Особенности терапии хронического гепатита С у пациентов с

EASL «Белые ночи гепатологии 2012»
Особенности терапии хронического
гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией:
межлекарственные взаимодействия,
переносимость и побочные эффекты
Кравченко А.В.
Федеральный научно-методический центр по
профилактике и борьбе со СПИДом
ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии
Роспотребнадзора
Симпозиум при поддержке компании Ф. Хоффманн-Ля Рош
С-Петербург, 8 июня 2012 г.
Частота выявления маркеров гепатитов С и/или В у
состоящих на диспансерном учете больных ВИЧ-инфекцией
в Российской Федерации
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
6,70%
7,30%
6,80%
5,20%
76,90%
71,70%
74,70%
59,50%
2007
2008
2009
2010
% имели Вирусный гепатит С среди состоявших на диспансерном наблюдении
% имели Вирусный гепатит В среди состоявших на диспансерном наблюдении
Информация получена из 83 территориальных центров СПИД
А.В. Кравченко, Н.Н. Ладная и соавт., 2011
Распределение больных ВИЧ-инфекцией и ХГС в
ЦФО в соответствии с генотипами ВГС
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
58
9
33
2001
55,2
3,4
Генотип 3
Генотип 2
Генотип 1
41,4
2011
Канестри В.Г., Автореф. дисс. к.м.н., 2001
Кравченко А.В. и соавт. 4 Ежегодный Всероссийский конгресс по инфекционным болезням,
Инфекционные болезни, 2012.- Т10, Приложение 1.- С.202-203.
CASCADE Collaboration:
Смертность у больных ко-инфекцией HCV/HIV

Больные ВИЧ-инфекцией из 16
когорт CASCADE cohorts
(n=9164)
– 25.4% с HCV ко-инфекцией

ВААРТ в сравнении с периодом
до ВААРТ (HCV/HIV коинфекция)
– Риск смерти от ВИЧ/СПИДа и от
болезни печени ниже

HCV/HIV ко-инфекция в
сравнении с ВИЧ-инфекцией в
эру ВААРТ
– Выше смертность, связанная с
ВИЧ/СПИДом и выше риск
смерти от болезни печени
HCV/HIV ко-инфекция (ВААРТ)
HCV/HIV
HIV
(n=1767)
(n=6907)
Всего смертей (%)
12.6
1.9
Причины смерти (%)
ВИЧ/СПИД
Болезни печени
Другие
5.1
1.1
6.4
0.6
0.04
1.26
ВИЧ/СПИД-связанная смертность
(скорректированное СХ: против
ВИЧ-моноинфекции)
ПИН
MСM
2.43 (1.14-5.20)
3.11 (1.49-6.48)
Смертность от болезней печени
(скорректированное СХ: против
ВИЧ-моноинфекции)
ПИН
MСM
7.86 (2.56-24.1)
10.0 (3.14-32.2)
van der Helm J, et al. J Hepatol. 2012;56(suppl 2):S13. Abstract 28.
Соотношение Хазарда (СХ), скорректированное по
длительности ВИЧ-инфекции
При обнаружении высокого уровня РНК HCV
увеличивается риск смерти у больных ВИЧ-инфекцией


Цель: оценить наличие связи между
уровнем РНК HCV, генотипом HCV и
выживаемостью больных ВИЧинфекцией и ХГС
Уровень РНК HCV был измерен у 1952
анти-HCV IgG+ больных ВИЧинфекцией в когорте EuroSIDA
–
–
–

31.5% Неопределяемый (РНК HCV <615 МЕ/мл)
36.7% Низкий РНК HCV (615-500,000 МЕ/мл)
42.1% Высокий РНК HCV (>500,000 МЕ/мл)
Расчетный IRR смерти в
зависимости от уровня
РНК HCV
Все причины смерти
P-value
Неопределяемый РНК HCV
0.47
Низкий РНК HCV
Высокий РНК HCV
<0.0001
Смерть от болезни печени
Неопределяемый
0.34
Низкий РНК HCV
=0.016
Высокий РНК HCV
Частота смерти была повышенной у
больных с высоким уровнем РНК HCV
–
Риск смерти от любых причин был ниже у
больных ВИЧ-инфекцией и ХГС с 3 генотипом
HCV по сравнению с генотипом 1 (p=0.031)
0.1
1
10
Adjusted Incidence rate ratio (95% CI)
Rockstroh J. et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 101.
Количество больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации,
умерших от исходов вирусных гепатитов В и/или С в 2007-2010 гг.
1200
1080
973
1000
800
792
813
2007
2008
600
400
200
0
2009
2010
Умерло от исходов вирусных гепатитов В и С
Информация получена из 83 территориальных центров СПИД
А.В. Кравченко, Н.Н. Ладная и соавт., 2011
Рекомендации Европейского Общества по СПИДу:
возможно назначение АРВТ при CD4 > 350 клеток/мм3
Показание
Количество CD4 клеток
350 – 500
> 500
Сочетанная инфекция ВГ В (с показаниями к
назначению терапии против ВГ В)
R
R
Сочетанная инфекция ВГ В ( нет показаний к
назначению терапии против ВГ В)
С/R*
D
Сочетанная инфекция ВГ C (с показаниями к
назначению терапии против ВГ C)
R**
D***
Сочетанная инфекция ВГ C ( нет показаний к
назначению терапии против ВГ C)
R
C
Сочетанная инфекция
* - терапия показана тем пациентам, которые HBeAg
** - начало терапии показано для улучшения прогноза исхода гепатита С
*** - лечение ХГС для элиминации вируса должно быть приоритетно
D – отложить назначение терапии
С – терапия может быть предложена
R – терапия рекомендована
EACS guidelines, October 2011. v 6.0
Исследования терапии ПегИФН и РБВ
ХГС у больных ВИЧ-инфекцией
Исследования/
Лечение и исходы
Тип ПегИФН
APRICOT RIBAVIC ACTG 5071 Laguno
(n = 289) (n = 205)
(n = 66)
(n=52)
PRESCO
(n = 389)
Alfa-2a
Alfa-2b
Alfa-2a
Alfa-2b
Alfa-2a
Рибавирин дозы мг/день
800
800
600→1000
800
1000-1200
Цирроз печени (%)
15
18
11
19
8.7
HCV генотип 1/4 (%)
67
69
77
63
61
АЛТ в норме (%)
0%
16
34
0
0
Медиана CD4+ клеток
(клеток/мкл)
520
525
492
570
546
Получали АРВТ (%)
84
82
85
94
74
Прекратили терапию ХГС (%)*
25
17
12
17
8
Завершили терапию (ITT)
49 %
35 %
41 %
52 %
67 %
УВО (ITT)
40%
27%
27%
44%
49.6%
*Вследствие
развития
нежелательных
явлений или летального исхода.
Nunez M, et al. 14th CROI, 2007, Poster 899
Алгоритм терапии ХГС препаратами ПегИФН и РБВ у
больных ВИЧ-инфекцией
W4
РНК HCV
отр
W12
W24
G2/3
24 недели
терапии *
W48
G1/4
> 2 log сниж
РНК HCV
РНК HCV
полож
РНК HCV
отр
РНК HCV
полож
< 2 log сниж
РНК HCV
G2/3
G1/4
W72
48 недель
терапии
72 недели
терапии
Стоп
Стоп
* Для пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени
Rockstroh J, et al. HIV Med 2008;9:82–88. EACS, Guidelines Version 6, October 2011.
Частота УВО при терапии ХГС у больных ВИЧинфекцией зависит от генотипа rs 12979860 IL28
100
94
90
80
P<0,001
71
70
80
P=0,027
P<0,001
60
50
50
40
77
34
25
30
17
20
10
0
Все генотипы
Генотип 1
СС
Генотипы 2/3
Генотип 4
СТ/ТТ генотип rs 12979860
Pineda J.A., et al. CROI 2010, Poster Q-1005
Частота устойчивого вирусологического ответа коррелирует с исходным
содержанием CD4 (%): результаты исследования APRICOT
Исходный квартиль (Q) CD4 (%)
100
Минимум – Q1
Q1 – медиана
Медиана – Q3
Q3 – максимум
Частота УВО (% пациентов)
90
80
70
60
50
40
33
36
41
73
62
47
47
29
30
34
27
16
20
10
0
Все пациенты
(n=242)
ВГС генотип 1
(n=150)
Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49
ВГС генотип 2-3
(n=78)
69
Особенности применения Рибавирина у
больных ко-инфекцией ВИЧ/ВГС
 Дозозависимая гемолитическая анемия:
↓ концентрации Hb на 25–30 г/л (в среднем) в течение <4 недель
 Лекарственные взаимодействия
• Антагонизм с антиретровирусными аналогами нуклеозидов:
зидовудином, ставудином, зальцитабином (in vitro)1,2
– Ингибирует внутриклеточное фосфорилирование
• Повышает внутриклеточную концентрацию метаболитов
диданозина (in vitro); повышает риск лактацидоза
• Недавно были получены данные о снижении частоты устойчивого
вирусологического ответа у пациентов, получавших абакавир;
однако данные пациенты имели более выраженный фиброз на
момент включения в исследование и получали ранее большее
количество режимов ВААРТ 3–5
1. Vogt MW. Science 1987;235:1376; 2. Baba AAC 1987;31:1613; 3. Margt NA and Miller MD, 2nd IAS Conference on HIV
Pathogenesis and Treatment, Paris 2003; P980; 4. RIBAVIC Subanalyses CROI 2007; 5. CROI 2008
Эффективность терапии ХГС ПегИФН + РБВ у
больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ
 81 больной ВИЧ-инфекцией и ХГС получал АРВТ не менее
3 месяцев по схеме 2НИОТ + EFV или ИП/r
 В зависимости от назначенных НИОТ пациенты были
разделены на 2 группы:
 1 группа (50 человек) – в состав схемы АРВТ был включен
фосфазид + ламивудин
 2 группа (31 человек) – абакавир + ламивудин.
 Терапия ХГС:
ПегИФН альфа-2 в дозе 180 мг ил 1,5 мкг/кг один раз в
неделю и рибавирин 800-1200 мг в сутки (в зависимости от
массы тела).
Длительность терапии ХГС в зависимости от наличия
быстрого вирусологического ответа составила 24-48 недель.
А.В. Кравченко и соавт., 4 Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным
болезням, Инфекционные болезни, 2012.- Т10, Приложение 1.- С.202-203.
Характеристики больных ВИЧ-инфекцией до начала
терапии ХГС:
Показатели/группы
пациентов
Группа 1
ФАЗТ (n=50)
Группа2
ABC (n=31)
58/42
54,8/45,2
31,1+6,4
29
31,6+5,0
30
РНК ВИЧ<400 копий/мл (%)
92
93,5
РНК HCV (lg копий/мл) M+
median
6,41+6,60
5,85
6,57+6,94
6,13
HCV: генотип 1/3 (%)
50/50
51,2/48,8
CD4-клетки (абс.) M+
median
411,1+166,2
382,5
421,5+179,4
392
24,3+6,6
24
21,7+7,7
20
Мужчины/женщины (%)
Возраст (годы) M+
median
CD4-клетки (%) M+
median
А.В. Кравченко и соавт., 4 Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням,
Инфекционные болезни, 2012.- Т10, Приложение 1.- С.202-203.
Частота развития УВО и рецидива репликации ВГС у
больных ВИЧ-инфекцией при лечении ХГС
100
%
90
80
80
70
60
60
50
47
44
40
27,5
30
20
12
12
15
10
0
УВО
ФАЗТ Г1
ФАЗТ Г3
АВС Г1
Рецидив
АВС Г3
А.В. Кравченко и соавт., 4 Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням,
Инфекционные болезни, 2012.- Т10, Приложение 1.- С.202-203.
Фиброз печени у больных ВИЧ/ХГС после терапии
ХГС (УВО по сравнению с отсутствием УВО)

Анализ влияния терапии ХГС на фиброз
печени (ФП) у больных ко-инфекцией
ВИЧ/ХГС, получавших АРВТ
– 210 получали терапию ХГС (80 УВО, 130 нет
УВО) и 118 не получали терапию ХГС

Оценка изменения ФП на основании
маркеров ФП скорректированных по
шкале metavir
– Исходно: биопсия печени или эластометрия
(ЭМ)
– В динамике: ЭМ, биохимические маркеры

Результаты:
– Снижение ФП у всех больных, получавших
терапию ХГС
• 28.5% улучшение > чем на 1 стадию
– Стойкое снижение ФП только у пациентов с
УВО
12 недель
38-42 месяца после
терапии ХГС
20
15,4
15
10
5
0
-5
-3,8
-5
-10
-15
-20
-22,6
-25
-30
-35
Carton JA, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. H3-812.
Конец терапии
ХГС
УВО
-29,6
Нет УВО
-28,8
Контроль
Ведение пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС, не ответивших на
первичную ИФН-терапию. ЕASL (2009), AASLD (2009)
категория
Субоптимальная
терапия
Оптимальная
терапия с
вирусологической
неудачей
подгруппа
рекомендации
Субоптимальный режим
-монотерапии ИФН или
в сочетании с РБВ
-низкие дозы РБВ
-короткий курс терапии
Повторный курс терапии ПегИФН и РБВ,
дозированным по весу
Ограничение по
токсичности или плохая
приверженность
Оптимальная поддержка (парацетамол,
НПВС, эритропоэтин, нейпоген,
повышение приверженности)
Рецидив (РНК ВГС
отриц. в конце лечения)
Повторный курс терапии пегИФН и РБВ,
дозированным по весу (рассмотреть
возможность удлинения курса)
Нет ответа (нет
негативации РНК ВГС в
процессе терапии)
Ждать появления новых антивирусных
препаратов (в клинических исследованиях
или зарегистрированных)
Исследование 110: использование
телапревира при ВИЧ/ВГС коинфекции
Часть A: отсутствие АРВТ
T/PR
TVR + PR
PR
PR48
(контроль)
Pbo + PR
PR
Наблюдение
Наблюдение
Follow-up
УВО
УВО
Часть B: АРВТ (EFV/TDF/FTC или ATV/r + TDF + FTC или 3TC)
T/PR
TVR + PR
PR
Наблюдение
Follow-up
PR48
(контроль)
Pbo + PR
PR
Наблюдение
Follow-up
Недели
0
12
24
36
48
УВО
УВО
72
TVR = T – телапревир; PR – ПэгИФН + рибавирин; 3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ритонавир;
EFV – эфавиренз; Pbo – плацебо; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин.
Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 146LB
Исследования 2 фазы: терапия ХГС – ПегИФН
+ РБВ + Телапревир больных ВИЧ-инфекцией
Telaprevir
Количество больных
TVR - 38; Контроль - 22
Характеристика HCV
Не леченные, генотип 1
Характеристика ВИЧ
CD4 ≥500; ВН ≤100,000 c/mL
CD4 ≥ 300; ВН ≤50 c/mL
Без АРВТ (n=7)
EFV (n=16) или ATV/r (n=15)
+ TDF/FTC
АРВТ
Режим терапии HCV
Вводный курс
TLV 750 mg Q8H или 1125 mg Q8H (если
назначен EFV) + pegIFN-2a + RBV 800 mg/day
Нет
Длительность ИП
12 недель
Длительность ПегИФН/RBV
48 недель
Вирусологическая неудача
Неделя-4 или 8 или 12 HCV РНК >1000 IU/mL
Неделя-24 определяемая HCV РНК
Измерение PK ИП HCV
Да
Измерение PK АРТ
Да
Исследование 110: ранний УВО (12 недель) при терапии
Телапревиром + ПегИФН + рибавирином
% 90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
79
74
71
68
55
45
27
0
4
12
24
Недели терапии
TVR/ПегРБВ
УВО12
ПегРБВ
D. Dieterich et al., CROI 2012, Abstr.46
Исследование 110: ранний УВО (12 недель) при терапии
ТVR+ПегИФН+РБВ в зависимости от схемы АРВТ
% 90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
71
69
50
50
33
Без АРВТ
EFV
Недели терапии
TVR/ПегРБВ
ATV/r
ПегРБВ
D. Dieterich et al., CROI 2012, Abstr.46
Исследование 110: частота нежелательных
явлений
Кожный зуд
Головная боль
TVR/ПегИФН/РБВ
39 %
37 %
ПегИФН/РБВ
9%
27 %
Тошнота
Сыпь на коже
Лихорадка
34 %
34 %
21 %
23 %
23 %
9%
Депрессия
Анемия
21 %
18%
9%
18%
D. Dieterich et al., CROI 2012, Abstr.46
Исследование P0541: Схема дизайна
12
24
28
48
Группа 1
PEG2b +
RBV
4 недели
72
Перекрест Группы 1:
Боцепревир+ PEG2b + RBV
44 недели
Плацебо + PEG2b + RBV
44 недели
Наблюдение
24 недели
Группа 2
ОПЫТ
СКРИНИНГ
КОНТРОЛЬ
Недели
PEG2b +
RBV
4 недели
Боцепревир + PEG2b + RBV
44 недели
Контроль целесообразности продолжения
Наблюдение
24 недели
PEG2b – пэгинтерферон альфа-2b;
RBV - рибавирин
M. Sulkowski et al., CROI 2012, Abstr.47
Исследования 2 фазы: терапия ХГС – ПегИФН
+ РБВ + Боцепревир у больных ВИЧ-инфекцией
Boceprevir
Количество больных
Характеристика HCV
Характеристика ВИЧ
АРВТ
Режим терапии HCV
Вводный курс
BOC - 64; Контроль - 34
Не леченные, генотип 1
CD4 ≥ 200 клеток/мкл
РНК ВИЧ <50 c/mL
Без ННИОТ
ATV/r, (n=20); DVR/r (n=16); DRV/r (n=12); RAL(n=11)
BOC 800 mg Q8H + pegIFN-2b + по массе тела RBV (600–
1400 mg/day)
Да
Длительность ИП
44 недель
Длительность ПегИФН/RBV
48 недель
Вирусологическая неудача
Неделя-12 <2 log10 снижение
Неделя-24 определяемая РНК HCV
Измерение PK ИП HCV
Да
Измерение PK АРТ
Нет
M. Sulkowski et al., CROI 2012, Abstr.47
Исследование P05411: ранний УВО (12 недель) при
терапии BOC+ПегИФН+РБВ
Боцепревир + ПегИФН+РБВ (n=64)
ПегИФН + РБВ + Плацебо (n=34)
Пациенты (%)
73%
66%
59%
32%
24%
5%
63%
29%
27%
9%
4 недели
(БВО)
12 недель
(пРВО)
24 недели
Mallolas J, et al. J Hepatol. 2012;56(suppl 2):S22. Abstract 50.
Sulkowski M. et al., CROI 2012, Abstr.47.
НВО
12 УВО
Исследование P05411: частота
нежелательных явлений
BOC/ПегИФН/РБВ Pbo/ПегИФН/РБВ
Анемия
41 %
26 %
Лихорадка
36 %
21 %
Слабость
Потеря аппетита
34 %
34 %
24 %
18 %
Диарея
Рвота
Изменение вкуса
Нейтропения
28 %
28 %
28 %
19 %
18 %
15 %
15 %
6%
M. Sulkowski et al., CROI 2012, Abstr.47
Взаимодействие Боцепревира (ВОС) и
Телапревира (TVR) и АРВТ
 Боцепревир и Телапревир метаболизируются и ингибируют
систему цитохрома P (CYP) 3A4/5 и p-гликопротеин (p-gp),
боцепревир также метаболизируется альдо-кето редуктазой.
Больные без АРВТ
Можно применять ВОС и TVP
Больные получают RAL +
2 НИОТ
Можно применять ВОС и TVP
Больные получают ATV/r +
2 НИОТ
Можно применять TVP в стандартной дозе,
ВОС – не рекомендуется.
Больные получают EFV +
2 НИОТ
Можно применять TVP в повышенной дозе –
1125 мг каждые 7-9 часов, ВОС – не
рекомендуется.
DHHS Guidelines, March, 27, 2012.
Стратегия
лечения
впервые
выявленной
коинфекции
ВИЧ outcome
+ ВГС
Management
of HIV-HCV
GT1-coinfected
patients
(chronic) according
to prior treatment
(генотип 1) в зависимости от выраженности фиброза и результатов
ранее проводившейся терапии
Не
получавшие
лечения
Рецидив
Отсутствие
ответа
F0-F1
Индивидуальное решение
Индивидуальное решение
/трехкомпонентная терапия
Отложить
F2-F3
Трехкомпонентная
терапия
Трехкомпонентная
терапия
F4
Трехкомпонентная
терапия
Трехкомпонентная
терапия
Отложить*
Трехкомпонентная терапия
*Ежегодный мониторинг выраженности фиброза (предпочтительно двумя методами).
При быстром прогрессировании – трехкомпонентная терапия.
Rockstroh J, et al. 51st ICAAC; Chicago, IL; September 17-20, 2011. Abst. 155.
Резюме
 У больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией отмечается более быстрое
прогрессирование с исходом в цирроз и повышение летальности,
ассоциированной с заболеваниями печени
 Доза и длительность терапии рибавирином могут иметь значение
 Не следует откладывать начало ВААРТ у больных коинфекцией,
но необходимо адаптировать ее режим к режиму параллельной
терапии ВГС
 Использование новых пероральных средств терапии ВГС чревато
дополнительными трудностями и требует проведения
исследований лекарственных взаимодействий
 Назначение трехкомпонентной терапии должно производиться с
учетом степени выраженности фиброза и результатов ранее
проводившегося лечения
Терапия ХГС у больных сочетанной
патологией (ВИЧ/ВГС)
 ПегИФН + Рибавирин – остается наиболее подходящим
режимом у большинства больных сочетанной инфекцией
 При наличии возможности, необходимо с
осторожностью использовать telaprevir или boceprevir +
ПегИФН/РБВ у специально выбранных пациентов с
генотипом 1 ВГС:
– больные не получают АРВТ
– при применении RAL назначают TVR или BOC
– при применении ATV/r назначают TVR
– при применении EFV назначают TVR (необходимо
увеличение дозы TVR)
– не рекомендуются другие АРВП, недостаточно
данных
 Основные ограничения терапии:
– Эффективности переносимость ПегИФН
– Стоимость лечения