Современная стратегия противовирусной терапии хронического

Хроническая HBV-инфекция:
новые возможности лечения
Богомолов П.О.
МОНИКИ
Москва, Россия
Цели противовирусной терапии
Клиренс/сероконверсия HBsAg с образованием Ab HBs
Подавление репликации HBV DNA
Клиренс HBeAg / сероконверсия HBeAg
с образованием Ab HВe
Улучшение гистологических параметров:
снижение ИГА и ИФ
Профилактика развития ГЦК
Улучшение выживаемости пациентов
До результатов, аналогичных ХГС
ещё очень далеко…
Одобренные противовирусные
препараты
 Аналоги нуклеоз(-т)идов:
- Быстро снижают виремию
- Низкая частота вируслогического
прорыва
- Имеют хорошие среднесрочные
показатели безопасности
- Длительное (пожизненное) лечение
 Интерфероны
- 25% ВО после 48 нед ПВТ
- <10% ремиссии
- низкая эффективность и
широкий спектр побочных
эффектов
Новые молекулы: ранние фазы КИ



Терапевтические вакцины
Ингибиторы капсида
DNA-полимеразы
НЕОБХОДИМОСТЬ:
 Новые препараты в комбинированной терапии для
достижения определенной ремиссии
 Новые препараты для лечения и HBV/HDV коинфекции
3
Идеальный исход – HBsAg сероклиренс
Результаты терапии
ПЕГ-ИФН-альфа-2b 1
Результаты терапии
ПЕГ-ИФН-альфа-2a 2
% пациентов с HBsAg сероклиренсом
годы терапии
Долгосрочная терапия аналогами нуклеозидов
(через 3 года лечения) 3
1. Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al
Gastroenterology 2008;135:459-67
1. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al.
Gastroenterology 2009;136:2169-79
1. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al.
Gastroenterology 2011;140:132-43
% пациентов с HBsAg сероклиренсом
Формирование генетической резистентности
на фоне терапии аналогами нуклеот(з)идов
0
1 год
2 года
3 года
4 года
5 лет
6 лет
1 поколение
ламивудин
24%
38%
49%
3%
11%
67%
70%
2 поколение
адефовир
телбивудин
3 поколение
энтекавир
тенофовир
4%
0,2%
0
17%
0,5%
0
18%
1,2%
0
18%
29%
29%
70%
70%
1,2%
1,2%
1,2%
0
V. Rijckborst, M. J. Sonneveld, H. L. A. Janssen, Review Article: Chronic Hepatitis B – Anti-viral or Immunomodulatory
Therapy? Alimentary Pharmacology & Therapeutics May 04, 2011
До результатов, аналогичных ХГС
ещё очень далеко…
Одобренные противовирусные
препараты
 Аналоги нуклеоз(-т)идов:
- Быстро снижают виремию
- Низкая частота вируслогического
прорыва
- Имеют хорошие среднесрочные
показатели безопасности
- Длительное (пожизненное) лечение
 Интерфероны
- 25% ВО после 48 нед ПВТ
- <10% ремиссии
- низкая эффективность и
широкий спектр побочных
эффектов
Новые молекулы: ранние фазы КИ



Терапевтические вакцины
Ингибиторы капсида
DNA-полимеразы
НЕОБХОДИМОСТЬ:
 Новые препараты в комбинированной терапии для
достижения определенной ремиссии
 Новые препараты для лечения и HBV/HDV коинфекции
6
Мирклюдекс B селективно ингибирует NTCP
опосредованный транспорт солей желчных
кислот в гепатоцит
 NTCP является трансмембранным протеином.
 NTCP транспортирует желчные кислоты в
гепатоцит
 Специфическое связывание с мирклюдексом B
 Мирклюдекс B ингибирует транспорт желчных
кислот (IC50  100 пM).
 Лечение мирклюдексом B может способствовать повышению сывороточного
уровня NTCP-транспортируемых желчных кислот
 Это может быть основой для потенциального развития нежелательных явлений
 Необходим мониторинг концентрации желчных кислот в процессе терапии
7
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Открытие NTCP: блокада NTCP = блокада входа HBV в
гепатоцит (Мирклюдекс В)
2
Проникновение HBV в гепатоцит:
(1) Привязывание HBV
(2) Связывание в рецептором
(3) Трансмембранное проникновение
(4) Проникновение в гепатоцит
Действия мирклюдекса B:
• Блокада рецептора
• Происходит подавление эндоцитоза
и проникновения HBV в гепатоцит
Средняя флуоресценция (абс. ед.)
Рецепторный механизм входа HBV в
гепатоцит (I)
крысы





кролики
человек
собаки
макаки
специфическая «привязка» была обнаружена к гепатоцитам, а не к печеночным
эпителиальным клеткам
привязка зависит от степени дифференцировки клеток
была продемонстрирована различная степень связывания у разных видов
это было доказано методом проточной цитофлоуметрии и микроскопии
результаты были подтверждены in vivo в фармакокинетических исследованиях
Рецепторный механизм входа HBV в гепатоцит (II)
мирклюдекс B; 2 мг/кг, ежедневно
п/к; n=7
Инфицирование HBV
Период лечения
0
3*
6*
9*
недели
контроль; плацебо , ежедневно п/к;
n=7
 Мышам были трансплантированы человеческие гепатоциты
 Группы были сравнимы по уровню продуцируемого альбумина
 3 недели после инфицирования, лечение Мирклюдекс В или плацебо на
протяжении 6 недель
10
Блокада входа HBV в гепатоцит: вирусная кинетика
наблюдение (4 нед.)
лечение (6 нед.)
HBV DNA/мл сыворотки
10 10
p=0,1709
p=0,003
p=0,003
p=0,0159
10 9
контроль
10 8
леченные
мирклюдекс В
10 7
10 6
10 5
10 4
10 3
2
4
6
8
10
Недели после HBV инфицирования
11
Блокада входа HBV в гепатоцит: кинетика HBsAg
Наблюдение (4 нед.)
лечение (6 нед.)
p=0,0012
100000
p=0,0003
p=0,0159
10000
HbsAg МЕ/мл
контроль
1000
леченные
мирклюдексом В
100
10
1
0.1
0.01
2
4
6
8
Недели после HBV инфицирования
10
12
Блокада входа HBV в гепатоцит: кинетика HBcAg
Мирклюдекс В
контроль
13
Ингибитор NTCP: гепатоспецифичность
Сцинтиграфия собаки после п/к введения, тирозин-123I в позиции 48
Щитовидная
железа
Место
инъекции
Печень
Мочевой
пузырь
Стандартный
образец
накопления
10 мин
4 часа
24 часа
Мирклюдекс В: 1 фаза КИ
Открытое исследование Фазы 1а по изучению безопасности,
переносимости и фармакокинетики Мирклюдекса B
у здоровых волонтеров
Основные критерии включения
возраст 18-50 лет.
Мужчины и женщины с
отсутствием репродуктивного
потенциала
Отсутсвие клиники значимых
соматических заболеваний
Понимание сути исследования.
Подписанное
информированное согласие
пациента на участие в
исследовании
Основные критерии исключения
билирубин  1.5 ВГН
любые известные аллергические
реакции на лекарственные
препараты
АЛТ и АСТ  1 ВГН
наличие какого либо гепатита (за
исключение гепатита А в
анамнезе), любой хронической
патологии печени или
токсического поражения печени в
анамнезе.
иммунизация preS1
контаминированной HBV
вакциной в анамнезе.
for confidential use only
15
Мирклюдекс В. Фаза 1: дизайн и стратегия эскалации дозы
Исследования однократных нарастающих доз в/в ( в каждой группе по 3
участника)
Когорта 1 (300
нг) DSMB
Когорта 2 (3
мкг)
DSMB
Когорта 3
(10мкг)
ДЛТ - дозолимитирующая токсичность
DSMB - мониторингу данных и безопасности
DSMB
Когорта 4
да
да
ДЛ
Т
ДЛ
Т
нет
(100мкгDSMB
)
нет
Когорта 5
(800мкг
)
DSMB
DSMB
DSMB
Когорта 6
да
да
да
ДЛ
Т
ДЛ
Т
ДЛ
Т
нет
(3 мг)DSMB
нет
(5 мг) DSMB
DSMB
Когорта 7
DSMB
Когорта 8
нет
(10 мг)
DSMB
Когорта 9
Когорта 10
(800 мгк)
DSMB
DSMB
Когорта11
(5 мг) DSMB
Когорта 12
нет
нет
ДЛТ да
ДЛТ
(10 мг)
(20 мг)
Решение о дальнейшем участии в исследовании
да
Мирклюдекс В. Фаза 1: резюме

Эскалация дозы до 20 мг

Хорошая переносить, отсутсвие серьезных нежелательных явлений

Возникшие нежелательные явления, возможно связанные с
исследуемым препаратом, редуцировались самостоятельно без
каких-либо вмешательств или последствий

Изменения лабораторных показателей, предположительно
связанные с исследуемым препаратом, нормализовались без
вмешательств или последствий

Были отмечены изменения активности печеночных ферментов, не
связанные с исследуемым препаратом

Хорошая биодоступность

Была рассчитана оптимальная доза для проведения исследования
фазы 2а

Не было обнаружено выработки антител к исследуемому препарату
Мирклюдекс В. Фаза 2: эффективность и безопасность

популяция
•
•
HBeAg-негативный хронический гепатит В
> 6 месяцев без лечения
•
•
HBV DNA >10,000 коп/мл
Активность гепатита: повышение ALT
данные пункционной биопсии печени
Рандомизация на 6 групп терапии (n = 48), 8 пациентов в каждой
• Мирклюдекс B: 0.5, 1, 2, 5 мг/сут п/к в течение 12 недель + 12 недель наблюдения
группе
•
•
Мирклюдекс B 10 мг/сут п/к в течение 24 недель + 12 недель наблюдения
Контрольная группа: энтекавир 0.5 мг/сут перорально
набор
Период
наблюдения
набор

•
•
•
Период
наблюдения
Конечные точки
Безопасность и переносимость
Биохимический ответ (АЛТ)
Вирусологический ответ (HBV DNA,
HBsAg)
•
•
иммуногенность
повышение желчные кислот
Мирклюдекс В. Фаза 2: безопасность

Связанные в препаратом НЯ: у 4 пациентов в каждой когорте с
Мирклюдексом B (50%)

Все НЯ были легкой и умеренной степени; ни одного случая выбывания.

Отсутствие дозозависимой реакции за исключением дерматита в
месте инъекции

Локальный дерматит в месте инъекции:
–
–
–
–
–
–
–
У 2 пациентов, получающих 10 мг препарата;
Начало через 6 нед. терапии у обоих пациентов;
Сопровождался сыпью;
Легкая или умеренная степень тяжести реакции;
Назначались антигистаминные препараты и топические стероиды;
Не потребовалось прерывания лечения
Разрешился через 12 недель у обоих пациентов.

Ни одного случая СНЯ в процессе лечения.

У двух пациентов была зафиксирована реактивация гепатита B в
конце периода наблюдения, что было расценено как
естественное течение гепатита.
Мирклюдекс В. Фаза 2: вирусная кинетика
0,5 mg/d
5 mg/d
1 mg/d
10 mg/d
2 mg/d
ETV 0,5 mg/d
 Отмечено достоверное снижение HBV DNA во время терапии Мирклюдексом B во всех
исследуемых группах.
 Выраженный эффект (снижение HBV DNA > 1log) был отмечен у 6 пациентов из 8 и наблюдался в
группе испытуемых, получающих 10 мг Миклюдекс В.
 7 из 40 пациентов показали снижение HBV DNA > 1log на более низких дозах Мирклюдекса В
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Мирклюдекс В. Фаза 2: кинетика HBsAg
0,5 mg/d
1 mg/d
2 mg/d
5 mg/d
10 mg/d
ETV 0,5 mg/d
 Изучение уровня HBsAg показало отсутсвие достоверной динамики в процессе
терапии как Мирклюдекс В, так и энтекавиром
Мирклюдекс В. Фаза 2: динамика АЛТ
0,5 mg/d
2 mg/d
1 mg/d
5 mg/d
10 mg/d
 Результатом ингибирования входа HBV стала нормализация уровня АЛТ у 22 из 40
пациентов (55%).
Мирклюдекс В. Фаза 2: стимуляция
выработки pre-S антител
Антигенная активность в группе Мирклюдекса В 0,5 мг
5/8 (62.5 %)
Антигенная активность в группе Мирклюдекса В 5 мг
5/8 (62.5 %)
Антигенная активность в группе Мирклюдекса В 10 мг
7/8 (87.5 %)
 Эпитоп в порядке сопоставления указывает на потенциальную антигенную
активность препарата Мирклудекс В.
Мирклюдекс B селективно ингибирует NTCP
опосредованный транспорт солей желчных
кислот в гепатоцит
 NTCP является трансмембранным протеином.
 NTCP транспортирует желчные кислоты в
гепатоцит
 Специфическое связывание с мирклюдексом B
 Мирклюдекс B ингибирует транспорт желчных
кислот (IC50  100 пM).
 Лечение мирклюдексом B может способствовать повышению сывороточного
уровня NTCP-транспортируемых желчных кислот
 Это может быть основой для потенциального развития нежелательных явлений
 Необходим мониторинг концентрации желчных кислот в процессе терапии
24
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Миклюдекс В. 2-я фаза (B): эффективность и
безопасность у пациентов с ХГD

•
•
Популяция
•
•
Пациенты с хроническим гепатитом D
> 6 мес. отсутсвие лечения
Рандомизация в 3 группы терапии (n = 24), по 8 пациентов в каждую

•
•
•
Положительные антитела HdAg
Активность гепатита: повышение уровня АЛТ
или по данным пункционной биопсии печени
Myr B: 2 мг/сут п/к в течение 24 недель далее ПЕГ-ИФН в течение 48 недель; 24 нед. период наблюдения
Myr B: 2 мг/сут п/к + ПЕГ-ИФНa в течение 24 недель далее ПЕГ-ИФН в течение 24 недель;
ПЕГ-ИФН в течение 48 недель, 24 недели период наблюдения
B1
B2
B3

•
•
Конечные точки
Безопасность и переносимость
Биохимический ответ (АЛТ)
•
•
•
Вирусологический ответ (HDV-RNA, HBV-DNA,
HBsAg)
Иммуногенность
Повышение желчных кислот
25
Миклюдекс В. 2-я фаза (B): кинетика HDV RNA
 У 6 из 7 пациентов отмечено снижение HDV RNA > 1log10 через 24 нед монотерапии
Мирклюдекс B.
 У 7 из 7 пациентов - снижение HDV RNA > 1log10 через 24 нед комбинированной терапии
Мирклюдекс B + ПЕГ-ИФН.
 HDV RNA стала негативной у 2 пациентов в процессе монотерапии Мирклюдекс В и у 5
пациентов в процессе комбинированной терапии терапии Мирклюдекс B + ПЕГ-ИФН.
26
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Миклюдекс В. 2-я фаза (B): кинетика HBV DNA и HBsAg
на фоне комбинированной ПВТ (myr +Peg-IFN)
HBV DNA
HBsAg
 уровень HBV DNA снизился в процессе лечения Мирклюдекс В у 4 из 8 patients
 Более выраженное снижение HBV DNA отмечено в группе Мирклюдекс В и ПЕГ-ИФН (у 5 из 8
пациентов)
 Нет изменений уровня HBsAg (за исключение пациента 1027)
Мирклюдекс В. Фаза 2 (B): стимуляция
выработки pre-S антител у пациентов с ХГD
Антигенная активность Мирклюдекса В
 Мирклюдекс B способствовал выработке рreS-специфических антител у 4 из 8 пациентов
в процессе монотерапии.
 Мирклюдекс B способствовал выработке рreS-специфических антител у 7 из 7 пациентов
в процессе комбинированной терапии с ПЕГ-ИФН.
28
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Мирклюдекс В. Фаза 2 (B): нормализация АЛТ у
пациентов с ХГD
 Блокирование инфицирования
нормализации уровня АЛТ.
HBV
и
HDV
de
novo
способствует
29
Резюме
•
Лечение пациентов с иммуноактивным гепатитом В: ПЕГИФН; НА;
•
Мирклюдекс В – многообещающий препарат для лечения
больных ХГВ, ХГD.
o
Снижение HBV DNA > 1log10 у 75 % пациентов
o
Мирклюдекс В способствует выработке специфических
preS-антител с HBV-нейтрализующим потенциалом.
Нормализация АЛТ
Исчезновение HDV RNA на фоне комбинированной ПВТ
Мирклюдекс В и ПЕГ-ИФН
o
o
•
02.2016 стартует КИ 3-ей фазы для оценки
эффективности и безопасности у пациентов с ХГВ и ХГD.