антагонисты кальция: современный инструмент достижения
реклама
АКТуАльныЕ обзоРы АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ: СОВРЕМЕННЫЙ ИНСТРУМЕНТ ДОСТИЖЕНИЯ ЦЕЛЕВОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В.В. Фомин ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Обсуждается роль длительно действующих антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии (АГ) и достижении целевого артериального давления. Рассматриваются возможности применения дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина, в т. ч. при АГ, ассоциированной с хронической болезнью почек. Подчеркивается, что длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция могут претендовать на роль универсального инструмента достижения целевого артериального давления, применяемого в т. ч. в трудных клинических ситуациях (изолированная систолическая АГ у пожилых, АГ, ассоциированная с коморбидными состояниями и/или поражением органов-мишеней). Ключевые слова: антагонисты кальция, артериальная гипертензия, фелодипин, целевое артериальное давление The article is dedicated to the role of long-acting calcium channel blockers in the treatment of arterial hypertension (AH) and achievement of target blood pressure. The possibilities of application of the dihydropyridine calcium channel blocker felodipine, including in AH associated with chronic kidney disease are considered. It is emphasized that long-acting dihydropyridine calcium channel blocker can claim to be a universal tool to achieving target blood pressure, including application in difficult clinical situations (isolated systolic arterial hypertension in the elderly, arterial hypertension associated with comorbid conditions and/or target organ damage) . Key words: calcium channel blockers, arterial hypertension, felodipine, target blood pressure П роблема достижения целевого артериального давления (АД) остается одной из ключевых не только в гипертензиологии, но и в клинике внутренних болезней. Обзор базы данных Cochrane [1], опубликованный в 2010 г., включил 72 контролируемых клинических исследования, в которых оценивалась эффективность различных подходов к достижению целевого АД. Оказалось, что только антигипертензивные препараты (АГП) различных классов обусловливают четкое снижение систолического (САД; -8,0 мм рт. ст.) и диастолического (-4,3 мм рт. ст.) АД (ДАД); с этим снижением также связано уменьшение общей смертности в течение 5 лет на 1,4 %. Снижению АД в определенной степени способствовал и самоконтроль АД пациентом: при этом САД уменьшилось на 2,5 мм рт. ст., ДАД – на 1,8. Таким образом, основу достижения целевого АД сегодня по-прежнему составляет антигипертензивная терапия (АГТ), зачастую комбинированная, рациональность которой определяется соответствием общепринятым рекомендациям профессиональных обществ [2]. Польза от достижения целевого АД безусловно наиболее заметна в груп- 12 ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 пах больных, в которых риск осложнений максимален, например у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Анализ базы данных широко известного исследования ADVANCE [3] показал, что строгий контроль АД и гликемии обладает аддитивным положительным влиянием на долгосрочный прогноз: риск появления признаков диабетической нефропатии удалось снизить на 33 % (р = 0,005), риск дебюта макроальбуминурии – на 54 % (р < 0,0001); при этом на 18 % (р = 0,04) снизился риск смерти от любой причины. Необходимость максимально возможного снижения АД у больных группы очень высокого риска, в частности страдающих СД2, была в определенной степени поставлена под сомнение результатами исследования ACCORD [4], включившего 4733 больных СД2, рандомизированных к достижению целевого САД < 120 и 140 мм рт. ст. К концу наблюдения, продолжавшегося в среднем 4,7 года, среднее САД составило соответственно 119,3 и 133,5 мм рт. ст. Первичной конечной точкой считали несмертельные острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт, а также смерть от сердечно-сосудистых осложнений. Частота достижения первичной конечной точки в обеих группах составила соответственно 1,87 и 2,09 % (р = 0,20); не было достоверных различий и в числе сердечно-сосудистых смертей (1,28 и 1,19 % соответственно; р = 0,55). Число мозговых инсультов в группе с более интенсивным контролем АД, тем не менее, достоверно снизилось (0,32 против 0,53 %; р = 0,01). Жесткий контроль АД чаще сопровождался развитием нежелательных явлений (3,3 против 1,3 % в группе с САД < 140 мм рт. ст.; р < 0,001). Как относиться к результатам исследования ACCORD? Безусловно они не означают, что от целевых величин АД как от самостоятельной цели АГТ необходимо отказаться. Осторожность следует соблюдать, лишь когда оно снижается ниже общепринятых величин. Необходимо подчеркнуть также то, что у подавляющего большинства больных артериальной гипертензией (АГ) в реальной клинической практике удается лишь приблизить АД к целевым величинам, но не достичь и поддерживать их. Более того, само понятие “целевое АД” в ближайшее десятилетие, очевидно, будет продолжать эволюционировать: так, дальнейшее совершенствование методов мониторинга, особенно амбулаторного, позволит приблизиться к возможностям более четкого управ- АКТуАльныЕ обзоРы ления ночным АД. Не вызывает сомнений, что недостаточное снижение или дальнейший подъем АД ночью, особенно в предутренние часы, крайне неблагоприятны прогностически [5]. Именно по возможности достигать и поддерживать целевое АД некоторые АГП сегодня относят к группе средств первого ряда [2]. К их числу наряду с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II и диуретиками сегодня относят и антагонисты кальция (АК), во второй половине 2000-х гг. полностью вернувшие себе лидирующие позиции, которые они потеряли в 1990-х гг. – во многом незаслуженно. Мета-анализ C.D. Furberg и соавт. (1995) [6], включивший 16 рандомизированных контролируемых клинических исследований, показал дозозавивимое увеличение смертности больных ишемической болезнью сердца, получавших нифедипин. Необходимо подчеркнуть, что эти данные в определенной степени могут быть объяснены реактивной гиперактивацией симпатической нервной системы и резкой артериальной гипотензией, развивающимися при применении только короткодействующего нифедипина. Следовательно, результаты этого мета-анализа не могут быть экстраполированы на современные длительно действующие АК. В настоящее время применение короткодействующего нифедипина при АГ считается нецелесообразным, в т. ч. и для купирования гипертонических кризов [2]. Общепризнанные показания к назначению АК включают изолированную систолическую АГ (ИСАГ) у пожилых, ишемическую болезнь сердца и бессимптомный атеросклероз коронарных и сонных артерий, гипертрофию левого желудочка, а также АГ у беременных [2]. Широкое назначение длительно действующих дигидропиридиновых АК большинству больных АГ, в т. ч. относящихся к категории высокого и очень высокого риска, обоснованно в последние годы результатами крупных контролируемых исследований, в которых представители этого класса препаратов были применены в комбинации с ингибиторами АПФ (ИФПФ). В этих исследованиях комбинация АГП, включившая длительно действу- ющий дигидропиридиновый АК, зачастую превосходила другие общепринятые схемы. Исследование ASCOT-BPLA [7] включило 19 257 больных АГ в возрасте 40–79 лет, имевших по крайней мере еще 3 сердечно-сосудистых фактора риска, рандомизированных к приему амлодипина (5–10 мг/сут), к которому при необходимости присоединяли периндоприл (4–8 мг/сут) или атенолола (50–100 мг/сут) в сочетании с бендрофлюметиазидом (1,25–2,5 мг/сут) и средствами, содержащими калий. Первичной конечной точкой считали несмертельный (в т. ч. недиагностированный клинически) острый инфаркт миокарда и смерть от ишемической болезни сердца. Исследование ASCOT-BPLA было преждевременно остановлено через 5,5 года; достигнутая суммарная продолжительность наблюдения составила 106 153 человеко-лет. Было установлено, что АГТ, основанная на длительно действующем дигидропиридиновом АК с присоединением ингибитора, позволяет добиваться достоверного по сравнению с получающими комбинацию β-адреноблокатора с тиазидовым диуретиком снижения вероятности смертельного и несмертельного мозгового инсульта на 23 % (р = 0,0003), любых сердечно-сосудистых осложнений и вмешательств на сердце и сосудах на 16 % (p < 0,0001), общей смертности на 11 % (р = 0,025). Кроме того, комбинация антагониста кальция с ИАПФ на 30 % по сравнению с сочетанием β-адреноблокатора с тиазидным диуретиком уменьшила частоту развития СД2. Преимущества АГТ, основанной на использовании длительно действующего дигидропиридинового АК, были убедительно продемонстрированы в исследовании ACCOMPLISH [8]. В него были включены 11 506 больных АГ, характеризовавшихся высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных к приему комбинации длительно действующего дигидропиридинового АК и ИАПФ или ИАПФ с тиазидным диуретиком. В качестве первичной конечной точки исследования ACCOMPLISH рассматривали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации. Популяция пациентов, включенных в исследование ACCOMPLISH, полностью соответствовала общепринятым представлениям об АГ высокого/очень высокого риска. Средние величины АД, достигнутые к завершению исследования, практически не различались и составили 131,6/73,3 мм рт. ст. у принимавших комбинацию АК с ИАПФ и 132,5/74,4 мм рт. ст. у получавших комбинацию ИАПФ с гидрохлоротиазидом. Тем не менее комбинация АК с ИАПФ обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией ИАПФ с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к первичной конечной точке, на 19,6 % (р < 0,001). Среди пациентов, получавших комбинацию АК и ИАПФ, в сопоставлении с теми, кто получал ИАПФ и гидрохлоротиазид, на 20 % (p < 0,001) снизился риск любого сердечно-сосудистого осложнения и сердечно-сосудистой смерти, на 22 % (р = 0,04) – риск острого инфаркта миокарда, на 14 % (р = 0,04) – вмешательства на коронарных артериях и на 17 % (р = 0,002) – любого сердечно-сосудистого осложнения. Необходимо подчеркнуть, что комбинация АК с ИАПФ оказывала дополнительное положительное влияние на прогноз в группах больных, характеризовавшихся максимальной вероятностью сердечно-сосудистых осложнений, в частности старше 70 лет или страдавших СД2, уменьшив у них риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений на 21 %. Результаты исследования ACCOMPLISH окончательно утвердили комбинацию длительно действующего дигидропиридинового АК с блокатором ренин-ангиотензинальдостероновой системы в качестве приоритетного подхода к лечению АГ высокого/очень высокого риска. Вместе с тем положительное прогностическое влияние длительно действующих АК на прогноз больных АГ удалось продемонстрировать не только при использовании этого класса препаратов в комбинации с ИАПФ или ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 13 АКТуАльныЕ обзоРы блокаторами рецепторов ангиотензина II. Так, именно с помощью длительно действующих дигидропиридиновых АК удалось обосновать необходимость лечения ИСАГ у пожилых, в настоящее время рассматривающейся как один из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов АГ. Так, исследование Syst-Eur включило 4695 больных ИСАГ в возрасте 60 лет и старше, рандомизированных к нитрендипину или плацебо; в качестве дополнительных препаратов допускали присоединение эналаприла или гидрохлоротиазида. Уже спустя в среднем 2 года наблюдения было установлено, что лечение нитрендипином снижало риск инсульта на 42 %, а всех сердечно-сосудистых осложнений – на 31 %. В связи с этим пациенты, получавшие плацебо, были переведены в группу, которой назначали активную терапию [9]. В исследовании Syst-Eur были специально сопоставлены группы больных, которым АК был назначен в начале лечения и позже – при прекращении применения плацебо. Оказалось, что более раннее назначение нитрендипина приводило к снижению частоты инсульта на 28 %, сердечно-сосудистых осложнений на 15 %, общей смертности на 13 %. Преимущество АК оказалось еще более заметным в группе пациентов, страдавших СД: количество названных неблагоприятных исходов уменьшилось на 60, 51 и 38 % соответственно [10]. Cреди результатов SystEur особое значение имеет уменьшение частоты сосудистой деменции на 50 %, достигнутое благодаря применению длительно действующего дигидропиридинового АК [11]. Было рассчитано, что лечение 1000 больных ИСАГ в течение 5 лет позволяет 19 из них полностью предотвратить развитие когнитивных расстройств. В исследовании Syst-Eur также удалось продемонстрировать благоприятное влияние АК на функцию почек. В группе, получавшей нитрендипин, частота почечной недостаточности уменьшилась на 64 %, появления протеинурии – на 33 %. Среди больных СД длительно действующий дигидропиридиновый АК снижал риск появления протеинурии на 71 % [12]. 14 ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 Исследование Syst-China было аналогичным Syst-Eur по дизайну: 2394 больных ИСАГ были рандомизированы к нитрендипину или плацебо. В качестве дополнительных препаратов использовали каптоприл, гидрохлоротиазид или их комбинацию. Спустя уже 2 года лечения стало ясно, что нитрендипин уменьшал частоту инсультов на 38 %, общую и сердечно-сосудистую смертность – на 39 %, смертность от инсультов – на 58 %, частоту всех неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов – на 37 % [13]. Положительное влияние АК кальция на прогноз сохранялось и в группах пациентов с ассоциированными факторами риска, в т. ч. у курильщиков [14]. Длительно действующие дигидропиридиновые АК при АГ были объектом сравнения с тиазидовыми диуретиками, в частности, в исследовании INSIGHT, в котором нифедипин-GITS и ко-амилозид (комбинация бендрофлуметиазида с калий-сберегающим диуретиком амилоридом) продемонстрировали практически одинаковую способность снижать риск сердечнососудистой смерти, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и мозгового инсульта [15]. В группе больных СД2, включенных в исследование INSIGHT, применение длительно действующего дигидропиридинового АК на 14 % (р = 0,03) cнизило риск названных выше событий, относившихся к первичной конечной точке, а также смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти. Кроме того, у пациентов, получавших длительно действующий АК, отмечено достоверно меньшее по сравнению с принимавшими диуретик число новых случаев СД2 (4,3 и 5,6 % соответственно; р = 0,023) [16]. Длительно действующий дигидропиридиновый АК и диуретик продемонстрировали практически одинаковую эффективность с точки зрения снижения АД и влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений в группе включенных в исследование INSIGHT пациентов, имевших ИСАГ [17]. Таким образом, длительно действующие дигидропиридиновые АК, исходя из результатов крупных контролируемых исследований, могут рассматриваться как обязательный компонент АГТ при АГ высокого/очень высокого риска, в т. ч. при ИСАГ и СД2. Следует подчеркнуть, что обоснование преимуществ этого класса препаратов не исчерпываются только опытом клинических исследований, в которых применяли амлодипин, нифедипинGITS и нитрендипин. Так, во многом благодаря фелодипину удалось обосновать необходимость достижения и поддержания целевых величин АД. Исследование HOТ, в котором оценивали целесообразность достижения целевого АД, включило 18 790 больных – представителей 26 стран в возрасте от 50 до 80 лет (в среднем 61,5 года), страдавших АГ с ДАД от 100 до 115 мм рт. ст. (в среднем 105 мм рт. ст.), которые были рандомизированы к целевому ДАД ≤ 90 мм рт. ст., ≤ 85 мм рт. ст. или ≤ 80 мм рт. ст. В качестве первого препарата назначали фелодипин, в качестве дополнительных применяли ИАПФ, β-адреноблокатор или тиазидовый диуретик. Кроме того, все больные, включенные в исследование HOT, были рандомизированы к приему ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут) или плацебо. ДАД было снижено в трех группах соответственно на 20,3, 22,3 и 24,3 мм рт. ст. Меньшие величины ДАД (в среднем 82,6 мм рт. ст.) были сопряжены с меньшей частотой сердечнососудистых осложнений, наименьший риск сердечно-сосудистой смерти был констатирован при ДАД 86,5 мм рт. ст. Дальнейшее снижение ДАД оказалось безопасным. Среди пациентов с СД2 риск основных сердечно-сосудистых осложнений уменьшился на 51 % (р = 0,005) при достижении величины ДАД ≤ 80 мм рт. ст. по сравнению с теми, у кого оно составило ≤ 90 мм рт. ст. Прием ацетилсалициловой кислоты снижал на 15 % (р = 0,03) по сравнению с плацебо число “больших” сердечнососудистых осложнений, количество острых инфарктов миокарда – на 36 % (р = 0,002), но при этом не оказывало заметного влияния на частоту мозгового инсульта [18]. Среди женщин влияние целевого АД на риск острого инфаркта миокарда оказалось более заметным, чем среди мужчин [19]. Основным результатом исследования HOT можно считать получение целевых величин АД, к которым следует АКТуАльныЕ обзоРы стремиться всем больным АГ для максимально возможного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений; при этом было установлено, что в состав комбинации АГП желательно включение фелодипина. FEVER [20] – очень крупное контролируемое клиническое исследование, включившее 9800 больных АГ – коренных жителей Китая в возрасте от 50 до 79 лет, имевших один и более сердечно-сосудистых факторов риска или сердечно-сосудистое заболевание, у которых в течение 6 недель, несмотря на предшествующую АГТ (гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут), АД оставалось на уровне 140–180/90–100 мм рт. ст. Эти пациенты были рандомизированы к приему комбинации фелодипина с гидрохлоротиазидом или плацебо (представители этой группы по-прежнему получали гидрохлоротиазид): продолжительность наблюдения составила 40 месяцев, каждые 3 месяца пациенты обследовались врачом. Основной задачей исследования FEVER было сопоставление частоты мозгового инсульта и других сердечнососудистых осложнений в двух группах. 9711 больных завершили исследование согласно протоколу; только 0,3 % были потеряны для наблюдения. В группе, получавшей фелодипин, АД снизилось в среднем со 154,2/91,0 до 137,3/82,5 мм рт. ст.; в группе, принимавшей плацебо, – со 154,4/91,3 до 142,5/85,0 мм рт. ст., различие между достигнутым в двух группах АД составило 4,2/2,1 мм рт. ст. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у получавших фелодипин было достигнуто снижение частоты смертельного и несмертельного мозгового инсульта на 27 % (р = 0,001), всех сердечно-сосудистых осложнений – на 27 % (р < 0,001), смерти от любой причины – на 31 % (р = 0,006). Следовательно, с ориентиром на результаты исследования FEVER можно сделать вывод о том, что применение фелодипина больными АГ позволяет добиваться дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. и когда они получают тиазидный диуретик, остающийся одним из наиболее эффективных инструментом управления долгосрочным прогнозом. Специальный анализ результатов исследования FEVER, результаты которого были опубликованы в 2010 г. [21], продемонстрировал, что на риск сердечно-сосудистых осложнений у обследованных больных наряду с более высоким САД и курением существенное влияние оказывали также мужской пол, пожилой возраст, СД и наличие сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо подчеркнуть, что результаты исследования FEVER, свидетельствующие в пользу высокой эффективности фелодипина у больных АГ, косвенно подтверждаются и ранее накопленным положительным опытом применения этого препарата. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в 23 центрах первичного звена здравоохранения в Швеции [22], установлено, что в течение 4 недель присоединение фелодипина в дозе 5, 10 или 20 мг/сут к метопрололу (100 мг/ сут) позволяет добиваться достоверно большего снижения АД и при этом характеризуется хорошей переносимостью. Ф.Т. Агеев и соавт. (2009) [23] оценили эффективность фелодипина и приверженность лечению этим препаратом 5474 пациентов с АГ, наблюдавшихся в 84 поликлинических медицинских учреждения Москвы. Все больные исходно не получали АК в течение не менее 2 недель, предшествующих включению в исследование; у всех исходно был констатирован высокий/очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. На основании результатов теста Мориски–Грина больные были разделены на две группы: с высокой и низкой приверженностью лечению. Продолжительность лечения фелодипином (Фелодип) составила 8 недель. Применение фелодипина оказалось эффективным (САД достигло ≤ 140 мм рт. ст. и/или снизилось на 20 мм рт. ст. и более по сравнению с исходной величиной, ДАД ≤ 90 мм рт. ст. и/или на 10 мм рт. ст. и более от исходного) у 98,4% с высокой приверженностью лечению и у 98,8 % с низкой. 90,1% больных с низкой приверженностью лечению и 89,7 % с высокой приверженностью изъявили желание продолжить прием фелодипина по окончании исследования. E. Podjarny и соавт. (1996) [24] изучили эффективность фелодипина с помо- щью амбулаторного суточного мониторирования АД. Начальная доза препарата составила 5 мг/сут. Если офисное ДАД составляло > 90 мм рт. ст. на 28-й день лечения, дозу фелодипина увеличивали до 10 мг/сут. Исходно и в конце исследования (84-й день приема фелодипина) всем больным выполняли 24-часовое мониторирование АД. К концу исследования АД снизилось со 158,0 ± 15,0/101,0 ± 8,4 до 138,0 ± 9,0/85,0 ± 5,0 мм рт. ст. (р < 0,001). С ориентиром на результаты амбулаторного суточного мониторирования АД у 82 % пациентов к концу исследования было достигнуто его снижение. Фелодипин не оказывал заметного влияния на частоту сердечных сокращений. Продемонстрирована тождественность эффективности пролонгированных форм фелодипина и исрадипина [25]. J. Lefebvre и соавт. (1998) [26] показали, что, исходя из результатов амбулаторного суточного мониторирования АД, фелодипин, амлодипин и нифедипин-GITS обусловливают одинаковое снижение АД. Фелодипин следует рассматривать и как компонент АГТ при тяжелой, в т. ч. рефрактерной, АГ. N. Nussinovitch и соавт. (1996) [27] оценили эффективность и переносимость фелодипина 52 пациентами с АГ III степени (исходное АД – 192,3 ± 31,9/114,3 ± 18,0 мм рт. ст.), у которых им заменяли ранее применявшиеся вазодилатоторы, в т. ч. нифедипин, или присоединяли к комбинации β-адреноблокатора с диуретиком. В результате лечения фелодипином удалось добиться существенного снижения АД (в среднем до 155,7 ± 19,5/93,8 ± 11,5 мм рт. ст.); при этом не было отмечено расстройств показателей, характеризующих обмен глюкозы, или ухудшения функции почек. Фелодипин в целом хорошо переносился, но у 6 пациентов его пришлось отменить из-за возникновения выраженной ортостатической гипотензии. D. Parra и соавт. (2000) [28] ретроспективно оценили динамику АД у 100 пациентов, в течение 9 месяцев наблюдавшихся в Veterans Affairs Medical Center, при переходе с амлодипина на другие АК. Оказалось, что переход на нифедипин пролонгированного высвобождения, дилтиазем замедлен- ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 15 АКТуАльныЕ обзоРы ного высвобождения или фелодипин (50 % от эквивалентной дозы амлодипина) позволяет добиваться дальнейшего достоверного снижения САД и среднего АД. Переход на фелодипин, в отличие от других АК, не требует титрования дозы препарата. Как и другие длительно действующие дигидропиридиновые АК, фелодипин является препаратом выбора лечения АГ у пожилых. F.H. Leenen и соавт. (2010) [29] продемонстрировали, что в сопоставлении с молодыми пациентами у пожилых фармакодинамика фелодипина меняется незначительно, что во многом определяет его высокую безопасность у этой категории больных. Преимущество фелодипина у пожилых заключается также и в установленной в клинических исследованиях способности этого препарата корректировать умеренные когнитивные расстройства, связанные с сосудистой деменцией [30]. Одним из обстоятельств, существенно ограничивающих применение многих АК, особенно дигидропиридиновых, например нифедипина и амлодипина, является развитие отеков лодыжек [31]. Установлено, что частота отеков, возникающих при приеме фелодипина, достоверно меньше, чем у амлодипина. R.M. Schaefer и соавт. (1998) [32] оценили частоту возникновения отеков при применении фелодипина (2,5 мг/ сут) или амлодипина (5 мг/сут) у 535 пациентов с АГ (САД – 160–220 мм рт. ст. и/или ДАД – 90–115 мм рт. ст.) в возрасте старше 65 лет. Если величина АД превышала 160/90 мм рт. ст. на 3-й или 6-й неделях лечения, дозу фелодипина увеличивали до 5–10, а дозу амлодипина – до 10 мг/сут. Оба препарата в одинаковой степени снижали АД. Тем не менее отеки лодыжек достоверно реже возникали при приеме фелодипина, чем амлодипина (32 и 43 % соответственно (р = 0,007). Меньшая по сравнению с амлодипином и другими длительно действующими дигидропиридиновыми АК способность фелодипина провоцировать отеки лодыжек может быть связанной с тем, что он в меньшей степени, чем другие АК, вызывает дисбаланс между тонусом артериол и венул нижних конечностей. M. Bicchi и соавт. (1998) [33] c помощью окклю- 16 ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 зионной венозной плетизмографии оценили динамику венозного кровотока и показатели, характеризовавшие растяжимость венозной стенки, в течение 24 часов после приема фелодипина у пациентов с АГ. На 1-й, 7-й и 30-й дни лечения венозный кровоток в покое увеличивался между 4 и 8 часами после приема фелодипина, но к 24-му часу этот показатель всегда возвращался к нормальным значениям. Венозный отток после приема фелодипина достоверно не изменялся. Таким образом, отмеченное в клинических исследованиях снижение частоты отеков лодыжек при применении фелодипина по сравнению с другими АК может быть обосновано с патогенетических позиций. Фелодипин – длительно действующий дигидропиридиновый АК, опыт применения которого накоплен при АГ, ассоциированной с хронической болезнью почек, при которой, как известно, добиться целевого АД чрезвычайно сложно. Оптимизация АГТ у пациентов, имеющих признаки почечного поражения (альбуминурия, снижение скорости клубочковой фильтрации), играет принципиально важную роль с точки зрения как торможения необратимого ухудшения функции почек, так и предупреждения потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Специально проведенный анализ результатов исследования HOT [36] показал, что АГТ, включающая фелодипин, сохраняет свою эффективность с точки зрения достижения целевого ДАД и при креатининемии > 1,5 мг/дл. Следует подчеркнуть также, что умеренная гиперкреатининемия в исследовании HOT была сопряжена с увеличением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,58 раза (p < 0,001), мозгового инсульта – в 1,5 (p = 0,011); сердечно-сосудистая смертность возрастала в 1,8 раза (p < 0,001), общая смертность – в 1,65. Аргументом в пользу применения фелодипина в составе комбинированной АГТ у пациентов с хронической болезнью почек может служить возможность улучшения с его помощью внутрипоченой гемодинамики и экскреторной функции почек. Так, A. Schmitz (1987) [37] в острой пробе (однократный прием фелодипина здоровыми испытуемыми) показал, что этот препарат достоверно снижает почечное сосудистое сопротивление и увеличивает экскрецию натрия. Способность снижать почечное сосудистое сопротивление сохраняется у фелодипина и у пожилых, исходно имеющих более высокие значения данного показателя [38]. Повышению эффективности АГТ при хронической болезни почек может способствовать также и установленное у фелодипина выраженное натрийуретическое действие [39]. Продемонстрировано, что фелодипин сохраняет свой натрийуретический эффект и по-прежнему уменьшает почечное сосудистое сопротивление и у пациентов со стойким снижением клиренса эндогенного креатинина [40]. Увеличение экскреции натрия и снижение почечного сосудистого сопротивления, наблюдающиеся при применении фелодипина, делают особенно перспективной комбинацию этого препарата с ИАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или прямыми ингибиторами ренина. В пользу обоснованности рассмотрения использования фелодипина в качестве самостоятельного компонента нефропротективной стратегии свидетельствуют результаты исследования NEPHROS [41], включившего 158 пациентов с недиабетическими хроническими заболеваниями почек и неконтролируемой (ДАД > 95 мм рт. ст.) АГ, которые были рандомизированы к приему рамиприла, фелодипина и их комбинации. Во всех группах в качестве целевого рассматривали величины ДАД < 90 мм рт. ст. Оценку динамики почечного поражения проводили исходя из изменения величин альбуминурии, клиренса эндогенного креатинина и иогексола. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 месяца. Достигнутая степень снижения САД и ДАД во всех трех группах была примерно одинаковой, однако темп снижения скорости клубочковой фильтрации оказался наименьшим в группе, получавшей комбинацию фелодипина с рамиприлом. Результаты ряда клинических исследований [42–44] свидетельствуют о том, что у больных легочной гипертензией, ассоциированной с хронической АКТуАльныЕ обзоРы тенденцию к замедлению прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов, получавших амлодипин; эта тенденция стала статистически достоверной в подгруппе с максимальными исходными величинами САД. Таким образом, длительно действующие дигидопиридиновые АК, особенно отдельные их представители, в частности фелодипин, – препараты, показания к применению которых в ближайшее время продолжат расширяться. Наряду с ИСАГ и распространенным атеросклерозом фелодипин и включающие его комбинации АГП перспективны для широкого использования при хронической болезни почек, синдроме обструктивного апноэ во время сна, АГ высокого/очень высокого риска, а также легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ. Таким образом, длительно действующие дигидропиридиновые АК могут претендовать на роль универсального инструмента достижения целевого АД, применимого в т. ч. в трудных клинических ситуациях (ИСАГ у пожилых, АГ, ассоциированная с коморбидными состояниями и/или поражением органов-мишеней). обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), применение фелодипина позволяет уменьшать легочное сосудистое сопротивление, среднее давление в легочной артерии с одновременным увеличением сердечного выброса и ударного объема. Эти данные обосновывают применение фелодипина для лечения как легочной, так и системной АГ у пациентов, страдающих ХОБЛ, а также диктуют необходимость целенаправленного изучения эффективности фелодипина при синдроме обструктивного апноэ во время сна – состоянии, при котором АГ значительно нарастает во время эпизодов гипоксии и в связи с этим плохо отвечает на комбинированную АГТ [45]. Одним из показаний к применению длительно действующих дигидропиридиновых АК, значение которого в ближайшее время будет неуклонно возрастать, является атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий – эта локализация особенно четко указывает на распространенность атеросклероза. В исследовании ELSA установлено, что дигидропиридиновый АК лацидипин достоверно замедляет прирост толщины комплекса интимамедиа в общих сонных артериях по сравнению с β-адреноблокатором атенололом [34]. Исследование CAMELOT [35] было посвящено сопоставлению влияния амлодипина и эналаприла на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца, подтвержденной при коронароангиографии (стеноз коронарных артерий > 20 %), с ДАД < 100 мм рт. ст. (исходное АД составило в среднем 129/78 мм рт. ст.). Пациенты были рандомизированы к приему амлодипина, эналаприла или плацебо; основным критерием эффективности был результат сопоставления частоты сердечнососудистых осложнений у принимавших амлодипин и получавших плацебо. В процессе лечения АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт. ст. у получавших плацебо, снизилось на 4,8/2,5 мм рт. ст. у принимавших амлодипин и 4,9/2,4 мм рт. ст. у принимавших эналаприл (p < 0,001 для обеих групп против плацебо). Прием амлодипина обусловил достоверное по сравнению с получавшими плацебо снижение частоты сердечнососудистых событий (16,6 и 23,1 % соответственно; р = 0,003). С помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования удалось констатировать 1. Glynn LG, Murphy AW, Smith SM, et al. 6. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. delayed antihypertensive therapy on outcome Interventions used to improve control of blood Dose-related increase in mortality in patients in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J. pressure in patients with hypertension. Cochrane with coronary heart disease. Circulation Database Syst Rev 2010;(3):CD005182. 1995;92(5):1326–31. лИТЕРАТуРА Hypertens 2004;22:847–57. 11. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. Prevention 2. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагности- 7. Dahlof B, Sever P, Poulter NR, et al., ASCOT of dementia in randomised double-blind place- ка и лечение артериальной гипертензии. Investigators. Prevention of cardiovascular bo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Рекомендации Российского медицинского events with antihypertensive regimen of amlo- (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352:1347–51. общества по артериальной гипертонии dipine adding perindopril as required versus 12. Voyaki S.M, Staessen JA, Thijs L, et al. Follow-up и общества atenolol adding bendoflumethiazide as required of renal function in treated and untreated older кардиологов) // Системные гипертензии. in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes patients with isolated systolic hypertension. 2010. № 3. С. 5–26. Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Всероссийского научного 3. Zoungas S, de Galan BE, Ninomiya T, et al. Combined effects of routine blood pressure low- Lancet 2005;366:895–906. Investigators. J Hypertens 2001;19:511–19. 13. Liu L, Wang JG, Gong L. Comparison of active ering and intensive glucose control on macrovas- 8. Jameson K, Weber MA, Bakris GL, et al., treatment and placebo in older Chinese patients cular and microvascular outcomes in patients with ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus with isolated systolic hypertension. Systolic type 2 diabetes: New results from the ADVANCE amlodipine or hydrochlorothiazide for hyperten- Hypertension in China (Syst-China) Collaborative trial. Diabetes Care 2009;32(11):2068–74. sion in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 4. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans 359:2417–28. Group J Hypertens 1998;16(12 Pt 1):1823–9. 14. Wang JG, Staessen JA, Fagard R. Risks of smok- GW, Byington RP, et al. Effects of intensive 9. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised ing in treated and untreated older Chinese blood-pressure control in type 2 diabetes mel- double-blind comparison of placebo and active patients with isolated systolic hypertension. J litus. N Engl J Med 2010;362(17):1575–85. treatment for older patients with isolated sys- 5. Waeber B, Mourad JJ, O’Brien E. Nighttime blood pressure: a target for therapy? Curr Hypertens Rep 2010;12(6):474–79. 18 BPLA): a multicentre randomized controlled trial. ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 tolic hypertension. Lancet 1997;350:757–64. Hypertens 2001;19:187–92. 15. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. 10. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Morbidity and mortality in patients randomised Trial Investigators. Effects of immediate versus to double-blind treatment with a long-acting АКТуАльныЕ обзоРы calcium-channel blocker or diuretic in the moderate hypertension: a comparison between Study on Atherosclerosis (ELSA), a random- International Nifedipine GITS study: Intervention office and ambulatory blood pressure moni- ized, double-blind, long-term trial. Circulation as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). toring. J Hum Hypertens 1996;10(Suppl. Lancet 2000;356(9227):366–72. 3):S153–S156. 2002;106:2422–27. 35. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al, CAMELOT 16. Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al. Outcomes 25. Ganz MB, Saska BA. Safety and efficacy of Investigators. Effect of antihypertensive agents with nifedipine GITS or Co-amilozide in hyperten- therapeutically equivalent doses of sustained- on cardiovascular events in patients with coro- sive diabetics and nondiabetics in Intervention as release formulations of isradipine and felodipine. nary disease and normal blood pressure: the a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension Congest Heart Fail 2003;Suppl. 2:1–4. CAMELOT study: a randomized controlled trial. 2003;41(3):431–36. 26. Lefebvre J, Poirier L, Archambault F, et al. JAMA 2004;292(18):2217–25. 17. Mancia G, Ruilope L, Palmer C, et al. Effects Comparative effects of felodipine ER, amlodipine 36. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, et al. Renal of nifedipine GITS and diuretics in isolated sys- and nifedipine GITS on 24 h blood pressure con- function and intensive lowering of blood pres- tolic hypertension – a subanalysis of the INSIGHT trol and trough to peak ratios in mild to moder- sure in hypertensive participants of the hyper- study. Blood Press 2004;13(5):310–15. ate ambulatory hypertension: a forced titration tension optimal treatment (HOT) study. J Am 18. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. study. Can J Cardiol 1998;14(5):682–88. Soc Nephrol 2001;12(2):218–25. Effects of intensive blood-pressure lowering and 27. Nussinovitch N, Carroll J, Shamiss A, et al. 37. Schmitz A. Acute renal effects of oral felo- low-dose aspirin in patients with hypertension: Felodipine in the treatment of severe refractory dipine in normal man. Eur J Clin Pharmacol principal results of the Hypertension Optimal hypertension. J Hum Hypertens 1996;10(Suppl. Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study 3):S165–67. Group. Lancet 1998;351(9118):1755–62. 19. Kjeldsen SE, Kolloch RE, Leonetti G, et al. 28. Parra D, Beckey NP, Korman L. Retrospective Haemodynamic and renal effects of felodipine in evaluation of the conversion of amlodipine young and elderly subjects. Eur J Clin Pharmacol Influence of gender and age on preventing car- to diovascular disease by antihypertensive treat- Pharmacotherapy 2000;20(9):1072–78. ment and acetylsalicylic acid. The HOT study. J Hypertens 2000;18(5):629–42. alternative calcium channel blockers. acute haemodynamic and renal effects of oral antihypertensive profile of amlodipine and felodipine and ramipril in healthy subjects. Eur J felodipine-ER in younger versus older patients Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005;23(12):2157–72. 1998;54(8):595–601. 39. Hasselgren B, Edgar B, Johnsson G, Rönn O. The 29. Leenen FH, Coletta E. Pharmacokinetic and 20. Liu L, Zhang Y, Liu G, FEVER Study Group. The randomized long-term placebo-controlled trial 1987;32(1):17–22. 38. Lernfelt B, Landahl S, Johansson P, et al. 2010;56(6):669–75. 30. Lehrl S, Grossel E, Eicke C. Effectiveness of felodipine in hypertensive patients with mild Clin Pharmacol 1993;45(4):327–32. 40. Huysmans FT, van Hamersvelt HW, Sluiter HE, et al. Acute renal effects of felodipine in hypertensive patients with kidney disease. Kidney Int Suppl 1992;36:S106–09. 21. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Zanchetti A, FEVER cerebral cognition disorders in a randomized 41. Herlitz H, Harris K, Risler T, et al. The effects of Study Group. Effects of individual risk factors double-blind study. Dtsch Med Wochenschr an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the on the residual risk of cardiovascular events 2000;125(45):1350–55. progression of renal disease: the Nephros Study. in a population of treated Chinese patients 31. Dougall HT, McLay J. A comparative review of with hypertension: data from the Felodipine the adverse effects of calcium antagonists. Drug Event Reduction (FEVER) study. J Hypertens 2010;28(10):2016–25. Saf 1996;15(2): 91–106. 32. Schaefer RM, Aldons PM, Burgess ED, et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2158–65. 42. Bratel T, Hedenstierna G, Nyquist O, Ripe E. The use of a vasodilator, felodipine, as an adjuvant to long-term oxygen treatment in COLD patients. Eur Respir J 1990;3(1):46–54. 22. Brun J, Freberg L, Kronmann P, et al. Optimal Improved tolerability of felodipine compared felodipine dose when combined with meto- with amlodipine in elderly hypertensives: a ran- prolol in arterial hypertension: a Swedish domised, double-blind study in 535 patients, improves multicenter study within primary health focusing on vasodilatory adverse events. The chronic obstructive pulmonary disease. Chest care. Swedish General Practitioner Felodipine International Study Group. Int J Clin Pract Study Group. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 1998;52(6):381–86. 43. Sajkov D, McEvoy RD, Cowie RJ, et al. Felodipine pulmonary hemodynamics in 1993;103(5):1354–61. 44. Sajkov D, Wang T, Frith PA, et al. A comparison 33. Bicchi M, Vedovini G, Cappelli R, et al. Effect of two long-acting vasoselective calcium antag- 23. Агеев Ф.Т., Деев А.Д. Применение фелодипина of felodipine on arterial blood flow and venous onists in pulmonary hypertension secondary to в амбулаторной практике: оценка клинической function at rest in patients with mild essential эффективности и приверженности к лечению hypertension. Angiology 1998;49(5):373-80. 15(Suppl. 4):S60–S64. COPD. Chest 1997;111(6):1622–30. 45. Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Артериальная 34. Zanchetti A, Bold G, Hennig M, et al. Calcium гипертония и синдром обструктивного апноэ Кардиология, 2009. Т. 49. № 1. С. 30–33. antagonist lacidipin slows down progres- во время сна. В кн.: Чазов Е.И., Чазова И.Е. 24. Podjarny E, Korzets Z, Bernheim J. Efficacy of sion of asymptomatic carotid atherosclerosis. Руководство по артериальной гипертонии. low felodipine dose monotherapy in mild-to- Principal results of the European Lacidipine М., Media Medica, 2005. С. 182–200. у больных с артериальной гипертензией // Информация об авторе: Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, декан факультета довузовского образования ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected] ФАРМАТЕКА № 14 — 2011 19
