роль не только в повышении эффективности терапевтических схем, но и в открытии различных классов дофаминовых рецепторов (D1, D2) и установлении роли D2-рецепторов в генезе основных паркинсонических двигательных симптомов [20]. Была установлена сопряженность дофаминовых рецепторов со специальными G-белками (от англ. GTP – гуанозин-трифосфат, активируемый трансдуктор), которые дифференцированно активируют или ингибируют аденилатциклазу и меняют уровень цАМФ в нейроне в ответ на D1 либо D2 стимуляцию [39]. На сегодняшний день установлена дальнейшая гетерогенность дофаминовых рецепторов (клонированы подтипы D1-D5 и их варианты), причем в пределах ЦНС локализация и, по-видимому, функция каждого подтипа достаточно специфична. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 195 Болезнь Паркинсона и расстройства движений С середины 1980-х годов АДР начинают назначаться не только в качестве добавочного противопаркинсонического средства, но и в виде монотерапии на ранних стадиях БП, что резко расширяет их терапевтический потенциал. Однако на практике серьезным фактором, ограничивающим более широкое применение «старых» АДР, являются многочисленные побочные эффекты эрголинового ряда – ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, забрюшинный и легочный фиброз, клапанная патология сердца, тошнота, рвота, обострение язвенной болезни и т.п. (интересно отметить, что подобные признаки эрготизма, или «антонов огонь», были известны еще со средних веков – при отравлении человека и животных алкалоидами спорыньи, попавшими в муку из зараженных склероциями зерен ржи). Новый этап в использовании АДР у пациентов с БП, наступивший с начала 1990-х годов, связан с разработкой неэрголиновых соединений, характеризующихся значительно лучшей переносимостью и безопасностью. Именно неэрголиновые АДР (прамипексол, ропинирол, пирибедил, позднее – ротиготин, пардопрунокс и некоторые совсем новые соединения) позволили данному классу препаратов занять свое нынешнее ведущее место в ряду противопаркинсонических средств. Всплеск интереса к неэрголиновым АДР был связан и с сообщениями о возможном нейропротективном действии данных препаратов. Первоначально нейропротективные и антиапоптотические эффекты АДР были продемонстрированы на клеточных моделях окислительного стресса и на моделях токсического повреждения дофаминергических и недофаминергических нейронов [22, 30, 43]. Антиоксидантный эффект реализуется за счет наличия в структуре большинства АДР гидроксилированного бензольного кольца, имеющего свойства «сборщика» свободных радикалов. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что АДР предотвращают действие митохондриальных токсинов, повышают экспрессию глутатиона, каталазы и супероксиддисмутазы в нейронах, значительно уменьшают концентрацию активных форм кислорода в митохондриальной фракции [14, 29, 37]. Свойства АДР подвлять апоптоз наиболее убедительно были показаны для прамипексола. Данный препарат на культуре клеток способствовал рекрутированию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), предотвращал кальций-зависимую дегенерацию митохондрий, уменьшал активацию каспазы-3 и высвобождение цитохрома С – индукторов апоптоза [16, 40]. Эти эффекты обнаруживались в различных клеточных системах, в том числе на нейронах, лишенных дофаминовых рецепторов, что показывает наличие в действии АДР недофаминергического компонента [16]. К дофаминергическим нейропротективным механизмам действия АДР относят стимуляцию пресинаптических дофаминовых ауторецепторов (что позволяет контролировать синтез и кругооборот дофамина), а также ингибирование глутаматной нейротоксичности, связанной с гиперактивностью субталамического ядра [45]. В последующие годы в серии работ, выполненных на основе использования радиоизотопных методов компьютерной нейровизуализации с дофаминергическими лигандами, было показано определенное влияние новых АДР на прогрессирование БП. Так, в крупных исследованиях CALM-PD и REAL-PET анализировался темп дегенерации нигростриарных терминалей по данным ОФЭКТ (в качестве маркера использовался изотоп β-CIT) и ПЭТ (изотоп флюородопа) у пациентов с начальной стадией БП на фоне приема прамипексола/ропинирола или леводопы. В обоих исследованиях было показано, что при сроках наблюдения от 2 до 4,5 лет прием АДР сопровождается достоверно меньшим угнетением связывания дофаминергических радиофармпрепаратов в стриатуме по сравнению с приемом леводопы [31, 47]. Это было интерпретировано как снижение темпа нарастания дегенеративных изменений дофаминергических нейронов в группе АДР по сравнению с группой леводопы. И хотя результаты исследований CALM-PD и REAL-PET остаются в определенной степени дискуссионными (отсутствие корреляции данных ОФЭКТ/ПЭТ с клиникой, влияние АДР и леводопы на динамику связывания применяемых изотопов с дофаминовыми рецепторами и т.д), эти работы in vivo стали первым конкретным индикатором возможной нейропротекции при использовании АДР [23, 45]. Очевидно, что подтверждение такого эффекта требует дальнейших исследований с усовершенствованием их «протективного» дизайна и внедрением в практику более информативных биомаркеров нейродегенерации. Таблица 1. Сравнительная характеристика профиля специфичности дофаминовых рецепторов у разных АДР. Агонисты дофаминовых рецепторов 196 Рецепторная специфичность D1 D2 5-HT α1 α2 β Апоморфин + +++ + ? ? ? Бромкриптин - ++ + + + ? Каберголин + +++ + + + ? Лизурид - +++ + ± ± ? Перголид + +++ + + ++ + Пирибедил - +++ - - ++ ? Ропинирол - +++ - - - - Прамипексол - +++ - - - - Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона В настоящее время одним из наиболее значимых и эффективных представителей АДР, имеющим обширную и весомую доказательную базу, является прамипексол (мирапекс, мирапексин, сифрол), применяемый в клинике с 1996 года для терапии ранних и поздних стадий БП. Прамипексол представляет собой неэрголиновое производное аминобензотиазола. По сравнению с другими изученными представителями группы АДР (таблица 1), прамипексол отличается относительно высокой селективностью действия в отношении D2/D3-рецепторов. Препарат характеризуется высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения (до 12 часов), что выгодно отличает его не только от леводопы, но и от большинства дофаминовых агонистов, применяемых на практике в настоящее время [26, 48]. Выводится из организма преимущественно почками и, с точки зрения возможности кумуляции, относительно безопасен при его применении у пожилых лиц. Как уже указывалось выше, прамипексол обладает существенным нейропротективным потенциалом, который вполне доказан в эксперименте и ждет своего окончательного клинического. При этом клиническая противопаркинсоническая эффективность прамипексола не вызывает сомнений (таблица 2), поскольку она продемонстрирована в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов как на ранней (монотерапия), так и на поздней стадии БП. На ранней стадии БП монотерапия прамипексолом сопровождается: • улучшением суммарных показателей двигательной шкалы (в среднем на 20%); • отсрочиванием необходимости назначения леводопы (50 60% больных на прамипексоле не нуждаются в леводопе к концу третьего года монотерапии) [37, 44]. У пациентов в далеко зашедшей стадии БП прамипексол (комбинируемый с препаратами леводопы) также проявляет активность в отношении основных двигательных проявлений паркинсонизма, но одновременно он позволяет: • добиться сокращения общей длительности off-периодов (в среднем на 30–40%); • удлинить on-период (в среднем на 2 часа в сутки); • снизить суточную дозу леводопы (на 15−30%) и, в связи с этим, уменьшить тяжесть леводопа-индуцированных дискинезий [6, 25, 37]. По нашим данным [1, 3], в зависимости от режима назначения (монотерапия, сочетание с леводопой или другими препаратами) прамипексол снижает выраженность тремора покоя на 34,6–42,9%, гипокинезии – на 27,1– 33,8%, мышечной ригидности – на 19,3–25,6%, почти не влияя при этом на постуральные нарушения. В группе пациентов с БП сокращение совокупного времени off-периодов при добавлении прамипексола было отмечено нами у 71,4% больных, а степень сокращения варьировала от 7% до 83% (в среднем 36%). В 45,6% случаев присоединение прамипексола к схеме лечения сопровождалось уменьшением выраженности ночной дистонии, ночных крампи и дистонии периода «выключения», а также более предсказуемым эффектом принимаемых доз леводопы, что субъективно воспринималось больными весьма положительно и свидетельствовало о несомненном улучшении качества жизни на фоне проводимой терапии. У 24,6% больных назначение прамипексола позволило снизить на 15–35% суммарную суточную дозу леводопы, а у 15,8% больных – сократить на 1–2 приема общее количество приемов леводопы на протяжении дня; оба эффекта были достигнуты без существенного ухудшения двигательных функций и возможностей самообслуживания. Таблица 2. Результаты клинических исследований прамипексола на различных стадиях болезни Паркинсона. Стадия болезни Начальная стадия (монотерапия) Развернутая стадия (прамипексол в комбинации с леводопой) Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Клинические эффекты прамипексола – уменьшение выраженности двигательных расстройств (эффективность, сопоставимая с леводопой); – уменьшение выраженности некоторых недвигательных расстройств (депрессия); – улучшение показателей повседневной активности; – уменьшение риска развития двигательных флуктуаций и дискинезий. – уменьшение выраженности двигательных расстройств; – уменьшение выраженности некоторых недвигательных расстройств (депрессия); – улучшение показателей повседневной активности; – уменьшение общей длительности «выключения» на протяжении суток; – увеличение длительности суточных «включений»; – снижение суточной дозы леводопы; – уменьшение выраженности лекарственных дискинезий пика дозы. 197 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Отдельно следует отметить влияние прамипексола на тремор – симптом, достаточно резистетный к традиционной противопаркинсонической терапии. По результатам проведенных рандомизированных исследований, ряд АДР проявляют отчетливую активность в отношении паркинсонического тремора, с уменьшением его тяжести в среднем на 30%, причем прамипексол в этом ряду имеет, по-видимому, наиболее благоприятный профиль [2, 15, 28]. Достоверный положительный эффект прамипексола в отношении выраженного лекарственно-резистентного тремора при БП у больных со стабильной, оптимизированной схемой противопаркинсонической терапии был убедительно продемонстрирован в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [33]. Высокий антитреморный потенциал прамипексола при БП подтверждается и другими исследователями [3, 6, 8, 24]. В дебюте симптоматики прамипексол в виде монотерапии может почти полностью подавить тремор примерно у 40% больных, но этот эффект сохраняется и у более тяжелых пациентов: так, по данным Kunig с соавт. (1999), в развернутой стадии БП присоединение прамипексола на 61% снижает выраженность тяжелого тремора покоя. Длительное наблюдение за 84 пациентами, получавшими прамипексол в добавление к леводопе, продемонстрировало стойкое снижение выраженности тремора покоя на 48%, тогда как на фоне плацебо – лишь на 13% [27]. Добавим, что в далеко зашедшей стадии БП тремор может становиться менее чувствительным к леводопе и центральным холинолитикам, и в такой ситуации роль АДР и в первую очередь – прамипексола (наряду с некоторыми антиконвульсантами и атипичными нейролептиками) становится ключевой в медикаментозном лечении дрожательного гиперкинеза [37]. Хорошо известно, что весьма ранним немоторным проявлением БП является депрессия, которая сохраняется и при прогрессировании нейродегенеративного процесса: в развернутой стадии депрессия наблюдается у 50–90% пациентов, серьезно влияя на качество жизни, течение заболевания и его прогноз [38]. Cвоевременное купирование эмоционально-аффективных расстройств у пациентов с БП способствует также и улучшению двигательных функций [11]. В этом плане прамипексол обладает важным преимуществом, поскольку результаты многоцентровых контролируемых исследований показали четкий дозо-зависимый антидепрессивный эффект данного препарата у больных БП с аффективными расстройствами [9, 37]. Этот эффект был подтвержден в работах отечественных авторов [3, 5, 6]. Более того, прамипексол с успехом может применяться и в психиатрической практике – т.е. при лечении «чистой» депрессии без сопутствующей БП [12, 49]. Целесообразно отметить, что (вне зависимости от диагноза) у трети лиц, принимающих амитриптилин и другие трициклические антидепрессанты, может наблюдается тремор той или иной выраженности [46], и несколько реже (10–15% случаев) тремор развивается на фоне приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [13]. Этот побочный эффект традиционных антидепрессантов связывают с активацией центрального осциллятора, что может воспрепятствовать их назначению у пациентов с дрожательными и смешанными фенотипами БП, осложненными депрессией. В подобной ситуации предпочтение должно отдаваться прамипексолу как препарату «двойного действия». Еще одно специальное показание к назначению прамипексола – формы первичного паркинсонизма с ранним началом симптомов (в том числе наследственные варианты – такие как аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм). При этих формах АДР, и прамипексол в частности, играют особую роль – ввиду необходимости реализации максимально «щадящей» и долговременной (на десятилетия) схемы противопаркинсонической терапии, а также ввиду характерной для ранних форм предрасположенности к быстрому появлению выраженных лекарственных дискинезий даже на небольшой дозе леводопы [1, 18]. Наилучшие результаты применения прамипексола были получены нами именно при паркинсонизме с ранним началом симптомов [3]: почти в половине случаев оказалось возможным полностью отменить либо существенно снизить (в 1,5–2 раза) прием леводопы при удовлетворительном контроле за моторикой и самообслуживанием больных, и почти ни у кого из пациентов с с ювенильным паркинсонизмом за период наблюдения до 7–10 лет не возникло необходимости повышения дозы прамипексола в связи с прогрессированием болезни. Многие факты из области экспериментальной неврологии свидетельствуют, что прерывистый режим назначения АДР короткого действия сопровождается развитием двигательных осложнений (дискинезии и др.), тогда как при назначении животным длительно действующих агонистов или при непрерывном инфузионном введении АДР эти осложнения не развиваются [10, 19]. В этой связи большой интерес вызывает внедрение в практику в последние годы пролонгированной формы прамипексола с контролируемым высвобождением [35]. Проведенные исследования показывают, что прологированный прамипексол, принимаемый однократно в день, по оказываемому эффекту идентичен стандартной форме препарата с немедленным высвобождением и 3–4-кратным приемом – это установлено как у пациентов с ранней стадией БП [17], так и при развернутой форме заболевания [42]. В такой ситуации, безусловно, комплаентность больных существенно выше в группе пролонгированного прамипексола, значительно более удобного для повседневного приема на протяжении многих лет. Важно отметить, что перевод со стандартного прамипексола на его пролонгированную форму может осуществляться одномоментно (с вечера на утро следующего дня), что не требует практически никакой коррекции общей суточной дозы препарата [36]. Можно надеяться, что прамипексол с контролируемым высвобождением в самое ближайшее время займет достойное место в стратегии лечения БП, позволяя эффективно контролировать клинические симптомы заболевания и, возможно, предотвращать либо отсрочивать развитие осложнений хронической леводопа-терапии. Исследования, направленные на оценку долговременных эффектов пролонгированной формы прамипексола, в настоящее время ведутся в ряде паркинсонологических центров, и их результаты ожидаются с большим интересом. 198 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Литература 1. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении больных первичным паркинсонизмом молодого возраста. Неврол. журнал 2002; 2: 38-41. 2. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Consilium Med. 2009; приложение «Неврология» №1: 35-40. 3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Загоровская Т.Б. и др. Семилетний опыт применения Мирапекса у больных с различными формами первичного паркинсонизма. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2006; 11: 26-32. 4. Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. Современная концепция постоянной дофаминергической стимуляции. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей М., 2008: 154–159. 5. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Мирапекс (прамипексол) в лечении недвигательных нарушений при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2008; 5: 3238. 6. Федорова Н.В. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей. М., 2008: 162-170. 7. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. (ред.). Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 8. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Применение препарата мирапекс при болезни Паркинсона. Методические рекомендации. М., 2000. 9. Barone P., Poewe W., Albrecht S. et al. Pramipexole for the treatment of deprtessive symptoms in patients with Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010; 9: 573-580. 10. Brotchie J.M., Lee J., Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. J. Neural Transm. 2005; 112: 359-391. 11. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H.V. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006; 5: 235-245. 12. Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E. et al. Comparison of pramipexol, fluoxetine, and placebo in patients with major depression. Depress. Anxiety 2000; 11: 58-65. 13. Diaz-Martinez A., Benassinni O., Ontiveros A. et al. A randomized, open-label comparison of venlafaxine and fluoxetine in depressed outpatients. Clin. Ther. 1998; 20: 467-476. 14. Finotti N., Castagna L., Moretti A., Marzatico F. Reduction of lipid peroxidation in different rat brain areas after cabergoline treatment. Pharmacol. Res. 2000; 42: 287-291. 15. Grimaldi G., Manto M. Tremor. From pathogenesis to treatment. Morgan & Claypool, 2008. 16. Gu M., Iravani M.M., Cooper J.M. et al. Pramipexole protects against apoptotic cell death by non-dopaminergic mechanisms. J. Neurochem. 2004; 91: 1075-1081. 17. Hauser R.A., Schapira A.H., Rascol O. et al. Randomized, double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2010; 25: 2542-2549. 18. Ishikawa A., Tsuji S. Clinical analysis of 17 patients in 12 Japanese families with autosomal-recessive type juvenile parkinsonism. Neurology 1996; 47: 160-166. 19. Jenner P. Pathophysiology and biochemistry of dyskinesia: clues for the development of non-dopaminergic treatments. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl.2): II43−II50. 20. Kebabian J.W., Calne D.B. Multiple receptor mechanism for dopamine. Nature 1979; 227: 93-96. 21. Kunig G., Pogarell O., Moller J.C. et al. Pramipexole, a nonergot dopamine agonist, is effective against rest tremor in intermediate to advanced Parkinson s disease. Clin. Neuropharmacol. 1999; 22: 301-305. 22. Le W.D., Jankovic J. Are dopamine receptors agonists neuroprotective in Parkinson’s disease? Drugs Aging 2001; 18: 389-396. 23. LeWitte P.A., Taylor D.C. Protection against Parkinson’s disease progression: clinical experience. Neurotherapeutics 2008; 5: 210-225. 24. Lieberman A., Ranhosky A., Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1997; 49: 162-168. 25. Mizuno Y., Yanagisawa N., Kuno S. et al. Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2003; 18: 1149-1156. 26. Molho E.S., Factor S.A., Weiner W.J. et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. 1995; 45: (Suppl.): 225-230. 27. Moller J.C., Oertel W.H. Pramipexole in the treatment of advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2000; 7 (Suppl. l): 21-25. 28. Navan P., Findley L.J., Jeffs J.A.R. et al. Double-blind, single-dose, cross-over study of the effects of pramipexole, pergolide, and placebo on rest tremor and UPDRS part III in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2003: 18: 176-180. 29. Nishibayashi S., Asanuma M., Kohno M. et al. Scavenging effects of dopamine agonists on nitric oxide radicals. J. Neurochem. 1996; 67: 2208-2211. 30. Ogawa N., Miyazaki I., Tanaka K. et al. Dopamine D2 receptor mediated antioxidant and neuroprotective effects of ropinirole. Parkinsonism Relat. Disord. 1999; 5: S1-S81. 31. Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson’s disease: design and methods of the CALM-PD study. J. Clin. Neuropharmacol. 2000; 23: 34-44. 32. Poewe W., Antonini A., Zijlmans J.C. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clin. Interv. Aging 2010; 7: 229-238. 33. Pogarell O., Gasser T., van Hilten J.J. et al. Pramipexole in patients with Parkinson’s disease and marked drug resistant tremor: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 72: 713-720. 34. Quinn N. Drug treatment of Parkinson’s disease. BMJ 1995; 310 (Suppl. 9): 575−579. 35. Rascol O. Drugs and drug delivery in PD: optimizing control of symptoms with pramipexole prolonged-release. Eur. J. Neurol. 2011; 18 (Suppl. 1): 3-10. 36. Rascol O., Barone P., Hauser R.A. et al. Efficacy, safety, and tolerability of overnight switching from immediate- to once daily extended-release pramipexole in early Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2010; 25: 2326-2332. 37. Rascol O., Slaoui T., Regragui W. et al. Dopamine agonists. In: Koller W.C., Melamed E. (eds). Handbook of Clinical Neuroljgy, Vol. 84: Parkinson’s disease and related disorders. Part II. Elsevier, 2007: 73-92. 38. Reijinders J.S., Ehrt U., Weber W.E. et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2007; 23: 183-189. 39. Rodbell M. Signal transduction: evolution of an idea. In: N.Ringertz (ed). Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1991–1995. Singapore: World Scientific, 1997: 220-236. 40. Schapira A.H.V. Progress in neuroprotection in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15 (Suppl. 1): 5-13. 41. Schapira A.H.V. The management of Parkinson’s disease – what is new? Eur. J. Neurol. 2011; 18 (Suppl. 1): 1-2. 42. Schapira A.H., Barone P., Hauser R.A. et al. Efficacy and safety of pramipexole extended-release for advanced Parkinson’s disease. Movement Disorder Society 13th International Congress. Paris, 2009: Poster We-199. 43. Schapira A.H.V., Olanow C.W. Neuroprotection in Parkinson’s disease. Mysteries, Myths, and Misconceptions. JAMA 2003; 291: 358-364. 44. Shannon K.M., Bennett J.P., Friedman J.H. Efficacy of pramipexol, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49: 724-728. 45. Stocchi F. Neuroprotection in Parkinson’s disease: clinical trials. In: Koller W.C., Melamed E. (eds). Handbook of Clinical Neurology, Vol.84: Parkinson’s disease and related disorders. Part II. Elsevier, 2007: 17-29. 46. Watanabe S., Yokoyama S., Kubo S. et al. A double-blind controlled study of clinical efficacy of maprotiline and amitriptyline in depression. Folia Psychiatr. Neurol. Jpn. 1978; 32: 1-31. 47. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J. et al. REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study. Ann. Neurol. 2003; 54: 93-101. 48. Wong K.S., Lu S.-C., Shan D.-E. et al. Efficacy, safety, and tolerability of pramipexole in untreated and levodopa-treated patients with Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci. 2003; 216: 81-87. 49. Zarate C.A., Payne J.L., Singh J. et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study. Biol. Psychiatry 2004; 56: 54-60. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 199 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Практические аспекты применения ропинирола с длительным высвобождением (Реквипа Модутаба) в лечении болезни Паркинсона О.С. Левин Кафедра неврологии Российской медицинской академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний (Москва) Ропинирол длительного высвобождения – новая лекарственная форма хорошо известного неэрголинового агониста D2/D3 дофаминовых рецепторов, в течение многих лет широко применявшегося за рубежом для лечения болезни Паркинсона (БП). Как и другие агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), он может использоваться как на ранней стадии БП (в форме монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами), так и на развернутой или поздней стадиях БП (в комбинации с леводопой и другими средствами). Лекарственная форма ропинирола с длительным высвобождением (Реквип Модутаб) обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в крови, более постоянную дофаминергическую стимуляцию базальных ганглиев, улучшение переносимости [2, 3]. Эффективность ропинирола с длительным высвобождением в качестве монотерапии подтверждена в двойном слепом перекрестном исследовании длительностью 36 недель (EASE-PD Monotherapy study), которое продемонстрировало также сопоставимость эффективности равных доз препаратов ропинирола с немедленным и длительным высвобождением. Но при этом степень приверженности к лечению при применении пролонгированного препарата была выше, чем при приеме традиционного препарата (97% против 88%) [3, 5]. Мы оценивали эффективность ропинирола с длительным высвобождением (Реквип Модутаб) у 12 пациентов с БП (I−II стадии по Хен–Яру), которые ранее не принимали АДР (6 пациентов) либо принимали, но прекратили их прием не позднее чем за 1 месяц до включения в исследование (6 пациентов). Возраст больных колебался от 38 до 72 лет (в среднем 65,3 ± 6,4 лет), длительность заболевания – от 1 до 4 лет (в среднем 2,1±1,8 лет). 6 пациентов принимали амантадин, 4 пациента – разагилин в фиксированной дозе. Период титрования дозы Реквипа Модутаб колебался от 4 до 8 недель. Начальная доза во всех случаях составила 2 мг/сут. Далее ее увеличивали 1 раз в неделю до достижения оптимального эффекта. Эффективная доза колебалась от 6 до 16 мг/сут и в среднем составила 12,1±3,9 мг/сут . Самая частая поддерживающая доза – 12 мг/сут (принимали 6 пациентов), 2 пациента принимали 16 мг/сут, 4 пациента – 8 мг/сут. У 3 (25%) пациентов дозу пришлось снизить в связи с побочным действием. Общая длительность наблюдения составила 8 месяцев. На фоне приема ропинирола средняя оценка по III части шкалы UPDRS снизилась с 22,3±8,9 баллов до 18,1±9,2 баллов, оценка по II части UPDRS – c 10,9 ±4,3 до 9,3±4,6 баллов (p<0,05). По шкале общего клинического впечатления значительное улучшение отмечено у 3 (25%) пациентов, умеренное улучшение – у 4 (33%) пациентов, минимальное улучшение – у 2 (17%), отсутствие изменений – у 2 (17%) пациентов, ухудшение – у 1 (8%) пациента. Достигнутое улучшение в большинстве случаев стойко сохранялось в течение всего периода наблюдения. Тем не менее 4 пациента (25%) прекратили принимать Реквип Модутаб через 3–6 месяцев после включения в исследования: 2 – в связи с побочными эффектами (тошнота, отеки голени), 2 других пациента – в связи с недостаточной эффективностью. В 2 случаях к концу 8 месяцев наблюдения пришлось присоединить малые дозы леводопы. Побочные эффекты возникали у 7 пациентов как в период титрования дозы (4 случая), так и на фоне длительного приема ропинирола (5 случаев). Таким образом, исследования показывают, что Реквип Модутаб – эффективное и безопасное средство лечения ранней стадии БП, которое, с одной стороны, обеспечивает адекватный контроль двигательных нарушений, а с другой стороны, позволяет отсрочить назначение леводопы или ограничиться ее минимальной дозой, что снижает риск развития флуктуаций и дискинезий. Возможность приема препарата один раз в день и более удобная схема титрования дозы создают условия для более высокой приверженности пациента к лечению, что в конечном итоге также способствует повышению ее эффективности [9]. Эффективность ропинирола с длительным высвобождением при моторных флуктуациях была показана в плацебо-контролируемом исследовании EASE-PD Adjunct. Средняя доза ропинирола составила 18,8 мг/сут. На фоне приема ропинирола с длительным высвобождением продолжительность периода»выключения» снизилась на 2,1 час в сутки. Уровень побочных эффектов был умеренным и свидетельствовал о хорошей переносимости препарата на развернутой и поздней стадиях БП [7]. 200 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Сопоставление эффективности двух лекарственных форм ропинирола было проведено в рамках исследования PREPARED, которое показало, что число респондеров, отмечавших уменьшение периода «выключения» на ≥20%, на фоне приема Реквипа Модутаба было почти в 2 раз больше, чем на фоне приема препарата с немедленным высвобождением. Более значительную эффективность можно объяснить более высокой дозой ропинирола, достигаемой приеме формы с длительным высвобождением (18,6 мг против 10,4 мг/сут) [8]. Пациенты с БП часто страдают от усиления моторных и немоторных проявлений заболевания, условно обозначаемых как «ночные симптомы» и обычно связанных с нарушением сна. Среди наиболее частых «ночных» симптомов –, усиление в ночные и ранние утренние часты проявлений паркинсонизма, вызванное «истощением» эффекта принятой накануне дозы дофаминергических средств, синдром беспокойных ног, боль, никтурия, недержание мочи, нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глазных яблок, кошмарные сновидения и др. Ретроспективый анализ результатов исследования EASE-PD Adjunct показал, что в подгруппе пациентов с нарушением ночного сна отмечено достоверное уменьшение выраженности «ночных симптомов», оцениваемых с помощью шкалы PDSS, а также улучшение качества сна. Важное значение имело также существенное уменьшение выраженности моторных нарушений при пробуждении (соответственно, увеличилась часть пациентов, просыпавшихся утром в состоянии «включения»). Таким образом, применение препарата ропинирола с длительным высвобождением, обеспечивающего контроль симптоматики в течение суток, может быть особенно важным при усилении симптомов заболевания в ночное время [1, 4]. В настоящее время Реквип Модутаб выпускается в таблетках, которые содержат 2, 4 и 8 мг ропинирола. Таблетки нельзя делить, так как это может привести к ускоренному всасыванию и превышению терапевтического уровня препарата в крови. Если больной в момент начала приема ропинирола не получает АДР, то во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования. Более стабильная концентрация препарата в крови может улучшать переносимость препарата, что создает возможность упрощения титрования дозы. Хорошая переносимость ропинирола позволяет приблизиться к оптимальной дозе в течение относительно короткого времени. Лечение начинают с дозы 2 мг 1 раз в день, далее при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально до 24 мг/сут. Из прагматических соображений после достижения дозы 8 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Но возможна и сохранение прежней скорости титрования. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 4 до 24 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза –12 мг/сут. В тех случаях, когда ропинирол назначается вместо другого АДР, который в адекватной дозе оказался недостаточно эффективным или плохо переносится, нужно следовать определенным правилам. Возможны три схемы замены одного АДР на другой. Медленная схема предполагает постепенную отмену одного препарата и последующее титрование дозы второго препарата. Промежуточная схема предполагает разумное наложение во времени постепенной отмены первого и титрования дозы второго препарата. Однако в последние годы чаще используют быструю схему замены препаратов, которая предполагает одномоментное переключение с одного препарата на эквивалентную дозу другого препарата. Привлекательность данной схемы определяется не только ее простотой, но отсутствием опасности «провала» в состоянии пациента вследствие ослабления эффективности терапии. Если замену АДР производят из-за его недостаточной эффективности, то следует придерживаться принципа эквивалентности доз, согласно которому 1 мг прамипексола примерно соответствует по эффективности 4 мг ропинирола, 10 мг бромокриптина и 100 мг пирибедила. В исследовании Lyons и Pahwa (2009), которые сравнили успешность перевода с прамипексола (в дозе 2–4,5 мг/сут) на ропинирол длительного высвобождения при разном соотношении доз – 1:3, 1:4 и 1:5, было показано, что наилучшие результаты достигаются при соотношении доз 1:4 [6]. Вместе с тем, отдельные пациенты могут быть более или менее чувствительны к тем или другим препаратам. В силу этого, после перевода часто требуется индивидуальная коррекция дозы нового препарата, для чего между врачом и пациентом должна существовать возможность обратной связи. Если замена агонистов проводится из-за плохой переносимости ранее принимаемого препарата, то при переключении новый препарат следует назначить в дозе ниже эквивалентной, а в последующем доза при необходимости корректируется. Профиль побочных эффектов у Реквипа Модутаба тот же, что и у других АДР. Наиболее часто отмечаются дневная сонливость и отеки нижних конечностей, которые выявляются при многолетнем применении примерно у трети больных. Другим важным ограничителем длительного применения АДР являются импульсивно-компульсивные расстройства [10]. Возникает ли это осложнение одинаково часто при применении АДР с немедленным и длительным высвобождением, на сегодняшний день остается неясным. Реквип Модутаб может оказывать положительное действие на аффективное состояние и выраженность тремора покоя, одна это сторона эффекта препарата также требует дополнительного исследования. Таким образом, новая лекарственная форма ропинирола с длительным высвобождением (Реквип Модутаб) расширяет возможности индивидуального подбора эффективной противопаркинсонической терапии. Статья подготовлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн. Литература 1. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона в поздней стадии. Пожилой пациент 2010; 1(2): 3–8. 2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. M., 2006. 3. Antonini A., Tolosa E., Mizuno Y. et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2009; 8: 929–937. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 201 Болезнь Паркинсона и расстройства движений 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Rolfe K.A. et al. Improvements in nocturnal symptoms with ropinirole prolonged release in patients with advanced Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2011; doi:10.1111/j.1468–1331. Hauser R.A., Rascol O., Korczyn A.D. et al. Ten-year follow-up of Parkinson's disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov. Disord. 2007; 22: 2409–2417. Lyons K.E., Pahwa R. An Open-Label Conversion Study of Pramipexole to Ropinirole Prolonged Release in Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2009; 24: 2121–2127. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A. Ropinirole 24-hour prolonged release: Randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 1108–1115. Stocchi F., Giorgi L., Hunter B. et al. PREPARED: Comparison of Prolonged and Immediate Release Ropinirole in Advanced Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2011; doi: 10.1002/mds.23498. Watts R.L., Lyons K.E., Pahwa R. et al. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2010; 25: 858–866. Weintraub D., Koester J., Potenza M.N. et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch. Neurol. 2010; 67: 589. Диагностика и лечение начальных проявлений болезни Паркинсона Р.Р. Богданов Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского (Москва) Средний возраст дебюта болезни Паркинсона (БП) составляе--т 51±10 лет. С учетом увеличения доли населения старших возрастных групп, это заболевание приобретает все большую распространенность и в настоящее время является одной из актуальных проблем неврологии. Общепринятым считается установление диагноза БП на основе характерной клинической картины, т. е. диагноз в первую очередь является клиническим [7, 13, 23, 29]. В рамках дифференциальной диагностики достаточно широко используют клинико-диагностические критерии Банка головного мозга общества БП Великобритании [16]: 1. Синдром паркинсонизма: • наличие гипокинезии (замедленность инициации произвольных движений с прогрессирующим снижением скорости и амплитуды повторных движений); • наличие по меньшей мере одного из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя с частотой 4-6 Гц, постуральная неустойчивость не связанная со зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией. 2. Критерии исключения БП: • Наличие в анамнезе повторных инсультов со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркинсонизма, повторные черепно-мозговые травмы или достоверный энцефалит. Окулогирные кризы. Лечение нейролептиками перед дебютом болезни. Длительная ремиссия. Строго односторонние проявления в течение более 3 лет. Супрануклеарный паралич взора. Мозжечковые знаки. Раннее появление симптомов выраженной вегетативной недостаточности. Раннее появление выраженной деменции. Симптом Бабинского. Наличие церебральной опухоли или открытой (сообщающейся гидроцефалии). Негативная реакция на большие дозы Л-ДОФА (если исключена мальобсорбция). Интоксикация МФТП. 3. Критерии подтверждающие БП (для достоверного диагноза необходимо наличие трех и более симптомов): • Одностороннее начало проявлений болезни. Наличие тремора покоя. Постоянная асимметрия с более выраженными симптомами на стороне тела, с которой началась болезнь. Хорошая реакция (70–100%) на препараты Л-ДОФА. Прогрессирующее течение заболевания. Наличие выраженной дискинезии, индуцированной Л-ДОФА. Откликаемость на Л-ДОФА в течение 5 лет и более. Длительное течение заболевания (10 лет и более). Как правило, при наличии выраженной симптоматики диагностировать БП несложно. Однако следует помнить, что клинические симптомы у таких пациентов развиваются после гибели 50–80% дофаминергических нейронов черной субстанции [9]. Наличие у ряда современных лекарственных средств нейропротективного действия в отношении дофаминергических нейронов, а также поиск новых методов патогенетического лечения заболевания, делают перспективной разработку ранних методов диагностики БП [7, 13, 23]. В связи с этим, рассмотрим принципиальные возможности ранней диагностики, исходя из имеющихся в настоящее время данных о патогенезе БП. Обнаружение генетических мутаций при БП и, как следствие, нарушение обмена ряда белков, например -синуклеина [20, 30], стимулировало поиск генетических маркеров заболевания. В частности молекулярно-генетические исследования выявили различные мутации (мутации паркина и другие: PINK1, LRRK2, DJ1, HtrA2, UCHL1, ATP13A2, PLA2G6, GIGYF2) [21, 22]. Однако обнаруженные в настоящее время маркеры имеются лишь у части па- 202 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона циентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который бы присутствовал во всей популяции пациентов с БП, в настоящее время не установлен [27, 30]. Это является основным ограничением данного метода диагностики. Обнаруженное на биохимическом уровне снижение активности митохондриального комплекса I в нейронах компактной части черной субстанции, по мнению ряда авторов [34], является специфичным признаком БП, отличающим его от других нейродегенеративных заболеваний (например, мультисистемной атрофии). В связи с этим была предложена методика оценки активности митохондриального комплекса I в тромбоцитах как биохимического маркера БП [35]. Также предложено определять концентрацию тирозин-гидроксилазы, дофамина и содержание дофаминовых рецепторов в лимфоцитах периферической крови, снижение которых выявляется уже на начальных стадиях БП [10]. Ряд авторов предлагают оценивать степень поражения черной субстанции по содержанию железа с помощью транскраниальной ультрасонографии. В частности, ими получена корреляция между содержанием железа и выраженностью дегенерации нейронов черной субстанции на гистологическом исследовании [17]. При этом следует отметить, что нейробиохимические изменения, обнаруженные непосредственно в дофаминергических нейронах черной субстанции, такие как дефицит глутатиона, накопление железа, дефицит цинка, не являются специфичными для БП, и выявляются лишь у части пациентов [4]. Патоморфологические изменения, например тельца Леви, можно выявить лишь гистохимически [20], что не позволяет в современных условиях проводить их прижизненную идентификацию. Кроме того, тельца Леви также обнаруживаются не у всех пациентов с БП [27, 30]. Наиболее перспективными в прижизненной оценке структурно-функционального состояния церебральных нейротрансмиттерных систем являются методы функциональной нейровизуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) [13, 27]. Эти методики позволяют прижизненно изучать функциональное состояние обмена дофамина в структурах головного мозга [9]. С их помощью удалость обнаружить снижение активности дофаминергической системы на доклинической стадии заболевания; было показано, что клиническая симптоматика БП появляется при снижении уровня дофамина в стриатуме на 60–80% [9]. Также с помощью ПЭТ поводился анализ скорости прогрессирования дегенеративного процесса, показавший, что при БП накопление [18F] снижается в хвостатом ядре в среднем на 3%, а в скорлупе – на 9% в год. Это позволило рассчитать примерную продолжительность доклинической стадии БП, которая составила 6±3 года [9]. Основным недостатком функциональной нейровизуализации является высокая себестоимость исследования, что ограничивает ее применение в клинической практике. Определенную информацию можно получить, оценивая плотность дофаминовых рецепторов. В частности показано, что на начальных стадиях плотность постсинаптических D1- дофаминергических рецепторов не меняется, но отмечается увеличение плотности D2-рецепторов, что отражает механизмы компенсации в условиях дефицита дофамина [4]. Рядом авторов показана информативность оценки обоняния на ранней стадии БП [18]. Определенную помощь при БП может оказать и исследование биоэлектрической активности мышц и соотносительный анализ параметров поверхностной (накожной) электромиограммы (ЭМГ) [1, 31]. Разработаны количественные характеристики ЭМГ, позволяющие количественно оценивать тремор, ригидность и в меньшей степени гипокинезию, что можно использовать как в диагностике, так и для оценки эффективности фармакотерапии [3]. В ряде исследований показаны изменения саккадических движений глаз при БП, в частности, большие, чем в норме, средние значения латентных периодов, времени перемещения взора, и доли мультисаккад [5, 11]. Предложены методы контроля эффективности лечения БП с использованием этих показателей [5]. Для объективизации постуральных расстройств применяют методы статической стабилометрии, позволяющие оценить различные аспекты механизма сохранения центра тяжести в пределах площади опоры [33]. Однако для БП на начальных стадиях постуральные расстройства не характерны, что снижает диагностическую ценность метода в ранней диагностике БП. Таким образом, в настоящее время надежные методики ранней диагностики БП лишь разрабатываются, что позволит осуществлять более эффективное терапевтическое воздействие в ранней стадии, на фоне сохранности большего числа дофаминергических нейронов. Лечение пациентов с начальными проявлениями БП На основании механизма действия, существующие в настоящее время препараты, которые используются для лечения ранних стадий болезни Паркинсона, можно сгруппировать следующим образом [7, 14]: 1) повышение синтеза дофамина в головном мозге (препараты леводопы); 2) стимуляция процесса выброса дофамина из пресинаптической терминали и подавление его обратного захвата (амантадины); 3) торможение катаболизма дофамина (ингибиторы МАО-В, ингибиторы КОМТ); 4) стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину (агонисты дофаминовых рецепторов). Препараты леводопы. Леводопа – это ароматическая аминокислота, которая встречается в большом количестве бобовых растений. Самая высокая концентрация леводопы обнаружена в растении mucuna pruriens (бархатная фасоль), которая используется в аюрведической медицине с 1500 года до н.э., в том числе и для лечения состояний, напоминающих паркинсонизм [36]. Синтетическая леводопа была получена в 60-х годах прошлого столетия и с тех пор остается золотым стандартом лечения БП благодаря своей способности значительно уменьшать клиниче- Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 203 Болезнь Паркинсона и расстройства движений ские проявления заболевания [2, 7, 14]. Началась эра широкого применения препаратов леводопы независимо от стадии заболевания. Однако их применение приводило к патоморфозу заболевания с развитием закономерных побочных явлений в виде моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, которые трудно поддавались коррекции и значительно снижали качество жизни пациентов [12]. Полученный опыт, с учетом необходимости пожизненного приема препаратов, потребовал пересмотра тактики лечения. В подобной ситуации были возможны два подхода: 1. Изменение фармакокинетики препаратов леводопы. Создание комбинированных препаратов, содержащих ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид), значительно снизило преобразование леводопы в дофамин в периферической крови, что привело к значительному снижению частоты возникновения периферических побочных эффектов леводопы и повышению биодоступности леводопы. Это позволило достигать того же клинического эффекта при применении значительно меньших дозировок лекарственного средства. В дальнейшем были созданы пролонгированные формы препаратов, с более длительным периодом всасывания. 2. Поиск препаратов с другим механизмом действия. В результате были созданы несколько групп противопаркинсонических средств. В свете развития неминуемых поздних осложнений, начинать лечение начальных проявлений БП с помощью препаратов леводопы в настоящее время считается нецелесообразным [2, 7, 14], Исключения – когда мы имеем дело с пациентом старше 70 лет и (или) с выраженной степенью тяжести заболевания (III ст. и более по шкале Хен и Яра) [2, 7]. В настоящее время кардинально пересмотрена концепция не назначать лечение до тех пор, пока симптомы не начнут влиять на качество жизни пациента. Дело в том, что характерные для БП моторные симптомы развиваются спустя 6–7 лет от «истинного» (премоторного) начала заболевания. За это время гибнут 80–90% нигростриарных дофаминергических нейронов, при этом клинические данные показывают значимое прогрессирование симптомов уже через год с момента постановки диагноза [12]. Раннее начало терапии оправдано и появлением лекарственных средств с возможным нейропротективным действием, модулирующим течение заболевания. Сейчас большинство авторов считают, что лечение БП следует начинать с момента окончательной постановки диагноза. Это позволяет рассчитывать на благоприятный прогноз в отношении выраженности двигательных расстройств, моторных и немоторных флюктуаций, а значит и на более высокое качество жизни пациента [2, 7, 14]. В такой ситуации немаловажным является вопрос о выборе препарата для начала терапии. По вышеназванным соображениям, препараты леводопы могут использоваться в качестве препаратов первого ряда у сравнительно небольшого числа пациентов. В связи с этим для лечения начальных проявлений БП, как правило, применяют лекарственные средства следующих групп: амантадины, ингибиторы МАО-В, агонисты дофаминовых рецепторов. Амантадины. Препараты этой группы стимулируют выделение дофамина из нейрональных депо и тормозят обратный захват дофамина, также эти препараты обладают легким холинолитическим эффектом. По механизму действия эти препараты являются антагонистами глутаматных рецепторов, что дает основание предполагать их нейропротективное действие. В настоящее время доступны две формы амантадинов – это амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Ряд исследований показал более стабильную концентрацию в крови амантадина сульфата по сравнению с амантадином гидрохлоридом, что считается его преимуществом в отношении эффективности лечения. Уровень дозы препаратов подбирается путем титрации. В частности предложена следующая схема: первые 3 дня назначается 1 таблетка утром, затем повышают дозу до 2 таблеток в день, далее возможно дальнейшее повышение дозы на 1 таблетку в неделю [7]. Ингибиторы МАО-В. Ингибиторы МАО-В (моноаминооксидаза типа В) – группа препаратов, блокирующих фермент МАО-В, разрушающий дофамин, в связи с чем увеличивается его концентрация в синаптической щели. К этой группе относят два препарата – селегилин и разагилин. Показано возможное нейропротективное действие селегилина, который применяют начиная с 1 таблетки в сутки утром, далее повышая до двух [7]. Разагилин является последним поколением лекарств этой группы, для него показано модифицирующее действие на течение заболевания, что является одним из его преимуществ, назначается препарат один раз в день утром [25]. Агонисты дофаминовых рецепторов. Наиболее часто на современном этапе при лечении начальных проявлений БП применяют агонисты дофаминовых рецепторов [8, 14]. Механизм их действия заключается в непосредственном воздействии на дофаминергические рецепторы и воспроизведении нейрохимического эффекта дофамина. Преимущества такого механизма заключается в том, что воздействие осуществляется в обход погибающих дофаминергических нейронов. К тому же, препараты этой группы, в отличие от препаратов леводопы, не конкурируют за всасывание с аминокислотами в желудочно-кишечном тракте и имеют больший период полувыведения, что обеспечивает более длительную, близкую к физиологической, стимуляцию дофаминергических рецепторов. Первоначально агонисты дофаминовых рецепторов назначались в комбинации с препаратами леводопы, но затем было обнаружено, что на начальных стадиях заболевания их эффективность сопоставима с препаратами леводопы. Это позволило применять агонисты дофаминовых рецепторов в качестве препаратов первого ряда при лечении БП. Дальнейшие исследования показали, что такой подход позволяет длительное время контролировать симптомы заболевания и отсрочить назначение препаратов леводопы, в результате развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий происходит значительно позже [8, 14, 26, 28]. Также во многих исследованиях обсуждается возможный нейропротективный эффект агонистов дофаминовых рецепторов [7, 8, 14, 25]. По химическому строе- 204 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона нию эту группу препаратов принято подразделять на эрголиновые и неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов. В настоящее время эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин, перголид, каберголин), применяются редко из-за риска развития серьезных осложнений в виде легочного и ретроперитонеального фиброза, синдрома Рейно и т.д. [2, 6, 8, 26]. В связи с этим большее распространение получили, так называемые, неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, к которым относят пирибедил, прамипексол, ропинирол и ротиготин. В настоящий момент прямых сравнительных исследований различных агонистов друг с другом не проводилось, тем не менее, у каждого препарата есть определенные особенности, которые можно использовать исходя из конкретной клинической ситуации. Пирибедил является агонистом D2/D3 дофаминергических рецепторов, что обусловливает его влияние на основные моторные проявления заболевания. В настоящее время большее значение придают влиянию этого препарата на дофаминергические нейроны мезолимбической и мезокортиальной систем через D3-дофаминрегические рецепторы, а также блокаде 2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коре. Оба механизма влияют также на когнитивные и аффективные нарушения. Доза препарата подбирается титрованием. Рекомендуют следующую схему: 1 неделя – 1 таблетка (50 мг) вечером после еды, 2–3-я недели – по 1 таблетке два раза в день, с 4-й недели по 1 таблетке 3 раза в день, далее дозу препарата повышают по необходимости [19]. Прамипексол также является агонистом D2/D3 дофаминергических рецепторов. Он эффективен в отношении основных моторных симптомов БП, в том числе тремора. Среди особенностей препарата можно отметить его выраженное антидепрессивное действие, что явилось показанием для его назначения при наличии депрессивных расстройств в клинической картине БП. Титрование дозы препарата осуществляется следующим образом: 1 неделя лечения – 0,125 мг 3 раза в день; 2 неделя – 0,25 мг 3 раза в день; 3 неделя – 0,5 мг 3 раза в день; 4 неделя – 1 мг 3 раза в день, и т.д. до достижения эффективной терапевтической дозы (максимальная суточная доза 4,5 мг) [26]. Наряду с традиционными таблетированными, существуют и альтернативные лекарственные формы агонистов дофаминовых рецепторов, которые позволяют поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Такими лекарствеными формами являются трансдермальные системы. В настоящее время их существует две: лизурид и ротиготин. Обе эти системы появились сравнительно недавно. Лизурид представляет собой 8-альфа-аминоэрголин, обладающий высокой аффинностью к дофаминовым рецепторам, характеризуется коротким (около 2 часов) периодом полувыведения. В настоящее время препарат применяется перорально и подкожно. Трансдермальная система с лизуридом изучалась у пациентов с БП и синдромом беспокойных ног, но несмотря на положительные результаты, до сих пор не дошла до стадии клинического применения [36]. Ротиготин – это неэрголиновый жирорастворимый селективный агонист D2 дофаминовых рецепторов, его структура сходна с дофамином и апоморфином. Пероральное применение ротиготина невозможно вследствие экстенсивного метаболизма в ЖКТ, но высокая растворимость в липидах делает его идеальным препаратом для создания трансдермальной системы, где ротиготин, растворенный в клеящемся силиконе, равномерно наносится на подложку, что дает возможность медленного высвобождения препарата с постоянной скоростью. При этом количество активного вещества пропорционально площади пластыря. Такой подход обеспечивает высвобождение препарата с постоянной скоростью и его неизменную концентрацию в плазме на протяжении 24 часов при условии, что новый пластырь наклеивается 1 раз в 24 часа. Доза препарата, которую получает пациент, зависит только от площади пластыря. Для лечения БП используются пластыри площадью 10, 20, 30 и 40 см2, из силиконового матрикса которых в течение суток высвобождается 2, 4, 6 и 8 мг препарата соответственно. Такие особенности препарата имеют ряд преимуществ перед традиционными лекарственными формами: пластырь приклеивается 1 раз в сутки, его эффективность не зависит от состояния желудочно-кишечного тракта пациента, приема пищи, что обеспечивает высокую комплаентность пациента к проводимому лечению, в том числе при когнитивных нарушениях и расстройствах глотания. С точки зрения фармакодинамики постоянное трансдермальное введение обеспечивает более физиологичную, постоянную стимуляцию дофаминергических рецепторов, что препятствует появлению моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Эффективность и переносимость ротиготина при трансдермальном введении изучалась в нескольких клинических исследованиях. Три исследования III фазы (два из которых затем перешли в открытые исследования) были посвящены изучению эффективности и безопасности ротиготина у пациентов с ранними стадиями БП. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном в параллельных группах с фиксированными дозами препарата исследовании (SP 506) изучались эффективность, безопасность и переносимость ротиготина у пациентов с ранними стадиями БП, ранее не получавших дофаминергичесой терапии. В исследовании приняли участие 242 пациента, которые были рандомизированы в одну из пяти групп: плацебо, ротиготин 2 мг/сут, ротиготин 4 мг/сут, ротиготин 6 мг/сут и ротиготин 8 мг/сут. Длительность исследования для пациента составила 11 недель, длительность фазы лечения – 7 недель. Основными показателями эффективности была сумма баллов по II (ежедневная активность) и III (двигательная активность) частям унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (UPDRS). Статистически достоверные эффекты от применения ротиготина были выявлены в группах, получавших препарат в дозах 6 и 8 мг/сут, зависимость клинической эффективности от дозы была показана, начиная с 4 мг/сут и формировала плато на графике в дозах 6 и 8 мг/сут. В целом, статистически достоверное сниже- Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 205 Болезнь Паркинсона и расстройства движений ние суммы баллов по II и III частям UPDRS наблюдалось к 4-й неделе и сохранялось в течение всей фазы лечения. Побочные эффекты, возникновение которых было связано с ротиготином, качественно не отличались от таковых, наблюдаемых в других исследованиях агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов с ранними стадиями БП и включали тошноту, рвоту, слабость и утомляемость. Дважды было описано внезапное засыпание или потеря сознания за рулем, что напоминало внезапные приступы сна у пациентов, получавших другие агонисты дофаминовых рецепторов. Кожные реакции, возникавшие в месте нанесения пластыря, вероятно, связаны с самой трансдермальной системой, тем не менее, их частота была выше в группах пациентов, получавших более высокие дозы препарата. Весьма вероятно, что риск возникновения реакций в месте нанесения пластыря возрос вследствие требования протокола наклеивать 4 пластыря в день на область живота [37]. Следующее мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах (SP 512) проводилось с целью сравнения эффективности и безопасности ротиготина и плацебо у пациентов с ранними стадиями БП. В исследовании приняли участие 277 пациентов, которые были рандомизированы в группы ротиготина или плацебо. В отличие от исследования SP 506, в котором пациенты получали стандартную дозу ротиготина, данное исследование подразумевало возможность титрования препарата от 2 мг/сут до оптимальной дозы или максимальной дозы, разрешенной протоколом (6 мг/сут). Как и в исследовании SP 506, основным показателем эффективности была сумма балов по II и III частям UPDRS. По завершении титрования у пациентов, получавших ротиготин, отмечалось более значимое улучшение по шкале UPDRS, нежели в группе плацебо. Длительность фазы лечения составила 6 месяцев. Последующая оценка по шкале UPDRS показала, что у пациентов, получавших ротиготин, сохранилось улучшение, отмечавшееся в конце фазы титрования препарата, тогда как в группе пациентов, получавших плацебо, было выявлено ухудшение. Наибольший вклад в итоговое улучшение по шкале UPDRS вносили результаты, полученные по III части UPDRS (двигательная активность). Степень тяжести нежелательных явлений варьровала от легкой до средней. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые чаще отмечались в группе пациентов, получавших ротиготин, были реакции в месте нанесения пластыря, тошнота, сонливость, дурнота и головная боль [38]. По результатам проведенных клинических исследований можно говорить, что ротиготин в терапевтических дозах демонстрирует хороший профиль безопасности и, как правило, хорошо переносится пациентами. Его применение связано с возникновением побочных реакций, характерных и для других агонистов дофаминовых рецепторов, таких как тошнота, избыточная дневная сонливость, дурнота. Реакции в месте нанесения пластыря возникают достаточно часто, но, как правило, их степень тяжести колеблется от легкой до умеренной. Лишь у 5% пацинтов эти реакции приводят к отмене препарата. Ротиготин не оказывает клинически значимого влияния на лабораторные показатели и данные физикального обследования [36]. Таким образом, современные тенденции в терапевтической тактике начальных проявлений БП направлены на более раннюю диагностику заболевания с последующей активной монотерапией одним из препаратов первого ряда, имея ввиду их возможное нейропротективное действие и способность уменьшать выраженность симптомов заболевания. При этом собственно выбор конкретного препарата должен осуществляться исходя из конкретной клинической ситуации, т.е. особенностей в клинической симптоматике, наличия сопутствующих заболеваний, немоторных проявлений БП и т.д., Неэффективность такой терапии требует комбинированного лечения препаратами разных групп, в том числе назначения препаратов леводопы. Литература 1. Андреева Е.А., Хуторская О.Е. Спектральный метод анализа электрической активности мышц. М.: Наука, 1987. 2. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона. Консилиум Медикум 2008; 7: 9-92. 3. Богданов Р.Р., Турбина Л.Г., Хуторская О.Е. Применение методики компьютерной СЭМГ для диагностики и контроля эффективности лечения начальных проявлений болезни Паркинсона. Альманах клинической медицины. М.: МОНИКИ, 2005. - Том VIII. - Часть 3: 124-129. 4. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 5. Турбина Л.Г., Богданов Р.Р., Ратманова П.О. и др. Саккадические движения глаз пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона и динамика их параметров в процессе лечения пирибедилом. Альманах клинической медицины. М.: МОНИКИ, 2005. - Том VIII. - Часть 3: 119-124. 6. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. Русский мед. журн. 2000; 15: 643-647. 7. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 8. Bonuccelli U., Del Dotto P., Rascol O. Role of dopamine receptor agonists in the treatment of early Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2009; 15 (Suppl.4): 44-53. 9. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl. 2): P. II/11-II/18. 10. Caronti B., Tanda G., Colosimo C. et al. Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease. Neuroreport. – 1999. –Vol. 10(14). – P. 2907-2910. 11. Chambers J.M., Prescott T.J. Response times for visually guided saccades in persons with Parkinson's disease: a meta-analytic review. Neuropsychologia. – 2010. – Vol. 48(4). – P. 887-899. 12. Fhan S., Oakes O., Shoulson I. et al. Levodopa and progression of Parkinson’s disease. /N. Engl. J. Med. - 2004. – Vol. 351. - Р. 2498-2508. 13. Gaenslen A., Berg D. Early diagnosis of Parkinson's disease. Int. Rev. Neurobiol.- 2010. – Vol. 90. – P. 81-92. 14. Hauser R.A. Early pharmacologic treatment in Parkinson's disease. Am. J. Manag. Care. – 2010. – Vol.16. – Suppl. Implications. – S.100-107. 15. Honeywell-Nguyen P.L., Arenja S., Bouwstra J.A., Skin penetration and mechanisms of action in the delivery of the D2-agonist rotigotine from surfactant-based elastic vesicle formulations. Pharmaceutical Research. – 2003. – Vol. 20 (10). – P. 1619–1625. 16. Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson L., Lees A. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson’s disease. Arch. Neurol. – 1993. – Vol. 50. – P. 140-148. 17. Kajimoto Y, Miwa H, Kondo T. Transcranial sonography in relation to SPECT and MIBG. Int. Rev. Neurobiol. – 2010. – Vol. 90. – P. 48-62. 18. Kawase Y., Hasegawa K., Kawashima N., Horiuchi E., Ikeda K. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease: Benefits of quantitative odorant examination. Int. J. Gen. Med. – 2010. –Vol. 21. – P. 181-185. 19. Kwiecinski H., Fedorova N., Takats A., et al. A multicenter trial of piribedil as early adjunct treatment for Parkinson’s disease: Piribedil International Study Group (PISG). Neurology. – 2002. – Vol. 58. – A163. 20. Langston J.W., Sastrt S., Chan P. Novel alpha-synuclein-immunoreactive proteins in brain samples from the Contursi kindred, Parkinson’s and Alzheimer’s disease. Exp. Neurol. – 1998. Vol. 154. – P. 684–690. 206 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. Marder K.S., Tang M.X., Mejia-Santana H., et al. Predictors of parkin mutations in early-onset Parkinson disease: the consortium on risk for early-onset Parkinson disease study. Arch Neurol. – Vol. 2010. – Vol. 67(6). – P. 731-738. Nuytemans K., Theuns J., Cruts M., Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat. – 2010. – Vol. 31(7). – P. 763-780. Pahwa R, Lyons KE. Early diagnosis of Parkinson's disease: recommendations from diagnostic clinical guidelines. Am. J. Manag. Care. – 2010. – Vol.16. – Suppl. Implications. – S. 94-99. Parkinson Study Group. A Controlled Trial of Rotigotine Monotherapy in Early Parkinson’s Disease. Arch Neurol.- 2003. – Vol. 60. – P.1721-1728 Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson’s desease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch. Neurol. – 2005. –Vol. 62. – P. 241-248. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease: A randomized controlled trial. JAMA. - 2000. - № 284. - Р.1931-1938. Rachakonda V., Pan T.H., Le W.D. Biomarkers of neurodegenerative disorders: how good are they? Cell Res. -2004. – Vol.14(5). - P.347-358. Rascol O., Brooks D.J., De Deyn P. et al. Five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N. Engl. Med. 2000. - №342. - Р.1484-1491. Reichmann H. Clinical criteria for the diagnosis of Parkinson's disease. Neurodegener Dis. – 2010. – Vol. 7(5). – P.284-290. Robinson P.A. Understanding the molecular basis of Parkinson's disease, identification of biomarkers and routes to therapy. Expert Rev Proteomics. – 2010. – Vol. 7(4). – P. 565-578. Scheller D., Ullmer C., Berkels R, Gwarek M., L bbert H. The in vitro receptor profile of rotigotine: a new agent for the treatment of Parkinson’s disease. Arch Pharmacol. -2009. –Vol. 379. – P. 73–86. Vaisman L., Zariffa J., Popovic M.R. Application of singular spectrum-based change-point analysis to EMG-onset detection. J. Electromyogr. Kinesiol. – 2010. – Vol. 20(4). – P. 750-760. Visser J.E., Oude Nijhuis L.B., Janssen L., et al. Dynamic posturography in Parkinson's disease: diagnostic utility of the "first trial effect". Neuroscience. – 2010. – Vol. 168(2). – P. 387-394. Vives-Bauza C., Tocilescu M., Devries R.L., Alessi D.M., Jackson-Lewis V., Przedborski S. Control of mitochondrial integrity in Parkinson's disease. Prog. Brain. Res. – 2010. – Vol. 183. – P. 99-113. Williams A., Stevenson G., Sturman S., Waring R. Xenobiotic enzyme profiles and Parkinson’s disease. Neurology 1991; 41 (Suppl. 2): 29-32. Jankovic J., Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, 5-th edition. Lippincott Williams & Wilkins a Wolters Kluver business, 2007. The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson’s disease. Arch Neurol. 2003; 60: 1721-1728 Watts R.L., Jancovic J., Waters C., Rajput A., Boroojerdi B., Rao J., Randomized blind controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson’s disease. Neurology 2007; 68: 272-276 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 207
