Клинические позиции блокаторов АТ1–ангиотензиновых

Бова, А.А. Клинические позиции блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов в доказательной терапии сердечно-сосудистой патологии: в фокусе – органопртекция / А.А. Бова,
А.С. Рудой / Медицинские новости. – 2012. - № 6. - С.20-24
А.А. Бова, А.С. Рудой
Клинические позиции блокаторов АТ 1 –ангиотензиновых рецепторов в доказательной терапии сердечно-сосудистой патологии: в фокусе – органопртекция.
Кафедра военно-полевой терапии в УО «БГМУ»
Антагонисты рецепторов ангиотензина I типа (АРА) активно изучаются в различных
исследованиях, посвященных их роли в органопротекции при различной сердечно-сосудистой
патологии. Проводится сравнения их эффективности с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). На основании исследований последнего десятилетия по литературным данным проведен разбор позиций, определяющих роль (эффективность и безопасность лечения) АРА при хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и инфаркта миокарда.
Ключевые слова: антагонисты рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда.
A.A. Bova, A.S. Rudoy
«Clinical positions of antagonist of angiotensin receptor type I in the evidence-based therapies
for cardiovascular disease: in focus – organ protection».
Department of military field therapy of military medical faculty in EI «BSMU».
The antagonist of angiotensin receptor type I (ARA) have been actively studied in various studies on
their role in organ protection in various cardiovascular diseases. We are compared their performance
with inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE). Based on studies of the last decade, according to literature data was conducted the analysis of the positions that define the role (the efficacy and
safety of treatment) ARA in chronic heart failure, atrial fibrillation and myocardial infarction.
Key words: antagonists of angiotensin receptors, inhibitors of angiotensin converting enzyme, chronic heart failure, atrial fibrillation, myocardial [cardiac] infarction.
Выраженный органопротективный эффект и отличная переносимость антагонистов рецепторов к ангиотензину (АРА) сегодня определяют их стремительный рост по частоте назначения в мире, а в некоторых странах даже рассматривается вопрос об их безрецептурном отпус-
ке наряду со статинами в рамках программ первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний. После проведения крупного метаанализа BPLTTС (87 669 пациентов)
выяснилось, что пациенты с артериальной гипертензией (АГ), принимающие АРА в сравнении
с больными, получающими антигипертензивные препараты других классов, на 10 % реже умирают от сердечно-сосудистых катастроф, на 21 % реже переносят инсульт и на 17 % реже страдают от сердечной недостаточности (табл. 1) [21].
Таблица 1
Эффективность антагонистов рецепторов к ангиотензину II по сравнению с препаратами
других классов
Клинический исход ОР
(95 % ДИ)
Инсульт
0,79 (0,69–0,90)
Ишемическая болезнь сердца
0,96 (0,85–1,09)
Сердечная недостаточность
0,83 (0,79–0,97
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания
0,90 (0,83–0,96)
Уже через 4 года после регистрации первого препарата (лозартана) АРА заняли прочные
позиции во всех национальных и международных консенсусах по лечению АГ, а в 2005 г. были
включены в рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Впоследствии оказалось, что благоприятные эффекты блокады РААС выходят за рамки не только
снижения уровня АД, но и даже за пределы органопротекции. Речь идет об антиатеросклеротическом эффекте, о профилактике развития сахарного диабета (СД), о профилактике нарушений
ритма, и в частности фибрилляции предсердий (ФП), а также о суммарном снижении сердечнососудистого риска. Четко показаны положительные эффекты блокирования РААС для постинфарктного ремоделирования левого желудочка (и/или обратного развития его гипертрофии при
АГ), сердечной недостаточности (СН), инсульта, а также различных стадий поражения почек
при АГ и СД и восстановления эндотелиальной функции.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Застойная СН всего пару десятилетий назад была приговором для пациента, так как 5-летняя выживаемость была сопоставима с
таковой при основных онкологических заболеваниях. В настоящее время ситуация кардинально
переменилась. Современная концепция лечения ХСН предусматривает высокоэффективные
схемы лечения, помимо традиционных диуретиков и сердечных гликозидов, включающие
ИАПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона и сартаны, применяемые уже более 10
лет. Новые тенденции, в частности блокады степени нейрогуморальной активации, ассоциирующейся с выраженностью дисфункции левого желудочка позволили улучшить не только
прогноз пациентов, но и, что немаловажно, повысить качество их жизни. Теоретически преимущество применения АРА при СН вытекает из их выраженного и более селективного подав2
ления РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы,
играющие роль в ее патогенезе. Практическим аспектом является их лучшая переносимость,
заключающаяся в более редком развитии сухого кашля и гипотензии.
Сейчас все больше стал использоваться принцип «полной блокады» РААС и симпатоадреналовой системы при лечении СН, который, по-видимому, является наиболее патогенетически оправданным [1]. Интересным является тот факт, что наилучшие результаты лечения
наблюдаются у комбинации сартанов и иАПФ в качестве средства первой линии для блокады
РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией и у которых эффективность одних
иАПФ недостаточна, и еще более оптимистичные – при их сочетании с β-адреноблокаторами и
альдостероновыми антагонистами.
Множество клинических исследований (ELITE, RALES, MERIT-HF, CHARM, VALIANT
и др.) продемонстрировало их эффект, а в некоторых ситуациях превосходство над традиционно применяемыми иАПФ (Val-HeFT). Уместно привести наиболее известные исследования, поскольку результаты их, хотя и различаются в деталях, принципиально однонаправленные [33].
У всех исследований по изучению влияния АРА на течение ХСН есть одна общая черта – препаратом сравнения всегда был иАПФ и, как правило, «эталоном» - каптоприл.
В первых открытых исследованиях ELITE I и II по сравнению эффективности и безопасности иАПФ и АРА у пожилых пациентов с ХСН изучался лозартан в низкой дозе (50 мг 1 раз
в сут), который не уступал в эффективности каптоприлу в максимальной дозе (50 мг 3 раза в
сут) и вызывал значительно меньше побочных эффектов.
В двойном-слепом рандомизированном клиническом исследовании Val-HeFT (Valsartan
Heart Failure Trial) проводилось сравнение валсартана с плацебо у больных с ХСН, получавших стандартное лечение (β-адреноблокаторы, диуретики и дигоксин) и, что примечательно,
достаточно часто иАПФ. Валсартан (320 мг/сут) принес пользу как пациентам получавшим
иАПФ, так и не получавшим его. Результаты показали снижение комбинированного показателя
общей смертности и заболеваемости от всех причин у больных ХСН на 13,2%, снижение риска
госпитализации по причине прогрессии ХСН - на 27%. Наиболее выраженными эффекты отмечались в подгруппах на терапии валсартаном, не получавших иАПФ. Отмечено достоверное
улучшение и качества жизни больных; замедление прогрессирования заболевания с улучшением
(р < 0,001) функционального класса ХСН по Нью-Йоркской классификации (NYHA), фракции
выброса ЛЖ, динамики концентраций нейрогормонов, в частности норадреналина [24]. Уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при добавлении валсартана к стандартной терапии было показано еще в одном исследовании у 5000 больных с ХСН II-IV функционального класса по NYHA [5].
3
Несколько отдельно в общем ряду исследований применения АРА у пациентов с ХСН
стоит программа CHARM (The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality
and morbidity) по изучению кандесартана в лечении сердечной недостаточности с оценкой
снижения риска заболеваемости и смертности (7601 пациент, средняя продолжительность
наблюдения 37,7 мес.). По сути это попытка оценить эффективность и безопасность АРА II
кандесартана сразу во всех группах пациентов с ХСН: имеющих непереносимость иАПФ
(CHARM-Alternative), имеющих сохранную систолическую функцию ЛЖ – ФВ более 40%
(CHARM-Preserved), имеющих предшествующую терапию иАПФ (CHARM-Added). Общие результаты применения кандесартана у больных с признаками ХСН отражены в отчете CHARMOverall. Доказано, что применение кандесартана в сравнении с плацебо достоверно снижает как
общую смертность, так и комбинированные показатели. Важно отметить, что в группе кандесартана отмечено достоверно меньшее число возникновения новых случаев СД 2 типа [8].
Исследовательская программа ONTARGET / TRANSCEND представлявшая собой крупнейшее сравнение терапии АРА и иАПФ у больных высокого риска с контролируемым АД
(и/без СД), показала, что телмисартан при непереносимости иАПФ не уступает рамиприлу, но
не обнаруживает различий по первичной комбинированной конечной точке (сердечнососудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу ХСН).
По лозартану оговорено, что он может применяться как альтернатива иАПФ у пациентов
с симптоматической ХСН при непереносимости иАПФ для снижения кардиоваскулярной
смертности и заболеваемости (класс I, уровень В). Тогда как вальсартан при ХСН может применяться как самостоятельно, так и в комбинации с иАПФ. Единственное сочетание, которое не
рекомендуется в этом случае – это «тройная» терапия иАПФ, β-блокатором и валсартаном, поскольку при отсутствии дополнительных клинических преимуществ данная комбинация имела
повышенный риск побочных реакций.
Таким образом, современные национальные рекомендации особо выделяют 4 сартана,
как АРА наиболее доказанные для лечения больных с ХСН - кандесартан и эпросартан (в
нашей стране не зарегистрированы) и, упомянутые выше, вальсартан и лозартан. Ирбесартан и
телмисартан не применяются при ХСН, «потерпевшую неудачу» в исследованиях PRoFESS,
Transcend / ONTARGET.
Фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение сердечного ритма, которое приводит к госпитализации и инвалидности, является
независимым фактором риска развития сердечной недостаточности, системных тромбоэмболий. Активность РААС, наряду с гиперактивацией симпатической нервной системы играет важнейшую роль в ключевых механизмах формирования ФП, которыми являются ремоделирование
сердца при АГ (прямой эффект АТ II - одного из ключевых факторов, влияющих на прогресси4
рование ГЛЖ), воспаление, оксидативный стресс и перегрузка клеток миокарда Са2+ (косвенные
эффекты AT II). В частности, в экспериментальных исследованиях показано, что АТ II участвует
в формировании гипертонического сердца посредством стимуляции локального воспаления и
периваскулярного фиброза. При этом имеет значение не только активность циркулирующего АТ
II, но и тканевого, синтезируемого кардиомиоцитами [36]. Так, тканевой АТ II, наряду с альдостероном, является мощным стимулятором фиброза миокарда, в том числе предсердий, посредство
активации ростовых факторов, особенно трансформирующего ростового фактора бета 1 (TGF-β)/
Полагают, что процессы фиброзообразования, индуцируемые TGF-β / Smad3, играют существенную роль в ремоделировании миокарда [18]. Опосредованное действие АТ II на сердечную мышцу
обусловлено и оксидативным стрессом, [37], который активирует, в свою очередь, фермент сигнал-регулирующую киназу апоптоза 1 (ASK1) [26], Кроме того, АТ II повышает давление и
напряжение в левом предсердии (ЛП), при этом скорость проведения импульса по предсердиям
снижается. Это объясняется тем, что рецепторы к АТ II 1-го типа в мембране клеток располагаются рядом с калиевыми каналами, и АТ II блокирует выходящий калиевый ток [7]. В свою очередь, дилатация предсердий, возникающая на фоне ГЛЖ, также приводит к активации тканевой
РААС, замыкая, тем самым, порочный круг [19].
Поскольку АТ II — важнейший триггер ремоделирования ЛП, возникло предположение,
что препараты, блокирующие РААС, в том числе ИАПФ, АРА, антагонисты рецепторов альдостерона и прямые блокаторы ренина могут предупреждать развитие и стабилизацию ФП у
больных АГ [4].
Первичная профилактика ФП.
До настоящего времени отсутствуют проспективные клинические исследования, в которых
была бы изучена частота развития ФП как первичной конечной точки у больных АГ, получающих
терапию препаратами, блокирующими РААС. Опубликовано несколько вторичных анализов
крупных рандомизированных клинических исследований, результаты которых не лишены недостатков, так как в процессе их проведения не было запланировано специальных обследований по
диагностике ФП, а дизайн исследований различался.
Данные опубликованных клинических исследований о влиянии иАПФ и АРА на развитие
ФП у больных АГ противоречивы. Большинство мета-анализов демонстрирует тенденцию к положительному эффекту иАПФ и АРА по первичной профилактике ФП у больных АГ, и лишь
один мета-анализ показал значимое снижение на 25 % относительного риска (ОР) ФП [15]. Положительный эффект в значительной мере связан со снижением ОР развития пароксизмов ФП на
33 % в исследовании LIFE на фоне терапии лозартаном у больных АГ с ГЛЖ [34]. Кроме того, в
исследовании VALUE [28] и в двух ретроспективных анализах баз данных, выполненных в
5
США и в Великобритании, также продемонстрирована возможность с помощью иАПФ и АРА
отсрочить наступление ФП у больных АГ [9].
Для более пристального рассмотрения указанных позиций блокаторов РААС в первичной профилактике ФП уместно привести мета-анализ, проведенный М.Р. Schneider с соавторами
в 2010 году по оценке влияния блокады РААС на предупреждение ФП с целью выявления категории пациентов, у которых применение блокаторов РААС наиболее эффективно [29]. В метаанализе суммированы данные 23 рандомизированных исследований, из них 6 проведено у больных
АГ: САРРР, STOP-2, LIFE, HOPE, VALUE, TRANSCENT. Из 6 исследований в пяти частота развития ФП была вторичной конечной точкой, лишь в исследовании НОРЕ возникновение ФП было
оценено ретроспективно при проведении post-hoc анализа. Кроме этого, 2 исследования, включенные в мета-анализ, проведены у больных, перенесших ИМ, 3 исследования — у пациентов с
ХСН, 8 исследований — у больных ФП после кардиоверсии, и 4 исследования оценивали вторичную фармакологическую профилактику пароксизмальной ФП. Всего в мета-анализ было включено 87 048 больных [29].
Результаты мета-анализа по первичной профилактике ФП оказались не столь впечатляющими: лечение блокаторами РААС не влияет на риск развития ФП по сравнению с плацебо или с
другими лекарственными препаратами, такими как БКК дигидропиридинового ряда, диуретиками и β-адреноблокаторами (ОР: 0,89; 95 % 0,75-1,05, р = 0,17). Тем не менее, выявлены отличия в действии различных препаратов, блокирующих РААС. Если в исследованиях САРРР ST0P2 (с применением каптоприла, эналаприла и лизиноприла), НОРЕ и TRANSCEND (с применением рамиприла и телмисартана) не выявлено преимуществ иАПФ и АРА для предупреждения ФП у больных АГ, то в LIFE и VALUE напротив, четко была продемонстрирована эффективность лозартана и валсартана соответственно.
В частности, среди более чем 9000 участников многоцентрового исследования LIFE (Losartan
Intervention For Endpoint reduction) с АГ и наличием ЭКГ-признаков ГЛЖ и без предшествующего
анамнеза ФП у 1195 пациентов имели документально подтвержденный диагноз СД 2-го типа. В течение 4,8 года наблюдения в рамках исследования и при плановых регистрациях ЭКГ установлено, что в ветви пациентов, получавших лозартан, риск впервые возникших эпизодов ФП и общая
смертность оказались достоверно на 33 % (р < 0,001) и 39% меньше по сравнению с ветвью, получавших атенолол [34].В этом исследовании также было показано, что для пациентов с впервые диагностированной ФП риск развития сердечно-сосудистых событий возрастал в 2 раза, риск инсульта в 3 раза, а риск госпитализаций в связи с ХСН увеличивался в 5 раз.
В другом многоцентровом исследований VALUE, включавшем более 15000 пациентов с
АГ высокого риска, получавших терапию АРА валсартаном или БКК амлодипином, новые случаи ФП, диагностированные по данным ЭКГ, расценивались как вторичная конечная точка. В
6
течение 4,2 года частота впервые зарегистрированных эпизодов ФП составила 3,67 % в группе пациентов, получавших валсартан, и 4,34 % у больных, получавших амлодипин; относительный риск ФП составил 0,84 (р = 0,045) [28]. Частота постоянной формы ФП составила 1,35
% в группе валсартана и 1,97 % в группе амлодипина, относительный риск составил 0,68 (р =
0,00046). В этом исследовании антиаритмический эффект валсартана сохранялся и при анализе с учетом возраста обследованных, наличия ИБС и ГЛЖ.
В исследовании CHARM (кандесартан) преимущество лечения иАПФ и АРА для профилактики ФП было более очевидно у больных сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией [8]. Следовательно, при применении АРА с целью первичной профилактики ФП
наибольший эффект наблюдался у пациентов с ГЛЖ и/или с ХСН, при этом выгодно отличается
валсартан, имеющий эффекты профилактики при всех указанных нозологиях [29].
Следует еще раз подчеркнуть, что анализ развития ФП не был изначально запланирован в
этих исследованиях. Противоречивые результаты, полученные при изучении влияния РААС на
риск первичного развития ФП, можно объяснить рядом обстоятельств. Во-первых, исследования, включенные в мета-анализ М.Р. Schneider с соавторами (2010), неоднородны и, наряду с пациентами с АГ, в некоторые из них были включены больные высокого сердечно-сосудистого риска, но с нормальным АД [29].
При этом большое значение у больных АГ имеет снижение АД до нормального уровня,
регрессия ГЛЖ, уменьшение размеров ЛП. Кроме того, следует принимать во внимание методику регистрации ФП, так как многие исследования регистрировали лишь стандартную ЭКГ в
определенные сроки, и многие эпизоды аритмии могли быть не диагностированы. Для получения точного ответа на вопрос, могут ли иАПФ или АРА предупреждать ФП, следует продолжить
исследования в этом направлении и шире применять при этом телемониторирование ЭКГ и имплантацию устройств с дистанционной передачей информации, регистрирующих аритмии, что
позволит выявлять случаи бессимптомных эпизодов ФП, а не в определенные сроки наблюдения.
Вторичная профилактика ФП.
Имеется более десятка исследований посвященных вторичной профилактике ФП (аритмия
была первичной конечной точкой) в большинстве которых проанализированы рецидивы ФП после кардиоверсии, а в остальных оценена медикаментозная профилактика. В ряде из них проверена гипотеза и доказана большая эффективность комбинированной терапии антиаритмическим
препаратом амиодароном в сочетании с блокатором РААС после электрической кардиоверсии
ФП, чем монотерапия антиаритмиком.
Проведенный мета-анализ М.Р. Schneider с соавторами (2010) по вторичной профилактике ФП с помощью препаратов, блокирующих РААС после электрической или медикаментозной
7
кардиоверсии и включавший 8 исследований, в целом показал эффективность исследований, но с
определенными различиями [29].
Первое сообщение о вторичной профилактике после кардиоверсии, опубликованное Van den
Berg с соавторами в 1995 году, продемонстрировало эффект иАПФ лизиноприла, но характерной
особенностью этого исследования было то, что оно включало больных с сопутствующей ХСН
[32]. Из 7 других исследований, включенных в мета-анализ, в пяти продемонстрирован положительный эффект блокады РААС, а в двух не выявлено преимуществ. В частности, в небольшом
открытом рандомизированном исследовании было показано, что добавление ирбесартана к
амиодарону в сравнении с монотерапией амиодароном приводило к увеличению времени сохранения синусового ритма (80 против 56 %, р = 0,007), но в подгруппе больных с АГ обнаруживалась только тенденция (ОР = 0,49). Тем не менее, многофакторный анализ доказал, что даже
монотерапия ирбесартаном влияла на сохранение синусового ритма [22]. Добавление эналаприла к амиодарону в другом исследовании, проведенном К.С. Ueng с соавт. (2003), также способствовало сохранению синусового ритма [31].
В другом исследовании CAPRAF лечение кандесартаном без предшествующей антиаритмической терапии у больных после электрической кардиоверсии не принесло желаемого результата - различий в сохранении синусового ритма после кардиоверсии среди пациентов, получавших и не получавших кандесартан, не было [30]. Важно отметить, что только 25 % из них
имели сопутствующую АГ. В исследовании GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation) также не было показало значительного
уменьшения времени до первого рецидива ФП на фоне терапии валсартаном среди пациентов
высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД или увеличенным ЛП и с более чем
одним эпизодом ФП в течение года в анамнезе [6]. Отсутствие положительного результата в
указанных двух исследованиях можно объяснить прежде всего тем, что многие больные после
кардиоверсии не получали антиаритмическую терапию.
Суммируя данные мета-анализа, М.Р. Schneider с соавт. установлено, что включение в
схемы лечения дополнительно к антиаритмическим препаратам иАПФ или АРА снижало риск рецидива ФП после кардиоверсии на 45 % (ОР: 0,55; 95 % 0,34-0,89, р = 0,01) [29].
Вторичная профилактика ФП при применении АРА в сочетании с антиаритмическими
средствами.
Практически во всех исследованиях доказано положительное влияние АРА при вторичной профилактики ФП в сочетании с антиаритмическими средствами. Y. Yin с соавторами (2006)
показал, что сочетание иАПФ периндоприла или АРА лозартана с амиодароном на 61 % эффективнее предупреждает рецидивы ФП, чем терапия амиодароном (ОР: 0,39; 95 % 0,20-0,78). При
этом не выявлено различий между иАПФ и АРА [39]. Объяснить это положительное влияние
8
можно тем, что терапия иАПФ и АРА в сочетании с антиаритмическим препаратом предупреждала увеличение ЛП в большей степени, чем монотерапия амиодароном.
R. Fogari с соавторами (2006, 2008 г.г.) выполнили три исследования у больных АГ, в которых проведено сопоставление препаратов, блокирующих РААС, с другими антигипертензивными средствами. В первом исследовании показано, что добавление лозартана к амиодарону
приводило к существенному уменьшению числа пациентов с рецидивами пароксизмов ФП (на 76
%), чем на фоне добавления БКК амлодипина к амиодарону (р < 0,01) (ОР: 0,24; 95 % 0,12-0,49)
[11]. Во второе исследование были включены пациенты с мягкой АГ, имевшие в анамнезе как
минимум 2 эпизода ФП в течение предшествующих 6 месяцев. Пациенты были рандомизированы в
3 группы и в течение года получали терапию АРА валсартаном, ИАПФ рамиприлом или БКК амлодипином [10]. Повторных эпизодов ФП регистрировалось значительно меньше среди больных,
получавших блокаторы РААС (АРА или ИАПФ), по сравнению с пациентами, получавшими
амлодипин (ОР: 0,34; 95 % 0,21-0,56), несмотря на аналогичное снижение уровня АД. Это доказывает существование иного, нежели лишь только гемодинамического влияния блокаторов РААС
[10]. Третье исследование, проведенное у пациентов с АГ и СД типа 2 показано, что терапия валсартаном или рамиприлом на 51 % эффективнее, чем терапия атенололом, несмотря на отсутствие
различия в снижении АД [12].
Ретроспективный анализ исследования AFFIRM не продемонстрировал преимуществ
препаратов, блокирующих РААС, для контроля синусового ритма, но выявил очевидное преимущество этих препаратов у больных ХСН - пароксизмы ФП у этих пациентов на фоне лечения ингибиторами РААС возникали реже (11,9 и 35,9 %; р < 0,0001) [25]. Результаты исследования J-RHYTHM II не продемонстрировали преимущества кандесартана в сравнении с амлодипином по предупреждению ФП, диагностированной методом трансляционного мониторинга
при наблюдении в течение 1 года [38]. Исследование ANTIPAF, в котором оценена возможность
повторного развития ФП у больных без выраженных структурных изменений сердца, не выявило достоверного различия между АРА олмесартаном и плацебо в отношении количества
дней с документированными эпизодами пароксизмов ФП, диагностированных телеметрическим способом [14].
В исследовании ACTIVE I(Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention
of Vascular Events) опубликованному в марте 2011 года ирбесартан у пациентов с фибрилляцией предсердий не оказывал влияния на снижение сердечно-сосудистых осложнений в конечных
контрольных точках по таким параметрам как инсульт, ИМ, или смерть от сосудистых причин.
Yusuf и его коллеги отмечают, что разница в систолическом АД между группами лечения составила только 2,9 мм рт.ст., и что это скромное снижение АД может быть одной из причин отсутствия наблюдаемых преимуществ ирбесартана [3].
9
Таким образом, в отношении первичной профилактики, применение АРА ассоциируется с уменьшение частоты новых случаев ФП. Post hoc анализ исследований LIFE, VALUE,
CHARM и Val-HeFT показал уменьшение ОР появления ФП на 20-35 %. [8, 23, 28, 35].
В отношении вторичной профилактики терапия препаратами, блокирующими РААС
(иАПФ и АРА), в сочетании с амиодароном эффективна для вторичной профилактики ФП при
АГ, снижая в целом относительный риск ФП на 63 % по сравнению с лечением только антиаритмиками (ОР: 0,37; р < 0,001). Вопрос по поводу вторичной профилактики ФП с помощью
препаратов, блокирующих РААС у больных без АГ, не получающих специальную антиаритмическую терапию на 2011-2012 г.г., остается открытым [16]. У больных с так называемой
«рефрактерной ФП» положительного эффекта блокады РААС не обнаружено [29], что лишний
раз указывают на необходимость дальнейших исследований роли АРА в лечении ФП [13]. В связи с сомнительным антиаритмическим эффектом сартанов при отсутствии АГ уместно привести данные касающиеся регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В клинических исследованиях была продемонстрирована по меньшей мере сходная эффективность иАПФ и АРА
в уменьшении размеров ЛЖ у больных с СН или после ИМ, а на сегодня известно, что ГЛЖ
приводит к двукратному снижению риска смертности. Отдаленные результаты исследования
LIFE показали снижение риска внезапной смерти среди тех лиц, кто на фоне терапии АРА лозартаном достиг уменьшения ГЛЖ, а метаанализ 2003 года еще раз поставил этот класс препаратов на первое место по эффективности в лечении ГЛЖ [17].
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II и инфаркт миокарда.
Обоснованность применения АРА после ИМ миокарда не вызывает сомнений, так как
активация РААС отмечается уже на его ранних этапах. Данная активация носит компенсаторный характер и необходима для поддержания АД и системного кровообращения. Однако продолжительная и стойкая активация РААС ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Неблагоприятные эффекты АТ II при ИМ заключаются в положительном инотропном эффекте с увеличением потребности миокарда в кислороде и одновременной вазоконстрикции сосудов коронарного русла, прямом токсическом эффекте на кардиомиоциты, стимуляции их гипертрофии,
потери миоцитов с патологическим отложением фибриллярного коллагена в сердце и с последующей прогресирующей сердечной недостаточностью [20].
Имеются доказательства органопротективной эффективности эпросартана у пациентов
молодого возраста с АГ в виде нормализации вегетативного дисбаланса и электрофизиологических свойств миокарда ЛЖ, сопровождающиеся снижением частоты регистрации поздних потенциалов желудочков и активности симпатической нервной системы [2].
В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) (14703 пациента) оценивалось сравнение монотерапии валсартаном (и/или в комбинации с каптоприлом) с
10
монотерапией каптоприлом по улучшению выживаемости (смертности по любой причине)
больных острым ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической
дисфункцией левого желудочка. В исходе, группы валсартана и каптоприла не различались по
конечной точке «смертность от сердечно-сосудистых причин» и по композитной конечной точке,
включавшей
сердечно-сосудистую
смертность,
серьезные
нефатальные
сердечно-
сосудистые события (повторный ИМ, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью,
реанимация после остановки кровообращения и инсульт). В группе комбинированной терапии
не было выявлено дополнительного улучшения исходов, несмотря на более значимое снижение
АД и при заметной наибольшей частоте нежелательных явлений. Таким образом, валсартан
явился первым АРА, который показал равную эффективность наряду с таким титаном среди ингибиторов АПФ, как «каптоприл», по снижению общей и сердечно-сосудистой смертности. Дополнительный анализ, проведенный с использованием метода плацебо-допущения, показал, что
валсартан снижает риск летальных исходов на 25 % [27].
Таким образом, открытие органопротективных свойств сартанов дали толчок к развитию
нового направления – синтезу препаратов АРА с минимальным гипотензивными и максимальными органопротектимальными функциями.
Литература.
1. Национальные рекомендации. Диагностике и лечение ХСН / МЗ РБ, РНПЦ «Кардиология,
БНОК; раб. группа по формированию рекомендаций: Атрощенко Е.С. [и др.] // Минск, 2010. –
62 с.
2. Сафронова, В.В. Клиническая эффективность эпросартана при артериальной гипертензии у
мужчин молодого возраста / В.В. Сафронова [и др. ] // Артериальная гипертензия – 2011. - № 1,
Том 17. – С. 17-23.
3. ACTIVE I Investigators / Irbesartan in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2011;
364: 928-38.
4. Aksnes T.A., Flaa A., Strand A., Kjeldsen S.E. Prevention of new-onset atrial fi brillation and its
predictors with angiotensin II-receptor blockers in the treatment of hypertension and heart failure // J.
Hypertens. — 2007. — Vol. 25, № 1. — P. 15–23.
5. Cohn J.N., Tognoni G., Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345,
№ 23. — P. 1667-1675.
6. Disertori M., Latini R., Barlera S. et al. GISSI-AF investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360, № 16. — P. 1606-1617.
7. Doronin S.V., Potarova I.A., Lu Z., Cohen I.S. Angiotensin receptor type 1 forms a complex with
the transient outward potassium channel Kv4.3 and regulates its gating properties and intracellular localization // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 46. — P. 48231–48237.
8. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. Prevention of atrial fibrillation in patients with
symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure Assessment of
Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program // Am. Heart. J. — 2006. — Vol. 151, №5.
—P. 985-991.
11
9. European Heart Rhythm Association. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task
Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. —
2010. — Vol. 31, № 19. — P. 2369-2429.
10. Fogari R., Derosa G., Ferrari I. et al. Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation
// Am. J. Hypertens. — 2008. — Vol. 21, № 9. — P. 1034-1039.
11. Fogari R., Mugellini A., Destro M. et al. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence
in hypertensive patients // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2006. — Vol. 47, № 1. — P. 46-50.
12. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipine
and atenolol/amlodipine combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with
type 2 diabetes mellitus // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2008. — Vol. 51, № 3. — P. 217-222.
13. GISSI-AF Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto
Miocardico-Atrial Fibrillation) Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation // N. Engl.
J. Med. — 2009. — Vol. 360, № 16. — P. 1606-1617.
14. Goette A., Breithardt G., Fetsch T. et al. Angiotensin II antagonist in Paroxismal Atrial Fibrillation (ANTIPAF) trial: rationale and study design // Clin. Drug Investig. — 2007. — Vol. 27, № 10. —
P. 697-705.
15. Jibrini M.B., Molnar J., Arora R.R. Prevention of atrial fibrillation by way of abrogation of the reninangiotensin system: a systemic review and meta-analysis // Am. J. Ther. — 2008. — Vol. 15, № 1. — P.
36-43.
16. Kjeldsen S.E., Aksnes T.A., Schmieder R.E. Hypertension and atrial fibrillation, with an emphasis
on prevention // Eur. Society of Hypertension Scientific Newsletter: Update on Hypertension Management. — 2011. — Vol. 12, №42. — P. 83-84.
17. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P., Messerli F.H., Schmieder R.E. A meta-analysis of the
effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am. J. Med. — 2003. — Vol.
115, № 1. — P. 41–46.
18. Kurdi M., Booz G.W. New take on the role of angiotensin II in cardiac hypertrophy and fi brosis //
Hypertens. — 2011. — Vol. 57, № 6. — P. 1034–1038
19. L’Allier P.L., Ducharme A., Keller P.F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients is associated with a reduction in the occurrence of atrial fi brillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 44, № 1. — P. 159–164.
20. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al. Emerging role of angiotensinconverting enzyme inhibitors in
cardiac and vascular protection // Circulation. — 1994. — Vol. 90, № 4. — P. 2056–2069
21. MacMahon S. Blood pressure lowering treatment trialists’ collaboration — second cycle of
analyses. Program and abstract of the 13th European Meeting on hypertension (June 13–17, 2003;
Milan, Italy). [Электронный ресурс] URL: www.medscape.com
22. Madrid A.H., Bueno M.G., Rebollo J.M. et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fi brillation: a prospective and randomized study // Circulation.
— 2002. — Vol. 106, № 3. — P. 331–336.
23. Maggioni A.P, Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) //
Am. Heart J. — 2005. — ol. 149, № 3. — P. 548-557.
24. Maggioni A.P., Latini R. The angiotensin-receptor blockers: from antihypertensives to cardiovascular all-round medications in 10 years? // Blood Press. — 2002. — Vol. 11, № 6. — P. 328-338.
25. Murray K.T., Rottman J.N., Arbogast P.G. et al. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial fibrillation in AFFIRM //Heart Rhythm. — 2004. — Vol. 1, № 6. — P. 669-675.
26. Nakamura T., Kataoka K., Fukuda M. et al. Critical role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in
aldosterone/salt-induced cardiac infl ammation and fi brosis // Hypertension. — 2009. — Vol. 54, №
3. — P. 544–551.
27. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, leftventricular dysfunction, or both // N. Engl. J. Med. — 2003.
— Vol. 349, № 20. — P. 1893–1906.
12
28. Schmieder R.E., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation
with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial // J. Hypertens. — 2008. —Vol. 26, № 3. — P.
403-411.
29. Schneider M.P., HuaT.A., Wachtell K., Wachtell K., Kjeldsen S.E., Schmieder R.E. Prevention of
atrial fibrillation by renin-angiotensin system inhibition: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010.
— Vol. 55, №21. — P. 2299-2307.
30. Tveit A., Grundvold I., Olufsen M. et al. Candesartan in the prevention of relapsing of atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 120, №1. —P. 85-91.
31. Ueng K.C., Tsai T.P., Yu W.C. et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after
external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24, № 23. — P. 2090-2098.
32. Van Den Berg M.P., Crijns H.J., Van Veldhuisen D.J. et al. Effects of lisinopril in patients with
heart failure and chronic atrial fibrillation // J. Card. Fail. — 1995. —Vol. 1, № 5. — P. 217-222.
33. Verdecchia P, Angeli F, Repaci S et al. Comparative assessment of angiotensin receptor blockers
in different clinical settings. - Vasc. Health Risk Manag. – 2009. № 5: 939–48.
34. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial
fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. —Vol. 45, №5. —P. 712-719.
35. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular
hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE
Study // Circulation. — 2007. — Vol. 116, № 7. — P. 700-705.
36. Xu J., Carretero O.A., Liao T.D. et al. Local angiotensin II aggravates cardiac remodeling in hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2010. — Vol. 299, № 5. — P. H1328–H1338.
37. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. Endothelial nitric oxide synthase- independent protective action of statin against angiotensin II-induced atrial remodeling via reduced oxidant injury // Hypertension. — 2010. — Vol. 55, № 4. — P. 918–923.
38. Yamashita T. J-Rhythm II Study. A randomized study of angiotensin II type 1 receptor blocker vs
dihydropyridine Ca antagonist for treatment of paroxysmal atrial fibrillation in patients with hypertension. — 2010. — [Электронный ресурс].—URL: http://www.cardiosource.com/rapidnewssummaries/summary.asp].
39. Yin Y., Dalai D., Liu Z. et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs amiodarone plus losartan vs amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in
patients with lone paroxysmal atrial fibrillation // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27, №15. —P. 18411846.
13