доклинические исследования общетоксических свойств

184
Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå
ÄÎÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß ÎÁÙÅÒÎÊÑÈ×ÅÑÊÈÕ
ÑÂÎÉÑÒÂ ÏÐÅÏÀÐÀÒÎÂ ÑÂÅÐÕÌÀËÛÕ ÄÎÇ ÀÍÒÈÒÅË
Ê ÝÍÄÎÃÅÍÍÛÌ ÐÅÃÓËßÒÎÐÀÌ
Ã.Â.Êàðïîâà, Ò.È.Ôîìèíà, Ò.Â.Âåòîøêèíà, Ò.Þ.Äóáñêàÿ, Î.Ë.Âîðîíîâà,
Å.À.Òèìèíà, Å.Â.Àáðàìîâà, Ë.À.Åðìîëàåâà, À.Â.Ïåðîâà
ÃÓ ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, Òîìñê
Ïðîâåäåíî äîêëèíè÷åñêîå èçó÷åíèå áåçîïàñíîñòè 6 ïðåïàðàòîâ ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë
ê ýíäîãåííûì ðåãóëÿòîðàì. Ïîêàçàíî, ÷òî îíè ÿâëÿþòñÿ îòíîñèòåëüíî áåçâðåäíûìè,
õîðîøî ïåðåíîñÿòñÿ æèâîòíûìè â äîçàõ, áîëåå ÷åì â 1000 ðàç ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêóþ äîçó äëÿ ÷åëîâåêà, è íå îêàçûâàþò îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íà îðãàíèçì
ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë, îñòðàÿ òîêñè÷íîñòü, õðîíè÷åñêàÿ òîêñè÷íîñòü,
ìåñòíîðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå, äîêëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèå
 íàñòîÿùåå âðåìÿ ê êëèíè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ
ðàçðåøåí ðÿä ïðåïàðàòîâ, îòíîñÿùèõñÿ ê íîâîìó
êëàññó ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñò⠗ ñâåðõìàëûõ äîç
àíòèòåë (ÑÌÄ ÀÒ) [8,9]. Öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ áûëî èçó÷åíèå îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ (îñòðàÿ, õðîíè÷åñêàÿ òîêñè÷íîñòü è ìåñòíîðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå) 6 ïðåïàðàòîâ ÑÌÄ ÀÒ.
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Èññëåäîâàíèÿ ïðîâåäåíû â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäè÷åñêèìè óêàçàíèÿìè ïî èçó÷åíèþ îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ [6].
Èñïûòóåìûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà: àíàôåðîí (ÑÌÄ ÀÒ ê ÈÔÍ-γ â ðàçâåäåíèÿõ Ñ12+
Ñ30+Ñ200), àðòðîôîîí (ÑÌÄ ÀÒ ê ÔÍÎ-α â
ðàçâåäåíèÿõ Ñ12+Ñ30+Ñ200), àôàëà (ÑÌÄ ÀÒ ê
ïðîñòàòîñïåöèôè÷åñêîìó àíòèãåíó â ðàçâåäåíèÿõ
Ñ12+Ñ30+Ñ200), èìïàçà (ÑÌÄ ÀÒ ê NO-ñèíòàçå
â ðàçâåäåíèÿõ Ñ12+Ñ30+Ñ200), ïîýòàì (ÑÌÄ ÀÒ
ê ýðèòðîïîýòèíó â ðàçâåäåíèÿõ Ñ12+Ñ30+Ñ200)
è ïðîïðîòåí-100 (ÑÌÄ ÀÒ ê áåëêó S-100 â ðàçâåäåíèÿõ Ñ1000) ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé áåñöâåòíóþ
æèäêîñòü — ãîìåîïàòè÷åñêèå ðàçâåäåíèÿ àôôèííîî÷èùåííûõ àíòèòåë ê ñîîòâåòñòâóþùèì ýíäîãåííûì ðåãóëÿòîðàì â ðàñòâîðå (ýêâèâàëåíòíàÿ
êîíöåíòðàöèÿ 10—24 ìàññîâûõ äîëåé).
Ýêñïåðèìåíòû ïîñòàâëåíû íà ïîëîâîçðåëûõ
áåëûõ íåëèíåéíûõ êðûñàõ è ìûøàõ ðàçâîäêè
ëàáîðàòîðèè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî áèîìîäåëèðî-
âàíèÿ ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, à
òàêæå íà êðîëèêàõ ïîðîäû øèíøèëëà ðàçâîäêè
ïèòîìíèêà “Ðàññâåò” (ã. Òîìñê). Ñîäåðæàíèå èõ
îñóùåñòâëÿëîñü â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðàâèëàìè, ïðèíÿòûìè Åâðîïåéñêîé êîíâåíöèåé ïî çàùèòå ïîçâîíî÷íûõ æèâîòíûõ (Ñòðàñáóðã, 1986).
Îñòðóþ òîêñè÷íîñòü èñïûòóåìûõ ïðåïàðàòîâ
îïðåäåëÿëè ïðè îäíîêðàòíîì (àðòðîôîîí, ïðîïðîòåí-100) èëè äâóêðàòíîì ÷åðåç 3 ÷ (àíàôåðîí, àôàëà, èìïàçà, ïîýòàì) ââåäåíèè ïðåïàðàòîâ â ìàêñèìàëüíî äîïóñòèìîì îáúåìå â çàâèñèìîñòè îò ïóòè ââåäåíèÿ [6]: ìûøàì — âíóòðèæåëóäî÷íî â äîçå 25 ìë/êã è âíóòðèáðþøèííî â
äîçå 50 ìë/êã; êðûñàì — âíóòðèæåëóäî÷íî â äîçå
15 ìë/êã è âíóòðèáðþøèííî â äîçå 25 ìë/êã.
Ïðè èññëåäîâàíèè õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè
ïðåïàðàòû ÑÌÄ ÀÒ ââîäèëè êðûñàì â äîçàõ 7.5
è 15.0 ìë/êã (ïåðâàÿ äîçà áëèçêà ê ýôôåêòèâíîé,
âòîðàÿ — ñîîòâåòñòâóåò ìàêñèìàëüíî äîïóñòèìîìó îáúåìó äëÿ âíóòðèæåëóäî÷íîãî ââåäåíèÿ) 7
ðàç â íåäåëþ. Â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ââîäèëè
äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó â îáúåìå 15 ìë/êã. Êðîëèêè ïîëó÷àëè ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû â äîçå
ñóòî÷íîé íîðìû ïèòüÿ — 50 ìë/êã åæåäíåâíî
(âîäó ýòèì æèâîòíûì íå äàâàëè) â òå÷åíèå 6 ìåñ.
 êàæäóþ ãðóïïó âõîäèëî 10 æèâîòíûõ (5 ñàìöîâ è 5 ñàìîê).
Î òîêñè÷íîñòè èñïûòóåìûõ ñðåäñòâ ñóäèëè
ïî îáùåìó ñîñòîÿíèþ, äèíàìèêå îáùåé ìàññû,
òåìïåðàòóðå òåëà, äàííûì èññëåäîâàíèÿ ïîêàçà-
185
òåëåé ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, êîñòíîãî ìîçãà,
ôóíêöèè ïå÷åíè, ïî÷åê, ÖÍÑ, ñåðäöà (ÝÊÃ), à
òàêæå ïî ðåçóëüòàòàì ìîðôîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ âíóòðåííèõ îðãàíîâ è èõ ìàññû (ãîëîâíîé
ìîçã, ñåðäöå, ëåãêîå, ïå÷åíü, òèìóñ, ñåëåçåíêà,
ïî÷êè, æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò, íàäïî÷å÷íèêè, ïîëîâûå æåëåçû, ïîäæåëóäî÷íàÿ è ùèòîâèäíàÿ æåëåçà, ãèïîôèç) [2-5,10]. Èññëåäîâàíèÿ
êðûñ ïðîâîäèëè ÷åðåç 3 è 6 ìåñ ââåäåíèÿ ïðåïàðàòîâ è ÷åðåç 2 íåä ïîñëå èõ îòìåíû. Êðûñ
çàáèâàëè ïóòåì äåêàïèòàöèè ïîä ýôèðíûì íàðêîçîì. Ó êðîëèêîâ ÷åðåç 3 è 6 ìåñ ââåäåíèÿ çàáèðàëè êðîâü èç êðàåâîé âåíû óõà äëÿ îïðåäåëåíèÿ
ïàðàìåòðîâ îáùåãî àíàëèçà êðîâè è áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé. ×åðåç 6 ìåñ ïðîèçâîäèëè
ýâòàíàçèþ êðîëèêîâ (âíóòðèâåííîå ââåäåíèå íàñûùåííîãî ðàñòâîðà KCl, 1 ìë/êã). Ïîñëå îñòàíîâêè ñåðäöà æèâîòíûõ âñêðûâàëè, ïðîèçâîäèëè
çàáîð ìî÷è äëÿ áèîõèìè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ è
âíóòðåííèõ îðãàíîâ äëÿ èõ ìàêðî- è ìèêðîñêîïè÷åñêîãî èçó÷åíèÿ.
Ïîëó÷åííûå ïðè èññëåäîâàíèè öèôðîâûå
äàííûå îáðàáàòûâàëè ñ ïðèìåíåíèåì t êðèòåðèÿ
Ñòüþäåíòà è êðèòåðèÿ Ìàííà—Óèòíè [1].
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Îäíîêðàòíîå ââåäåíèå èñïûòóåìûõ ñðåäñòâ â
ìàêñèìàëüíî âîçìîæíûõ äîç íå âûçûâàëî ëåòàëüíîñòè æèâîòíûõ, ÷òî íå ïîçâîëèëî óñòàíîâèòü ïàðàìåòðû îñòðîé òîêñè÷íîñòè ïðåïàðàòîâ.
 ñâÿçè ñ ýòèì çà ËÄ50 ìîæíî óñëîâíî ïðèíÿòü
âåëè÷èíó áîëüøóþ ââåäåííûõ ìàêñèìàëüíî äîïóñòèìûõ äîç ïðåïàðàòîâ ñîîòâåòñòâåííî ïóòè
ââåäåíèÿ, ÷òî äàåò îñíîâàíèå îòíåñòè èçó÷åííûå
ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà ñîãëàñíî ÃÎÑÒ 12.1.00776 ê 4-ìó êëàññó (ìàëîîïàñíûå âåùåñòâà) [7].
Ïðè èññëåäîâàíèè õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè âûÿâëåíî, ÷òî ââåäåíèå èñïûòóåìûõ ïðåïàðàòîâ åæåäíåâíî â äîçàõ 7.5 è 15.0 ìë/êã âíóòðèæåëóäî÷íî êðûñàì è ïðè ïîòðåáëåíèè ýòèõ
ïðåïàðàòîâ êðîëèêàìè â äîçå 50 ìë/êã â òå÷åíèå 6 ìåñ íå âûçûâàëî ãèáåëè æèâîòíûõ; íå íàáëþäàëîñü èçìåíåíèÿ ïîâåäåíèÿ, àïïåòèòà, âûäåëåíèé, ñîñòîÿíèÿ ñëèçèñòûõ, øåðñòè, êîæè è
äð. Íå âûÿâëåíî ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé èçó÷åííûõ ïîêàçàòåëåé, õàðàêòåðèçóþùèõ ôóíêöèè
îñíîâíûõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ è ñèñòåì (òåìïåðàòóðà è ìàññà òåëà, ñîñòîÿíèå ïåðèôåðè÷åñêîé
êðîâè, êîñòíîãî ìîçãà, ïå÷åíè, ïî÷åê, ÝÊÃ, ÖÍÑ).
Ïàòîìîðôîëîãè÷åñêîå (ìàêðî- è ìèêðîñêîïè÷åñêîå) èññëåäîâàíèå êðûñ è êðîëèêîâ ÷åðåç 6 ìåñ
ââåäåíèÿ ïðåïàðàòîâ è êðûñ íå ìåíåå ÷åì ÷åðåç
2 íåä ïîñëå îòìåíû êóðñà íå âûÿâèëî ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé îñíîâíûõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ. Ãèñòîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå ìåñòà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòîâ ïîêàçàëî, ÷òî îíè íå îáëàäàþò
ìåñòíîðàçäðàæàþùèì äåéñòâèåì íà ñëèçèñòóþ
îáîëî÷êó æåëóäêà.
Âìåñòå ñ òåì ñëåäóåò îòìåòèòü ðÿä èçìåíåíèé, âûçûâàåìûõ íåêîòîðûìè èñïûòóåìûìè
ïðåïàðàòàìè ïðè äëèòåëüíîì ââåäåíèè â áîëüøîé äîçå. Òàê, ÷åðåç 6 ìåñ ââåäåíèÿ àíàôåðîíà
ó êðûñ âûÿâëåíî óìåðåííîå îáðàòèìîå ñíèæåíèå â êîñòíîì ìîçãå ñðåäíèõ âåëè÷èí ñîäåðæàíèÿ íåçðåëûõ è çðåëûõ íåéòðîôèëüíûõ ãðàíóëîöèòîâ. Âûÿâëåííûé ôàêò íå ÿâëÿåòñÿ ñïåöèôè÷åñêèì òîêñè÷åñêèì ïðîÿâëåíèåì äåéñòâèÿ
Òàáëèöà 1. Ìàññà òåëà êðûñ (ã, ÷èñëèòåëü) è ïðèðîñò ìàññû (%, çíàìåíàòåëü) â òå÷åíèå ââåäåíèÿ àôàëû
(̱m)
Ñðîê èññëåäîâàíèÿ
Äîçà, ìë/êã
Êîíòðîëü
ñàìöû
ñàìêè
7.5
15.0
ñàìöû
ñàìêè
ñàìöû
ñàìêè
Äî ââåäåíèÿ
281±5
228±6
273±7
227±5
268±6
230±3
3 ìåñ
448±14
359±11
460±12
334±9
454±22
325±5
61±4
57±5
73±5
48±3
72±6
42±2*
4 ìåñ
482±20
367±14
502±14
354±9
484±19
334±9
73±6
61±5
89±6
57±3
85±6
46±3*+
498±18
376±13
519±14
357±10
500±21
345±7
79±5
65±6
95±7
59±4
91±7
51±2*
517±14
386±16
533±14
363±10
508±19
346±7
83±5
69±6
101±6*
61±3
94±6
52±2*+
521±20
414±22
533±24
370±16
537±17
338±5
87±3
86±8
105±10
61±5*
112±7*
53±2*
5 ìåñ
6 ìåñ
×åðåç 2 íåä ïîñëå êóðñà
Ïðèìå÷àíèå. Çäåñü è â òàáë. 2, 3: p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ *êîíòðîëåì, +ñàìêàìè îïûòíûõ ãðóïï.
186
Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå
Òàáëèöà 2. Ìàññà òåëà êðûñ (ã, ÷èñëèòåëü) è ïðèðîñò ìàññû (%, çíàìåíàòåëü) â òå÷åíèå ââåäåíèÿ
èìïàçû (̱m)
Ñðîê èññëåäîâàíèÿ
Äîçà, ìë/êã
Êîíòðîëü
7.5
ñàìöû
ñàìêè
Äî ââåäåíèÿ
190.9±6.1
197.3±9.1
200.0±8.0
202.7±4.9
198.0±6.9
200.7±5.3
3 ìåñ
439.1±11.5
310.9±9.8
444.7±13.1
325.8±5.3
445.0±6.4
322.7±7.8
131.7±8.1
59.4±5.6
124.7±6.3
61.1±3.5
129.7±8.3
61.1±2.2
4 ìåñ
453.8±8.7
312.5±15.1
475.5±18.6
320.0±5.4
473.3±5.8
348.2±9.3*
135.4±8.0
55.2±5.4
137.3±7.9
58.4±4.7
154.2±11.4
71.0±3.2*
5 ìåñ
456.3±19.5
326.3±17.0
507.3±18.1
328.8±5.2
498.9±7.9
364.6±11.7
135.5±8.9
61.6±4.7
153.1±7.5
62.7±4.7
168.2±13.0*
78.9±4.3*
382.0±17.2
6 ìåñ
×åðåç 2 íåä ïîñëå êóðñà
ñàìöû
15.0
ñàìêè
ñàìöû
ñàìêè
506.7±6.7
335.0±20.2
538.0±17.4
347.5±8.5
525.0±9.6
148.6±14.9
77.8±9.4
164.8±15.8
64.1±5.4
192.9±11.1*
92.7±7.6
490.0±5.8
335.0±20.2
528.0±13.9
337.5±2.5
517.5±6.3*
374.0±22.1
140.0±14.6
77.8±9.4
160.2±15.8
59.6±6.1
188.7±10.1*
87.9±5.9
Òàáëèöà 3. Ñîäåðæàíèå ýîçèíîôèëîâ (ã/ë) â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè êðûñ ÷åðåç 6 ìåñ ââåäåíèÿ ïîýòàìà
è ÷åðåç 2 íåä ïîñëå åãî îòìåíû (̱m)
Ñðîê èññëåäîâàíèÿ
Äîçà, ìë/êã
Êîíòðîëü
ñàìöû
7.5
ñàìêè
ñàìöû
15.0
ñàìêè
ñàìöû
ñàìêè
6 ìåñ
0.87±0.24
0.43±0.09
0.24±0.09*
0.27±0.06
0.36±0.12*
0.18±0.05*
×åðåç 2 íåä ïîñëå êóðñà
0.59±0.14
0.44±0.11
0.24±0.09*
0.19±0.03*
0.39±0.13
0.10±0.09*
ïðåïàðàòà, ò.ê. ÷èñëî ëåéêîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè íå èçìåíÿëîñü.
 òå÷åíèå 6 ìåñ ââåäåíèÿ àôàëû ó êðûñ-ñàìîê âûÿâëåíî äîçîçàâèñèìîå ñíèæåíèå ïðîöåíòà
ïðèðîñòà îáùåé ìàññû â êîíöå ýêñïåðèìåíòà
(òàáë. 1).
Èìïàçà ïðè äëèòåëüíîì ââåäåíèè â ìàêñèìàëüíî äîïóñòèìîì îáúåìå êðûñàì (ñàìöàì è ñàìêàì)
âûçûâàëà àíàáîëè÷åñêèé ýôôåêò (òàáë. 2).
Ñëåäóåò îáðàòèòü âíèìàíèå íà ñíèæåíèå
÷èñëà ýîçèíîôèëîâ (òàáë. 3) ó êðûñ ïîñëå äëèòåëüíîãî ââåäåíèÿ ïîýòàìà, íå âûõîäèâøåå, îäíàêî, çà ïðåäåëû íîðìû.
Òàêèì îáðàçîì, äîêëèíè÷åñêîå èçó÷åíèå òîêñè÷åñêèõ ñâîéñòâ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ÑÌÄ
ÀÒ ê ýíäîãåííûì ðåãóëÿòîðàì ôóíêöèé ïîêàçàëî, ÷òî îíè ÿâëÿþòñÿ îòíîñèòåëüíî áåçâðåäíûìè, õîðîøî ïåðåíîñÿòñÿ æèâîòíûìè â äîçàõ, çíà÷èòåëüíî (áîëåå ÷åì â 1000 ðàç) ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêóþ äîçó äëÿ ÷åëîâåêà, íå
îêàçûâàþò îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ. Âûÿâëåííûå åäèíè÷íûå íàðóøåíèÿ ïîñëå äëèòåëüíîãî ââåäåíèÿ íåêîòîðûõ ïðåïàðàòîâ â ÌÏÄ íå ÿâëÿþòñÿ ïðîòèâîïîêàçàíèåì ê èõ êëèíè÷åñêîìó
ïðèìåíåíèþ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Áåëåíüêèé Ì.Ë. Ýëåìåíòû êîëè÷åñòâåííîé îöåíêè
ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà. Ë., 1963.
2. Áåðõèí Å.Á., Èâàíîâ Þ.È. Ìåòîäû ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èññëåäîâàíèÿ ïî÷åê è âîäíî-ñîëåâîãî îáìåíà.
Áàðíàóë, 1972.
3. Ãîëüäáåðã Ä.È., Ãîëüäáåðã Å.Ä., Øóáèí Í.Ã. Ãåìàòîëîãèÿ æèâîòíûõ. Òîìñê, 1973.
4. Êîëá Â.Ã., Êàìûøíèêîâ Â.Ñ. Êëèíè÷åñêàÿ áèîõèìèÿ. Ìèíñê, 1982.
5. Ïîêàçàòåëè íîðìû ó ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ â òîêñèêîëîãè÷åñêîì ýêñïåðèìåíòå / Ïîä ðåä. È.Ì.Òðàõòåíáåðã è äð. Ì., 1978.
6. Ðóêîâîäñòâî ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó (äîêëèíè÷åñêîìó) èçó÷åíèþ íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ
/ Ïîä ðåä. Ð.Ó.Õàáðèåâà. Ì., 2005.
7. Óëàíîâà È.Ï., Àâèëîâà Ã.Ã., Òóòàðèêîâà Â.À. Ìåòîäû îïðåäåëåíèÿ òîêñè÷íîñòè è îïàñíîñòè õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ. Ì., 1970.
8. Ýïøòåéí Î.È. Íåéðîôèçèîëîãè÷åñêèå ìåõàíèçìû
ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ïîòåíöèðîâàííûõ
(“ãîìåîïàòèçèðîâàííûõ”) àíòèòåë ê ìîçãîñïåöèôè÷åñêîìó áåëêó S-100. Àâòîðåô. äèñ. ... êàíä. ìåä.
íàóê. Òîìñê, 1999.
9. Ýïøòåéí Î.È., Øòàðê Ì.Á., Äûãàé À.Ì. è äð.
Ôàðìàêîëîãèÿ ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê ýíäîãåííûì ðåãóëÿòîðàì ôóíêöèé. Ì., 2005.
10. Brady J.K., Nauta W.J.H. // J. Ñomp. Physiol. 1953.
Vol. 46, N 3. P. 339-340.