Березина В.С., 11.04.2014 - Центра клинических исследований
advertisement
Березина В.С., 11.04.2014 1. 2. 3. 4. 5. Изыскание Доклиническая разработка Клинические испытания Регистрация Постмаркетинговая стратегия Цит. по Белоусов Ю.Б., Вялков А.И., Белоусов Д.Ю.(2003) Изыскание новых молекул Содержание Исследования эффективности и безопасности Подготовка досье нового препарата для одобрения дальн. Исследований Испытания лекарственной формы Разработка технологического процесса КИ фазы 1 КИ фазы 2 Подготовка досье для регистрации Одобрение препарата КИ фазы 3 Исследования метаболизма и фармакокинетики Токсикологические свойства Изыскания Этап Длительность Число рассматриваемых соединений Доля в структуре стоимости Не определено Доклиническая разработка Досье нового препарата Клиническая разработка Одобрение ЛС 3-4 года 1 год 6-8 лет 2-3 года 10 000 соединений Не определено 1 000 соединений 20-30% Можно пренебречь 10 соединений 70-80% (КИ около 50%) 1 соединение Можно пренебречь по http://www.netsci.org/Courseware/Drugs/Intro/slide10.html с дополнениями 1. 2. 3. 4. Правоустанавливающие документы на препарат Юридические документы правообладателей и участников цепи создания препарата Технологическая документация и документация по качеству Научное медико-биологическое досье Данные доклинических исследований, обеспечение и контроль их качества ◦ ◦ Данные клинических исследований, обеспечение и контроль их качества Данные литературы о доклинических и клинических исследованиях, иная медико-биологическая информация Официальная информация для специалистов и потребителей (ИМП) 5. полученные in vitro, в том числе без участия лабораторных животных полученные in vivo I. Административные документы II. Данные об активных фармацевтических субстанциях, используемых для производства лекарственного препарата III. Описание фармацевтических свойств готового лекарственного препарата IV. Данные о производстве лекарственного препарата V. Данные по контролю качества лекарственного препарата VI. Сведения о результатах доклинических фармакологических и токсикологических исследований лекарственного препарата VII. Сведения о результатах клинических исследований лекарственного препарата Документы предоставляются в логической последовательности согласно наименованиям разделов. При отсутствии каких-либо собственных данных допустимо дополнять досье литературными данными (для генериков) Отсутствуют разделы, предназначенные для критических обсуждений Цитирование электронных документов без приведения их целиком в составе досье затруднительно (процедура экспертиз не предусматривает оценку удаленно размещенной электронной документации) Модуль 1 – специфический для конкретного региона раздел, содержащий административные документы (заявление о регистрации ЛС, обзор фармакологических характеристик препарата (SPC), этикетка, вкладыш в упаковку – аналог ИМП в РФ и проч.) Модуль 2 – обзор и критические резюме представленной в модулях 3-5 документации по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям (составляются заявителем) или экспертные отчеты аналогичного содержания (вкладываются в досье в оригинальном виде с добавлением в Модуль 1 CV экспертов) Модуль 3 – химическая, фармацевтическая и биологическая документация по качеству препарата (документация по обеспечению и контролю качества, организации процесса производства субстанции, вспомогательных веществ, полупродуктов, готового продукта, упаковки и др.) Модуль 4 – документация по доклиническим исследованиям препарата Модуль 5 - документация по клиническим исследованиям препарата Требования к оформлению оригиналов документации / заверения копий касаются только Модуля 1, остальные части досье предоставляются в электронном виде Формат предусматривает определенный порядок документации модулей 3-5, в том числе внутри каждого раздела. Собственно подробное знакомство с препаратом обеспечивает Модуль 2; при необходимости анализа конкретных цитируемых в Модуле 2 документов эксперт может обратиться к Модулям 3-5. Для облегчения восприятия информации Модуль 2 предусматривает возможность критической оценки полученных сведений, с учетом литературных данных о препарате, аналогах, иных сведений научного или технического характера. Если в состав Модулей 3-5 подлежат включению громоздкие документы, размещенные в открытых контролируемых электронных источниках, возможно частичное цитирование таких документов без приведения их целиком в составе досье при условии предоставления этой информации полностью и без искажений. NCE/NBE/NME www.fda.com Число циклов в соответствии с этапами клинической разработки (фазами КИ) I Краткая Первый опыт применения нового активного вещества у человека. характеристика FTIH (First Time In Human) Study, FIH (First In Human) Study. Цели первичная цель оценить переносимость и безопасность препарата (максимально безопасная доза препарата, в т.ч. определение безопасных доз метаболитов) вторичные цели: оценить фармакокинетические характеристики и биодоступность препарата; редко - оценить дозозависимость какие-либо фармакологических эффектов, определяемых при назначении здоровым добровольцам Субъекты от 4 до 24 человек (не более 80 человек). Молодые (18-45 лет, если пожилые 60+ лет) здоровые добровольцы-мужчины Если необходимо проведение исследования первого применения высокотоксического препарата у человека, то по этическим соображениям их проводят на больных (препараты для лечения онкологических, психиатрических заболеваний, противотуберкулезные средства). Особенности в большинстве случаев одноцентровые проведения чаще всего субъекты находятся под круглосуточным наблюдением применяются разовые и множественные дозы, часто используют схемы эскалации доз при достижении токсического диапазона или плохой переносимости исследование прекращается Длительность от нескольких дней до нескольких недель Фаза Запрет на участие женщин в клинических исследованиях I фазы: 1977 г. - директива FDA, запрещающая включение женщин репродуктивного возраста в ранние (I и II) фазы КИ (последствия талидомидной трагедии). 1993 г. - руководство FDA «Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs»: в клинические исследования лекарственных средств даже на ранних фазах необходимо включать женщин. Приказ МЗ РСФСР от 25.08.1992 г. N 235 (действующий): участие женщин детородного возраста в КИ I фазы запрещено. Фаза II (IIa – pilot study, IIb – pivotal study) Краткая Первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого разработан характеристика препарат IIa - оценка эффективности препарата при конкретной нозологии; - оценка краткосрочной безопасности; - оценка режима дозирования и установление зависимости основного эффекта от дозы. IIb - определение оптимальных доз лекарственного средства; - оценка эффективности и безопасности препарата в исследовании достаточной мощности. Цели Получение ответа на вопрос, эффективно ли ЛС при его кратковременном назначении больным с целевой патологией. Субъекты 100-300 человек (IIa – 100, IIb – 250-300); пациенты с целевой патологией Особенности проведения Длительность пациенты находятся под тщательным наблюдением, при наличии возможности целесообразен выбор стационарного режима наблюдения малая выборка не дает полной информации о безопасности препарата Данные, получаемые в исследованиях фазы IIа, являются основой для статистического планирования фазы IIb. Данные, получаемые в исследованиях фазы IIb, являются основой для принятия решения о целесообразности регистрации лекарственного средства, а также для планирования исследований III фазы как правило, не более 2 лет Фаза III IIIa - начало исследования приходится на период до подачи досье в уполномоченные органы, IIIb - начало исследования приходится на период после подачи досье в уполномоченные органы;. исследование может завершиться уже после регистрации препарата* Масштабные клинические исследования эффективности и безопасности препарата Краткая характеристика Цели • оценка различных аспектов эффективности препарата (вариабельность эффекта под Субъекты Особенности проведения Длительность влиянием возраста, сопутствующих патологий, сопутствующей терапии,) • оценка безопасности препарата (характер и профиль наиболее частых НЛР, установление основных клинически значимых лекарственных взаимодействий) • влияние изучаемой терапии на качество жизни пациентов • оценка фармакоэкономических характеристик препарата большие группы пациентов (1000-3000 человек) megatrials – до 10000 человек как правило, международные многоцентровые исследования условия исследований максимально приближены к обычной медицинской практике контролируемые рандомизированные исследования по возможности - двойные слепые исследования данные, полученные в исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкции по медицинскому применению препарата 3-5-7 лет *указанное деление неактуально для РФ Фаза Краткая характеристика Цели IV Постмаркетинговые исследования Субъекты • дополнительная оценка безопасности и эффективности • изучение особенностей длительного применения у различных групп пациентов большие группы (тысячи и десятки тысяч) пациентов Особенности проведения Длительность как правило, международные многоцентровые исследования условия исследований максимально приближены к обычной медицинской практике контролируемые рандомизированные исследования по возможности - двойные слепые исследования как вариант – могут проходить в виде неинтервенционных наблюдательных программ От нескольких лет до нескольких десятков лет. Часто постмаркетинговые исследования являются естественным механизмом стимулирования продаж препарата Клинические исследования зарегистрированных препаратов, в которых изучаются новые незарегистрированные показания или методы назначения, проводятся по тем же правилам, что и исследования нового ЛС, т.е. считаются исследованиями ранних фаз. Цели клинических исследований согласно 61-ФЗ установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими лекарственными препаратами здоровых добровольцев установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов Соответствие фазам клинического исследования I IIa, IIb IIb, IIIa, IIIb, IV В международном сообществе клинические исследования биоэквивалентности генерика оригинальному препарату формально относятся к I фазе. В РФ такие исследования выделены в особую группу вместе с исследованиями терапевтической эквивалентности. Последние в международном сообществе относятся к фазам II-IV в зависимости от стадии разработки исследуемого лекарственного средства. Белоусов Ю.Б., Вялков А.И., Белоусов Д.Ю. Клинический проектный менеджмент, 2003 Нормативные документы, регламентирующие проведение клинических исследований в Российской Федерации и ЕС http://www.netsci.org/ http://www.fda.com/ http://www.ema.europa.eu/ ВАШЕ ПРЕИМУЩЕСТВО 191014, Санкт-Петербург, ул. Чехова, д. 14. тел./факс: +7(812)719-73-15 http://www.centre-ct.ru contact@centre-ct.ru
