Эффект применения гамитромицина на развитие
advertisement
Эффект применения гамитромицина на развитие респираторных заболеваний у крупного рогатого скота при поступлении на откормочную площадку в Италии * Sgoifo Rossi C.A1 Vandoni S.L1 Bonfanti, M2 Forbes, A.B3** 1. Dipartimento di Scienze e Tecnologie Veterinarie per la Sicurezza Alimentare, Università degli Studi di Milano, via Celoria, 10, 20133 Milano, Италия; 2. Merial Italia, Strada 6, Palazzo E/5, 20090 Assago, Milano, Италия 3Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, Франция. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гамитромицин, респираторные заболевания крупного рогатого скота, окситетрациклин, тулатромицин АННОТАЦИЯ На откормочных площадках в Италии был проведен ряд испытании эффективности гамитромицина для профилактики и лечения респираторных заболеваний КРС (BRD). Были проведены три исследования профилактической эффективности препарата в сравнении с непрошедшей лечение контрольной группой, а также группой, получавшей лекарственную форму окситетрациклина длительного действия или тулатромицин. В исследовании терапии сопоставлялись ответы на лечение тулатромицином и гамитромицином. Профилактическое лечение гамитромицином приводило к статистически значимому снижению заболеваемости BRD по сравнению с нелеченой контрольной группой, группами терапии окситетрациклином и тулатромицином на 86%, 86% и 35% соответственно. В исследовании терапии количество животных, которым в течение 14 дней после первоначального введения препарата требовалось повторное лечение, в группе гамитромицина по сравнению с положительной контрольной группой статистически значимо снизилось. Эти результаты показывают, что двойное терапевтическое и профилактическое действие гамитромицина позволяет считать его ценным дополнительным препаратом в терапевтическом арсенале ветеринарного врача при лечении BRD. ВВЕДЕНИЕ Респираторные заболевания крупного рогатого скота (BRD) являются частыми и комплексными заболеваниями молодняка. Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. Часто они развиваются первично, главным образом потому, что у крупного рогатого скота по сравнению с другими животными объем легких относительно небольшой, а легочная функция менее эффективна, поэтому он оказывается уязвимы к нарушениям функций дыхательных путей и более восприимчивы к инфекции1,2. Во-вторых, многие патогены, вызывающие эти заболевания, широко распространены и часто персистируют как комменсалы у здоровых животных3,4. В-третьих, многие факторы риска, связанные с BRD, такие как смешивание5,6 и транспортировка7,8 животных, являются неотъемлемой частью процесса промышленного выращивания скота9. Сложность BRD обусловлена возможным вовлечением целого ряда факторов риска10,11, разнообразием возможных вирусных и бактериальных возбудителей12,13, характером воспалительной реакции в легких14 и сопутствующей патологией15-17. Кроме того, врожденный иммунный ответ у отдельных животных различается, частично по генетическим причинам18,19. BRD остаются основной причиной падежа и заболеваемости на откормочных площадках для крупного рогатого скота, независимо от их географического местоположения20-23 и, соответственно, вызывают потери и расходы, подрывающие рентабельность таких 19,24 предприятий . Были изучены и предприняты определенные меры по снижению рисков и воздействия BRD, включая вакцинацию против вирусных или бактериальных патогенов25,26, предварительное выдерживание скота до транспортировки на откормочную 6,27 площадку , мероприятия по контролю состояния животных при поступлении28, но ни одно из них не является полностью эффективным для предотвращения BRD. Поскольку основную роль в развитии BRD 4 играют бактерии – Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, Mycoplasma spp, и в настоящее время противовирусных препаратов для лечения крупного рогатого скота не зарегистрировано, основное значение для лечения и контроля распространения BRD имеют антибиотики. Подходы к использованию антибиотиков при BRD обычно классифицируют на терапевтические и профилактические, которые можно определить следующим образом: • Терапевтические: лечение отдельных животных, страдающих клинически проявляющимися BRD. • Профилактические: одновременное лечение групп животных, в целях предотвращения у них инфекции, опасными дозами патогенных бактерий. Профилактические подходы можно далее подразделить на: o Чисто профилактические: лечение целых групп здоровых животных, в которых выявлен высокий риск развития BRD o Метафилактические: когда количество случаев BRD внутри группы достигает порогового значения, одномоментно проводят лечение остальных контактных животных, чтобы ограничить распространение и 29 воздействие BRD . Независимо от различия этих подходов, их общей целью является сокращение бактериальных популяций в ткани легких, чтобы устранить или предотвратить клинические и патологические изменения и уменьшить нагрузку бактериальными патогенами в группе в целом, с целью снижения передачи возбудителей этой группе и за ее пределами. Недавно для лечения и профилактики респираторных заболеваний крупного рогатого скота был разработан новый 7aльфаазалид - препарат гамитромицин. Соединение относится к 15-членным полусинтетическим макролидам – антибиотикам подкласса азалидов с уникальным расположением алкилированного азота в 7альфа-положении лактонового кольца. Весь класс азалидов характеризуется низкой концентрацией препаратов в сыворотке и высокой концентрацией в тканях, а также увеличенным периодом полувыведения из тканей30. Кроме того, они накапливаются преимущественно в клетках иммунной Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. защиты, преимущественно полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах, что может повысить воздействие антибиотиков на некоторые бактериальные возбудители31. Разработана лекарственная форма гамитромицина для однократного подкожного введения крупному рогатому скоту, позволяющая обеспечить клиническую эффективность в отношении респираторных заболеваний, в то же время минимизируя у животного стресс от лечения и позволяя достичь максимальной степени соблюдения режима лечения. После подкожной инъекции при дозе 6 мг/кг препарат быстро всасывается, и его средние концентрации в плазме достигают максимума в течение двадцати четырех часов после введения32. Гамитромицин активно и быстро распределяется в легочной ткани, и его концентрация в ней через 24 часа после инъекции достигает 18,5 мкг/г. Концентрации гамитромицина в легких в течение 1-15 дней после инъекции в 247-410 раз выше, чем в плазме. Это отражается в большом объеме распределения (VSS) после внутривенного введения, равном 24,9 л/кг, а низкий уровень связывания с белками плазмы (26%) указывает на то, что содержание гамитромицина в тканях должно быть высоким32. В исследованиях с использованием полевых изолятов от крупного рогатого скота в различных европейских странах было показано, что минимальная ингибирующая концентрация (MIC90) гамитромицина в отношении М. haemolytica, P. multocida и H. Somni составляет 0,5; 1 и 1 мкг/мл соответственно, а соответствующие минимальные бактерицидные концентрации (MBC90) равны 1, 2 и 2 мкг/мл32,33. Полевые исследования показали, что фармакокинетика и фармакодинамика отражают клиническую реакцию на такое однократное подкожное введение гамитромицина в дозе 6 мг/кг массы тела, обеспечивающую быстрое достижение терапевтического эффекта в отношении BRD и сохранение активности, позволяющей контролировать течение существующей и предотвратить развитие новой инфекции в течение длительного периода33. Описанные здесь исследования были проведены в условиях коммерческой откормочной площадки в Италии в рамках программы разработки, чтобы дополнить европейские полевые данные, полученные в 5 регистрационных испытаниях гамитромицина (Зактрана – Zactran). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Обзор четырех исследований, описанных в этой статье, дан в Таблице 1. Все вмешательства были проведены в соответствии с руководящими принципами Директивы Совета ЕС 86/609/EEC от 24 ноября 1986 года о защите животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (Европейское сообщество, 1986), и документа «Благополучие крупного рогатого скота, используемого в мясной промышленности» Научного комитета по защите здоровья и благополучия животных, 2001. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИВОТНЫХ Для трех исследований по профилактике обычные процедуры были следующими: • Животные прибыли из Франции на итальянские откормочные площадки на грузовиках, примерно по 60 голов крупного рогатого скота в каждом. • Животных из каждой партии разгружали и случайным образом распределяли на две партии, чтобы обеспечить одинаковое происхождение каждой из последующих групп лечения. • Загоны, обычно предназначенные приблизительно для 60 животных, заполняли партиями крупного рогатого скота из грузовиков последовательно, чтобы обеспечить равномерное распределение животных в пределах каждого загона. После прибытия и распределения по загонам животных прогоняли через станок для обработки животных в пятницу и в субботу в соответствии с обычными процедурами для каждой откормочной площадки, включая взвешивание и применение лекарственных препаратов. Индукционная терапия включала обычно используемые вакцины и паразитициды (Таблица 1). После обработки животным поочередно в порядке поступления вводили гамитромицин или контрольный антибиотик, за исключением испытания 1, в котором контрольной группе не вводили ни какие-либо препараты, ни плацебо. В исследовании терапии (испытание 4), клинически пораженных животных отделяли от основной группы, а затем лечили как Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. указано выше. ГРУППЫ ЛЕЧЕНИЯ Три исследования профилактики в действительности представляли собой переход от первого, в котором контрольная группа не получала лечение антибиотиками, ко второму, в котором группа положительного контроля получала обычный препарат окситетрациклина длительного действия в дозе 300 мг/кг, и к третьему, в котором был использован относительно новый препарат с длительным сроком действия – тулатромицин в дозе 2,5 мг/кг. Терапевтическое исследование проводили по возможности, поскольку в группе молодых телок Лимузин из более крупной партии животных во время или вскоре после прибытия развились тяжелые клинические проявления BRD. Их отделили от основной группы, разделенной на две партии, и лечили согласно распределению для применения гамитромицина или тулатромицина, с дополнительным назначением в обоих случаях кетопрофена в дозе 3 мг/кг. В испытании 1, с целью ограничения контакта между получившими и не получившими лечение животными, группы лечения содержали в разных загонах. В ходе испытаний 2 и 4 животных в каждой группе лечения перемешивали в загонах. В испытании 3 животных содержали в отдельных загонах по группам лечения. В испытании 1 были взяты мазки из носоглотки: у случайно выбранных 16 животных – перед лечением в начале исследования, а также у 29 контрольных животных с явными признаками BRD – в дни 7 и 14. ЛЕЧЕНИЕ В каждом исследовании животным обеспечивали кормление, питье, уход и условия содержания в соответствии с обычной практикой для данной площадки. В испытании 1 животных держали в загонах в наружном дворе с крышей, в других исследованиях – в открытых сараях. 6 Таблица 1. Подробные фоновые данные четырех исследований. Номер, тип Животные исследования и ферма Профилактика Число Пол Порода 1. Верона 250 Мужской Шароле 2. Алессандрия 470 Мужской/женский Шароле Лимузин Ч x Лим 3. Алессандрия 1136 Мужской/женский Шароле Лимузин Ч x Лим Терапия 4. Алессандрия 24 Женский Индукционная Группы лечения Продолжительность Оценки терапия* (клиническая) Начальная масса ~350 кг Вакцинация IBR, PI3, пастерелла Паразитицид Ивермектин + клорсулон ~345 кг Вакцинация IBR, PI3, RSV, BVD Паразитицид Ивермектин + клорсулон ~325 кг Вакцинация IBR, PI3, RSV, BVD Паразитицид Ивермектин + клорсулон Лимузин ~258 кг Вакцинация IBR, PI3, RSV, BVD Паразитицид Ивермектин + клорсулон 125 животных гамитромицин 125 животных нелеченый контроль 14 дней Микробиологическое исследование Заболеваемость Проблемные случаи Рост 235 животных 14 дней гамитромицин 235 животных окситетрациклин Заболеваемость Проблемные случаи 568 животных гамитромицин 568 животных тулатромицин 14 дней Смертность Заболеваемость Проблемные случаи Рост 13 животных гамитромицин + кетопрофен 11 животных тулатромицин + кетопрофен 14 дней Животные, которым потребовался 2-й вид лечения Проблемные случаи * IBR = инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота; PI3 = вирус парагриппа 3; RSV = Респираторно-синцитиальный вирус; BVD = вирус диареи крупного рогатого скота. Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. 4 НАБЛЮДЕНИЕ После распределения и лечения исследуемых животных ежедневно на месте осматривал ветеринарный врач, не осведомленный относительно идентификационных данных групп лечения. Всех животных, у которых в течение 14-дневного периода наблюдения были отмечены признаки BRD, направляли на клиническое обследование и назначали им индивидуально подобранное по усмотрению ветеринарного врача, лечение антибиотиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). На основании количества пораженных BRD животных рассчитывался показатель заболеваемости; дополнительно фиксировалось проведение повторного курса лечения. Если животное переводили из общего загона в карантинный, его записывали в список «проблемных животных». В начале исследований, для точной дозировки препаратов, и затем на 30-й день в испытаниях 1 и 3, для расчета темпов роста в краткосрочном периоде, проводилось измерение живой массы тела. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ В испытании 1 записывались индивидуальные значения массы тела и ее среднесуточного прироста (ADG), а затем статистически анализировались с использованием процедуры общей линейной модели (SAS Institute, 2004). Применялась следующая модель: Yim = µ + Ti + TPik + eikm, где Yikm – зависимая переменная, µ – общее среднее, Ti – фиксированный эффект лечения, TPik – фиксированный эффект лечения х взаимодействие загонов, eiklm – случайная остаточная ошибка. Из-за отсутствия статистической значимости (P> 0,05) лечения х взаимодействие с загонами, этот эффект не рассматривался. В испытании 3 записывались индивидуальные значения массы тела и ее среднесуточного прироста (ADG), а затем статистически анализировались с использованием процедуры общей линейной модели (SAS Institute, 2004). Применялась следующая модель: Yiklm = µ + Ti + TPik + bPijlk + eiklm, где Yikl – зависимая переменная, µ – общее среднее, Ti – фиксированный эффект лечения, TPik – фиксированный эффект лечения х взаимодействие загонов, b – линейный коэффициент регрессии исходного веса животных (Pijlk) по зависимой переменной (Yiklm), eiklm – случайная остаточная ошибка. Во всех этих испытаниях связь между частотой выявления проблемных животных, животных с рецидивами заболеваний и смертностью оценивалась с помощью теста xи-квадрат для таблицы сопряженности 2х2, с использованием процедуры FREQ САС (SAS Institute 2004). РЕЗУЛЬТАТЫ Основные клинические результаты и их статистическая значимость приведены в Таблице 2. Таблица 2. Обобщенные результаты испытаний 1-4 Номер испытания Параметр Группа лечения Отрицательный 1. Верона котроль Заболеваемость (%) 34,4 Проблемные животные (%) 1,6 2. Алессандрия Окситетрациклин Заболеваемость (%) 14,5 Проблемные животные (%) 5,1 3. Алессандрия Тулатромицин Заболеваемость (%) 14,6 Проблемные животные (%) 1,8 Смертность (%) 0,7 4. Алессандрия Тулатромицин Повторно пролеченные 81,8 животные (%) Проблемные животные (%) 27,7 Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. Значимость (P) Гамитромицин 4,8 <0,0001 0,8 Незначимо Гамитромицин 1,7 <0,0001 1,7 <0,05 Гамитромицин 9,3 0,006 0,9 Незначимо 0,4 Незначимо Гамитромицин 30,8 0,004 0 0,04 91 Рис. 2. Испытание 1. заболеваемости BRD в дни 0-14 Характер % заболеваемости BRD % мазков Рис. 1. Испытание 1: Возбудители, выделенные из мазков из носоглотки в дни 0 (до лечения), 7 и 14 (не прошедшие лечение контрольные животные с клиническими проявлениями BRD) Число дней после начала исследования М. haemolytica = Mannheimia haemolytica P. multocida = Pasteurella multocida H. somni = Histophilus somni A. pyogenes = Arcanobacterium pyogenes BVD = вирусная диарея крупного рогатого скота RSV = респираторно-синцитиальный вирус Испытание 1 Микробиологическое исследование На Рисунке 1 показаны видовая принадлежность и доля микроорганизмов, выделенных в мазках из носоглотки. Мазки получали до введения препаратов, и выявили только патогенные бактерии – М. haemolytica и P. multocida. Однако в последующих выборках контрольных животных с BRD через 7 и 14 дней выявлен развивающийся и более разнообразный биот, дополнительно включавший несколько других патогенов, в том числе H. somni, Arcanobacterium pyogenes, Staphylococcus spp, Mycoplasma spp, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус диареи крупного рогатого скота (BRD). Клинические наблюдения Заболеваемость в нелеченой контрольной группе (34%) статистически значимо (p<0,0001) отличалась от выявленной в группе лечения гамитромицином (5%), но доля проблемных животных в обеих группах была низкой (1,6% и 0,8% для контрольной и прошедшей лечение групп соответственно) и значимо не различалась. Характер заболеваемости BRD за 14-дневный период наблюдения показан на Рисунке 2. Рост Между контрольной (1,08 кг) и прошедшей лечение (1,83 кг) группами в течение первых Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. 30 дней исследования выявлена статистически значимая (Р = 0,0001) разница в ежедневном приросте массы тела. Испытание 2 Клинические наблюдения Заболеваемость в группе животных, получавших окситетрациклин (15%), статистически значимо (p<0,0001) отличалась от выявленной в группе гамитромицина (2%), и также статистически значимо (Р<0,05) различался процент проблемных животных (4,8% и 1,6% для групп окситетрациклина и гамитромицина соответственно). Характер заболеваемости BRD за 14-дневный период наблюдения показан на Рисунке 3. Испытание 3 Клинические наблюдения Заболеваемость в группе тулатромицина (14%) и в группе гамитромицина (9%) статистически значимо (Р<0,05) различалась. Процент проблемных животных и смертность в обеих группах были низкими (1,6% и 0,9%; 0,6% и 0,4% для групп тулатромицина и гамитромицина, соответственно) и не различались. Характер заболеваемости BRD за 14-дневный период наблюдения показан на рисунке 4. Рост Статистически значимого различия в ежедневном приросте в течение первых 30 дней исследования между двумя группами (1,03 кг и 1,10 кг для групп тулатромицина и гамитромицина соответственно) не выявлено. 91 Характер % заболеваемости BRD Рис. 4. Испытание 3. заболеваемости BRD в дни 0-14 % заболеваемости BRD Рис. 3. Испытание 2. Характер заболеваемости BRD в дни 0-14 Число дней после начала исследования Число дней после начала исследования Число животных, прошедших повторное лечение Рис. 5. Испытание 4. Характер повторного лечения от BRD, дни 0-14 Число дней после начала исследования Испытание 4 Клинические наблюдения После первоначального лечения в день 0 доля телок, которым в течение последующих 14 дней потребовался 2-й курс лечения, в группах тулатромицина (82%) и гамитромицина (31%) статистически значимо различалась (Р = 0,004). Процент проблемных животных в этих группах также статистически значимо (Р = 0,04) различался: 28% и 0% для групп тулатромицина и гамитромицина соответственно. Характер заболеваемости животных, которым за 14-дневный период наблюдения потребовался 2-й курс лечения от BRD, показан на Рисунке 5. ОБСУЖДЕНИЕ Сложность заболевания BRD, в частности с точки зрения ряда возможно выделяемых патогенов и тяжести поражения легких, означает, что исходы лечения антибиотиками также могут быть различными. По данным научной литературы, частота достижения Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. ответа и в терапевтических, и в профилактических исследованиях составляет от <50% до >90%34-36 независимо от использованного антибиотика, хотя в отдельных исследованиях эффективность различных препаратов может различаться. Эффективность гамитромицина, по данным современных исследований, попадает в этот диапазон, но прямое сравнение данных из-за различий в протоколах и по другим техническим причинам провести невозможно; также в этой серии исследований оказалось невозможно продолжать интенсивное клиническое наблюдение дольше 14 дней после лечения, и эту особенность можно считать недостатком по сравнению с исследованиями, которые проводились дольше. Тем не менее, в испытаниях 1 и 2 заболеваемость к концу 14 дней наблюдения снизилась до нуля. В противоположность этому, в испытании 3 вспышка BRD продолжалась до 14-го дня. Несмотря на это, уровни эффективности при более длительном наблюдении, например в течение 60 дней, как 92 правило соответствуют результатам для срока 14 дней, так что вероятность достижения эффекта в течение 14-дневного периода можно принять и за показатель для более отдаленных по времени результатов37. Проведенные в испытании 1 микробиологические исследования показали, что по прибытии на площадку для откорма большинство отобранных животных были носителями М. haemolytica и/или P. multocida – основных микроорганизмов, участвующих в классическом переносе возбудителей лихорадки крупного рогатого скота38. Впоследствии были выделены и другие бактерии, в первую очередь рода Mycoplasma, которые признаны наиболее распространенным патогеном. Следует отметить также еще одно наблюдение выделения вируса BVD в дни 7 и 14, которое четко указывает на присутствие среди прибывших животных отдельных особей с персистирующим инфицированием вирусом. Известно, что BVD вызывает у BRD генерализованную и местную 39 иммуносупрессию , и его присутствие, вероятно, усугубляет воздействие заболевания на организм животных. Сохранение эффективности профилактического действия гамитромицина в течение всего 14-дневного периода исследования, в течение которого состав биота возбудителей изменился, свидетельствует об универсальной роли этого препарата в лечении BRD. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Чтобы оптимизировать терапевтическую эффективность антибиотиков и избежать их излишнего использования и развития резистентности, важно применять рационально и контролированно40,41. Поскольку риск развития BRD у животных на откормочной площадке зачастую считается высоким, для них широко используются и считаются эффективными массовые профилактические вмешательства перед транспортировкой или по прибытии 36,42. Кроме того, в ряде исследований показано, что эффективность контроля с проведением индивидуальных обработок в зависимости от температуры тела по прибытии животных может быть не ниже, чем у массовых обработок34,43. Введение гамитромицина, фармакокинетический и клинический профиль терапевтической активности которого Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. быстрый, а профилактическая эффективность сохраняется длительно, позволяет обеспечить дополнительные возможности контроля развития BRD на коммерческих фермах. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Kainer RA, Will DA: Morphophysiologic bases for the predisposition of the bovine lung to bronchial pneumonia. Prog Clin Biol Res 59B: 311-317, 1981. 2. Veit HP, Farrell RL: The anatomy and physiology of the bovine respiratory system relating to pulmonary disease. Cornell Vet 68(4): 555-581, 1978. 3. Angen O, Thomsen J, Larsen LE, Larsen J, Kokotovic B, Heegaard PM, Enemark JM: Respiratory disease in calves: microbiological investigations on trans-tracheally aspirated bronchoalveolar fluid and acute phase protein response. Vet Microbiol 137(1- 2): 165-171, 2009. 4. Autio T, Pohjanvirta T, Holopainen R, Rikula U, Pentikainen J, Huovilainen A, Rusanen H, Soveri T, Sihvonen L, Pelkonen S: Etiology of respiratory disease in non-vaccinated, nonmedicated calves in rearing herds. Vet Microbiol 119(2-4): 256-265, 2007. 5. Ribble CS, Meek AH, Shewen PE, Guichon PT, Jim GK: Effect of pretransit mixing on fatal fibrinous pneumonia in calves. J Am Vet Med Assoc 207(5): 616-619, 1995. 6. Step DL, Krehbiel CR, DePra HA, Cranston JJ, Fulton RW, Kirkpatrick JG, Gill DR, Payton ME, Montelongo MA, Confer AW: Effects of commingling beef calves from different sources and weaning protocols during a forty-two-day receiving period on performance and bovine respiratory disease. J Anim Sci 86(11): 3146-3158, 2008. 7. Chirase NK, Greene LW, Purdy CW, Loan RW, Auvermann BW, Parker DB, Walborg EF, Jr., Stevenson DE, Xu Y, Klaunig JE: Effect of transport stress on respiratory disease, serum antioxidant status, and serum concentrations of lipid peroxidation biomarkers in beef cattle. Am J Vet Res 65(6): 860-864, 2004. 8. Ishizaki H, Hanafusa Y, Kariya Y: Influence of trucktransportation on the function of bronchoalveolar lavage fluid cells in cattle. Vet Immunol Immunopathol 105(1-2): 67-74, 2005. 9. Mintert J: Beef feedlot industry. Vet Clin North Am Food Anim Pract 19(2): 387-395, 2003. 10. Gay E, Barnouin J: A nation-wide epidemiological study of acute bovine respiratory disease in France. Prev Vet Med 89(3-4): 265-271, 2009. 11. Ribble CS, Meek AH, Janzen ED, Guichon PT, Jim GK: Effect of time of year, weather, and the pattern of auction market sales on fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) in calves in a large feedlot in Alberta (1985-1988). Can J Vet Res 59(3): 167-172, 1995. 12. Cavirani S, Taddei S, Cabassi CS, Ghidini F, Piancastelli C, Flammini CF: Antibody response to Mannheimia haemolytica leukotoxin in cattle with respiratory tract disease. The Open Veterinary Science Journal 1: 7-10, 2007. 13. Hodgson PD, Aich P, Manuja A, Hokamp K, Roche FM, Brinkman FS, Potter A, Babiuk LA, Griebel PJ: Effect of stress on viral-bacterial synergy in bovine respiratory disease: novel mechanisms to regulate inflammation. Comp Funct Genomics 6(4): 244-250, 2005. 14. Ackermann MR, Brogden KA: Response of the ruminant respiratory tract to Mannheimia (Pasteurella) haemolytica. Microbes Infect 2(9): 1079-1088, 2000. 15. Dowling A, Hodgson JC, Schock A, Donachie W, Eckersall PD, McKendrick IJ: Experimental induction of pneumonic pasteurellosis in calves by intratracheal infection with Pasteurella multocida biotype A:3. Res Vet Sci 73(1): 37-44, 2002. 16. Reeve-Johnson L: Relationships between clinical and pathological signs of disease in calves infected with Mannheimia (Pasteurella) haemolytica type A1. VetRec 149(18): 549-552, 2001. 17. Wittum TE, Woollen NE, Perino LJ, Littledike ET: Relationships among treatment for respiratory tract disease, pulmonary lesions evident at slaughter, and rate of weight gain in feedlot cattle. J Am Vet Med Assoc 209(4): 814-818, 1996. 1. 92 O’Neill RG, Woolliams JA, Glass EJ, Williams JL, Fitzpatrick JL: Quantitative evaluation of genetic and environmental parameters determining antibody response induced by vaccination against bovine respiratory syncytial virus. Vaccine 24(18): 40074016, 2006. 19. Snowder GD, Van Vleck LD, Cundiff LV, Bennett GL: Bovine respiratory disease in feedlot cattle: environmental, genetic, and economic factors. J Anim Sci 84(8): 1999-2008, 2006. 20. Ribble CS, Meek AH, Jim GK, Guichon PT: The pattern of fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) affecting calves in a large feedlot in Alberta (1985-1988). Can Vet J 36(12): 753-757, 1995. 21. Smith RA: Impact of disease on feedlot performance: a review. J Anim Sci 76(1): 272-274, 1998. 22. Thompson PN, Stone A, Schultheiss WA: Use of treatment records and lung lesion scoring to estimate the effect of respiratory disease on growth during early and late finishing periods in South African feedlot cattle. J Anim Sci 84(2): 488-498, 2006. 23. Sgoifo Rossi CA, Vandoni SL, Bertocchi L, Dell’Orto V: Bovino da carne: strutture, microclima, alimentazione. Informatore Agrario 5 38-46, 2009. 24. Schneider MJ, Tait RG, Jr., Busby WD, Reecy JM: An evaluation of bovine respiratory disease complex in feedlot cattle: Impact on performance and carcass traits using treatment records and lung lesion scores. J Anim Sci 87(5): 1821-1827, 2009. 25. Schunicht OC, Booker CW, Jim GK, Guichon PT, Wildman BK, Hill BW: Comparison of a multi- valent viral vaccine program versus a univalent viral vaccine program on animal health, feedlot performance, and carcass characteristics of feedlot calves. Can Vet J 44(1): 43-50, 2003. 26. Mosier DA, Panciera RJ, Rogers DP, Uhlich GA, Butine MD, Confer AW, Basaraba RJ: Comparison of serologic and protective responses induced by two Pasteurella vaccines. Can J Vet Res 62(3): 178-182, 1998. 27. Schwartzkopf-Genswein KS, Booth-McLean ME, Shah MA, Entz T, Bach SJ, Mears GJ, Schaefer AL, Cook N, Church J, McAllister TA: Effects of pre-haul management and transport duration on beef calf performance and welfare. Applied Animal Behaviour Science 108: 12-30, 2007. 28. Duff GC, Galyean ML: Board-invited review: recent advances in management of highly stressed, newly received feedlot cattle. J Anim Sci 85(3): 823-840, 2007. 29. Lees P, Shojaee Aliabadi F: Rational dosing of antimicrobial drugs: animals versus humans. International Journal of Antimicrobial Agents 19(4): 269-284, 2002. 30. Amsden GW: Advanced-generation macrolides: tissuedirected antibiotics. Int J Antimicrob Agents 18 Suppl 1: S11-15, 2001. 31. Jain R, Danziger LH: The macrolide antibiotics: a pharmacokinetic and pharmacodynamic overview. Curr Pharm Des 10(25): 3045-3053, 2004. 32. Huang RA, Letendre LT, Banav N, Fischer J, Somerville B: Pharmacokinetics of gamithromycin in cattle with comparison of plasma and lung tissue concentrations, and plasma antibacterial activity. J Vet Pharmacol Ther 33 (3): 227-237, 2010 33. EMEA: ZACTRAN 150mg/ml solution for injection for cattle. Summary of Product Characteristics., in 2008. 34. Galyean ML, Gunter SA, Malcolm-Callis KJ: Effects of 18. Intern J Appl Res Vet Med • том 8, № 2, 2010. arrival medication with tilmicosin phosphate on health and performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 73(5): 12191226, 1995. 35. Catry B, Duchateau L, Van de Ven J, Laevens H, Opsomer G, Haesebrouck F, De Kruif A: Efficacy of metaphylactic florfenicol therapy during natural outbreaks of bovine respiratory disease. J Vet Pharmacol Ther 31(5): 479-487, 2008. 36. Wellman NG, O’Connor AM: Meta-analysis of treatment of cattle with bovine respiratory disease with tulathromycin. J Vet Pharmacol Ther 30(3): 234-241, 2007. 37. Godinho KS, Sarasola P, Sherington J, Rowan TG, Sunderland SJ: Evaluation de l’efficacité de la tulathromycine (Draxxin®) dans le traitement et la prévention des bronchopneumopathies bovines en conditions naturelles. Revue de Médecine Vétérinaire 156(8-9): 437-444, 2005. 38. DeRosa DC, Mechor GD, Staats JJ, Chengappa MM, Shryock TR: Comparison of Pasteurella spp. simultaneously isolated from nasal and transtracheal swabs from cattle with clinical signs of bovine respiratory disease. J Clin Microbiol 38(1): 327-332, 2000. 39. Confer AW, Fulton RW, Step DL, Johnson BJ, Rid- path JF: Viral antigen distribution in the respiratory tract of cattle persistently infected with bovine viral diarrhea virus subtype 2a. Vet Pathol 42(2): 192-199, 2005. 40. Anon: Best-practice framework for the use of antimicrobials in food-producing animals in the EU, in Brussels, European Platform for the Responsible Use of Medicines in Animals, International Federation for Animal Health (IFAH), 2008, p 14. 41. Barrett DC: Cost-effective antimicrobial drug selection for the management and control of respiratory disease in European cattle. Vet Rec 146(19): 545-550, 2000. 42. Duff GC, Walker DA, Malcolm-Callis KJ, Wiseman MW, Hallford DM: Effects of preshipping vs. arrival medication with tilmicosin phosphate and feeding chlortetracycline on health and performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 78(2): 267274, 2000. 43. Martin GJV, Partida EL, Villalobos PN, Lopez CM, Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of mass and selective metaphylaxis medication with florfenicol at feedlot entry as a tool against bovine respiratory disease under commercial conditions in Spain. Cattle Practice 15: 309-311, 2007. *Этот проект профинансирован компанией Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, Франция - 1 ** Переписку направлять доктору Forbes по адресу электронной почты andy.forbes@merial.com Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of mass and selective metaphylaxis medication with florfenicol at feedlot entry as a tool against bovine respiratory disease under commercial conditions in Spain. Cattle Practice 15: 309-311, 2007. *Этот проект профинансирован компанией Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, Франция † Адрес для корреспонденции: Dr Forbes: электронная почта andy.forbes@merial.com 93 Effects of Arrival Medication with Gamithromycin on Bovine Respiratory Disease in Feedlot Cattle in Italy* Sgoifo Rossi C.A1. Vandoni S.L1. Bonfanti, M2. Forbes, A.B3†. 1 Dipartimento di Scienze e Tecnologie Veterinarie per la Sicurezza Alimentare, Università degli Studi di Milano, via Celoria, 10, 20133 Milano, Italy; 2.Merial Italia, Strada 6, Palazzo E/5, 20090 Assago, Milano, Italy; 3Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, France. KEY WORDS: gamithromycin, bovine respiratory disease, oxytetracycline, tulathromycin gamithromycin provides a valuable addition to the veterinarians’ armamentarium for the medical management of BRD. ABSTRACT A series of trials were conducted in feedlots in Italy to investigate the efficacy of gamithromycin in the prevention and treatment of bovine respiratory disease (BRD) in newly arrived cattle. Three studies were conducted on its preventive efficacy when compared to an untreated control, a long-acting oxytetracycline formulation or tulathromycin. The therapeutic responses to tulathromycin and gamithromycin were compared in the therapeutic study. Preventive treatment with gamithromycin significantly reduced the morbidity due to BRD by 86%, 86% and 35% compared to the untreated control group, the oxytetracycline group and the tulathromycin group respectively. In the therapeutic trial, the number of animals that required re-treatment during the 14 days following the initial medication was significantly reduced in the gamithromycin group, compared to the positive control group. These results suggest that the dual therapeutic and preventive action of INTRODUCTION Bovine Respiratory Disease (BRD) is a common, complex condition of young cattle. It is common primarily because, compared to other domestic animals, cattle have a relatively small lung volume and less efficient pulmonary function, and are therefore vulnerable to perturbations of the respiratory tract rendering them more susceptible to infections. 1,2 Secondly, the many pathogens that are associated with disease are common themselves and frequently occur as commensals in healthy animals. 3,4 Thirdly, because many of the risk factors that are associated with BRD, such as mixing 5,6 and transportation 7,8 of animals, are integral to commercial cattle production. 9 The complexity of BRD is a consequence of the variety of risk factors that can be involved, 10,11 the diversity of viral and bacterial agents that can be present, 12,13 the nature of the inflammatory response in the lungs,14 and associated pathology. 15-17 In addition, innate and immune responses Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010. 87 vary amongst individual cattle, in part due to genetic differences. 18,19 BRD remains the most important single cause of mortality and morbidity within the cattle feedlot industry, regardless of geographical location,20-23 and correspondingly, is responsible for losses and costs that undermine the profitability of such enterprises.19,24 Various measures to mitigate the risk and impact of BRD, including vaccination against viral and/or bacterial pathogens,25,26, pre-conditioning of cattle before transport to the feedlot,6,27 and sympathetic management on arrival,28 have been studied and implemented, but none are completely effective in preventing BRD. Because of the central importance of bacteria - Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, and Mycoplasma spp in BRD, and because there are currently no antiviral drugs registered for cattle, antibiotics are the cornerstone for the treatment and control of BRD. Approaches to the use of antibiotics in BRD are normally classified as either therapeutic or preventive, which can be defined as: • Therapeutic:Treatment of individual cattle that are suffering from clinical BRD. • Preventive: Simultaneous treatment of cohorts of cattle in order to help prevent them from acquiring dangerous loads of pathogenic bacteria. Preventive can be further sub-divided into o Prophylactic: Treatment of whole groups of apparently healthy cattle, determined to be at high risk of BRD o Metaphylactic: When the number of cases of BRD within a group reaches a threshold, the remainder of the in-contact animals are treated simultaneously in order to restrict the spread and impact of BRD.29 Irrespective of these approaches, the objectives common to all are to reduce bacterial populations in the lungs in order that clinical and pathological changes can be reversed or prevented, and to reduce the overall bacterial pathogen load within the 88 group, with the aim of reducing transmission within and between cohorts. Gamithromycin is a novel 7a-azalide that has recently been developed for the treatment and prevention of bovine respiratory disease. The compound belongs to the 15-membered semi-synthetic macrolide antibiotics of the azalide sub-class with uniquely positioned alkylated nitrogen at 7a-postion of the lactone ring. As a class, the azalides are characterised by having low serum concentrations, high tissue concentrations,and extended tissue elimination half-life.30 They also preferentially accumulate in host defence cells, predominantly polymorphonuclear leukocytes, and macrophages, which can enhance the exposure of some bacterial pathogens to the antibiotic.31 Gamithromycin has been developed as single subcutaneous administration in cattle to provide clinical efficacy against respiratory diseases while minimizing stress from animal handling and maximizing compliance with treatment regimens. Following subcutaneous injection at 6 mg/kg, absorption is rapid and average plasma concentrations reach a maximum within twenty-four hours of administration.32 Gamithromycin is extensively and rapidly distributed in lung tissue where, concentrations reach 18.5 mg/g 24 hours after injection. Concentrations of gamithromycin in lung are 247 to 410 times higher than in plasma over the period from 1 to 15 days post-injection. The high volume of distribution (Vss) of 24.9 L/kg after intravenous administration is reflective of this finding and the low level of binding to plasma proteins (26%) indicates that the availability of gamithromycin in tissues should be high.32 In studies involving field isolates from cattle in various European countries, gamithromycin was shown to have minimum inhibitory concentration (MIC90) values of 0.5, 1, and 1 µg/mL against M. haemolytica, P. multocida, and H. somni, respectively, and corresponding minimum bactericidal concentrations (MBC90) values of 1, 2, and 2 µg/mL.32,33 Field studies Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med. have shown that the pharmacokinetics and pharmacodynamics are reflective of clinical responses in that a single subcutaneous dose of gamithromycin at 6 mg/kg body weight provides rapid therapeutic efficacy in BRD and persistent activity to control existing and to prevent new infections for an extended period.33 The studies reported here were conducted under commercial feedlot conditions in Italy within a development program to extend the European field data that have already been generated for the registration of gamithromycin (Zactran®). MATERIALS AND METHODS An outline of the four studies that contribute to this paper is provided in Table 1. All the procedures were conducted according to the guidelines of the Council Directive 86/609/ EEC of 24 November 1986 on the protection of animals used for experimental and other scientific purposes (European Communities, 1986) and to “The welfare for cattle kept for beef production” of the Scientific Committee on Animal Health and Animal Welfare, 2001. ALLOCATION For the three prevention studies, the normal procedures were as follows: • The animals arrived from France at the Italian feedlots in trucks containing approximately 60 cattle each. • The cattle from each consignment were off-loaded and randomly divided into two batches to ensure that the subsequent treatment groups were evenly matched for origin. • Pens, which typically had space for around 60 animals, were then filled sequentially with batches of cattle from the trucks to ensure an even distribution within each pen. After arrival and allocation to pens, the cattle were then processed through a handling race on Friday and Saturday according to the normal procedures for each feedlot, which included weighing as well as medication. The induction treatments comprised a Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010. range of commonly used vaccines and parasiticides (Table 1). After processing, animals were treated alternatively in order of presentation with either gamithromycin or the control antibiotic except for trial 1 in which the control group was unmedicated, but was not treated with a placebo. In the therapeutic study (trial 4), the clinically affected animals were separated from the main group of cattle and then treated as above. TREATMENT GROUPS The three prevention studies were in effect a progression from the first, in which the control group received no antibiotic treatment, to the second, in which a positive control group was treated with a conventional long-lasting oxytetracycline product at 300 mg/kg, to the third, in which a relatively new product with prolonged activity was used – tulathromycin at a dose of 2.5 mg/kg. The therapeutic study was opportunistic insofar as a group of young Limousin heifers within a larger batch of animals had severe clinical signs of BRD at or very soon after arrival. They were separated from the main group, divided into two batches, and treated according to allocation with either gamithromycin or tulathromycin, in both cases, plus ketoprofen at 3 mg/kg. In Trial 1, in an effort to limit contact between treated and untreated animals, the treatment groups were kept in separate pens. In trials 2 and 4, the animals in each treatment group were mixed within pens. In trial 3, the cattle were penned separately by treatment groups. In trial 1, naso-pharyngeal swabs were taken from a random selection of 16 animals prior to treatment at the start of the study and from 29 control animals, clearly affected by BRD, on day 7 and 14. MANAGEMENT In each study, trial cattle were subject to the same management in terms of feeding, watering, handling, and housing as was normally carried out at each site. In trial 1 the cattle were penned in outside yards with shelter, in the other studies, the cattle were 89 Table 1. Background details of the four studies. Animals Starting weight Induction treatment* Vaccination IBR, PI3, Pasteurella Parasiticide Ivermectin + clorsulon Breed ~345 kg Sex Charolais Limousin Ch x Lim ~350 kg Male & female ~258 kg ~325 kg Vaccination IBR, PI3, RSV, BVD Parasiticide Ivermectin + clorsulon Vaccination IBR, PI3, RSV, BVD Parasiticide Ivermectin + clorsulon Charolais 470 Male & female Charolais Limousin Ch x Lim Male 1136 Limousin 24 Females 250 Trial#, type & Farm Prevention Number 1. Verona 2. Alessandria 3. Alessandria Therapy 4. Alessandria Vaccination IBR, PI3, RSV, BVD Parasiticide Ivermectin + clorsulon 125 animals gamithromycin Treatment groups 14 days 14 days 14 days Duration (clinical) Mortality Morbidity Problem cases Growth Morbidity Problem cases Microbiology Morbidity Problem cases Growth Evaluations 13 animals gamithromycin + ketoprofen 568 animals tulathromycin 568 animals gamithromycin 235 animals oxytetracycline 235 animals gamithromycin 125 animals untreated control 14 days Animals requiring 2nd treatment Problem cases 11 animals tulathromycin + ketoprofen *IBR=Infectious Bovine Rhinotracheitis; PI3=Parainfluenza 3 virus; RSV=Respiratory Syncitial Virus; BVD=Bovine Virus Diarrhoea virus. Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med. 90 kept in open-sided sheds. OBSERVATIONS Following allocation and treatment, the trial animals were examined daily by the on-site veterinarian, who was blinded as to the identity of the treatment groups. Any animals that were seen to be affected by BRD during the 14-day observation period were examined clinically and treated individually, at the discretion of the veterinarian, with antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs). The number of BRD-affected animals was used to calculate morbidity rates and in addition, re-treatments were recorded. If individuals were removed from the main pens to hospital pens, they were recorded as ‘problem animals.’ Live weight was measured at the start of the studies for the purposes of ensuring accurate dosing of any treatments, and again on Day 30 in Trials 1 and 3 to calculate short-term growth rates. STATISTICAL ANALYSIS In trial 1 body weight and average daily gain (ADG) were individually recorded and statistically analyzed using a General Linear Model procedure (SAS institute 2004). The following model was fitted: Yim = µ + Ti + TPik + eikm where Yikm is the dependent variable, µ is the overall mean, Ti is the fixed effect of the treatment, TPik is the fixed effect of treatment x pen interaction, and eiklm is the random residual error. Due to lack of significance (P>0.05) of treatment x pen interaction, this effect was not considered. In trial 3 body weight and average daily gain (ADG) were individually registered and statistically analyzed using a General Linear Model procedures (SAS institute 2004). The following model was fitted: Yiklm = µ + Ti +TPik + bPijlk + eiklm where Yikl is the dependent variable, µ is the overall mean, Ti is the fixed effect of the treatment, TPik is the fixed effect of treatment x pen interaction, b is the linear regression coefficient of the starting weight of the animals (Pijlk) on the dependent variable (Yiklm) and eiklm is the random residual error. In all the trials the association among incidence of problematic animals, relapsing animals, and mortality was evaluated by means the χ2 test for a 2x2 contingency table using the FREQ procedure of SAS (SAS institute 2004). RESULTS The main clinical results and their statistical significance are summarized in Table 2. Table 2. Summary of clinical results in trials 1-4 Trial number Parameter 1. Verona Treatment group Significance (P) Negative Control Gamithromycin % Morbidity 34.4 4.8 <0.0001 % Problem animals 1.6 0.8 NS Oxytetracycline Gamithromycin % Morbidity 14.5 1.7 <0.0001 % Problem animals 5.1 1.7 <0.05 Tulathromycin Gamithromycin 2. Alessandria 3. Alessandria % Morbidity 14.6 9.3 0.006 % Problem animals 1.8 0.9 NS % Mortality 0.7 0.4 NS Tulathromycin Gamithromycin 4. Alessandria % Animals re-treated 81.8 30.8 0.004 % Problem animals 27.7 0 0.04 Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010. 91 Figure 1. Trial 1. Pathogens isolated from naso-pharyngeal swabs Days 0 (pretreament), 7 & 14 (untreated controls with clinical BRD) M. haemolytica = Mannheimia haemolytica P. multocida = Pasteurella multocida H. somni = Histophilus somni A. pyogenes = Arcanobacterium pyogenes BVD = Bovine Virus Diarrhoea RSV = Respiratory Syncitial Virus Trial 1 Microbiology The identity and proportion of organisms isolated from the nasopharyngeal swabs are shown in Figure 1. Swabs that were taken prior to medication yielded bacterial pathogens only – M. haemolytica and P. multocida. However subsequent samplings of control animals with BRD 7 and 14 days later revealed an evolving and more diverse biota with the addition of several other pathogens, including H. somni, Arcanobacterium pyogenes, Staphylococcus spp, Mycoplasma spp. Respiratory Syncitial Virus (RSV) and Bovine Virus Diarrhoea (BVD) virus. Clinical observations Morbidity in the untreated control group (34%) was significantly (P<0.0001) different from that in the gamithromycin group (5%), but the percentage of problem animals in both groups was low (1.6% and 0.8% for the control and treated groups respectively) and not significantly different. The incidence pattern for BRD over the 14-day observation period is shown in Figure 2. Growth There was a significant (P=0.0001) difference between the daily growth rate of the 92 Figure 2. Trial 1. Pattern of BRD morbidity Days 0-14 control group, 1.08 kg, and the treated group, 1.83 kg, over the first 30 days of the study. Trial 2 Clinical observations Morbidity in the oxytetracycline group of animals (15%) was significantly (P<0.0001) different from that in the gamithromycin group (2%), and there was also a significant (P<0.05) difference in the percentage of problem animals (4.8% and 1.6% for the oxytetracycline and gamithromycin groups respectively). The incidence pattern for BRD over the 14-day observation period is shown in Figure 3. Trial 3 Clinical observations Morbidity in the tulathromycin group (14%) was significantly (P<0.05) different from that in the gamithromycin group (9%). The percentage of problem animals and mortality in both groups was low (1.6% and 0.9%; 0.6% and 0.4% for the tulathromycin and gamithromycin groups respectively) and not significantly different. The incidence pattern for BRD over the 14-day observation period is shown in Figure 4. Growth There was no significant difference between the daily growth rate over the first 30 days of the study of the two groups (1.03 kg and 1.10 kg for the tulathromycin and gamithromycin groups respectively. Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med. Figure 3. Trial 2. Pattern of BRD morbidity Days 0-14 Figure 3. Trial 3. Pattern of BRD morbidity Days 0-14 Figure 5. Trial 4. Pattern of re-treatments for BRD, Days 0-14 Trial 4 Clinical observations Following the initial therapeutic treatment on Day 0, the proportion of heifers that required a 2nd treatment over the subsequent 14 days differed significantly (P=0.004) between the tulathromycin group (82%) and the gamithromycin group (31%). The percentage of problem animals also differed significantly (P=0.04) between the groups (28% and 0% for the tulathromycin and gamithromycin groups respectively). The incidence pattern of the animals requiring a 2nd treatment for BRD over the 14-day observation period is shown in Figure 5. DISCUSSION The complexity of BRD, particularly in terms of the range of pathogens that may be present and the severity of lung pathology, means that the outcomes of antibiotic treatment can be correspondingly variable. ExIntern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010. amples from the scientific literature indicates a range of responses from <50% to >90% success in both therapeutic and prevention studies, 34-36 irrespective of the antibiotic that was used, although within studies, there may be differences in efficacy between products. The performance of gamithromycin in the current studies falls within this range, but direct comparisons are not possible because of differences in protocol etc. For logistical reasons, it was not possible to continue the intensive clinical observations for more than 14 days after treatment in this series of studies and this could be seen as a shortcoming when compared to studies that were conducted for longer. Nevertheless in trials 1 and 2, the morbidity had declined to zero by the end of the 14 days. in contrast, in Trial 3, the outbreak of BRD continued up to Day 14. Nevertheless, the efficacy rates reported over a longer period, eg, 60 days are generally reflective of results at 14 days, so the 93 success rate over a 14-day period can be taken as indicative of longer term results. 37 The microbiological evaluations in trial 1 showed that on arrival the majority of sampled cattle harboured M. haemolytica and/or P. multocida the predominant organisms involved in the classical ‘transit’ or ‘shipping’ fever of cattle.38 Subsequently other bacteria were isolated and, most notably Mycoplasma spp became the most common pathogen. The other observation of note is the isolation of BVD virus on days 7 and 14, which strongly indicates the presence of individual cattle amongst the arrivals that were persistently infected with the virus. As BVD is known to result in general and local immunosuppression in BRD 39, its presence is likely to exacerbate the impact of the disease. The continued preventive efficacy of gamithromycin throughout this 14 day period during which the mix of pathogens changed supports its versatility as a BRD treatment. CONCLUSION It is important that antibiotics are used in a rational and controlled way in order to optimise their therapeutic effectiveness and to avoid unnecessary use and overdependence.40,41 Because feedlot cattle are frequently considered to be at high risk of BRD, mass preventive treatments before transport or on arrival are commonly used and are effective 36,42. In addition, some studies have shown that selective treatments on arrival, based on body temperature, can provide equivalent levels of control to mass treatments.34,43 The introduction of gamithromycin, with its pharmacokinetic and clinical profile of rapid therapeutic activity and prolonged preventive efficacy, offers additional opportunities for managing BRD on commercial farms. References 1. Kainer RA, Will DA: Morphophysiologic bases for the predisposition of the bovine lung to bronchial pneumonia. Prog Clin Biol Res 59B: 311-317, 1981. 2. Veit HP, Farrell RL: The anatomy and physiology of the bovine respiratory system relating to pulmonary disease. Cornell Vet 68(4): 555-581, 1978. 94 3. Angen O, Thomsen J, Larsen LE, Larsen J, Kokotovic B, Heegaard PM, Enemark JM: Respiratory disease in calves: microbiological investigations on trans-tracheally aspirated bronchoalveolar fluid and acute phase protein response. Vet Microbiol 137(12): 165-171, 2009. 4. Autio T, Pohjanvirta T, Holopainen R, Rikula U, Pentikainen J, Huovilainen A, Rusanen H, Soveri T, Sihvonen L, Pelkonen S: Etiology of respiratory disease in non-vaccinated, non-medicated calves in rearing herds. Vet Microbiol 119(2-4): 256-265, 2007. 5. Ribble CS, Meek AH, Shewen PE, Guichon PT, Jim GK: Effect of pretransit mixing on fatal fibrinous pneumonia in calves. J Am Vet Med Assoc 207(5): 616-619, 1995. 6. Step DL, Krehbiel CR, DePra HA, Cranston JJ, Fulton RW, Kirkpatrick JG, Gill DR, Payton ME, Montelongo MA, Confer AW: Effects of commingling beef calves from different sources and weaning protocols during a forty-two-day receiving period on performance and bovine respiratory disease. J Anim Sci 86(11): 3146-3158, 2008. 7. Chirase NK, Greene LW, Purdy CW, Loan RW, Auvermann BW, Parker DB, Walborg EF, Jr., Stevenson DE, Xu Y, Klaunig JE: Effect of transport stress on respiratory disease, serum antioxidant status, and serum concentrations of lipid peroxidation biomarkers in beef cattle. Am J Vet Res 65(6): 860-864, 2004. 8. Ishizaki H, Hanafusa Y, Kariya Y: Influence of trucktransportation on the function of bronchoalveolar lavage fluid cells in cattle. Vet Immunol Immunopathol 105(1-2): 67-74, 2005. 9. Mintert J: Beef feedlot industry. Vet Clin North Am Food Anim Pract 19(2): 387-395, 2003. 10. Gay E, Barnouin J: A nation-wide epidemiological study of acute bovine respiratory disease in France. Prev Vet Med 89(3-4): 265-271, 2009. 11. Ribble CS, Meek AH, Janzen ED, Guichon PT, Jim GK: Effect of time of year, weather, and the pattern of auction market sales on fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) in calves in a large feedlot in Alberta (1985-1988). Can J Vet Res 59(3): 167-172, 1995. 12. Cavirani S, Taddei S, Cabassi CS, Ghidini F, Piancastelli C, Flammini CF: Antibody response to Mannheimia haemolytica leukotoxin in cattle with respiratory tract disease. The Open Veterinary Science Journal 1: 7-10, 2007. 13. Hodgson PD, Aich P, Manuja A, Hokamp K, Roche FM, Brinkman FS, Potter A, Babiuk LA, Griebel PJ: Effect of stress on viral-bacterial synergy in bovine respiratory disease: novel mechanisms to regulate inflammation. Comp Funct Genomics 6(4): 244-250, 2005. 14. Ackermann MR, Brogden KA: Response of the ruminant respiratory tract to Mannheimia (Pasteurella) haemolytica. Microbes Infect 2(9): 1079-1088, 2000. 15. Dowling A, Hodgson JC, Schock A, Donachie W, Eckersall PD, McKendrick IJ: Experimental induction of pneumonic pasteurellosis in calves by intratracheal infection with Pasteurella multocida Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med. biotype A:3. Res Vet Sci 73(1): 37-44, 2002. 16. Reeve-Johnson L: Relationships between clinical and pathological signs of disease in calves infected with Mannheimia (Pasteurella) haemolytica type A1. Vet Rec 149(18): 549-552, 2001. 17. Wittum TE, Woollen NE, Perino LJ, Littledike ET: Relationships among treatment for respiratory tract disease, pulmonary lesions evident at slaughter, and rate of weight gain in feedlot cattle. J Am Vet Med Assoc 209(4): 814-818, 1996. 18. O’Neill RG, Woolliams JA, Glass EJ, Williams JL, Fitzpatrick JL: Quantitative evaluation of genetic and environmental parameters determining antibody response induced by vaccination against bovine respiratory syncytial virus. Vaccine 24(18): 4007-4016, 2006. 19. Snowder GD, Van Vleck LD, Cundiff LV, Bennett GL: Bovine respiratory disease in feedlot cattle: environmental, genetic, and economic factors. J Anim Sci 84(8): 1999-2008, 2006. 20. Ribble CS, Meek AH, Jim GK, Guichon PT: The pattern of fatal fibrinous pneumonia (shipping fever) affecting calves in a large feedlot in Alberta (1985-1988). Can Vet J 36(12): 753-757, 1995. 21. Smith RA: Impact of disease on feedlot performance: a review. J Anim Sci 76(1): 272-274, 1998. 22. Thompson PN, Stone A, Schultheiss WA: Use of treatment records and lung lesion scoring to estimate the effect of respiratory disease on growth during early and late finishing periods in South African feedlot cattle. J Anim Sci 84(2): 488-498, 2006. 23. Sgoifo Rossi CA, Vandoni SL, Bertocchi L, Dell’Orto V: Bovino da carne: strutture, microclima, alimentazione. Informatore Agrario 5 38-46, 2009. 24. Schneider MJ, Tait RG, Jr., Busby WD, Reecy JM: An evaluation of bovine respiratory disease complex in feedlot cattle: Impact on performance and carcass traits using treatment records and lung lesion scores. J Anim Sci 87(5): 1821-1827, 2009. 25. Schunicht OC, Booker CW, Jim GK, Guichon PT, Wildman BK, Hill BW: Comparison of a multivalent viral vaccine program versus a univalent viral vaccine program on animal health, feedlot performance, and carcass characteristics of feedlot calves. Can Vet J 44(1): 43-50, 2003. 26. Mosier DA, Panciera RJ, Rogers DP, Uhlich GA, Butine MD, Confer AW, Basaraba RJ: Comparison of serologic and protective responses induced by two Pasteurella vaccines. Can J Vet Res 62(3): 178-182, 1998. 27. Schwartzkopf-Genswein KS, Booth-McLean ME, Shah MA, Entz T, Bach SJ, Mears GJ, Schaefer AL, Cook N, Church J, McAllister TA: Effects of pre-haul management and transport duration on beef calf performance and welfare. Applied Animal Behaviour Science 108: 12-30, 2007. 28. Duff GC, Galyean ML: Board-invited review: recent advances in management of highly stressed, newly received feedlot cattle. J Anim Sci 85(3): 823-840, 2007. 29. Lees P, Shojaee Aliabadi F: Rational dosing of Intern J Appl Res Vet Med • Vol. 8, No. 2, 2010. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. antimicrobial drugs: animals versus humans. International Journal of Antimicrobial Agents 19(4): 269-284, 2002. Amsden GW: Advanced-generation macrolides: tissue-directed antibiotics. Int J Antimicrob Agents 18 Suppl 1: S11-15, 2001. Jain R, Danziger LH: The macrolide antibiotics: a pharmacokinetic and pharmacodynamic overview. Curr Pharm Des 10(25): 3045-3053, 2004. Huang RA, Letendre LT, Banav N, Fischer J, Somerville B: Pharmacokinetics of gamithromycin in cattle with comparison of plasma and lung tissue concentrations, and plasma antibacterial activity. J Vet Pharmacol Ther 33 (3): 227-237, 2010 EMEA: ZACTRAN 150mg/ml solution for injection for cattle. Summary of Product Characteristics., in 2008. Galyean ML, Gunter SA, Malcolm-Callis KJ: Effects of arrival medication with tilmicosin phosphate on health and performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 73(5): 1219-1226, 1995. Catry B, Duchateau L, Van de Ven J, Laevens H, Opsomer G, Haesebrouck F, De Kruif A: Efficacy of metaphylactic florfenicol therapy during natural outbreaks of bovine respiratory disease. J Vet Pharmacol Ther 31(5): 479-487, 2008. Wellman NG, O’Connor AM: Meta-analysis of treatment of cattle with bovine respiratory disease with tulathromycin. J Vet Pharmacol Ther 30(3): 234-241, 2007. Godinho KS, Sarasola P, Sherington J, Rowan TG, Sunderland SJ: Evaluation de l’efficacité de la tulathromycine (Draxxin®) dans le traitement et la prévention des broncho-pneumopathies bovines en conditions naturelles. Revue de Médecine Vétérinaire 156(8-9): 437-444, 2005. DeRosa DC, Mechor GD, Staats JJ, Chengappa MM, Shryock TR: Comparison of Pasteurella spp. simultaneously isolated from nasal and transtracheal swabs from cattle with clinical signs of bovine respiratory disease. J Clin Microbiol 38(1): 327-332, 2000. Confer AW, Fulton RW, Step DL, Johnson BJ, Ridpath JF: Viral antigen distribution in the respiratory tract of cattle persistently infected with bovine viral diarrhea virus subtype 2a. Vet Pathol 42(2): 192-199, 2005. Anon: Best-practice framework for the use of antimicrobials in food-producing animals in the EU, in Brussels, European Platform for the Responsible Use of Medicines in Animals, International Federation for Animal Health (IFAH), 2008, p 14. Barrett DC: Cost-effective antimicrobial drug selection for the management and control of respiratory disease in European cattle. Vet Rec 146(19): 545-550, 2000. Duff GC, Walker DA, Malcolm-Callis KJ, Wiseman MW, Hallford DM: Effects of preshipping vs. arrival medication with tilmicosin phosphate and feeding chlortetracycline on health and performance of newly received beef cattle. J Anim Sci 78(2): 267-274, 2000. Martin GJV, Partida EL, Villalobos PN, Lopez CM, 95 Lopez-Guerrero CE, Blanco AS: Evaluation of mass and selective metaphylaxis medication with florfenicol at feedlot entry as a tool against bovine respiratory disease under commercial conditions in Spain. Cattle Practice 15: 309-311, 2007. 96 *This project was funded by Merial SAS, 29 avenue Tony Garnier, Lyon 69007, France -1†Correspondence should be sent to Dr Forbes: email andy.forbes@merial.com Vol. 8, No. 2, 2010 • Intern J Appl Res Vet Med.
