место комбинированной антигипертензивной терапии

УДК 616.12-008.331.1-085.225.2
МЕСТО КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ
ТЕРАПИИ В СОВРЕМЕННОМ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИИ
Ж.Д. КОБАЛАВА
Российский университет дружбы народов, г. Москва
Резюме. Представлен аналитический материал, показывающий преимущества комбинированной низкодозовой терапии гипертонической болезни по сравнению с монотерапией. Наглядно показаны по­
бочные эффекты при применении отдельных и комбинированных лекарственных препаратов, предло­
жены возможные оптимальные комбинации антигипертензивных средств.
Ключевые слова:
гипертоническая
болезнь,
комбинированная терапия.
Хорошо известно, что нормализация АД при арте­
риальной гипертензии (АГ) достигается очень редко.
Лучшие показатели, достигнутые в США и Франции,
составляют 27 и 33 % соответственно. В большинстве
других регионов показатель колеблется в пределах 510 %. Еще в 1989 году данные исследования Glasgow
Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль
достигнутого в результате лечения уровня АД в про­
гнозе артериальной гипертензии и отчетливо продемон­
стрировали высокие показатели сердечно-сосудистой
смертности и заболеваемости при недостаточной сте­
пени его снижения. Позднее эти положения были под­
тверждены в исследовании НОТ [6]. Комбинированная
схема применения антигипертензивных средств как
инструмент нормализации повышенного АД всегда при­
сутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ [2,
7]. Однако взгляды на место комбинированной терапии
в лечении АГ неоднократно пересматривались. Первые
фиксированные комбинации антигипертензивных пре­
паратов (резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид;
альфа-метилдопа + гидрохлортиазид; гидрохлортиазид
+ калийсберегающие диуретики) появились в начале
60-х годов XX века. В 70-е и 80-е годы ведущее место
заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой
дозе с бета-адреноблокаторами или препаратами цент­
рального действия. Однако вскоре в связи с появлени­
ем новых классов препаратов популярность комбини­
рованной терапии существенно снизилась. Ей на смену
пришла тактика дифференцированного выбора препа­
ратов с применением их в максимальных дозах в режи­
ме монотерапии. Монотерапия высокими дозами анти­
гипертензивных средств нередко приводила к актива­
ции контррегуляторных механизмов, повышающих АД,
и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим
неудивительно, что в последующее десятилетие не опра­
вдались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция, и маят­
ник отношения к комбинированной терапии вернулся в
исходную позицию, т.е. была признана ее необходи­
мость большинству пациентов с АГ. Новый виток в эво­
люции данного подхода связан с появлением фиксиро­
ванных низкодозовых комбинаций аптигипертензивных
препаратов в конце 90-х годов. Это были комбинации,
не содержащие диуретик (антагонист-кальция + инги­
битор АПФ; дигидропиридиновый антагонист каль­
ция + бета-адреноблокатор) или содержащие его в низких
дозах. Уже в 1997 году в списке антигипертензивных
препаратов в докладе Объединенного национального ко­
митета США (VI) было представлено 29 фиксирован­
ных комбинаций [8]. Целесообразность низкодозовой
комбинированной рациональной антигипертензивной
терапии, особенно у пациентов с высоким ри :ком раз­
вития сердечно-сосудистых осложнений, была подтвер­
ждена в последних рекомендациях ВОЗ / Международ­
ного общества по артериальной гипертонии (1999) и
ДАГ-1 (2000) [3, 10].
Таким образом, в истории комбинированной анти­
гипертензивной терапии можно выделить следующие
этапы: 1) использование комбинаций, содержащих про­
изводные раувольфии и/или компоненты в высоких до­
зах; 2) использование комбинаций диуретиков в высо­
ких или средних дозах с бета-адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ;
3) преимущественное использование фиксированных
комбинаций без диуретиков (бета-адреноблокатор + ди­
гидропиридиновый антагонист кальция; антагонист
кальция + ингибитор АПФ) или содержащих диурети­
ки в низких дозах (гидрохлортиазид 6,25-12,5 мг; индапамид 0,625 мг).
Существенная вариабельность антигипертензивного эффекта разных препаратов была многократно под­
тверждена в перекрестных и продольных клинических
исследованиях. Однако поиск надежных критериев для
индивидуального выбора препаратов оказался без­
успешным. При этом эффективность монотерапии антигипертензивными средствами разных классов в целом
сопоставима: на лечение отвечают 40-50 % больных.
Возврат к комбинированной терапии часто связывают
с результатами мегаисследования НОТ, подтвердивше­
го обязательность достижения целевого уровня АД для
реального снижения сердечно-сосудистого риска. Для
решения этой задачи комбинированная терапия потре­
бовалась 2/3 пациентов. Сходные данные были получе­
ны при ретроспективном анализе большинства цитиру­
емых исследований по АГ (рис. 1). Чем ниже требуе­
мый уровень целевого давления (например, у больных
сахарным диабетом и почечной недостаточностью), тем
большее количество препаратов требуется пациенту.
Таким образом, обоснованием актуальности комбини­
рованной антигипертензивной терапии могут служить
следующие положения: влияние препаратов различных
классов на разные физиологические системы, вовлечен­
ные в регуляцию АД, и доказанное увеличение числа
больных, отвечающих на лечение (до 70-80 % ) ; нейт­
рализация контррегуляторных механизмов, направлен­
ных на повышение АД; уменьшение количества требу­
емых визитов; возможность более быстрой нормализа­
ции АД без увеличения частоты нежелательных явле­
ний (нередко она снижается); частая потребность в
быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или
достижении низких целевых значений АД в группах
высокого риска; возможность расширения показаний
для назначения.
Рациональная комбинированная терапия должна от­
вечать ряду обязательных условий: безопасность и эф­
фективность компонентов; вклад каждого из них в ожи­
даемый результат; разные, но взаимодополняющие ме­
ханизмы действия; более высокая эффективность по
сравнению с таковой монотерапии каждым из компо­
нентов; сбалансированность компонентов по биодо­
ступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсаль­
ные (наиболее частые) механизмы повышения АД;
уменьшение количества нежелательных явлении и улуч­
шение переносимости. В табл. 1 приведены нежелатель­
ные последствия применения основных классов препа­
ратов и возможности их устранения при добавлении
второго препарата.
Применение комбинации двух препаратов, имеющих
сходные фармакодинамические свойства, может приве­
сти к различным последствиям с точки зрения количе­
ственных параметров взаимодействия: сенситизации
(0 + 1 = 1,5); аддитивному действию (1 + 1 = 1,75);
суммированию (1 + 1 = 2) и потенцированию эффекта
(1 + 1 = 3). В связи с этим достаточно условно можно
выделить рациональные и нерациональные комбинации
антигипертензивных препаратов.
Установленные рациональные комбинации:
— диуретик + бета-адреноблокатор;
— диуретик + ингибитор АПФ;
— бета-блокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый);
— антагонисты кальция (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые) + ингибитор АПФ.
Возможные рациональные комбинации:
— диуретик + блокатор АТ -рецепторов;
— бета-адреноблокатор + альфа^адреноблокатор;
— антагонист кальция + блокатор АТ -рецепторов;
— антагонист кальция + агонист имидазолиновых
рецепторов;
— ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых ре­
цепторов;
— диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов.
Возможные, но менее рациональные комбинации:
— антагонист кальция + диуретик;
— бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ.
Нерациональные комбинации:
— бета-адреноблокатор + верапамил или дилтиазем;
— ингибитор АПФ + калийсберегающие мочегон­
ные средства;
— антагонист кальция (дигидропиридиновый) + аль­
фа!-адреноблокатор.
Комбинации, рациональность которых требует уточ­
нения:
2
2
— ингибитор АПФ + блокатор АТ -рецепторов;
— антагонист кальция (дигидропиридиновый) + ан­
тагонист кальция (недигидропиридиновый);
— ингибитор АПФ + альфа -адреноблокатор.
Комбинированная терапия не всегда означает уси­
ление антигипертензивного эффекта и может привести
к нарастанию нежелательных явлений (табл. 2).
Существуют разные способы использования комби­
нированной терапии. Два, три препарата и более мож­
но назначать последовательно, постепенно титруя дозы
компонентов. После достижения целевого АД подо­
бранная комбинация может быть использована для дли­
тельной поддерживающей терапии. Очень ценными для
рационального лечения являются фиксированные ком­
бинированные препараты, для создания которых при­
меняют усовершенствованные лекарственные формы.
К достоинствам низкодозовых комбинированных анти­
гипертензивных препаратов можно отнести следующие:
простота и удобство приема для пациента; облегчение
титрования доз; простота прописывания препарата;
повышение приверженности пациентов к лечению;
уменьшение частоты нежелательных явлений за счет
снижения доз компонентов; снижение риска использо­
вания нерациональных комбинаций; уверенность в оп­
тимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение
цены. Недостатками являются фиксированные дозы
компонентов, трудности в идентификации причины не­
желательных явлений, отсутствие уверенности в необ­
ходимости всех применяемых компонентов. Дополни­
тельными требованиями к комбинированным препара­
там являются отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотноше­
ние остаточного и максимального эффектов. Рациональ­
ный подбор компонентов создает предпосылки для на­
значения один раз в сутки препаратов, которые при мо­
нотерапии приходится применять два или даже три раза
в сутки (некоторые бета-адреноблокаторы, ингибиторы
АПФ и антагонисты кальция).
2
1
Тиазидный диуретик + калийсберегающий ди­
уретик: амилорид + гидрохлортиазид, спиронолактон +
гидрохлортиазид, триамтерен + гидрохлортиазид (триампур). Такая комбинация позволяет предупредить по­
терю калия и магния, однако в настоящее время прак­
тически не применяется, учитывая наличие ингибито­
ров АПФ, которые позволяют не только эффективно
предупредить гипокалиемию и гипомагниемию, но и
лучше переносятся.
Тиазидный диуретик + бета-адреноблокатор: теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг),
лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлортиа­
зид 25 или 50 мг) и индерид (пропранолол 40 или 80 мг +
гидрохлортиазид 25 мг). Это комбинация двух наибо­
лее хорошо изученных классов антигипертензивных
средств. Бета-адреноблокатор модулирует следующие
возможные последствия применения диуретика: тахи­
кардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задер­
жку натрия, обусловленную бета-адреноблокатором.
Имеются данные о том, что подобная комбинация обес­
печивает контроль АД в 75 % случаев. Тем не менее
необходимо уточнение последствий длительного при­
менения этой комбинации из-за возможного неблаго­
приятного воздействия компонентов на липидный, угле­
водный, пуриновый обмен, а также сексуальную актив­
ность.
Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор АТ-рецепторов. Высокоэффективные комбинации, обеспечи­
вающие воздействие на два основных патофизиологи­
ческих механизма АГ: задержку натрия и воды и акти­
вацию ренин-ангиотензиновой системы. Эффектив­
ность таких комбинаций продемонстрирована при низ­
ко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у паци­
ентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензи­
новой системы (например, у афроамериканцев). Часто­
та контроля АГ повышается до 80 %. Блокаторы ренинангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию,
гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводно­
го обмена, которые могут развиться при монотерапии
диуретиками. Применение блокатора AT -рецепторов
лозартана способствует снижению уровня мочевой кис­
лоты. Подобные комбинации весьма перспективны у
пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабе­
тической нефропатией. Наиболее известными комбини­
рованными препаратами такого состава являются капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлортиазид 15 или
25 мг), ко-ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид
12,5 мг), гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлортиазид
12,5 мг). Дополнительный благоприятный потенциал
имеет нолипрел, представляющий собой комбинацию
периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным ди­
уретиком индапамидом 0,625 мг.
Ингибитор АПФ + антагонист кальция. Ингиби­
торы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов
кальция. По способности к активации этой системы ан­
тагонисты кальция располагаются в следующем порядке
(по убыванию): дигидропиридины короткого действия,
дигидропиридины длительного действия, недигидропи1
ридиновые антагонисты кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ уменьшают
частоту периферических отеков, развивающихся в ре­
зультате артериолярной дилатации под влиянием анта­
гонистов кальция. С другой стороны, натрийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицатель­
ный баланс натрия и усиливает гипотензивное действие
ингибиторов АПФ. Имеется обнадеживающий опыт
клинического применения подобных комбинаций. В ча­
стности, в исследовании FACET лучшие показатели сер­
дечно-сосудистой заболеваемости и смертности были
достигнуты именно в группе больных, получавших фозиноприл и амлодипин. В исследовании НОТ антаго­
нист кальция фелодипин уже на второй ступени допол­
нялся ингибитором А П Ф в малой дозе. Именно это
крупнейшее исследование, в котором изучалось влия­
ние комбинированной антигипертензивной терапии на
риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало
возможность достижения целевого диастолического АД
более чем у 90 % пациентов. В последнее время широ­
ко обсуждаются результаты исследования НОРЕ, кото­
рые представляют большой интерес и с точки зрения
эффективности комбинированной терапии при AT в
группах высокого риска. АД было повышено у 47 %
больных, включенных в это исследование; большинство
из них страдали также ИБС. Частота комбинированно­
го применения рамиприла с антагонистами кальция со­
ставила 47 %, с бета-адреноблокаторами — 40 %, ди­
уретиками — 25 %. Комбинация антагониста кальция
и ингибитора АПФ привлекательна с точки зрения уси­
ления не только кардиопротективного, но и нефропротективного эффекта [9]. В настоящее время существует
несколько фиксированных комбинаций препаратов этих
классов: лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл
10 или 20 мг), тарка (верапамил ER + трандолаприл в
следующих дозах (мг): 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг).
Антагонист кальция (дигидропиридиновый) +
бета-адреноблокатор. Данная комбинация рациональ­
на с позиции гемодинамического и метаболического вза­
имодействия [5]. Многочисленные данные свидетель­
ствуют не только о теоретической обоснованности, но
и о практической ценности комбинации высоковазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция
фелодипина и кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (логимакс) [1,4]. Ком­
поненты хорошо изучены в многоцентровых клиничес­
ких исследованиях. В исследованиях HAPPPY, MAFITY,
MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты
метопролола и метопролола SR: достоверное снижение
общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе
при сердечной недостаточности; выраженное кардио-
протективное действие при лечении и профилактике ин­
фаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и
липидный обмен. Антагонист кальция фелодипин по
доказательной базе занимает одну из лидирующих по­
зиций не только в своем классе препаратов, но и среди
всех антигипертензивных препаратов. В клинических
исследованиях НОТ, V-НeFT, STOP-HYPERTENSTON-2
установлены следующие эффекты фелодипина: сни­
жение общего периферического сосудистого сопротив­
ления и нагрузки на миокард; увеличение сердечного
выброса в покое и при физической нагрузке; повыше­
ние толерантности к физической нагрузке; значимое
снижение гипертрофии левого желудочка; улучшение
реологических свойств крови; 24-часовой контроль АД
при однократном применении в сутки; высокая эффек­
тивность и хорошая переносимость при всех стадиях
АГ, независимо от возраста; эффективность при часто
сопутствующих АГ состояниях, таких как ИБС, сахар­
ный диабет, облитерирующий эндартериит; отсутствие
противопоказаний (кроме гиперчувствительности) и,
самое главное, отчетливое благоприятное влияние на
показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и
смертности, в том числе в группах высокого риска (у
пожилых людей, больных сахарным диабетом). Возмож­
ность применения метопролола и фелодипина в отно­
сительно низких дозах позволяет компонентам логимакса в полной мере проявить кардиоселективные и вазоселективные свойства. Логимакс является уникальной
лекарственной формой, обеспечивающей контролиру­
емое высвобождение активных лекарственных веществ
на протяжении 24 часов. Фелодипин представляет собой
гелевый матрикс, содержащий микрокапсулы метопро­
лола. После контакта с жидкой средой происходит фор­
мирование гелевой оболочки, при постепенном разру­
шении которой высвобождаются фелодипин и микро­
капсулы с метопрололом.
Место комбинированной терапии
в современном лечении
артериальной гипертензии
Первоначальный выбор тактики медикаментозного
лечения АГ часто играет критическую роль в дальней­
шей судьбе пациента. Удачный выбор является залогом
для высокой приверженности к лечению, неудачный —
означает отсутствие контроля АД и/или невыполнение
предписаний врача. Выбор начальной схемы медика­
ментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В со­
ответствии с традиционным алгоритмом лечение счи­
тают целесообразным начинать с одного препарата в ми­
нимальной дозе. В последующем дозу его увеличива­
ют или добавляют второй препарат. Однако такой под­
ход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Со-
Оба подхода имеют достоинства и недостатки. Совре­
менные представления о патогенезе АГ привлекают
внимание к фиксированным низкодозовым комбинаци­
ям, которые позволяют увеличить эффективность ле­
чения, уменьшить риск нежелательных явлений и по­
высить приверженность пациента к лечению, а следо­
вательно, оптимизировать терапию у большого количе­
ства пациентов. Тем не менее, необходимы дальнейшие
крупномасштабные контролируемые исследования для
изучения влияния этих относительно новых препара­
тов на информативные промежуточные показатели и
отдаленный прогноз.
временные препараты, предназначенные для базовой
терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал че­
рез 4 - 6 недель, поэтому подбор антигипертензивной
терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя
повторных визитов, а нередко и дополнительных обсле­
дований. Определенные показания для преимуществен­
ного назначения препаратов (табл. 3) не позволяют со­
кратить этот период из-за вариабельной индивидуаль­
ной переносимости.
Ранее длительную монотерапию настоятельно реко­
мендовали пациентам с так называемой «мягкой» АГ.
Принимая во внимание современную клиническую
трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомен­
дация может быть распространена лишь на небольшую
группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосуди­
стого риска. У пациентов с высоким и очень высоким
риском следует чаще прибегать к использованию фик­
сированных комбинаций уже на первой ступени лече­
ния. Немаловажное значение имеет предполагаемая
приверженность пациентов к лечению АГ. Если она
низкая, то также следует более активно рекомендовать
применение фиксированных комбинаций.
Факторы, влияющие на приверженность к лече­
нию
Связанные с препаратами:
— количество принимаемых препаратов и частота
приема;
— время приема препаратов.
Персональные характеристики пациента:
— образовательный, культурный и семейный статус;
— пол;
— курение / употребление алкоголя.
Общие и экономические аспекты:
— цена препарата и система возмещения его сто­
имости;
— количество визитов и требуемых обследований;
— время, проведенное в ожидании приема врача и
затраченное на обследование;
— индивидуальный уровень подготовки врача и ис­
пользуемые стандарты;
— взаимодействие врача и пациента.
Таким образом, в настоящее время мы можем ис­
пользовать два принципиальных подхода к медикамен­
тозному лечению АГ: последовательная монотерапия до
выбора эффективного и хорошо переносимого средства
или комбинированная терапия в режиме последователь­
ного назначения препаратов или использования фикси­
рованных комбинаций антигипертензивных средств.
1. Задионченко B.C., Хруленко СБ. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с ме­
таболическими факторами риска // Клин, фармакол. и
тер. — 2001. — №10 (3). — С. 28-32.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная ги­
пертония 2000/Подред. В. С. Моисеева. — М.: Форте Арт,
2001. — 208 с.
3. Профилактика, диагностика и лечение первичной ар­
териальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ1) //
Клин, фармакол. и тер. — 2000. —№9 (3). — С. 5-31.
4. Dahlof В., Hosie J. for the Swedish / United Kingdom
Study Group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a
fixed combination ofmetoprolol and felodipine in comparison
with the individual substances in monotherapy // J. Cardiovasc.
Pharmacol. — 1990. — 16. — 910-916.
5. Hansson L., Himmelman A. Calcium antagonists in
antihypertensive combination therapy // J.
Cardiovase.
Pharmacol. — 1991. — 18 (10). — S76-S80.
6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of
intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in
patients
with
hypertension: principal results
of the
Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial //
Lancet. — 1998. — 351. — 1755-1762.
7. Opie L., Mcsserii F. Combination drug therapy for
hypertension. —Authors Publishing House, 1997.
8. Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth
Report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure //
Arch. Intern. Med. — 1997. — 157. — 2413-2446.
9. Sica D., Ripley E. Low-dose fixed-combination
antihypertensive therapy in hypertension. A companion to the
Brenner and Rectors'The Kidney. — W.B. Saunders, 2000. —
497-504.
10. World Health Organization-International Society of
Hypertension. 1999 World Health Organization-International
Society of Hypertension guidelines for the management of
hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hypertens. —
1999. — 17. — 151-183. •
МІСЦЕ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ
ТЕРАПІЇ В СУЧАСНОМУ ЛІКУВАННІ
АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ
THE PLACE OF COMBINED ANTIHYPERTENSIVE THERAPY
IN MODERN APPROACHES TO ARTERIAL HYPERTENSION
TREATMENT
Литература
Ж.Д. Кобалава
РОСІЙСЬКИЙ університет дружби народів, м. Москва
Zh. Kobalava
Russian University of Peoples' Friendship, Moscow
Резюме. Подано аналітичний матеріал, що показує переваги
комбінованої низькодозової терапії гіпертонічної хвороби порівняно
з монотерапією. Наочно показані побічні ефекти при застосуванні
окремих і комбінованих лікарських препаратів, запропоновані
можливі оптимальні комбінації антигіпертензивних засобів.
Ключові слова: гіпертонічна хвороба, комбінована терапія.
Summary. There is the analytic material about the benefits of
combined low-dosage therapy of hypertensive disease as compared
with monotherapy. The side effects of single and combined
medicines are showed and possible optimal combinations of
antihypertensive agents are offered.
Key words: hypertensive disease, combined therapy.