Метформин - Consilium medicum

Смежные проблемы кардиологии
Метформин: безопасно ли применение
при хронической болезни почек?
С.В.Виллевальде
ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва
В
Российской Федерации, как и во всем мире, распространенность сахарного диабета (СД) типа 2
возрастает. По данным Государственного регистра, на 1 января 2011 г. в России зарегистрировано по
обращаемости 3 млн 357 тыс. больных СД, при этом
90% приходится на больных СД типа 2. Однако данные
эпидемиологических исследований за 2005–2010 гг.
указывают на то, что реальное число пациентов с СД
превышает зарегистрированное в 2–3 раза [1]. Необходимо применение эффективных профилактических и
терапевтических стратегий с целью достижения компенсации углеводного обмена и предупреждения
осложнений СД. Комитет экспертов Российской ассоциации эндокринологов подчеркивает, что приоритетом в выборе терапевтических средств является эффективность сахароснижающего действия препаратов
при их безопасности для пациентов (как краткосрочной, так и отдаленной) [1].
Метформин – препарат 1-й линии
для лечения СД типа 2
Метформин, препарат класса бигуанидов, снижает
глюконеогенез в печени и повышает чувствительность
периферических тканей к инсулину, является наиболее
изученным лекарственным препаратом при СД типа 2.
Согласно национальным и международным рекомендациям, метформин является препаратом 1-го ряда для
лечения СД типа 2 [1–3]. Широкий клинический опыт
применения метформина дополняется данными крупного рандомизированного исследования United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), в котором терапия метформином у больных СД типа 2 с избыточной массой тела ассоциировалась со снижением риска
макрососудистых осложнений (инфаркта миокарда,
стенокардии, внезапной смерти, инсульта, заболеваний периферических артерий). Этот эффект не зависел от контроля гликемии и других сердечно-сосудистых факторов риска [4]. В исследовании применялся
оригинальный препарат метформина – Глюкофаж®.
Терапия метформином не ассоциируется с гипогликемией или прибавкой массы тела [5, 6]. Кроме того, недавние наблюдательные исследования свидетельствуют о снижении риска развития рака солидных органов на фоне терапии метформином по сравнению с
терапией препаратами сульфонилмочевины и инсулином (рак солидных органов представляет собой вторую после сердечно-сосудистых осложнений причину
смерти больных СД) [7].
У 20–40% больных СД развивается диабетическая
нефропатия. Пациенты с СД, хронической болезнью
почек (ХБП), сердечно-сосудистыми факторами риска
характеризуются очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Однако в этой группе больных
применение метформина, учитывая его фармакокинетические характеристики (выведение в неизменном
виде почками), часто ограничивается из-за опасений
кумуляции до токсических уровней. Согласно большинству действующих национальных и международных рекомендаций и согласительных документов метформин не следует применять при уровне креатинина
сыворотки, превышающем 1,4 мг/дл (123 мкмоль/л) у
женщин и 1,5 мг/дл (132 мкмоль/л) у мужчин.
Насколько обосновано прекращение терапии метформином у пациентов с хорошей переносимостью и
эффективностью этого препарата при повышении
креатинина? Более того, в настоящее время оценка
функционального состояния почек по уровню креатинина считается некорректной, поскольку он не обладает свойствами идеального маркера почечной функции.
Образование креатинина зависит от многих влияющих факторов (пола, возраста, расы), он секретируется
почечными канальцами, существуют внепочечные пути элиминации. Оправдана оценка функции почек с
использованием расчетной скорости клубочковой
фильтрации (рСКФ), которая является критерием диагностики и классификации ХБП по стадиям [8].
Фармакокинетика метформина
Метформин всасывается в тонком кишечнике, и его
абсолютная биодоступность составляет 50–60%. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 2 ч после перорального приема и составляет
около 10 мкмоль/л. Метформин аккумулируется в стенке тонкого кишечника, слюнных железах и почках.
В исследованиях у здоровых добровольцев с однократным введением метформина показано, что метформин
экскретируется в неизменном виде с мочой, не подвергается печеночному метаболизму или билиарной секреции. Почечный клиренс метформина в 3,5 раза превышает клиренс креатинина (КК), что свидетельствует
о том, что канальцевая секреция метформина посредством органического катиона транспортера-2 является
основным путем элиминации препарата. После перорального приема метформина приблизительно 90% абсорбированного препарата элиминируется почечным
путем в течение первых 24 ч, при этом период полувыведения препарата из плазмы составляет около 6,2 ч.
В крови период полувыведения метформина составляет
17,6 ч, указывая на эритроциты как вероятный компартмент для распределения препарата. Степень связывания
метформина с белками низкая (1,1–2,8%) [9]. Метформин подвергается диализу с клиренсом до 170 мл/мин.
Следовательно, гемодиализ может быть использован
для элиминации аккумулированного препарата у пациентов с предполагаемой передозировкой метформина.
Барьеры при назначении метформина
и возможность их решения
При приеме метформина у 20–30% пациентов в начале лечения могут возникать нежелательные явления со
стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как
тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. В большинстве случаев они проходят самостоятельно, для предотвращения возникновения этих симптомов рекомендуется соблюдать режим титрации дозы.
Тем не менее у 5–10% пациентов это является причиной
отмены препарата и несоблюдения режима лечения.
С целью преодоления нежелательных явлений со
стороны ЖКТ для повышения приверженности пациентов терапии и эффективности проводимого лечения
разработана инновационная форма метформина
Глюкофаж® Лонг. Это оригинальный препарат метформина в форме таблеток пролонгированного действия с
возможностью применения 1 раз в день.
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 |
69
Смежные проблемы кардиологии
В отличие от аналогов, Глюкофаж® Лонг создан на основе уникальной технологии производства, имеющей
патентную защиту инновационной двухфазной системы диффузии через гелевый барьер GelShield Diffusion
System®. Глюкофаж® Лонг отличается лучшей переносимостью: частота гастроинтестинальных побочных
эффектов при использовании этого препарата на 50%
ниже, в том числе у пациентов с непереносимостью
стандартного метформина. Применение новой пролонгированной формы метформина Глюкофаж® Лонг
способствует повышению приверженности терапии,
позволяет улучшить качество жизни пациентов и
значительно упрощает схему лечения.
Эффекты нарушенной функции почек разной
степени на фармакокинетику метформина
В нескольких исследованиях изучен почечный клиренс метформина. После однократного перорального
приема 850 мг метформина почечный клиренс препарата у 12 пожилых здоровых людей был на 30–40% ниже, чем у 6 молодых здоровых добровольцев [10, 11].
В исследовании у 21 здорового добровольца и 13 больных с почечной недостаточностью после однократного
приема метформина 850 мг почечный клиренс метформина снижался на 23–33% у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и на 74–78% – у пациентов с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с умеренной (КК 31–60 мл/мин) и тяжелой
(КК 10–30 мл/мин) почечной недостаточностью по
сравнению с лицами с нормальной (КК>90 мл/мин)
функцией почек Сmax и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) были выше на 173 и 390% соответственно [11]. По данным множественного регрессионного анализа было установлено, что КК и возраст являются независимыми предикторами клиренса метформина. Однако исследования с однократным приемом метформина могут не отражать фармакокинетику
препарата при длительном использовании.
Как влияет нарушение почечной функции на фармакокинетику метформина при длительном применении? Больные (24 человека) в возрасте 70–88 лет с плохо контролируемым СД типа 2 получали терапию метформином 850 или 1700 мг в зависимости от КК 30–60
(n=11) или более 60 мл/мин на 1,73 м2 (n=13) соответственно [12]. Через 2 мес терапии у всех пациентов концентрация метформина оставалась в терапевтических
пределах, а уровень лактатов не превышал референсных значений. Более того, концентрация метформина
и лактата не отличалась в группах с наличием и отсутствием почечной недостаточности.
Сывороточная концентрация метформина, цистатина С и креатинина определена у 137 больных СД типа 2
(99 мужчин, медиана возраста – 60 лет) исходно, через
2, 4 и 8 нед терапии [13]. Медиана дозы метформина составляла 1500 мг/сут. У пациентов с рСКФ<30 мл/мин
на 1,73 м2 (n=9) медиана концентрации метформина
составила 8,88 мкмоль/л (5,99–18,60), у больных с
рСКФ 30–60 мл/мин на 1,73 м2 (n=21) – 7,71 мкмоль/л
(0,12–15,15), у больных с рСКФ>60 мл/мин на 1,73 м2
(n=107) – 4,5 мкмоль/л (0,1–20,7). Результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с
рСКФ>30 мл/мин на 1,73 м2 концентрация метформина
редко превышает 20 мкмоль/л, а медиана концентрации составляет 10 мкмоль/л (5,3–16). Однако безопасная концентрация метформина неизвестна. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышала 38,8 мкмоль/л, но в эти исследования
не включали пациентов с ХБП.
Таким образом, фармакокинетические исследования
предоставляют информацию о взаимосвязи функционального состояния почек и концентрации метформина, но не уточняют риск токсичности или развития
лактат-ацидоза.
70 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 | www.consilium-medicum.com |
Риск лактат-ацидоза при приеме бигуанидов
Метформинассоциированный лактат-ацидоз – синдром повышения уровня лактатов в крови с ацидемией
у пациентов, принимающих метформин (после исключения других причин лактат-ацидоза), – редкое, но
серьезное осложнение. Хотя повышенная продукция
лактатов может быть индуцирована гемодинамической нестабильностью и/или гипоксией тканей, ассоциированной с передозировкой метформина или
предсуществующей сердечно-сосудистой или респираторной патологией, лактат-ацидоз обусловлен в
большей степени нарушенным клиренсом лактатов,
чем их повышенной продукцией [14, 15].
В 2001 г. выделены три типа лактат-ацидоза, развившегося на фоне терапии метформином: не связанный с
метформином; метформинассоциированный (метформин и сопутствующая патология выступают как совместно ускоряющие развитие лактат-ацидоза факторы); метформининдуцированный (метформин рассматривается как единственный запускающий лактат-ацидоз фактор) [15]. Установленные факторы риска метформинассоциированного лактат-ацидоза включают острое почечное повреждение, гипоксемию, сепсис, злоупотребление алкоголем, инфаркт миокарда, шок.
Опасения в отношении метформина в определенной
степени связаны с отзывом с рынка в 1977 г. другого
представителя бигуанидов – фенформина, на фоне
приема которого было отмечено несколько случаев
фатального лактат-ацидоза. Однако фенформин имел
отличную от метформина химическую структуру, его
прием ассоциировался с нарушением окислительного
фосфорилирования в печени, что приводило к увеличению продукции лактата с участием анаэробных
механизмов [16, 17]. В отличие от фенформина, метформин подавляет глюконеогенез в печени, не оказывая при этом влияния на окисление или обмен лактатов. В исследованиях на крысах показано, что использование метформина в дозах, эквивалентных высоким
дозам у людей, не приводит к повышению концентрации лактатов.
Данные о развитии лактат-ацидоза на фоне терапии
метформином основаны на отдельных сообщениях о
клинических случаях и репортировании врачей в комитеты по безопасности лекарственных препаратов.
Однако анализ всех описанных случаев порождает сомнения в наличии причинно-следственной связи между приемом метформина и лактат-ацидозом у больных
СД [18, 19]. Эти сомнения связаны с несколькими факторами. Во-первых, лактат-ацидоз у больных СД встречается чаще, чем в общей популяции. Частота лактатацидоза на фоне терапии метформином и другими антидиабетическими препаратами сопоставима [6].
Во-вторых, отсутствует корреляция между концентрациями метформина и лактатов: у больных с лактат-ацидозом не всегда обнаруживаются высокие концентрации метформина. Кроме того, летальность у больных с
лактат-ацидозом не ассоциирована с концентрацией
метформина. В большинстве описанных случаев острые состояния (сепсис, гиповолемия, ишемические
осложнения, печеночная недостаточность) могли рассматриваться в качестве первичной причины лактатацидоза, в то время как метформин выступал лишь как
«случайный свидетель».
Результаты недавно опубликованного Кохрановского обзора проспективных сравнительных и когортных
наблюдательных исследований свидетельствуют об отсутствии повышенного риска лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина, по сравнению с
другими пероральными антидиабетическими препаратами [16]. В 347 сравнительных и когортных исследованиях не отмечалось случаев фатального или нефатального лактат-ацидоза у 70 490 пациенто-лет использования метформина и 55 451 пациенто-лет при-
менения других антидиабетических препаратов. Это
подразумевает, что истинная частота лактат-ацидоза не
превышает 5 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. Хотя индивидуальные данные о концентрации креатинина не
были доступны, из 45% проанализированных исследований не исключали пациентов с креатинином более
133 мкмоль/л. Эти данные свидетельствуют о 37 360 пациенто-лет терапии метформином у пациентов с ХБП
без развития лактат-ацидоза.
Проанализированы все случаи лактат-ацидоза у 50
тыс. пациентов с СД типа 2, получающих терапию пероральными антидиабетическими препаратами в или
без комбинации с инсулином [6]. Частота лактат-ацидоза составила 3,3 случая на 100 тыс. пациенто-лет при терапии метформином, 4,8 случая на 100 тыс. пациентолет при терапии препаратами сульфонилмочевины. Таким образом, не подтверждается роль терапии метформином в развитии лактат-ацидоза у больных СД.
В том же исследовании реальной клинической практики (UK-based General Practice Research Database)
определено, что частота гипогликемии у пациентов,
получающих терапию препаратами сульфонилмочевины, составляет 110 случаев на 100 тыс. пациенто-лет, а у
пациентов, получающих терапию метформином
(обычно в комбинации с другими антидиабетическими
препаратами), – 60 случаев на 100 тыс. пациенто-лет.
Из 73 случаев тяжелой гипогликемии (3,6% всех событий), которые привели к госпитализации или смерти,
только 3 случая зарегистрированы у больных на монотерапии метформином. Относительный риск развития
тяжелой гипогликемии на фоне терапии препаратами
сульфонилмочевины, инсулином или их комбинацией
по сравнению с терапией метформином возрастал в
2,8, 16,5 и 39,9 раза соответственно. Почечная недостаточность оказалась единственным коморбидным состоянием, ассоциированным с повышенным риском
гипогликемии. Данные приведенного анализа позволили авторам заключить, что риск смерти в результате индуцированной препаратами сульфонилмочевины
и/или инсулином гипогликемии у больных с ХБП превышает риск смерти вследствие метформининдуцированного лактат-ацидоза.
Большинство авторов делают вывод о том, что термином «ассоциированный с метформином лактат-ацидоз» часто обозначают любой лактат-ацидоз, развившийся у пациента, получающего терапию метформином, в то время как истинный метформининдуцированный лактат-ацидоз, когда конкурентная патология
рассматривается лишь как ускоряющий фактор, не
описывался. Поскольку нет указаний на фатальный лактат-ацидоз, ассоциированный исключительно с метформином, необходимо учитывать предрасполагающие к развитию лактат-ацидоза факторы: гипотонию,
гипоксемию, острое почечное повреждение, другие неотложные патофизиологические состояния [19]. В исследовании частоты метформинассоциированного
лактат-ацидоза с определением плазменной концентрации метформина установлено, что 11 из 16 пациентов (69%) с развитием лактат-ацидоза имели в анамнезе факторы риска его развития [20].
Применение метформина при нарушенной
функции почек: рекомендации
Существующие противопоказания к назначению
метформина включают состояния, ассоциированные с
гипоксией (дыхательную и сердечную недостаточность), нарушением клиренса лактатов (печеночную
недостаточность), нарушением клиренса метформина
(почечную недостаточность). Однако степень нарушения функции того или иного органа, при которой не
показана терапия метформином, не определена. Метаанализ ретроспективных когортных исследований у
пациентов с СД и сердечной недостаточностью (кото-
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1
Смежные проблемы кардиологии
Предлагаемые рекомендации по применению метформина на основании рСКФ [27]
рСКФ, мл/мин на 1,73 м2
Действия
Метформин не противопоказан
Ежегодно мониторировать функцию почек
≥60
<60 и ≥45
Продолжить использование
Более часто мониторировать функцию почек (каждые 3–6 мес)
<45 и ≥30
Использовать метформин с осторожностью
Использовать меньшие дозы (например, 50%, или 1/2 от максимальной)
Тщательно мониторировать функцию почек (каждые 3 мес)
Не начинать терапию метформином у новых пациентов
<30
Прекратить терапию метформином
рая считается противопоказанием к применению метформина) продемонстрировал снижение риска госпитализаций и смерти на фоне терапии метформином.
Кроме того, метформин оказался единственным антидиабетическим препаратом, применение которого в
изученной популяции пациентов не ассоциировалось
с неблагоприятными эффектами и исходами [21].
Результаты немногочисленных фармакокинетических
исследований метформина предполагают, что доза должна быть снижена на 1/3 у пациентов с рСКФ<45 мл/мин
на 1,73 м2 [11]. Прием метформина хорошо переносится
при рСКФ<30 мл/мин на 1,73 м2, особенно больными со
стабильной ХБП без признаков значимой сопутствующей печеночной или дыхательной недостаточности.
Согласно большинству действующих национальных
и международных рекомендаций и согласительных документов, метформин не следует применять при уровне креатинина, превышающем 1,4 мг/дл (123 мколь/л)
у женщин и 1,5 мг/дл (132 мкмоль/л) у мужчин [22]. Однако обновленные в 2009 г. рекомендации National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) предполагают коррекцию (снижение) дозы метформина при
повышении креатинина более 130 мкмоль/л (или
рСКФ<45 мл/мин на 1,73 м2), отмену метформина
при повышении креатинина более 150 мкмоль/л
(рСКФ<30 мл/мин на 1,73 м2) [23]. Аналогичные отрезные уровни рСКФ для коррекции дозы/отмены метформина указаны в канадских и австралийских рекомендациях [24, 25].
Хорошо известно, что применение рентгеноконтрастных веществ ассоциировано с развитием острого
почечного повреждения, что, в свою очередь, может
повысить риск лактат-ацидоза. Современные рекомендации предполагают прерывание терапии метформином утром в день выполнения рентгеноконтрастного
исследования. Возобновление терапии метформином
возможно после стабилизации уровня креатинина,
обычно через 48 ч после процедуры [26].
В литературе широко обсуждается проблема безопасности метформина при ХБП [27–30]. Эксперты
предлагают пересмотреть существующие ограничения
терапии метформином на основании креатинина и рекомендуют следующий алгоритм его назначения с учетом рСКФ (см. таблицу).
В будущем целесообразно проведение проспективных рандомизированных исследований применения
метформина при нарушении функции почек разной
степени, а также изучение регистров больных с ХБП,
получающих терапию метформином.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Консенсус
совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов
по инициации и интенсификации сахароснижающей
терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.
Сахарный диабет. 2011; 4: 1–17.
2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical management
of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for
the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement
of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193–203.
72 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 | www.consilium-medicum.com |
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemiain type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and
the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364–79.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet
1998; 352: 854–65.
5. Bolen S, Feldman L, Vassy J et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: 386–99.
6. Bodmer M, Meier C, Krähenbühl S et al. Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis
or hypoglycemia: a nested case-control analysis. Diabetes Care
2008; 31: 2086–91.
7. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering
therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;
52: 1766–77.
8. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the evaluation
and management of chronic kidney disease. Kidney Int Supplements 2013; 3 (1): 1–150.
9. Abe M, Okada K, Soma M. Antidiabetic agents in patients with
chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis:
metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab 2011; 12
(1): 57–69.
10. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf 1999; 20: 377–84.
11. Sambol NC, Chiang J, Lin ET et al. Kidney function and age
are both predictors of pharmacokinetics of metformin. J Clin
Pharmacol 1995; 35: 1094–102.
12. Lalau JD, Vermersch A, Hary L et al. Type 2 diabetes in the elderly: an assessment of metformin (metformin in the elderly). Int
J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329–32.
13. Frid A, Sterner GN, Löndahl M et al. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function: clinical recommendations. Diabetes Care 2010; 33: 1291–3.
14. Dell’Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z et al. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of
the literature. Ann Emerg Med 2009; 54 (6): 818–23.
15. Peters N, Jay N, Barraud D et al. Metformin-associated lactic
acidosis in an intensive care unit. Crit Care 2008; 12 (6): R149.
16. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal
and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes
mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD002967.
17. Bando K, Ochiai S, Kunimatsu T et al. Comparison of potential risks of lactic acidosis induction by biguanides in rats. Regul
Toxicol Pharmacol 2010; 58: 155–60.
18. Stades AM, Heikens JT, Erkelens DW et al. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports. J Intern Med 2004; 255: 179–87.
19. Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis and metformin therapy:
searching for a link with metformin in reports of ‘metformin-associated lactic acidosis’. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 195–201.
20. Van Berlo-Van De Laar IR, Vermeij CG, Doorenbos CJ. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlation with metformin serum concentration measurements. J Clin
Pharm Ther 2011; 36 (3): 376–82.
21. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF et al. Benefits and
harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart
failure: systematic review. BMJ 2007; 335: 497–506.
22. KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J
Kidney Dis 2007; 49 (2) (Suppl. 2): S1-S180.
Смежные проблемы кардиологии
23. National Institute for Health and Clinical Excellence. The
management of type 2 diabetes: clinical guideline CG87 (May
2009): Type 2 diabetes – newer agents (a partial update of
CG66).
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12165/
44320/44320.pdf
24. Canadian Diabetes Association. Clinical practice guidelines 2008. http://www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg2008.pdf
25. National evidence based guidelines for blood glucose control in type 2 diabetes. http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/file/publications/synopses/di19-diabetes-blood-glucosecontrol.pdf
26. Goergen SK, Rumbold G, Compton G, Harris C. Systematic
review of current guidelines and their evidence base on risk of
lactic acidosis after administration of contrast medium for
patients receiving metformin. Radiology 2010; 254 (1):
261–9.
27. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the
setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care
2011; 34 (6): 1431–7.
28. Klachko D, Whaley-Connell A. Use of metformin in patients
with kidney and cardiovascular diseases. Cardiorenal Med
2011; 1 (2): 87–95.
29. Nye HJ, Herrington WG. Metformin: the safest hypoglycaemic
agent in chronic kidney disease? Nephron Clin Pract 2011; 118:
c. 380–3.
30. Rocha A, Almedia M, Santos J, Carvalho A. Metformin in patients with chronic kidney disease: strengths and weaknesses.
J Nephrol 2013; 26 (01): 55–60.
Индекс лекарственных препаратов:
Метформина гидрохлорид:
ГЛЮКОФАЖ ЛОНГ (Никомед)
Циркадные варианты комбинированной
антигипертензивной терапии лизиноприлом
и амлодипином
М.П.Савенков, С.Н.Иванов, М.П.Михайлусова, Н.Ю.Козаченко, А.М.Савенкова, С.В.Иванова
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ
Рис. 1. СМАД – циркадные периоды и факторы, вызывающие
повышение АД.
Рис. 2. Циркадная динамика АД и ЧСС у здоровых лиц (n=70).
140
САД
мм рт. ст., ЧСС, уд/мин
В
настоящее время у практикующего врача имеется достаточно широкий выбор лекарственных
препаратов, способных снижать повышенное
артериальное давление (АД). Это свойство было подтверждено большим количеством многоцентровых исследований, которые составили основу зарубежных и
отечественных клинических рекомендаций по диагностике и лечению АГ [1, 2]. Вместе с тем анализ этих рекомендаций позволяет выделить ряд противоречий,
разрешение которых может привести к повышению
эффективности антигипертензивной терапии. Так,
считается, что применяющиеся для лечения АГ диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов обладают сопоставимой антигипертензивной и
кардиопротективной активностью, и в то же время
признается, что больные по-разному реагируют на эти
лекарственные средства [1]. Рекомендуемое на практике применение комбинированной терапии несколькими препаратами с разными механизмами действия направлено на разрешение этого противоречия, однако
оно не решает проблему по существу.
Разная реакция больных на антигипертензивные
препараты связывается с наличием индивидуальных
механизмов и циркадных особенностей повышения
АД. Индивидуальный подбор антигипертензивной терапии требует применения более тщательного мониторирования АД, а также выявления пусковых факторов и времени возникновения гипертензивных реакций. Для этих целей нами была оценена динамика показателей АД в общепринятых и трех дополнительных
дневных периодах суток, различавшихся по функциональной активности пациентов:
• утренний (3 ч) – период пробуждения после ночного сна и адаптации к вертикальному положению;
• активный дневной (7 ч) – период адаптации к производственным или бытовым нагрузкам;
• вечерний (18 ч) – период снижения дневной активности;
• ночной (20 ч) – период ночного сна.
130
ДАД
120
ЧСС
110
100
90
80
70
60
Ночь
Утро
День
Вечер
Ночь
Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с
помощью аппаратов «АВРМ-04», «Кардиотенз» («Медитех», Венгрия) и BR-102 («Шиллер», Швейцария). Регистрация АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществлялась с интервалами 15 мин днем и 30 мин ночью.
При анализе рассчитывались средние показатели за выделенные периоды, соответственно, по 12, 28, 24 и 16 измерениям. Выявление причин ситуационного повышения АД проводилось на основе анализа записей дневника
пациента и его индивидуального опроса (рис. 1).
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 |
73