ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
advertisement
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ СИЛЬНЫМИ ОПИОИДАМИ Пчелинцев Михаил Владимирович Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Открытие алкалоида Papaver somniferum: морфина, 1803 год Friedrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841) Алкалоиды опия Производные фенантрена: Морфин ; кодеин ; тебаин 17 10 9 1 12 13 3 HO 4 O N CH3 N CH2 7 CH2 5 Морфин 6 OH O CH3 CH3 N CH2 CH2 CH2 CH2 O Кодеин OH O CH3 O Тебаин Производные изохинолина: папаверин CH3 O CH3 ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Опиаты имеют места специфического связывания в мозгу - опиоидные рецепторы Опиоидные рецепторы гетерогенны Выделяют «мю», «дельта» и «каппа» подтипы опиоидных рецепторов Локализация опиатных рецепторов в организме Центральные эффекты опиоидов • Аналгезия • Седативный и снотворный эффект • Угнетение кашлевого рефлекса • Эйфория, зависимость, • Опиоидная толерантность • Угнетение дыхания • Миоз • Тошнота и рвота Периферические эффекты опиоидов Обстипация (замедление кишечного транзита) Влияние на опиоидные рецепторы нервных сплетений, повышение тонуса, снижение пропульсивной активности кишечника, спазм сфинктеров Уменьшение секреции Уменьшение рефлексов на растяжение Спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей Брадикардия, незначительное расширение периферических сосудов, гипотензия Стенка кишечника Опиатные рецепторы нервных сплетений кишечника Просвет кишечника Adapted from: Kurz A et al. Drugs 2003;63:649–71 Молекула опиоида Рецепторный «профиль» опиоидных аналгетиков и их антагонистов Опиаты и опиоиды Мю Каппа Агонисты Фентанил и его группа; Морфин, ОКСИКОДОН, Тримеперидин (промедол) Высокоаффинные агонисты, СИЛЬНЫЕ ОПИОИДЫ Кодеин, Трамадол Низкоаффинные агонисты СЛАБЫЕ ОПИОИДЫ Агонисты Частичные (парциальные) агонисты и агонисты-антагонисты Бупренорфин Парциальный агонист СИЛЬНЫЙ ОПИОИД Пентазоцин Антагонист Агонист Буторфанол Антагонист Агонист Налбуфин Антагонист Агонист Антагонисты НАЛОКСОН, налтрексон Антагонисты Антагонисты ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ: ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Эффекты Мю Каппа Дельта Аналгезия +++ + + Седативное действие Эйфория Дисфория + +++ ++ + Угнетение дыхания* +++ Замедление кишечного транзита Повышение диуреза *- Опиоидные рецепторы: преимущественно мю-2 рецепторы + + +++ + + + + Цели создания комбинированных препаратов, содержащих опиоиды и антагонисты опиатных рецепторов 1. Улучшение переносимости длительной терапии опиатами и опиоидами, уменьшение частоты развития запоров 2. Снижение рисков использования препаратов в нелегальном обороте (диверсификации) Улучшение переносимости длительной терапии опиатами и опиоидами, уменьшение частоты развития запоров Таргин новый комбинированный сильный опиоид для лечения интенсивной хронической боли различного генеза энтеральные пролонгированные таблетки, содержащие оксикодон и налоксон в cоотношении 2:1 Оксикодон 5 мг/Налоксон 2,5 мг; Оксикодон 10 мг/Налоксон 5 мг; Оксикодон 20 мг/Налоксон 10 мг; Оксикодон 40 мг/Налоксон 20 мг; Характеристика оксикодона • Полусинтетический опиоид, производное тебаина. • Агонист мю, каппа и дельта опиатных рецепторов. • Абсолютная энтеральная биодоступность составляет 60-80%. • Метаболизм в печени происходит с участием ферментов - цитохромов CYP 3A4 и CYP 2 D6 с образованием метаболитов: нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона. • Эквивалентные соотношения доз с морфином при приеме внутрь: оксикодон : морфин 1 : 1,5 – 2 Эквивалентные суточные дозы Таргина и морфина сульфата Суточная доза оксикодона при назначении 2-х таблеток Таргина Эквивалентная суточная доза морфина сульфата Оксикодон 10 мг / Налоксон 5 мг 15 - 20 мг Оксикодон 20 мг / Налоксон 10 мг 30 - 40 мг Оксикодон 40 мг / Налоксон 20 мг 60 - 80 мг Оксикодон 80 мг / Налоксон 40 мг 120 – 160 мг Характеристика налоксона • Антагонист мю, каппа и дельта опиатных рецепторов. • Метаболизм в печени происходит путем глюкуронирования с образованием метаболитов глюкуронидов. • Имеет выраженный эффект «первого прохождения через печень» • Абсолютная энтеральная биодоступность составляет примерно 3% Снижение рисков нежелательных явлений оксикодона при применении препарата Таргин Идея сочетания: Оксикодон: достаточная абсолютная биодоступность (60-80%) при энтеральном приеме, обеспечивающая эффективную аналгезию, постепенное высвобождение, длительный эффект Налоксон: низкая биодоступность (3%) при энтеральном введении, высокая доза, оказывающая блокирующий эффект на опиатные рецепторы нервных сплетений кишечника – уменьшение частоты и выраженности констипации Oxycodone Adapted from: Kurz A et al. Drugs 2003;63:649–71 Naloxone Оксикодон и Налоксон, составляющие Таргин, Оксикодон в отличие от налоксона попадает в системный кровоток и ЦНС, оказывая аналгетический эффект попадают в портальный кровоток после всасывания из кишечника Налоксон Оксикокодон проходит печеночный барьер. Системная биодоступность достигает 80% не блокирует этот аналгетический эффект оксикодона Налоксон метаболизируется при первом Воротная вена прохождении через печень. Имеет минимальную системную биодоступность (3%) Системный кровоток ТАРГИН Оксикодон Налоксон Налоксон Оксикодон Оксикодон Сравнительные концентрации оксикодона в плазме крови при энтеральном введении 40 мг оксикодона и препарата Таргин (оксикодон 40мг/налоксон10 мг) Smith K. et al. Clin. Ther. 2008, 30: 2051-2068 Сравнительная аналгетическая активность Оксикодона и Оксикодона с сочетании с налоксоном (Таргин) O. Lowenstrein et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10 (4): 531-543 Сравнение влияния Оксикодона и Оксикодона в сочетании с налоксоном (Таргин) на моторику кишечника O. Lowenstrein et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009, 10 (4): 531-543 Сравнение обезболивающего эффекта и влияния на моторику кишечника Оксикодона и Оксикодона в сочетании с налоксоном (Таргин) у онкологических больных . Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. Palliative Med. 2012;26:50-60 Снижение рисков использования препаратов в нелегальном обороте (диверсификации) Зависимость эффектов опиоидов от лекарственной формы препарата Концентрация препарата Угнетение дыхания 0 Анальгезия, Эйфория 4-6 час 4-6 час Внутривенное введение опиата 24 час Эффект налоксона на опиатные рецепторы ЦНС развивается только при растворении наркозависимым таблеток комбинированного опиоида и внутривенном введении полученного кустарного раствора • В результате, вместо ожидаемого эмоционально позитивного (аддиктивного) эффекта от введения кустарного раствора комбинированного наркотического средства (например, Таргина)… • Наркоман или не испытывает приятных ощущений или испытывает «синдром отмены» опиатов Влияние налоксона на потенциал зависимости оксикодона при совместном внутривенном введении • Clin Drug Investig. 2014; 34(6): 421–429. Abuse Potential of Intravenous Oxycodone/Naloxone Solution in Nondependent Recreational Drug Users Salvatore V. Colucci, Peter J. Perrino, Megan Shram, Cynthia Barlett, Yi Wang, Stephen C. Harris Длительность и выраженность чувства удовольствия от внутривенного введения оксикодона, оксикодона в сочетании с налоксоном и плацебо ВЫВОДЫ • Использование эффективных анальгетиков с повышенным уровнем безопасности является приоритетным в лечении интенсивной боли • Комбинация оксикодона с налоксоном в соотношении 2:1 (Таргин) позволяет уменьшить риски констипации, вызываемой опиоидами, при полном сохранении аналгетической активности, а также снизить риски их диферсификации в нелегальный оборот Спасибо за внимание!
