УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета контроля медицинской и

УТВЕРЖДЕНА
Приказом председателя
Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности
Министерства
здравоохранения
и
социального развития
Республики Казахстан
от «20» 04 2015 г.
№285
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Инвокана®
▼ Данное лекарственное средство является предметом дополнительного
контроля. Это позволит быстро определить новую информацию по
безопасности. Просим врачей сообщать о любых возникающих побочных
реакциях препарата.
Торговое название
Инвокана®
Международное непатентованное название
Канаглифлозин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг
Состав
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 100 мг, содержится:
Активное вещество:
102 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 100 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая,
лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза,
магния стеарат.
Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F92209 желтый: спирт
поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171),
макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится:
306 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 300 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая
лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза,
магния стеарат.
Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F18422 белый: спирт
поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171),
макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк.
Описание
Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого
цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на одной стороне и
«100» на другой.
Для дозировки 300 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого
до почти белого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на
одной стороне и «300» на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты
для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты.
Канаглифлозин.
Код АТХ А10ВХ11
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых людей сходна с
фармакокинетикой канаглифлозина пациентов с сахарным диабетом типа
2. После однократного приема внутрь 100 мг и 300 мг здоровыми
добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная
концентрация в плазме крови (медианное значение T max ) достигается через
1-2 часа после введения дозы препарата. Максимальные концентрации в
плазме C max и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально
при применении доз от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период
полувыведения (t 1/2 ) (выраженный как ± стандартное отклонение) составил
10,6 ± 2,13 часа и 13,1 ± 3,28 часа при применении дозировок 100 мг и 300
мг соответственно. Равновесная концентрация достигалась через
4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100–300 мг один
раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени. Накопление
препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно
65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на
фармакокинетику канаглифлозина, поэтому канаглифлозин можно
принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности
канаглифлозина снижать колебания постпрандиальной гликемии
вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется
принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средняя максимальная концентрация канаглифлозина в равновесном
состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц
составила 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в
тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками
плазмы (99%), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит
от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы
значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной
недостаточностью.
Метаболизм
O-глюкуронирование является основным путем метаболической
элиминации канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с
участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных
метаболитов. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм
канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
При исследованиях in vitro, канаглифлозин не ингибировал цитохром P450
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, не индуцировал CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 в
концентрации, превышающей терапевтическую. В исследованиях in vivo не
было замечено какого-либо клинически значимого эффекта на CYP3A4
(см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Выведение
После перорального приема однократной дозы 14С-канаглифлозина
здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной
дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного
метаболита
и
O-глюкуронидного
метаболита
соответственно.
Энтерогепатическая циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в
моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее
1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина с мочой.
Почечный клиренс при применении доз 100 мг и 300 мг дозы варьировался
от 1,30 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний
системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после
внутривенного введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность не влияла на C max канаглифлозина. По
сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC
канаглифлозина увеличивался примерно на 13%, 29% и 29% у пациентов с
легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности,
соответственно, но был одинаков у здоровых испытуемых и пациентов с
терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное
повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически
значимое.
Не рекомендуется назначать канаглифлозин пациентам с тяжелой
почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной
недостаточности (ТСПН), пациентам, находящимся на диализе, так как не
ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов.
Элиминация канаглифлозина посредством диализа была минимальна.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нормальной функцией печени показатели C max и AUC ∞
повышались на 107% и 110% соответственно, у пациентов с циррозом
печени класса А по шкале Чайлд-Пью снижались на 4% и повышались на
96% и 111% соответственно, у пациентов с циррозом печени класса В по
шкале Чайлд-Пью (умеренным нарушением функции печени) после
введения однократной дозы канаглифлозина 300 мг. Эти различия не
расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с
легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуются.
Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым
нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует,
поэтому не рекомендуется применять канаглифлозин у данной группы
пациентов.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику
канаглифлозина,
согласно
результатам
популяционного
фармакокинетического анализа.
Дети (<18 лет)
Исследования, характеризующие фармакокинетику канаглифлозина у
детей, не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или
индекса массы тела не требовались. Эти характеристики не оказывали
клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина,
согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Фармакодинамика
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место
повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать
стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный
транспортный белок 2 (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных
почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции
глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного транспортного
белка 2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию
прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы
(ППГ), тем самым повышая выделение глюкозы с мочой, что приводит к
снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Увеличение экскреции глюкозы с мочой посредством ингибирования
SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект
приводит к снижению систолического артериального давления;
увеличение выделения глюкозы с мочой приводит к потере калорий и, как
следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы, в которых проводился тест толерантности со
смешанным завтраком, применение канаглифлозина в дозе 300 мг
приводило к более выраженному снижению колебаний уровня
постпрандиальной гликемии, чем при применении дозы 100 мг. Этот
эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием
кишечного белка SGLT1, с учетом транзиторных высоких концентраций
канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата
(канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низким потенциалом). В
исследованиях не было выявлено мальабсорбции при применении
канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного
перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2
типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, экскреция
глюкозы с мочой увеличивалась. Начальное значение почечного порога
для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при
применении дозировки 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л,
что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне
лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в
дозах от 100 до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом 2
типа в течение 16 дней, снижение почечного порога для глюкозы и
увеличение экскреции глюкозы с мочой было постоянным. При этом
концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый
день применения с последующим устойчивым снижением концентрации
глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Применение одной дозы 300 мг канаглифлозина перед приемом пищи
смешанной калорийности пациентами с сахарным диабетом 2 типа
вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение
постпрандиальной гликемии посредством ренального и экстраренального
механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали
однократно перорально 300 мг канаглифлозина, 1200 мг канаглифлозина (в
4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и
плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QT ни при
применении рекомендованной дозы 300 мг, ни при применении дозы 1200
мг. При применении дозы 1200 мг пик плазменной концентрации
канаглифлозина был примерно в 1,4 раза выше равновесной пиковой
концентрации после приема дозы 300 мг один раз в день.
Гликемия натощак
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве
монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными
гипогликемическими препаратами приводило к средним значениям
изменений гликемии натощак в сравнении с исходным уровнем по
отношению к плацебо от -1,2 ммоль/л до -1,9 ммоль/л при применении
дозировки 100 мг и от -1,9 ммоль/л до -2,4 ммоль/л – при применении
дозировки 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к
максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего
периода лечения.
Постпрандиальная гликемия
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве
монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум оральным
гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной
гликемии после применения теста толерантности со стандартизированным
смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к
среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с
исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,5 ммоль/л до -2,7
ммоль/л – при использовании дозировки 100 мг и от -2,1 ммоль/л до -3,5
ммоль/л – при использовании дозировки 300 мг, соответственно, в связи со
снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня
постпрандиально гликемии.
Масса тела
Канаглифлозин 100 мг и 300 мг в качестве монотерапии и в качестве
двойной или тройной дополнительной терапии вызывал статистически
значимое сокращение процентной массы тела за 26 недель, по сравнению с
плацебо. За два 52-недельных активных контролируемых исследования,
сравнивающих канаглифлозин с глимепиридом и ситаглиптином,
устойчивое и статистически значимое среднее снижение процентной
массы тела для канаглифлозина как дополнительной терапии к
метформину составило -4,2% и -4,7% для канаглифлозина 100 мг и 300 мг
соответственно, по сравнению с комбинацией глимепирида и метформина
(1,0%) и -2,5% для канаглифлозина 300 мг в комбинации с метформином и
сульфонилмочевиной, по сравнению с ситаглиптином в комбинации с
метформином и сульфонилмочевиной (0,3%).
Кровяное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях, лечение канаглифлозином 100
мг и 300 мг вызвало среднее снижение систолического кровяного давления
-3,9 мм рт.ст. и -5,3 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,1
мм), и меньший эффект на диастолическое артериальное давление с
изменением среднего значения для канаглифлозина 100 мг и 300 мг -2,1 мм
рт.ст. и -2,5 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,3 мм).
Существенных изменений в частоте сердечных сокращений не было.
Функция бета-клеток
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно
данным оценки модели гомеостаза в отношении функции данных клеток
(HOMA2-%B) и улучшению скорости секреции инсулина при
использовании теста толерантности со смешанным завтраком.
Показания к применению
Улучшение гликемического контроля при лечении сахарного диабета типа
2 у взрослых пациентов:
- для которых диета и физические нагрузки не обеспечивают адекватного
гликемического контроля и применение метформина считается
нецелесообразным или противопоказанным.
- в качестве дополнительного средства с другими сахароснижающими
препаратами, включая инсулин, когда они совместно с диетой и
физическими нагрузками не обеспечивают адекватного гликемического
контроля.
Способ применения и дозы
Инвокана® следует принимать перорально один раз в день, желательно до
первого приема пищи.
Взрослые ( ≥ 18 лет)
Рекомендуемая начальная доза Инвокана® составляет 100 мг один раз в
день. Пациенты, хорошо переносящие 100 мг препарата один раз в день, у
которых расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60
мл/мин./1,73 м2 или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин., и которым
необходим более жесткий контроль уровня глюкозы в крови, доза
препарата может быть увеличена до 300мг один раз в день (см. раздел
«Особые указания»).
Необходимо следить за увеличением дозы препарата для пациентов в
возрасте ≥ 75 лет, пациентов, страдающих заболеваниями сердечнососудистой системы, или других пациентов, для которых начальный
диурез, вызванный приемом препарата Инвокана®, представляет риск (см.
раздел «Особые указания»). Для пациентов, у которых замечена
дегидратация, перед приемом препарата Инвокана® рекомендуется
корректировать данное состояние (см. раздел «Особые указания»).
При применении препарата Инвокана® в качестве дополнения к терапии
инсулином или средствами, усиливающими секрецию (например,
препаратами сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии
может рассматриваться возможность использования более низких доз
вышеуказанных
препаратов
(см.
разделы
«Лекарственные
взаимодействия» и «Побочные действия»).
Пожилые пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Следует принимать во внимание почечную функцию и риск дегидратации
(см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов, у которых значение рСКФ от 60 мл/мин./1,73 м2 до < 90
мл/мин./1,73 м2 или с от CrCl 60 мл/мин. до <90 мл/мин., регулировать дозу
не нужно.
Пациентам, у которых значение рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или с CrCl < 60
мл/мин. не следует назначать препарат Инвокана®. Для пациентов,
хорошо переносящих препарат Инвокана®, у которых значение рСКФ все
время меньше 60 мл/мин./1,73 м2, или чей CrCl 60 мл/мин., 100 мг
препарата Инвокана® назначают один раз в день. Прием препарат
Инвокана® следует прекратить, если значение рСКФ постоянно меньше 45
мл/мин./1,73 м2, или, у кого CrCl постоянно меньше 45 мл/мин. (см.
разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особые указания»,
«Побочные действия»).
Препарат Инвокана® также не следует применять пациентам с
терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) или пациентам
на диализе, поскольку таким пациентам препарат не эффективен (см.
разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Пациенты с печёночной недостаточностью
Для пациентов с легкой или умеренной
недостаточности регулировать дозу не нужно.
степенью
печёночной
Не было изучено действие препарата препарат Инвокана® на пациентах с
тяжелой степенью печёночной недостаточности, поэтому употребление
препарата
таким
пациентам
не
рекомендуется
(см.
раздел
«Фармакокинетика»).
Пациенты детского возраста до 18 лет
Безопасность и эффективность препарата Инвокана® у детей до 18 лет не
была установлены. Данные отсутствуют.
Препарат Инвокана® следует принимать перорально один раз в день,
желательно до первого приема пищи. Таблетки следует глотать полностью.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент осознает
пропуск; двойную дозу в этот день принимать не следует.
Побочные действия
Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических
исследований канаглифлозина с частотой ≥ 2% , систематизированы
относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты
встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,
<1/1000).
Очень часто
- гипогликемия в сочетании с инсулином или препаратами
сульфонилмочевины
- вульвовагинальный кандидоз**g, включая вульвовагинальную грибковую
инфекцию, вульвовагинит, вагинальную инфекции, вульвит, генитальную
грибковую инфекцию
Часто
- запор, жаждаb, тошнота
-полиурия или поллакиурияe, инфекция мочевыделительной системыf
- баланит или баланопостит**h, включая грибковый баланит
- дислипидемияi, повышение гематокрита**j
Нечасто
- обезвоживание*
- постуральное головокружение*, обморок*
- пониженное давление*, ортостатическая гипотензия*
- сыпьc, крапивница
- повышение уровня креатинина в крови**k, повышение уровня мочевины
в крови**l, повышение уровня калия в крови**m, повышение уровня
фосфатов в кровиn
- переломы костейd
*- касательно объема деплеции см. раздел «Особые указания»
**- см. раздел «Особые указания»
a
- профиль безопасности индивидуальных показателей (включая исследования
взрослых пациентов [≥ 55 лет ≤ 80 лет] с почечной недостаточностью средней степени;
пациентов с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний), нежелательных
явления которых указаны выше;
b
- жажда, включая сухость во рту и полидипсию;
с
- сыпь, включая эритематозную, генерализованную, макулезную, макулопапулезную,
зудящую, пустулезную и везикулярную сыпь;
d
- репортирование о переломе кости 0,7% и 0,6% для канаглифлозин 100 мг и 300 мг
соответственно, по сравнению с 0,3% для плацебо. См. раздел «Особые указания»;
e
- полиурия или поллакиурия, включая императивные позывы к мочеиспусканию,
ноктурию и усиленный диурез;
f
- инфекции мочевыделительной системы, включая цистит, почечную инфекцию и
уросепсис. Не выявлено дисбаланса между канаглифлозин 100 мг, канаглифлозин 300
мг и плацебо для почечной инфекции или уросепсиса;
g
- вульвовагинальный кандидоз, включая вульвовагинальную грибковую инфекцию,
вульвовагинит, вагинальную инфекции, вульвит, генитальную грибковую инфекцию;
h
- баланит или баланопостит, включая грибковый баланит и генитальную грибковую
инфекцию;
i
- средний процент увеличивается от базовой линии для канаглифлозина 100 мг и 300
мг соответственно, в сравнении с плацебо, общий холестерин;
3,4% и 5,2 % по сравнению с 0,9%; HDL - холестерин на 9,4% и 10,3 % по сравнению с
4,0%; LDL - холестерина на 5,7% и 9,3 % по сравнению с 1,3%; не-ЛПВП - холестерина
на 2,2% и 4,4% по сравнению с 0,7%; триглицеридов на 2,4% и 0,0 % против 7,6%;
j
- среднее изменение гематокрита от исходного уровня составлял 2,4 % и 2,5 % для
канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо;
k
- средний процент изменения креатинина от базовой линии составлял 2,8 % и 4,0% для
канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 1,5 % в группе
плацебо;
l
- cредний процент изменения азота мочевины в крови от базовой линии составлял 17,1
% и 18,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 2,7 %
в группе плацебо;
m
- cредний процент изменения калия в крови от базовой линии были 0,5% и 1,0% по
канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 0,6% в группе
плацебо;
- cредний процент изменения уровня сывороточного фосфата от исходного значения
составляли 3,6 % и 5,1 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по
сравнению с 1,5 % для плацебо.
n
Описание отдельных неблагоприятных реакций
Неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией
В сводном анализе четырех 26-недельных плацебо-контролируемых
исследований, количество всех встречаемых неблагоприятных реакций,
связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение,
ортостатическая гипотензия, пониженное давление, обезвоживание, и
обморок) среди пациентов, принимающих 100 мг канаглифлозина,
составило 1,2%, 1,3% — среди принимающих 300 мг канаглифлозина, и
1,1% — среди принимающих плацебо. Количество таких реакций среди
пациентов, получающих лечение канаглифлозином в двух активных
контролируемых исследованиях, было схожим с количеством таких
реакций среди пациентов, принимающих сравниваемые препараты.
В специальном сердечно-сосудистом исследовании пациентов в целом
старше, у которых диабет перешел в более сложную стадию, количество
встречаемых неблагоприятных реакций, связанных с дегидратацией, среди
пациентов, принимающих 100 мг канаглифлозина, составило 2,8%, 4,6% —
среди принимающих 300 мг канаглифлозина, и 1,9% — среди
принимающих плацебо.
Повышение уровня холестерина - липопротеидов низкой плотности
(ЛПНП)
Наблюдалось дозозависимое повышение уровня ЛПНП при применении
канаглифлозина. Средние изменения уровня ЛПНП в процентах от
исходного уровня по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и
0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг
соответственно. Средние исходные значения уровня ЛПНП составляли
2,76 ммоль/л, 2,70 ммоль/л и 2,83 ммоль/л при применении
канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.
Повышение уровня гемоглобина
При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг (3,5% и 3,8%
соответственно)
наблюдалось
небольшое
повышение
среднего
процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня
по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (-1,1%).
Наблюдалось соразмерное небольшое повышение среднего процентного
изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У
большей части пациентов наблюдалось повышение уровня гемоглобина (>
20 г/л), имевшее место у 6,0% пациентов, получавших канаглифлозин в
дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и
у 1,0% пациентов, получавших плацебо. Большинство значений оставались
в пределах нормы.
Снижение сывороточного уровня уратов
При применении канаглифлозина в дозировках 100 мг и 300 мг
наблюдалось умеренное снижение среднего изменения уровня уратов от
исходного уровня (-10,1% и -10,6%, соответственно) по сравнению с
плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение по
сравнению с исходным уровнем (1,9%). Снижение сывороточного уровня
уратов в группах канаглифлозина было максимальным или близким к
максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии.
Отмечалось преходящее повышение уровня мочевой кислоты в моче. По
результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах
100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была
повышена.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы
Не было выявлено увеличения риска для сердечно-сосудистой системы
при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Гипогликемия
при
дополнительной
терапии
инсулином
или
стимуляторами секреции инсулина
При монотерапии или в сочетании с метформином случаи гипогликемии
среди групп лечения встречались нечасто (приблизительно 4%), включая
группы, принимающие плацебо. Когда же канаглифлозин был добавлен к
инсулиновой терапии, гипогликемия наблюдалась у 49,3%, 48,2%, и 36,8%
пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и плацебо,
соответственно, а также тяжелая гипогликемия была обнаружена у 1,8%,
2,7%, и 2,5% пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и
плацебо, соответственно. При добавлении канаглифлозина к терапии
препаратом сульфонилмочевины, гипогликемия наблюдалась у 4,1%,
12,5%, и 5,8% пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и
плацебо, соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и
«Лекарственные взаимодействия»).
Генитальные грибковые инфекции
Вульвовагинальный
кандидоз
(включая
вульвовагинит
и
вульвовагинальную грибковую инфекцию) был обнаружен у 10,4% и
11,4% пациенток, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина,
соответственно, относительно 3,2% среди пациенток, принимающих
плацебо. Большинство случаев вульвовагинального кандидоза случилось
во время первых четырех месяцев лечения канаглифлозином. Среди
пациенток, принимающих канаглифлозин, у 2,3% было обнаружено более
одной инфекции. В целом 0,7% всех пациенток прекратили прием
канаглифлозин в связи с вульвовагинальным кандидозом.
Кандидозный баланит или баланопостит был обнаружен у 4,2% и 3,7%
пациентов мужского пола, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина,
соответственно, относительно 0,6% среди пациентов, принимающих
плацебо. Среди пациентов, принимающих канаглифлозин, у 0,9% было
обнаружено более одной инфекции. В целом 0,5% пациентов мужского
пола прекратили прием канаглифлозин в связи с кандидозным баланитом
или баланопоститом. В редких случаях, был найден фимоз, а иногда
проводилось обрезание (см. раздел «Особые указания»).
Инфекции мочевых путей
Инфекции мочевых путей чаще встречались среди принимающих 100 мг и
300 мг канаглифлозина (5,9% против 4.3%, соответственно) относительно
4,0% среди принимающих плацебо. Степень большинства инфекций была
от легкой до умеренной без усиления серьезных неблагоприятных реакций.
Испытуемые отвечали требованиям стандартной терапии в ходе лечения
канаглифлозином. С приемом канаглифлозина количество повторных
инфекций не увеличилось.
Неблагоприятные реакции в особых группах пациентов
Взрослые пожилые пациенты (в возрасте ≥ 65 лет)
При сводном анализе восьми плацебо-контролируемых и активноконтролируемых исследований, профиль безопасности препарата для
пожилых пациентов в целом совпадал с профилем для младших пациентов.
Среди пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще встречались неблагоприятные
реакции, связанные с дегидратацией (постуральное головокружение,
ортостатическая гипотензия, пониженное давление) в количестве 4,9%,
8,7% и 2,6% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг
канаглифлозина и в контрольной группе, соответственно. Уменьшение
значения рСКФ (-3,6% и -5,2%) были замечены среди принимающих 100
мг и 300 мг канаглифлозина, соответственно, относительно контрольной
группы (-3,0%) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые
указания»).
Пациенты с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин./1,73 m2 или
CrCl < 60 мл/мин.)
Среди пациентов с исходным значением рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или
CrCl < 60 мл/мин. чаще встречались неблагоприятные реакции, связанные
с дегидратацией (напр., постуральное головокружение, ортостатическая
гипотензия, пониженное давление) в количестве 4,7%, 8,1% и 1,5% среди
принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо,
соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые
указания»).
Число пациентов с повышенным сывороточным калием было больше
среди пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, и
составило 7,5%, 12,3% и 8,1% среди принимающих 100 мг
канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно. В
целом, изменения были временными и не требовали особого лечения.
Повышение уровня креатинина сыворотки на 10-11 % и BUN
приблизительно на 12% наблюдалось среди пациентов, принимающих обе
дозы канаглифлозина. Соотношение пациентов с большим уменьшением
значения рСКФ (> 30%) в любой момент во время лечения составило 9,3%,
12,2% и 4,9% среди принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина и
плацебо, соответственно. В конце исследования снижение этого значения
наблюдалось у 3,0% пациентов, принимавших 100 мг канаглифлозина ,
4,0% — среди принимавших 300 мг, и 3,3% — плацебо (см. раздел
«Особые указания»).
Противопоказания
- гиперчувствительность к канаглифлозину или любому другому
компоненту препарата
- беременность и период лактации (эффективность и безопасность не
установлены)
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и
безопасность не установлены)
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамическое взаимодействие
Диуретики
Канаглифлозин может усилить действие диуретиков, а также увеличить
риск обезвоживания и пониженного давления (см. раздел «Особые
указания»).
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина
Инсулин
и
стимуляторы
секреции
инсулина,
такие
как
сульфонилмочевина, могут вызвать гипогликемию. Следовательно, для
снижения риска гипогликемии необходимо снизить дозу инсулина или
стимулятора секреции инсулина при совместном применении с
канаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные
действия»).
Фармакокинетическое взаимодействие
Действие других лекарственных препаратов на канаглифлозин
Метаболизм канаглифлозина осуществляется, прежде всего, через
глюкуронидный
конъюгат,
при
содействии
УДФглюкуронозилтрансферазы
1A9
(UGT1A9)
и
2B4
(UGT2B4).
Канаглифлозин распространяется с помощью Р-гликопротеина (P-gp) и
белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Ферментные стимуляторы (такие как зверобой обыкновенный [Hypericum
perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин,
ритонавир, эфавиренц) могут стать причиной снижения действия
канаглифлозина. После совместного применения канаглифлозина с
рифампицином (стимулятором различных активных переносчиков и
ферментов, метаболизирующих лекарственные средства), было отмечено
уменьшение системного воздействия канаглифлозина в средней
концентрации в моче (AUC) и в максимальной концентрации (Cmax) на
51% и на 28%, соответственно. Такое снижение воздействия
канаглифлозина может привести к снижению эффективности препарата.
Если требуется ввести смешанный стимулятор этих UGT- ферментов и
транспортных белков вместе с канаглифлозином, необходимо
контролировать уровень глюкозы в крови, чтобы оценить реакцию
организма на канаглифлозин. Если же необходимо ввести стимулятор
UGT-ферментов вместе с канаглифлозином, дозу увеличивают до 300 мг
один раз в день, в случае хорошей переносимости пациентами 100 мг
канаглифлозина один раз в день, значение их рСКФ ≥ 60 мл/мин./1,73 м2
или CrCl ≥ 60 мл/мин., и им требуется дополнительный контроль уровня
глюкозы в крови. Для пациентов, у которых значение рСКФ от 45
мл/мин./1,73 м2 и меньше 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl от 45 мл/мин. и
меньше 60 мл/мин., и которые принимают 100 мг канаглифлозина, а также
проходят сопутствующую терапию UGT-ферментным стимулятором, и
которым требуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови,
следует рассмотреть возможность применения других видов терапии для
снижения уровня глюкозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и
«Особые указания»).
Холестирамин может потенциально снизить воздействие канаглифлозина.
Канаглифлозин следует принимать как минимум за час до или через 4-6
часов после ввода секвестранта жёлчных кислот, чтобы свести к минимуму
возможные трудности с их усваиванием.
Исследование
взаимодействия
препаратов
предполагают,
что
фармакокинетика канаглифлозина не меняется под воздействием
метформина,
гидрохлоротиазида,
оральных
контрацептивов
(этинилэстрадиола и левоноргестрола), циклоспорина и/или пробенецида.
Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты
Дигоксин: Совместное применение 300 мг канаглифлозина один раз в день
в течение недели и одной дозы дигоксина в количестве 0,5 мг, после чего
принималось 0,25 мг дигоксина ежедневно в течение 6 дней, привело к
повышению уровня дигоксина на 20% в AUC и на 36% в Cmax, возможно в
связи с ингибированием P-gp. Было выявлено, что канаглифлозин
ингибировал P-gp in vitro. Пациенты, принимающие дигоксин или другие
сердечные гликозиды (напр., дигитоксин), должны регулярно наблюдаться
у соответствующего специалиста.
Дабигатран: совместное применение канаглифлозина (слабого ингибитора
P-gp) и дабигатрана этексилата (субстрат P-gp) не изучено. Учитывая, что
концентрация дабигатрана может увеличиваться с присутствием
канаглифлозина, совместный прием дабигатрана с канаглифлозином
должен происходит под особым контролем врача (наблюдение
кровотечения или анемии).
Симвастатин: совместное применение 300 мг канаглифлозина один раз в
день в течение 6 дней и одной дозы в 40 мг симвастатина (CYP3A4
субстрат) привело к повышению уровня симвастатина на 12% в AUC и на
9% в Cmax, а также к повышению уровня симвастатиновой кислоты на
18% в AUC и на 26% в Cmax. Повышение уровня симвастатина и
симвастатиновой кислоты не является клинически значимым.
Ингибирование BCRP с помощью канаглифлозина нельзя исключать на
уровне желудочно-кишечного тракта, после чего может начаться
усиленное воздействие лекарств, переносимых через BCRP, напр.,
определенных статинов, на подобие розувастатина и некоторых
противоопухолевых препаратов.
Во время исследований взаимодействия препаратов, в равновесном
состоянии канаглифлозин не имел какого-либо клинически значимого
действия на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов
(этинилэстрадиола и левоноргестрола),
гидрохлоротиазид или варфарин.
глибенкламид,
парацетамол,
Особые указания
Общие
Применение канаглифлозина не изучалось у пациентов с сахарным
диабетом 1 типа, поэтому не рекомендуется назначать его данной
категории пациентов.
Канаглифлозин нельзя использовать для лечения диабетического
кетоацидоза, у пациентов с терминальной хронической почечной
недостаточностью (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, так
как такое лечение не будет эффективным в данных клинических
обстоятельствах.
Использование пациентами с почечной недостаточностью
Эффективность канаглифлозина зависит от почечной функции, и
эффективность снижается у пациентов, имеющих умеренно выраженную
почечную недостаточность и, скорее всего, отсутствует у пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способы применения и
дозы»).
У пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/
мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин, стало известно о более
высокой частоте побочных реакций, связанных с уменьшением объема
межклеточной жидкости (например, постуральное головокружение,
ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), особенно с
применением 300 мг дозы. Кроме того, у таких больных было
зарегистрировано больше случаев повышения калия и большее увеличение
сывороточного креатинина и азота мочевины крови (АМК) (см. раздел
«Побочные эффекты»).
Таким образом, доза канаглифлозина должна быть ограничена до 100 мг
один раз в день у пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой
фильтрации < 60 мл/мин / 1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин,
и канаглифлозин не должен использоваться пациентами с рассчитанной
скоростью клубочковой фильтрации < 45 мл/мин /1,73 м2 или клиренсом
креатинина <45 мл/мин (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Канаглифлозин не изучался в случаях с тяжелой почечной
недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации < 30
мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 30 мл/мин) или абсолютной
почечной недостаточностью.
Мониторинг функции почек рекомендуется осуществлять следующим
образом:
- До начала приема канаглифлозина и, как минимум, один раз в год, в
дальнейшем (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные
эффекты», «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика»)
- До начала приема сопутствующих лекарственных средств, которые могут
уменьшить почечную функцию и впоследствии периодически
- Для почек, функция которых приближается к средней почечной
недостаточности, по крайней мере, от 2 до 4 раз в год. Если функция почек
постоянно падает ниже рассчитанной скорости клубочковой фильтрации
45 мл/мин /1,73 м2 или клиренса креатинина < 45 мл/мин, лечение
канаглифлозином должно быть прекращено.
Симптомы дегидратации
Пациентам следует сообщать о симптомах дегидратации. Канаглифлозин
не рекомендован пациентам, принимающим петлевые диуретики (см.
раздел
«Лекарственные
взаимодействия»),
или,
страдающим
дегидратацией, например, в связи с острым заболеванием (таким как
желудочно-кишечное заболевание).
Для пациентов, принимающих канаглифлозин, в случае интеркуррентных
обстоятельств, что могут привести к дегидратации (такие обстоятельства,
как желудочно-кишечное заболевание), рекомендуется внимательно
следить за степенью обезвоживания (например, медицинский осмотр,
измерение кровяного давления, сдача анализов, в частности, проба
функции почек), и электролитами сыворотки крови. Может
рассматриваться временное прерывание лечения канаглифлозином для
пациентов, у которых при приеме канаглифлозина развивается
дегидратация, пока состояние таких пациентов не улучшится. В случае
прерывания лечения, следует рассмотреть возможность более частой
проверки уровня глюкозы в крови.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для
человека, согласно результатам фармакологических исследований
безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и токсичности
в отношении репродуктивности и развития.
Гипогликемия при применении в качестве сопутствующей терапии с
другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии
или дополнения к сахароснижающим средствам (применение которых не
сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию
гипогликемии. Известно, что инсулин и средства, усиливающие его
секрецию (например, препараты сульфонилмочевины), вызывают развитие
гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к
терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
(например, препаратами сульфонилмочевины), частота гипогликемии была
выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, следует рассмотреть
возможность снижения дозы инсулина или средств, усиливающих его
секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения
экскреции глюкозы с мочой, вызывая осмотический диурез, что может
привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических
исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных
реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например,
постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или
артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех
месяцев при применении дозировки 300 мг. К пациентам, которые могут
быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со
снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие
петлевые диуретики, пациенты с умеренным нарушением функции почек и
пациентов в возрасте ≥75 лет.
Пациенты должны сообщать о симптомах снижения внутрисосудистого
объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению
применения канаглифлозина и часто корригировались изменением схемы
приема гипотензивных препаратов (в том числе, диуретиков) при
продолжении приема канаглифлозина. У пациентов со снижением
внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного
состояния до начала лечения канаглифлозином.
В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались
случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости
клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие снижения внутрисосудистого
объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению
внутрисосудистого объема, согласно указанному выше, иногда отмечалось
более значительное снижение рСКФ (> 30%), которое впоследствии
разрешались и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых перепады АД
опасны, вызванные канаглифлозином. Особенно у пациентов, страдающих
заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых значение рСКФ <
60 мл/мин./1,73 м2, пациентов, которые проходят гипотензивную терапию,
принимающих диуретики или пожилые (в возрасте 65 лет и старше).
Повышенный гематокрит
Рост гематокрита наблюдался при лечении канаглифлозином (см. раздел
«Побочные эффекты»); Поэтому, осторожность для пациентов с уже
повышенным гематокритом является оправданной.
Пожилой возраст (≥ 65 лет)
Пожилые пациенты подвержены большему риску вследствие уменьшения
объема межклеточной жидкости, на фоне вероятного приема диуретиков
и, как результат, могут иметь сниженную функцию почек. У пациентов ≥
75 лет была выявлена высокая частота побочных реакций, связанная с
уменьшением объема межклеточной жидкости (например, постуральное
головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотония). Кроме того, у
таких больных было зарегистрировано большое снижение рассчитанной
скорости клубочковой фильтрации (см. разделы «Способы применения и
дозы» и «Побочные эффекты»).
Инфекции половых органов
В соответствии с механизмом натрий-зависимого переносчика глюкозы 2
(SGLT2) - ингибирование с повышенным выделением глюкозы с мочой,
случаи кандидозного вульвовагинита у женщин и баланита или
баланопостита у мужчин были зарегистрированы во время проведения
клинических исследований (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациенты
мужского и женского пола с историей грибковых инфекций половых
органов были более склонны к развитию инфекции. Баланит или
баланопостит появляется, прежде всего, у необрезанных пациентов
мужского пола. В редких случаях появлялся фимоз, и иногда проводили
обрезание. Большинство грибковых инфекций половых органов лечили
местными противогрибковыми
препаратами, либо по назначению
лечащего врача или самостоятельно во время продолжения терапии
препаратом Инвокана®.
Сердечная недостаточность
Количество больных, страдающих сердечной недостаточностью класса III,
и принявших участие в клинических исследованиях Нью-Йоркской
кардиологической ассоциации (NYHA), ограничено, а действие препарата
на больных, страдающих сердечной недостаточностью класса IV, в NYHA
не изучено.
Лабораторное исследование мочи
Увеличением экскреции глюкозы с Инвокана® может ложно снизить
уровни 1,5-ангидро-глюцитол (1,5-AG) и сделать измерения 1,5-AG
ненадежными в оценке гликемического контроля. Таким образом, анализы
1,5-AG не должны использоваться для оценки гликемического контроля у
пациентов на канаглифлозин.
Непереносимость лактозы
Таблетки содержат лактозу. Пациентам с врожденной непереносимостью
галактозы, лактозной недостаточностью или синдромом мальабсорбции
глюкозы и галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.
Беременность
Нет данных об использовании канаглифлозина беременными женщинами.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см.
раздел «Особые указания», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика».
Канаглифлозин не должен использоваться во время беременности. При
обнаружении беременности, лечение канаглифлозином должно быть
прекращено.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли канаглифлозин и/или его метаболиты в
материнское
молоко.
Доступные
фармакодинамические/
токсикологические данные на животных показали выделение
канаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически
опосредованные эффекты время грудного вскармливания и ювенильных
крыс, подвергавшихся воздействию канаглифлозин. Риск для
новорожденных/ младенцев не может исключаться. Канаглифлозин не
должен использоваться во время кормления грудью.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на репродуктивную функцию человека не
изучено. Влияния в ходе исследований на животных выявлено не было.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять
транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность
управлять автомобилем и работать с механизмами. Тем не менее,
пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии
в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии
инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, и о
повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с
уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение).
Передозировка
Разовые дозы до 1600 мг канаглифлозина, принимаемы здоровыми
испытуемыми и 300 мг канаглифлозина дважды в день в течение 12
недель, принимаемые пациентами с диабетом второго типа, в целом
хорошо переносились .
Терапия
В случае передозировки, есть основания принять стандартные
поддерживающие меры, напр., устранить не усвоенное вещество из
желудочно-кишечного тракта, пройти обследование у врача, а, в случае
необходимости, получить помощь врача. Незначительное количество
канаглифлозина было удалено во время 4-часового сеанса гемодиализа.
Канаглифлозин предположительно не поддается выведению при помощи
перитонеального диализа.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 3 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в пачку из
картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять после окончания срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Янссен-Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто-Рико
Упаковщик
Янссен-Силаг С.п.А., Италия
Владелец регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики
Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
(товара)
филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан
050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»
Тел.: +7 (727) 356 88 11
е-mail: [email protected]