Применение эстрогенов в программах ВРТ: обзор литературы.
advertisement
Применение эстрогенов в программах ВРТ: обзор литературы Центр репродукции и генетики «ФертиМед», Москва Кафедра эндокринологии ФПКМР РУДН, Москва План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ) в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы Показания к применению эстрогенов для ВРТ • Основная мишень – эндометрий • Поддержка ранних сроков беременности • Подготовка яичников к стимуляции Показания к применению эстрогенов (инструкция) Дивигель Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства. Прогинова Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при климактерических расстройствах, инволютивных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактерическом периоде, а также симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или стерилизации. Профилактика постменопаузального остеопороза Эстрожель Эстрогендефицитные состояния (ощущение жара, потливость, нарушения сна, головокружение, раздражительность, атрофические изменения органов урогенитальной системы), постменопаузный остеопороз (профилактика). Противопоказания к применению эстрогенов Дивигель Причины немедленного прекращения терапии: Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или …….; беременность. Эстрожель Противопоказания Злокачественные опухоли молочной железы и эндометрия, тяжелые нарушения функции печени, маточные кровотечения неясной этиологии, тромбоэмболические заболевания, беременность. Противопоказания к применению эстрогенов Прогинова ЗГТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Если беременность выявляется во время приема препарата Прогинова, прием препарата следует прекратить. Крупномасштабные эпидемиологические исследования стероидных гормонов, используемых для контрацепции или ЗГТ, не выявили увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые принимали такие гормоны до беременности, а также тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности. План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы Эстрадиол и ЭКО Высокий уровень эстрадиола не оказывает неблагоприятного влияния на исход ЭКО 130 53 46 29 16 N = 274 Wu et al. Влияние уровня эстрадиола на исход ЭКО Уровень Е2, пмоль/л < 6 000 6 000-12 000 12 000-18 000 > 18 000 Влияние уровня эстрадиола на исход ЭКО Уровень эстрадиола коррелирует с количеством полученных ооцитов и эмбрионов хорошего качества. Частота наступления беременности статистически значимо не отличается в группах с высоким, средним и низким уровнем эстрадиола. План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы ЭКО с донорскими ооцитами: подготовка эндометрия Sheffer-Mimouni G. и соавт. , 2002 134 родов одним плодом Частота врожденных пороков развития составила 2,2%, Частота кровотечений в первом триместре беременности 43% Krieg S. и соавт., 2008 78 беременностей после ЭКО с донорскими ооцитами и 108 беременностей после ЭКО с аутологичными ооцитами. Частота преждевременных родов, гестоза, гестационного диабета и патологии плаценты, а также вес плода при рождении не отличались между группами и не зависели от возраста матери. 205 беременных после донации ооцитов 205 беременных после ИКСИ Пары подобраны по возрасту, паритету, числу плодов и этнической принадлежности При беременности, наступившей в программе донорства ооцитов, повышен риск развития кровотечения в первом триместре и позднего гестоза. Не выявлено отличий в сроке родов, росте и весе плодов План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы Поддержка лютеиновой фазы для ВРТ: обзор 2011 9 исследований 1571 циклов ЭКО Вероятность наступления клинической беременности Пероральные формы Трансдермальные формы Вагинальные формы Пероральные+трансдермальные формы Вероятность наступления прогрессирующей беременности Вероятность самопроизвольных выкидышей Анализ подгрупп: протоколы стимуляции и частота наступления беременности Гонадотропины + агонист ГнРГ Гонадотропины + антагонист ГнРГ Результаты Мета-анализ 9 исследований, включавших 1571 циклов ЭКО, выявил повышение частоты наступления клинической беременности в подгруппе женщин, принимавших прогестерон + трансдермальный эстрадиол по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон. По остальным параметрам не выявлено статистически значимых отличий. Fertil Steril, 2015 15 исследований 2406 циклов ЭКО Частота наступления беременности в зависимости от способа введения эстрогенов Пероральные формы Вагинальные формы Трансдермальные формы Частота наступления беременности в зависимости от дозы эстрогенов 6 мг в сутки 4 мг в сутки 2 мг в сутки Результаты Анализ 15 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 2406 циклов ЭКО, не выявил повышения частоты наступления клинической беременности у женщин, принимавших прогестерон + эстрадиол перорально по сравнению с женщинами, принимавшими только прогестерон. Поддержка лютеиновой фазы и риск кровотечения в цикле ЭКО Прием 4 мг эстрадиола валерата не влияет на частоту наступления беременности, но статистически значимо повышает частоту имплантации и снижает частоту кровяных выделений в лютеиновую фазу n=53 n=55 Не выявлено отличий в частоте наступления и прогрессирования беременности в группах пациенток, принимавших и не принимавших эстрадиола Частота наступления беременности и родов в группах с разной поддержкой План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы Подготовка к переносу размороженных эмбрионов: мета-анализ 20 исследований, из них 13 ретроспективных Подготовка к переносу размороженных эмбрионов: ЕЦ против модифицированного ЕЦ Подготовка к переносу размороженных эмбрионов: ЕЦ против ЗГТ Подготовка к переносу размороженных эмбрионов: ЕЦ против аГнРГ+ЗГТ Подготовка к переносу размороженных эмбрионов: проспективное многоцентровое исследование План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы 737 циклов переноса эмбрионов в программе донации ооцитов ЗГТ: 6 мг эстрадиола валерата 800 мг микронизированного прогестерона Исходы беременности в зависимости от толщины эндометрия Исходы беременности в зависимости от толщины эндометрия Не выявлено статистически значимой зависимости между уровнем эстрадиола и толщиной эндометрия в циклах ЭКО/ИКСИ со стимуляцией яичников с антагонистом . У пациенток с эндометрием менее 9,8 мм выше риск потери беременности. План доклада • Показания и противопоказания к назначению эстрогенов • Влияние уровня эстрадиола на исходы ВРТ • Течение беременности после ЭКО с донорскими ооцитами • Поддержка ЛФ в циклах стимуляции для ЭКО • Криоперенос: естественный цикл или ЗГТ? • «Тонкий» эндометрий • Эстрогенный прайминг • Выводы 8 исследований: 7 ретроспективных и 1 РКИ Протокол стимуляции с антагонистом В 6 исследованиях применяли эстрадиол и антагонист В 6 исследованиях использовали пластырь с эстрадиолом, в 2 назначали эстрадиол перорально Частота отмены цикла и эстрогенный прайминг Частота наступления беременности на начатый цикл Мета-анализ 7 исследований 1056 пациентов: 450 с эстрогеннным праймингом, 606 контроль Результаты: При использовании эстрогенного прайминга увеличивается длительность стимуляции, общее количество полученных ооцитов, количество зрелых ооцитов, снижается частота отмены цикла. Нет отличий в частоте наступления беременности: OR 1.22 (0.89-1.68) ВЫВОДЫ Прием препаратов эстрадиола не оказывает отрицательного влияния на течение беременности и перинатальный исход. Частота наступления беременности и родов не отличаются при переносе размороженных эмбрионов в естественном цикле и на фоне ЗГТ Имеется тенденция к повышению частоты наступления беременности после ЭКО при трансдермальном применении эстрадиола в лютеиновую фазу Эстрогенный прайминг у пациенток со слабым ответом на стимуляцию снижает риск отмены цикла и проводит к повышению частоты наступления беременности Опыт зарубежных коллег Австрия Израиль США Турция Швейцария Германия Испания Швеция Поддержка ЛФ в «свежих» циклах ЭКО назначают эстрогены 50% Донорские программы назначают эстрогены 100% Криопереносы назначают эстрогены 100% Тонкий эндометрий не назначают эстрогены в 100%